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CN102105467A - 三环烷氨基甲基噁唑烷酮衍生物 - Google Patents

三环烷氨基甲基噁唑烷酮衍生物 Download PDF

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CN102105467A
CN102105467A CN2009801300547A CN200980130054A CN102105467A CN 102105467 A CN102105467 A CN 102105467A CN 2009801300547 A CN2009801300547 A CN 2009801300547A CN 200980130054 A CN200980130054 A CN 200980130054A CN 102105467 A CN102105467 A CN 102105467A
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CN
China
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formula
dihydro
compound
benzo
oxo
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Application number
CN2009801300547A
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English (en)
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克里斯蒂安·赫许威伦
格奥尔格·鲁埃迪
珍-菲利普·苏瑞维
科妮莉亚·聪布鲁恩·阿克林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及式(I)的抗菌化合物及所述化合物的盐，其中R1为烷氧基或卤素；W为CH或N；A为O或NH；B为CO或(CH2)q；G为具有以下三式(II)、(III)或(IV)之一的基团，其中Q表示O或S，Z表示CH或N，R2表示卤素而R3表示烷基；m为0或1；而n为1或2；p为0或1，条件是m和p不各自为0；和q为1或2。

Description

三环烷氨基甲基噁唑烷酮衍生物
技术领域
本发明涉及三环烷氨基甲基噁唑烷酮衍生物、包含它们的药物抗菌组合物及这些化合物在制备用于治疗感染(例如细菌感染)的药物中的用途。这些化合物是有效抵抗大量人和畜禽病原体(包括革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧和厌氧细菌和分枝杆菌等)的有用抗微生物剂。
背景技术
抗生素的密集使用对微生物产生基于遗传的抗药性机理施加了选择进化压力。现代医学和社会经济学行为通过为病原微生物创造缓慢生长环境(例如人工关节中)和通过支持长期宿主储存(例如免疫功能受损患者中)加重了耐药性发展的问题。
在医院设施中，越来越多的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌属和绿脓杆菌、主要感染源的菌株变得耐受多药，因此难以(如果不是不可能的话)处理：
-金黄色葡萄球菌对β-内酰胺、喹诺酮类有抗药性且现在甚至对万古霉素有抗药性；
-肺炎链球菌正变得对盘尼西林或喹诺酮抗生素类有抗药性且现在甚至对新的大环内酯类有抗药性；
-肠球菌(Enteroccocci)是耐受喹诺酮和万古霉素的且β-内酰胺抗生素类对这些菌株是无效的；
-肠杆菌科是耐头孢菌素和喹诺酮的；
-绿脓杆菌是耐β-内酰胺和喹诺酮的。
此外，耐多药的革兰氏阴性株如肠杆菌科和绿脓杆菌的发病率正稳定上升，而新出现的有机体如不动杆菌属或艰难梭菌(它们是在用目前使用的抗生素治疗过程中选定的)正成为医院设施中的真正问题。因此，对战胜耐多药的革兰氏阴性杆菌如不动杆菌、产生ESBL的大肠杆菌和克雷伯菌属和绿脓杆菌的新型抗菌剂存在非常高的医学需求(Clinical Infectious Diseases(2006)，42，657-68)。
此外，引起持续感染的微生物日益被认作严重慢性疾病如消化性溃疡或心脏病的病原体或辅助因子。
包含喹啉或萘啶部分和噁唑烷酮基团的某些抗菌化合物已在WO 2008/026172中描述。然而，这些化合物中，不像下文中描述的式I化合物，所述噁唑烷酮是螺环基团的一部分而喹啉或萘啶部分不是三环基团的部分。
发明内容
下面介绍本发明的各实施方案。
i)本发明首先涉及式I化合物及式I化合物的盐(尤其是药物学上可接受的盐)：
Figure BPA00001308493600021
其中：
R1为烷氧基或卤素；
W为CH或N；
A为O或NH；
B为CO或(CH2)q；
G为具有以下三式之一的基团：
Figure BPA00001308493600031
其中Q表示O或S，Z表示CH或N(尤其是CH)，R2表示卤素(尤其是氟)而R3表示烷基；
m为0或1；
n为1或2；
p为0或1，条件是m和p不各自为0；和
q为1或2。
以下段落提供本发明化合物各化学部分的定义且将统一应用于整个说明书和权利要求书，除非另外明确列出的定义提供了更宽或更窄的定义：
※单独或组合使用的术语“烷基”是指包含1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“(C1-Cx)烷基”(x为整数)是指包含1至x个碳原子的直链或支链烷基。
※单独或组合使用的术语“烷氧基”是指包含1至4个碳原子的饱和直链或支链烷氧基。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。术语“(C1-Cx)烷氧基”是包含1至x个碳原子的直链或支链烷氧基。
※术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
本文中，被波浪线断开的键显示了画出的基团与分子其余部分的连接点。例如，下面画出的基团：
Figure BPA00001308493600032
为3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。
本发明式I化合物可包含一个或多个立体或不对称中心，如一个或多个不对称碳原子。因此式I化合物可为立体异构体混合物或，优选为纯立体异构体。可以本领域技术人员已知的方法将立体异构体混合物分离。
尽管存在相应的不对称碳原子，但化合物名称中省略绝对立体化学标记“(R)”或“(S)”时，由此意味着该化合物名称是指(R)-构型化合物或(S)-构型化合物。
