CN102108070A - 5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯的制备方法，包括下列步骤：步骤(1)，有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物III与化合物V进行反应，制得化合物II；步骤(2)，有机溶剂中，在氢化催化剂的作用下，将步骤(1)所得化合物II与氢气进行还原反应，即可；其中，X为卤素；R为C1～C6的烷基。本发明还公开了5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯的中间体的制备方法。本发明的制备方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、合成效率高、有利于工业化生产，为制备维拉佐酮提供了一条新的途径。
Description
技术领域
本发明涉及5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯及其中间体的制备方法。
背景技术
据世界卫生组织(WHO)2002年统计数据显示，全球约有1.54亿人患有不同程度的抑郁症，目前该疾病已成为世界第四大疾患，严重危害人类身心健康。随着人们生活节奏的加快和工作压力的增大，抑郁症患者人数还将继续增加。专家预测，未来20年，抑郁症将上升为临床第二大常见病，其对人类的危害将更加严重。因此，开发疗效高、副作用小的新型抗抑郁药已成为药物研发人员追求的共同目标。
维拉佐酮(式A)是德国默克公司研制开发的第一个吲哚烷基胺类抗抑郁药物，其为结合选择性5-羟色胺(5-HT)再吸收抑制剂及5-HT1A部分激动剂。III期临床试验表明，其治疗抑郁症疗效显著，而且耐受性好，疗效迅速。
5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯是合成维拉佐酮的关键中间体，对于维拉佐酮的化学合成具有重要意义，可通过5-硝基苯并呋喃-2-甲酸酯的还原而得到。
文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，10(6)，605～608(2000)报道了5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成方法：
该方法以5-硝基水杨醛为起始原料，在碱性条件下与溴乙酸乙酯发生醚化、环合反应得到5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯。该方法是合成苯并呋喃-2-甲酸酯类化合物的常规方法，操作简便，但环合收率低，仅为22％，而且起始原料5-硝基水杨醛价格昂贵，不易大量获得，这些不足极大地限制了该方法的工业化应用。
文献Bioorganic & Medicinal Chemistry，18(14)，4939～4946(2010)也报道了5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成方法：
该方法同样以5-硝基水杨醛为起始原料，通过与溴代丙二酸二乙酯进行醚化、环合反应实现5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成。此法虽然环合收率可达84％，但5-硝基水杨醛和溴代丙二酸二乙酯价格昂贵，成本较高，极大地限制了该方法在工业上的应用。
文献Canadian journal of chemistry，61(10)，2287-2290(1983)公开了以苯并呋喃-2-甲酸为原料，经过硝化、酯化和还原反应，得到5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的方法：
该方法虽然避免了使用价格较高的5-硝基水杨醛，但硝化反应会产生异构体7-硝基苯并呋喃-2-甲酸，分离困难，收率仅为33％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯的合成方法成本高、合成效率低、分离提纯困难、不利于工业化大规模生产的缺陷，提供了一种新的制备5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯及其中间体的方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、合成效率高、有利于工业化生产。
因此，本发明涉及一种如式II所示的5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯的中间体的制备方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物III与化合物V进行反应，即可；
其中，X为卤素；R为C1～C6的烷基。
其中，所述的卤素较佳的为Cl或Br。所述的C1～C6的烷基较佳的为C1～C3的烷基，更佳的为甲基或乙基。