本发明还包括同位素标记的，尤其是2H(氘)标记的式I化合物，所述化合物，除了一个或多个原子各自已经被具有相同原子序数但原子量不同于自然界中发现的原子量的原子替代以外，等同于式I化合物。同位素标记的，尤其是2H(氘)标记的式I化合物及其盐属于本发明范围。用较重同位素2H(氘)替代氢可能导致更大的代谢稳定性，产生例如提高的体内半周期或减少的剂量需求，或可能导致减小细胞色素P450酶抑制作用，产生例如改善的安全性能。本发明的一个变体中，式I化合物不是同位素标记的，或它们仅用一个或多个氘原子标记。一个子变体中，所述式I化合物根本不是同位素标记的。同位素标记的式I化合物可以类似于下文中描述的方法但采用合适试剂或原料的合适同位素变体来制备。
术语“药物学上可接受的盐”是指无毒、无机或有机酸和/或碱加成盐。可参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
此外，本文中所用的术语“室温”是指25℃的温度。
除非针对温度使用，放在数值“X”之前的术语“约”在本申请中是指从X减去X的10％至X加上X的10％之间的间隔，且优选是指从X减去X的5％至X加上X的5％之间的间隔。在温度的特殊情况下，放在温度“Y”之间的术语“约”在本申请中是指从温度Y减去10℃至Y加上10℃的间隔，且优选是指温度Y减去5℃至Y加上5℃的间隔。
ii)本发明还涉及如实施方案i)中定义的式I化合物，也是式Ip化合物，和式Ip化合物的盐(尤其是药物学上可接受的盐)：
Figure BPA00001308493600051
其中：
R1为烷氧基或卤素；
W为CH或N；
A为O或NH；
G为具有以下两式之一的基团：
Figure BPA00001308493600052
其中Q表示O或S；
m为0或1；和
n为1或2。
iii)具体地讲，本发明涉及如实施方案i)中所定义的式I化合物，也是式ICE化合物，和式ICE化合物的盐(尤其是药物学上可接受的盐)：
Figure BPA00001308493600053
ICE
其中：
R1为烷氧基(尤其是甲氧基)；
W为CH或N；
A为O或NH；
B为CO或(CH2)q；
G为下式的基团：
其中Q表示O或S，R2表示卤素(尤其是氟)，R3表示烷基(尤其是甲基)；
m为0而n为1或2，或m为1而n为1；
p为0或1，条件是m和p各自不为0；和
q为1或2。
iv)本发明还涉及如实施方案ii)中所定义的式IP化合物，也是式ICEP化合物，和式ICEP化合物的盐(尤其是药物学上可接受的盐)：
其中：
R1为烷氧基(尤其是甲氧基)；
W为CH或N；
A为O或NH；
G为下式的基团：
Figure BPA00001308493600071
其中Q表示O为S；
m为0而n为1或2，或m为1而n为1。
v)根据本发明的一个优选实施方案，以上实施方案i)-iv)之一所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)将会是这样：如实施方案i)或iii)中定义的式I化合物或其盐的情况下，R1为(C1-C4)烷氧基或氟(且优选(C1-C3)烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基，特别是甲氧基)，或如实施方案ii)或iv)中定义的式I化合物或其盐的情况下，R1为(C1-C4)烷氧基(且优选(C1-C3)烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基，特别是甲氧基)。
vi)本发明的另一实施方案涉及以上实施方案i)-v)之一中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)，其中W为CH。
vii)本发明的另一实施方案涉及以上实施方案i)-v)之一中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)，其中W为N。
viii)根据本发明的一个主要变体，以上实施方案i)-vii)之一中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)将会是这样：A为O(且尤其是A为O而p，如果存在，为1)。
ix)根据本发明的另一主要变体，以上方案i)-ii)之一中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)将会是这样：A为NH(且尤其是A为NH而m和p，如果存在，各自为1)。
x)根据本发明的一个具体实施方案，以上实施方案i)-ix)之一中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)将会是这样：p如果存在，为0而m为1。
xi)根据本发明的另一具体实施方案，以上实施方案i)-ix)之一中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)将会是这样：p如果存在，为1。
xii)实施方案xi)的一个子实施方案涉及如以上实施方案xi)中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)，其中m为0，n为1而B，如果存在，为(CH2)q，q为1。
xiii)实施方案xi)的另一子实施方案涉及以上实施方案xi)中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)，其中m为0，n为2而B，如果存在，为(CH2)q，q为1。
xiv)实施方案xi)的另一子实施方案涉及以上实施方案xi)中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)，其中m为1，n为1而B，如果存在，为(CH2)q，q为1。
xv)实施方案xi)的另一子实施方案涉及以上实施方案xi)中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)，其中B，如果存在，为(CH2)q，q为2(且尤其是m为0，n为2而B，如果存在，为(CH2)q，q为2)。
xvi)根据本发明的一个主要实施方案，以上实施方案i)或iii)或以上实施方案v)-xi)与实施方案i)或iii)中任一个中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)将会是这样：B为CO。
xvii)根据本发明的另一主要实施方案，以上实施方案i)-xv)之一中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)将会是这样：B，如果存在，为(CH2)q。
xviii)实施方案xvii)的一个子实施方案涉及以上实施方案xvii)中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)，其中q为1(且尤其是n为1而q为1)。
xix)实施方案xvii)的另一子实施方案涉及以上实施方案xvii)中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)，其中q为2。
xx)优选，以上实施方案i)-xix)中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)将会是这样：G表示下式的基团：
Figure BPA00001308493600091
其中Q表示O或S。
xxi)作为供选方案，以上实施方案i)-xix)中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)将会是这样：G表示下式的基团：
xxii)作为另一供选方案，以上实施方案i)或iii)或以上实施方案v)-xix)与实施方案i)或iii)任一个中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)将会是这样：G表示下式的基团：
Figure BPA00001308493600093
其中R2表示卤素(优选氟)和R3表示烷基(优选甲基)。
xxiii)同样优选，以上实施方案i)-xxii)中所定义的式I化合物或其盐(其中将优选药物学上可接受的盐)将会是这样：其立体化学如下所绘制：
Figure BPA00001308493600094
或如式Ip或ICEP化合物的具体情况所绘制：
Figure BPA00001308493600101
xxiv)特别优选的是实施方案i)-iv)之一中所定义的以下式I化合物及其盐(尤其是药物学上可接受的盐)：
-6-((R)-5-{[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5-氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5-氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5，9-二氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5，9-二氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，5，9-三氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[2-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[2-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。
xxv)本发明的另一目的还涉及实施方案i)-iv)之一中所定义的以下式I化合物及其盐(尤其是药物学上可接受的盐)：
-6-((R)-5-{[((R)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5-氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[((S)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5-氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[((R)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5-氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[((S)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5-氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[((R)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5，9-二氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[((S)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5，9-二氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[((R)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5，9-二氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[((S)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5，9-二氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[((R)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，5，9-三氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[((S)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，5，9-三氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[2-((R)-2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[2-((S)-2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[2-((R)-2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[2-((S)-2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[((R)-2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[((S)-2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。
xxvi)进一步特别优选的实施方案i)或iii)中所定义的式I化合物是以下化合物及其盐(尤其是药物学上可接受的盐)：