其中，所述的有机溶剂的种类和用量均可为本领域此类反应的常规溶剂和用量。本发明特别优选下述溶剂和用量：其中，所述的有机溶剂较佳的为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯化碳中的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为1.0～20.0ml/g；更佳的为3.5ml/g。
其中，所述的碱的种类和用量均可为本领域此类反应的常规碱和用量。本发明特别优选下述碱和碱的用量：其中，所述的碱较佳的为三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、乙醇钠、正丁基锂和氢化钠中的一种或多种。所述的碱的用量较佳的为化合物III摩尔量的2.0～5.0倍，更佳的为3.0倍。
其中，所述的化合物V的用量可为本领域此类反应的常规用量，较佳的为化合物III摩尔量的1.0～1.5倍，更佳的为1.0倍。
其中，所述的反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，较佳的为0～150℃，更佳的为120℃。
其中，所述的反应的时间可为本领域此类反应的常规时间，较佳的以检测反应完成为止，一般为3.0～10.0小时。
本发明中所述的化合物III可由下述方法制得：有机溶剂中，将化合物IV与三苯基膦进行反应，即可；
其中，基团X的定义同前所述。
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。本发明特别优选下述方法和条件：
其中，所述的有机溶剂较佳的为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、苯和甲苯中的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物IV的体积质量比较佳的为1.0～30.0ml/g；更佳的为16.0ml/g。所述的三苯基膦的用量较佳的为化合物IV摩尔量的1～1.2倍，更佳的为1倍。所述的反应的温度较佳的为25～120℃，更佳的为70℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为3.0～10.0小时。
本发明中，所述的化合物IV可由下述方法制得：将对硝基苯酚进行卤甲基化反应，即可；
其中，基团X的定义同前所述。
其中，所述的卤甲基化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。本发明特别优选下述方法和条件：
(1)当X为Cl时，所述的卤甲基化反应包括下列步骤：在质量百分比为95％～98％的硫酸的作用下，将对硝基苯酚与质量百分比为30％～36％的盐酸、氯化氢气体和多聚甲醛进行反应，即可。
其中，所述的质量百分比为95％～98％的硫酸的用量较佳的为对硝基苯酚摩尔量的0.1～0.5倍，更佳的为0.38倍。所述的质量百分比为30％～36％的盐酸的用量较佳的为对硝基苯酚摩尔量的10.0～50.0倍，更佳的为30.0倍。所述的多聚甲醛的用量较佳的为对硝基苯酚摩尔量的1.1～2倍，更佳的为1.5倍。所述的反应的温度较佳的为50～75℃，更佳的为70℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为2.0～10.0小时。
(2)当X为Br时，所述的卤甲基化反应包括下列步骤：在质量百分比为95％～98％的硫酸的作用下，将对硝基苯酚与质量百分比为40％～48％的氢溴酸和多聚甲醛进行反应，即可。
其中，所述的质量百分比为95％～98％的硫酸的用量较佳的为对硝基苯酚摩尔量的0.1～0.5倍，更佳的为0.38倍。所述的质量百分比为40％～48％的氢溴酸的用量较佳的为对硝基苯酚摩尔量的5.0～10.0倍，更佳的为7.2倍。所述的多聚甲醛的用量较佳的为对硝基苯酚摩尔量的1.1～2倍，更佳的为1.5倍。所述的反应的温度较佳的为50～75℃，更佳的为65℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为2.0～10.0小时。
本发明进一步涉及一种如式I所示的5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯的制备方法，其包括下列步骤：
步骤(1)，有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物III与化合物V进行反应，制得化合物II；
其中，基团X和R的定义同前所述。
步骤(2)，有机溶剂中，在氢化催化剂的作用下，将步骤(1)所得化合物II与氢气进行还原反应，即可；
其中，基团R的定义同前所述。
其中，步骤(1)中所述的制备化合物II的反应的方法和条件均同前所述。