-6-((R)-5-{[2-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[2-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[2-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；
-6-((S)-5-{[2-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[2-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((S)-5-{2-[(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酸[2-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙基]-酰胺；
-6-((R)-5-{[(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-5-{[2-((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮。
xxvii)本发明的另一目的还涉及如实施方案i)或iii)中所定义的以下式I化合物及其盐(尤其是药物学上可接受的盐)：
-6-((R)-5-{[2-((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[2-(S)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[2-((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[2-((S)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[2-((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；
-(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[2-((S)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；
-6-((S)-5-{[2-((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((S)-5-{[2-((S)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[2-((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[2-((S)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[((S)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((S)-5-{2-[((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((S)-5-{2-[((S)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酸[2-((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙基]-酰胺；
-(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酸[2-((S)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙基]-酰胺；
-6-((R)-5-{[((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[((S)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[((S)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[a]萘-2-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[((S)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-(R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-5-{[2-((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；
-(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-5-{[2-((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮。
xxxviii)本发明还涉及如实施方案i)或iii)中所定义的式I化合物，所述化合物选自实施方案xxxiv)中列出的化合物和实施方案xxxvi)中列出的化合物及这些化合物的盐(尤其药物学上可接受的盐)。
xxxix)本发明还涉及如实施方案i)或iii)中所定义的式I化合物，所述化合物选自实施方案xxxv)中列出的化合物和实施方案xxxvii)中列出的化合物及这些化合物的盐(尤其药物学上可接受的盐)。
本发明即实施方案i)-xxxix)之一的的式I化合物适合用作人和兽医学中的化学治疗活性化合物和用于保存无机和有机材料尤其是所有类型的有机材料例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸和木的物质。
本发明的式I化合物对细菌和类细菌生物特别有效。