其中，步骤(2)中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳的为乙醇、甲醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为1.0～20.0ml/g；更佳的为5.0ml/g。所述的氢化催化剂可为本领域常规用于催化氢化的催化剂。本发明特别优选下述氢化催化剂：雷尼镍、钯碳和铂碳中的一种或多种。所述的氢化催化剂的用量较佳的为化合物II质量的0.1～30.0％，更佳的为10％。所述的氢气的压力较佳的为0.1～1MPa；更佳的为0.5MPa。所述的反应的温度较佳的为20℃至有机溶剂的回流温度，更佳的为50℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2.0～24.0小时。
其中，化合物III的制备方法同前所述。
在不违背本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯及其中间体的制备方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、合成效率高、有利于工业化生产，为制备维拉佐酮提供了一条新的途径。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述多聚甲醛的摩尔量按单体HCHO的量计算。
实施例1化合物IVa的制备(化合物IVa是化合物IV中X为Cl的化合物)
将83.4g(0.6mol)对硝基苯酚、542ml浓盐酸(36％)、22.3g浓硫酸(98％)与27g(0.9mol)多聚甲醛混合，升温至40℃，通入氯化氢气体，继续升温至70℃，保温反应4小时，降温至0～5℃，保温搅拌2小时。过滤，滤饼于50℃下真空干燥。用1000ml苯精制，得到灰白色固体96g，熔点：129～130℃，收率：85％。
实施例2化合物IVb的制备(化合物IVb是化合物IV中X为Br的化合物)
将13g(0.094mol)对硝基苯酚、113g(0.68mol)48％的氢溴酸、3.5g浓硫酸(98％)和4.2g多聚甲醛(0.14mol)混合，升温至65℃，保温反应8小时，降温至0～5℃，保温搅拌2小时。过滤，滤饼于50℃下真空干燥。用100ml苯精制，得到灰白色固体18g，熔点：129～130℃，收率：86％。
实施例3化合物IIIa的制备(化合物IIIa是化合物III中X为Cl的化合物)
将40.3g(0.21mol)化合物IVa溶于650ml氯仿，加入56.5g(0.21mol)三苯基膦，加热回流6小时，冷至0～5℃，保温搅拌2小时。过滤，烘干，得到类白色固体91g，收率94％。
实施例4化合物IIIb的制备(化合物IIIb是化合物III中X为Br的化合物)
将25g(0.1mol)化合物IVb溶于400ml氯仿，加入28.3g(0.1mol)三苯基膦，加热回流6小时，冷至0～5℃，保温搅拌2小时。过滤，烘干，得到类白色固体50g，收率98％。
实施例5化合物IIa的制备(化合物IIa是化合物II中R为乙基的化合物)
将0.1mol化合物IIIa溶于1500ml甲苯，加入0.3mol三乙胺，加热回流，滴加0.1mol草酰氯单乙酯，保温搅拌5小时。冷却，过滤，除去三苯基氧膦，滤液减压浓缩回收甲苯，残余物用无水乙醇重结晶，得到类白色固体，熔点：140～141℃，收率：65％。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR：δ8.65(d，1H，)，8.39(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.67(s，1H)，4.43(q，2H)，1.45(t，3H)。
实施例6化合物IIa的制备
将0.1mol化合物IIIb溶于1500ml甲苯，加入0.3mol三乙胺，加热回流，滴加0.1mol草酰氯单乙酯，保温搅拌5小时。冷却，过滤，除去三苯基氧膦，滤液减压浓缩回收甲苯，残余物用无水乙醇重结晶，得到类白色固体，熔点：140～141℃，收率：65％。
其结构鉴定数据同实施例5。
实施例7化合物IIb的制备(化合物IIb是化合物II中R为甲基的化合物)
将0.1mol化合物IIIa溶于1500ml甲苯，加入0.3mol三乙胺，加热回流，滴加0.1mol草酰氯单甲酯，滴加完，保温搅拌5小时。冷却，过滤，除去三苯基氧膦，滤液减压浓缩回收甲苯，残余物用无水乙醇重结晶，得到浅黄色固体，熔点：166～168℃，收率：55％。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ8.63(d，1H)，8.37(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.64(s，1H)，4.05(s，3H)。
实施例8化合物IIb的制备
将0.1mol化合物IIIb溶于1500ml甲苯，加入0.3mol三乙胺，加热回流，滴加0.1mol草酰氯单甲酯，滴加完，保温搅拌5小时。冷却，过滤，除去三苯基氧膦，滤液减压浓缩回收甲苯，残余物用无水乙醇重结晶，得到浅黄色固体，熔点：166～168℃，收率：55％。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ8.63(d，1H)，8.37(dd，1H)，7.7(d，1H)，7.64(s，1H)，4.05(s，3H)。
实施例9化合物Ia的制备(化合物Ia是化合物I中R为乙基的化合物)
将0.1mol化合物IIa溶于1175ml乙醇，加入化合物IIa质量10％的钯炭(10％)，升温至50℃，通氢，压力0.5MPa，直到体系不再吸氢。冷却，过滤，滤饼用10ml乙醇洗涤，合并滤液，减压浓缩，得到灰白色固体，熔点：60～62℃，收率：95％，HPLC纯度为98％。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ7.57(m，2H)，6.96(d，1H，)，6.74(dd，1H)，4.33(q，2H)，3.64(br s，2H)，1.38(t，3H)。
实施例10化合物Ib的制备(化合物Ib是化合物I中R为甲基的化合物)
将0.1mol化合物IIb溶于1175ml甲醇，加入化合物IIb质量10％的钯碳(10％)，升温至50℃，通氢(压力0.5MPa)，直到体系不再吸氢。冷却，过滤，滤饼用10ml甲醇洗涤，合并滤液，减压浓缩，得到浅黄色固体，熔点：112～114℃，收率：94％，HPLC纯度为98％。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ7.35(s，1H)，7.34(d，1H)，6.88(d，1H)，6.82(dd，1H)，3.95(s，3H)，3.66(br，s，2H)。
实施例11化合物IVa的制备
将83.4g(0.6mol)对硝基苯酚、30mol浓盐酸(36％)、0.3mol浓硫酸(98％)与36g(1.2mol)多聚甲醛混合，升温至40℃，通入氯化氢气体，继续升温至50℃，保温反应4小时，降温至0～5℃，保温搅拌2小时。过滤，滤饼于50℃下真空干燥。用1000ml苯精制，得到灰白色固体94g，熔点：129～130℃，收率：83％。
实施例12化合物IVa的制备
将83.4g(0.6mol)对硝基苯酚、6mol浓盐酸(36％)、0.06mol浓硫酸(98％)与19.8g(0.66mol)多聚甲醛混合，升温至40℃，通入氯化氢气体，继续升温至75℃，保温反应4小时，降温至0～5℃，保温搅拌2小时。过滤，滤饼于50℃下真空干燥。用1000ml苯精制，得到灰白色固体93g，熔点：129～130℃，收率：82％。
实施例13化合物IVb的制备
将13g(0.094mol)对硝基苯酚、0.94mol 48％的氢溴酸、0.047mol浓硫酸(98％)和5.64g(0.188mol)多聚甲醛混合，升温至50℃，保温反应8小时，降温至0～5℃，保温搅拌2小时。过滤，滤饼于50℃下真空干燥。用100ml苯精制，得到灰白色固体17g，熔点：129～130℃，收率：81％。
实施例14化合物IVb的制备
将13g(0.094mol)对硝基苯酚、0.47mol 48％的氢溴酸、9.4mmol浓硫酸(98％)和4.62g(0.154mol)多聚甲醛混合，升温至75℃，保温反应8小时，降温至0～5℃，保温搅拌2小时。过滤，滤饼于50℃下真空干燥。用100ml苯精制，得到灰白色固体18.6g，熔点：129～130℃，收率：89％。
实施例15化合物IIIa的制备
将40.3g(0.21mol)化合物IVa溶于650ml二氯乙烷，加入0.231mol三苯基膦，25℃下反应，冷至0～5℃，保温搅拌2小时。过滤，烘干，得到类白色固体89g，收率92％。
实施例16化合物IIIb的制备
将25g(0.1mol)化合物IVb溶于400ml甲苯，加入0.12mol三苯基膦，加热回流6小时，冷至0～5℃，保温搅拌2小时。过滤，烘干，得到类白色固体49g，收率96％。
实施例17化合物IIa的制备
将0.1mol化合物IIIa溶于1500ml二氯甲烷，加入0.2mol吡啶和0.12mol草酰氯单乙酯，保持0℃下反应，过滤，除去三苯基氧膦，滤液减压浓缩回收溶剂，残余物用无水乙醇重结晶，得到类白色固体，熔点：140～141℃，收率：63％。
实施例18化合物IIa的制备
将0.1mol化合物IIIb溶于1500ml二甲苯，加入0.3mol叔丁醇钾，加热至150℃，滴加0.1mol草酰氯单乙酯，保温搅拌5小时。冷却，过滤，除去三苯基氧膦，滤液减压浓缩回收溶剂，残余物用无水乙醇重结晶，得到类白色固体，熔点：140～141℃，收率：62％。
实施例19化合物IIb的制备
将0.1mol化合物IIIa溶于1500ml二氯乙烷，加入0.4mol正丁基锂，加热回流，滴加0.15mol草酰氯单甲酯，滴完保温搅拌5小时。冷却，过滤，除去三苯基氧膦，滤液减压浓缩回收溶剂，残余物用无水乙醇重结晶，得到浅黄色固体，熔点：166～168℃，收率：56％。
实施例20化合物IIb的制备
将0.1mol化合物IIIb溶于1500ml四氯化碳，加入0.5mol氢化钠，加热回流，滴加0.1mol草酰氯单甲酯，滴加完，保温搅拌5小时。冷却，过滤，除去三苯基氧膦，滤液减压浓缩回收溶剂，残余物用无水乙醇重结晶，得到浅黄色固体，熔点：166～168℃，收率：53％。
实施例21化合物Ia的制备
将0.1mol化合物IIa溶于1175ml甲醇，加入化合物IIa质量0.1％的铂碳，升温至60℃，通氢，压力0.1MPa，直到体系不再吸氢。冷却，过滤，滤饼用10ml甲醇洗涤，合并滤液，减压浓缩，得到灰白色固体，熔点：60～62℃，收率：93％。
实施例22化合物Ib的制备
将0.1mol化合物IIb溶于1175ml叔丁醇，加入化合物IIb质量30％的雷尼镍，20℃下，通氢(压力1.0MPa)，直到体系不再吸氢。过滤，滤饼用10ml叔丁醇洗涤，合并滤液，减压浓缩，得到浅黄色固体，熔点：112～114℃，收率：91％。
Claims (13)
1.一种如式II所示的5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯的中间体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物III与化合物V进行反应，即可；
其中，X为卤素；R为C1～C6的烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的卤素为氯或溴。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的C1～C6的烷基为甲基或乙基。
4.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯化碳中的一种或多种。
5.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、乙醇钠、正丁基锂和氢化钠中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物III摩尔量的2.0～5.0倍。
6.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物V的用量为化合物III摩尔量的1.0～1.5倍。
7.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为0～150℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
8.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物III由下述方法制得：有机溶剂中，将化合物IV与三苯基膦进行反应，即可；
其中，基团X的定义如权利要求1～3任一项所述。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、苯和甲苯中的一种或多种；所述的三苯基膦的用量为化合物IV摩尔量的1～1.2倍；所述的反应的温度为25～120℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物IV由下述方法制得：将对硝基苯酚进行卤甲基化反应，即可；
其中，基团X的定义如权利要求1～3任一项所述。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的卤甲基化反应包括下列步骤：
方法(1)，当X为Cl时，在质量百分比为95％～98％的硫酸的作用下，将对硝基苯酚与质量百分比为30％～36％的盐酸、氯化氢气体和多聚甲醛进行反应，即可；
或，方法(2)，当X为Br时，在质量百分比为95％～98％的硫酸的作用下，将对硝基苯酚与质量百分比为40％～48％的氢溴酸和多聚甲醛进行反应，即可。
12.一种如式I所示的5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
步骤(1)，有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物III与化合物V进行反应，制得化合物II；其中，所述的制备化合物II的反应的方法和条件均如权利要求1～11任一项所述；
其中，基团X和R的定义如权利要求1～3任一项所述；
步骤(2)，有机溶剂中，在氢化催化剂的作用下，将步骤(1)所得化合物II与氢气进行还原反应，即可；
其中，基团R的定义如权利要求1～3任一项所述。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种；所述的氢化催化剂为雷尼镍、钯碳和铂碳中的一种或多种；所述的氢化催化剂的用量为化合物II质量的0.1～30.0％；所述的氢气的压力为0.1～1MPa；所述的反应的温度为20℃至有机溶剂的回流温度；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
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