因此它们特别适合在人和兽医学中用于如下疾病的预防和化学治疗：这些病原体引起的局部和全身性感染及与细菌感染有关的病症，包括与肺炎链球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、乳酸肠球菌、酪黄肠球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌或消化链球菌属感染有关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳般突起炎；与化脓性链球菌、C群和G群链球菌、白喉杆菌或溶血放射杆菌感染有关的咽炎、风湿热和肾小球性肾炎；与肺炎支原体、嗜肺性军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌、乳酸肠球菌、坚忍肠球菌(包括耐已知抗菌剂例如但不局限于β-内酰胺、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类、氯霉素、四环素类和大环内酯类的菌株)引起的血液和组织感染包括心内膜炎和骨髓炎；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化脓性链球菌、无乳链球菌、C-F群链球菌(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌、极小棒杆菌、梭菌属或汉赛巴尔通体(Bartonella henselae)感染引起的单纯性皮肤和软组织感染和脓肿和产褥热；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或肠球菌感染有关的单纯性急性泌尿道感染；尿道炎和子宫颈炎；与沙眼衣原体、杜克氏嗜血桿菌、梅毒螺旋体、解脲脲原体或淋病奈瑟菌(Neiserria gonorrheae)感染有关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌或A、B和C群链球菌感染有关的中毒类疾病(食物中毒和中毒性休克综合征)；与幽門螺杆菌感染有关的溃疡；与回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)感染有关的全身性热性综合症；与伯氏疏螺旋体感染有关的莱姆病；与沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血桿菌或李斯特菌属(Listeria spp.)感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染、结核分枝杆菌、麻风分支杆菌、副结核分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌或龟分枝杆菌有关的弥散性鸟分枝杆菌复合体(MAC)疾病；与空肠弯曲菌感染有关的肠胃炎；与隐孢子虫感染有关的肠道原虫；与草绿色链球菌感染有关的牙源性感染；与百日咳杆菌感染有关的持续咳嗽；与产气荚膜梭菌或类杆菌属感染有关的气性坏疽；和与幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染动脉粥样硬化或心血管疾病。
本发明的式I化合物还可用于制备用于治疗由如下细菌介导的感染的药物：如大肠杆菌、肺炎克氏杆菌和其它肠杆菌科、不动杆菌属(包括鲍曼不动杆菌)、嗜麦芽寡养单孢菌(Stenothrophomonas maltophilia)、脑膜炎奈瑟球菌、蜡状芽孢杆菌、炭疽芽孢杆菌、艰难梭状芽孢杆菌、棒状杆菌、痤疮丙酸杆菌和拟杆菌属。
本发明的式I化合物还可用于治疗疟原虫疟疾、恶性疟原虫、刚地弓形虫、卡氏肺孢子虫、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)和利什曼原虫引起的原虫感染。
这个病原体清单应解释成仅作为实例而非限定。
本发明的式I化合物或其药物学上可接受的盐可用于制备药物并适合于细菌感染的预防或治疗(且尤其是治疗)。
因此本发明的一个方面涉及实施方案i)-xxxix)之一的式I化合物或其药物学上可接受的盐，用于制备用于细菌感染的预防或治疗(且尤其是治疗)的药物的用途。本发明的另一方面涉及用于细菌感染的预防或治疗(且尤其是治疗)的实施方案i)-xxxix)之一的式I化合物或其药物学上可接受的盐。
从而，实施方案i)-xxxix)之一的式I化合物或其药物学上可接受的盐可用于制备药物且适合于选自如下的细菌感染的预防或治疗(且尤其是治疗)：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤和软组织感染(无论复杂还是单纯性的)、肺炎(包括医院获得性肺炎)、菌血症、心内膜炎、腹腔感染、胃肠道感染、艰难梭菌感染、泌尿道感染、性传播感染、异物感染、骨髓炎、莱姆病、局部感染、眼科感染(opthalmological infection)、肺结核和热带病(例如疟疾)，且尤其是选自如下的细菌感染的预防或治疗(且尤其是治疗)：呼吸道感染、中耳炎、脑膜炎、皮肤和软组织感染(无论复杂还是单纯性的)、肺炎(包括医院获得性肺炎)和菌血症。
除了在人内之外，在其它物种如猪、反刍动物、马、狗、猫和家禽内，也可采用式I化合物(或其药物学上可接受的盐)治疗细菌感染。
本发明还涉及式I化合物的药物学上可接受的盐及组合物与制剂。
每次提到式I化合物应理解为还提及这种化合物的合适和有益的盐(且尤其是药物学上可接受的盐)。
本发明的药物组合物包含作为活性剂的至少一种式I化合物(或其药物学上可接受的盐)和任选载体和/或稀释剂和/或辅料，并还可包含其它已知抗生素类。
式I化合物及其药物学上可接受的盐可用作药物，例如以药物组合物的形式用于经肠给药或肠胃外给药。
药物组合物的生产可以本领域技术人员熟悉的方式(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，Part 5，″Pharmaceutical Manufacturing″[Lippincott Williams & Wilkins出版])通过将所述式I化合物或其药物学上可接受的盐，任选与其它有治疗价值的物质组合，以及与合适的无毒的、惰性、治疗相容性固体或液体载体材料及如果需要，常用的药用辅料一起制备成盖仑给药形式来进行。
本发明的另一方面涉及预防或治疗(尤其是治疗)患者内的细菌感染的方法，所述方法包括给予所述患者药物有效量的式I化合物或其药物学上可接受的盐。
此外，式I化合物(无论所述化合物本身、其盐、包含所述化合物或其盐的组合物、所述化合物或其盐的用途等等)的任何优选和(子)实施方案加以必要的变通适用于式Ip化合物、式ICE化合物和式ICEP化合物。
此外，式I化合物还可用于清洁，例如除去外科仪器上的病原性微生物和细菌或使房间或区域无菌。就此目的而言，可将式I化合物包含于溶液或喷雾制剂中。
式I化合物可按照本发明采用下述方法制备。
式I化合物的制备
缩写：
说明书和实施例中使用以下缩写：
Ac             乙酰基
AcOH           乙酸
AD-mix α      1，4-双(二氢奎宁)酞嗪、K3Fe(CN)6、K2CO3和
K2OsO4.2H2O
AD-mix β      1，4-双(二氢奎尼丁)酞嗪、K3Fe(CN)6、K2CO3和
K2OsO4.2H2O
Alloc          烯丙氧基羰基
aq.            含水的
Boc            叔丁氧基羰基
Cbz            苄氧基羰基
CC             在硅胶上进行柱层析
CDI            1，1′-羰基二咪唑
DBU            1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯
DCC            N，N′-二环己基碳二亚胺
DCE      1，2-二氯乙烷
DCM      二氯甲烷
DEAD     偶氮二甲酸二乙酯
DIAD     偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAH    二异丁基氢化铝
DIPEA    N，N-二异丙基乙胺
DMAP     4-二甲氨基吡啶
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
DMSO     二甲基亚砜
DPPA     叠氮磷酸二苯酯
EA       乙酸乙酯
EDC      1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
ESI      电喷雾电离
eq.      当量
乙醚     二乙基醚
Et       乙基
EtOH     乙醇
Fmoc     9-芴基甲氧基羰基
HATU     O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六
氟磷酸酯
Hex      己烷
Hept     庚烷
HOBT     1-羟基苯并三氮唑水合物
HV       高真空条件
KHMDS    六甲基二硅基叠氮钾
LAH      氢化铝锂
LC       液相色谱法
LiHMDS   六甲基二硅基叠氮锂
MCPBA    间氯过苯甲酸
Me        甲基
MeCN      乙腈
MeOH      甲醇
MS        质谱
Ms        甲磺酰基(mesyl)
n-BuLi    正丁基锂
NMO       N-甲基-吗啉N-氧化物
NMP       N-甲基吡咯烷-2-酮
org.      有机
Pd/C      钯/碳
Pd(OH)2/C 氢氧化钯/碳
Ph        苯基
Pht       邻苯二甲酰基
Pyr       吡啶
rac       外消旋
rt        室温
sat.      饱和的
T3P
Figure BPA00001308493600211
正丙基磷酸酐
TBAF      四丁基氟化铵
TBDMS     叔丁基二甲基硅烷基
TBDPS     叔丁基二苯基甲硅烷基
tBu       叔丁基
TEA       三乙胺
TEMPO     2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧化物
Tf        三氟甲磺酰基(triflyl)
TFA       三氟乙酸
THF       四氢呋喃
TLC       薄层层析法
Ts        对甲苯磺酰基
通用反应技术：
通用反应技术1(氨基脱保护)：
通过在贵金属催化剂(例如Pd/C或Pd(OH)2/C)上氢解将氨基甲酸苄酯脱保护。在有机溶剂如纯的或在如DCM等溶剂中稀释的MeOH或二噁烷或TFA中、在酸性条件(如HCl)下除去Boc基团。在溶剂如THF中在四(三苯基膦)钯(O)存在下、在烯丙基阳离子清除剂如吗啉、双甲酮或三丁基氢化锡存在下在0℃-50℃除去Alloc基团。
通过在贵金属催化剂(例如Pd(OH)2C)上氢解对N-苄基保护的胺脱保护。
在MeOH或THF水溶液中、在如Na2CO3、LiOH或NaOH的碱性条件下，或在THF中在如HCl水溶液的酸性条件下除去N-乙酰保护基。
通过在溶剂如DMF或THF中用有机碱如哌啶或吗啉处理除去Fmoc基团。
除去胺保护基的其它一般方法已在Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(Publisher：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中描述。
通用反应技术2(醇的活化及用胺或叠氮化物取代)：
在无水非质子溶剂如Pyr、THF或DCM中使醇与MsCl、TfCl或TsCl在碱如TEA存在下在-30℃至50℃反应。在三氟甲磺酸盐或甲磺酸盐的情况下，也可使用Tf2O或Ms2O。在MeCN或DMF中使这些磺酸盐与在酮如丙酮或2-丁酮中的碘化钠在40℃至120℃反应，产生相应的碘化衍生物。活化(作为磺酸盐或碘化衍生物)后，可使所述醇与胺或叠氮化钠在溶剂如DMSO或DMF中在20℃至100℃在有机碱如DIPEA或TEA或无机碱如碳酸钠存在下反应。或者，也可通过如O.Mitsunobu在Synthesis(1981)，1中所述在Mitsunobu条件下、在溶剂如THF、DMF、DCM或DME中、在PPh3和DEAD或DIAD存在下、在-20℃至60℃使所述醇活化并与DPPA反应来获得所述叠氮化物。
通用反应技术3(还原胺化)：
胺与醛或酮的反应在能通过物理或化学方法(例如溶剂-水共沸物的蒸馏或存在干燥剂如分子筛MgSO4或Na2SO4)除去形成的水的溶剂体系中进行。这种溶剂体系通常以甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或溶剂混合物如MeOH-DCE为主要组成部分。所述反应可通过微量酸(通常AcOH)催化。用合适的还原剂(例如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)或通过在贵金属催化剂如Pd/C上氢化将中间体亚胺还原。该反应在-10℃至110℃，优选0℃至60℃之间进行。该反应还可在一个锅中进行。其还可在质子溶剂如MeOH或水中、在甲基吡啶-硼烷复合物(Tetrahedron(2004)，60，7899-7906)存在下进行。
通用反应技术4(胺的烷基化)：
在溶剂如THF中、在无机碱如K2CO3或有机碱如TEA存在下使胺衍生物与烷基卤化物或烯基卤化物如烯丙基碘在0℃至80℃之间反应。在氨基甲酸酯的具体情况下，该反应在NaH存在下在0℃至室温(rt)之间反应。进一步的细节可在Comprehensive Organic Transformations.A guide to Functional Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.Section Amines p.779中找到。
通用反应技术5(顺式二羟基化)：
通过在含水溶剂如丙酮-水或DCM-水混合物中、在助氧化剂如NMO存在下采用催化量的四氧化锇将烯基衍生物的二羟基化获得对应的二醇(参见Cha，J.K.Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)。如Chem.Rev.(1994)，94，2483中所述，在水/2-甲基-2-丙醇混合物中、在甲磺酰胺存在下采用AD-mixα或AD-mixβ获得手性顺式-二醇。引入的意义在于AD混合物所含的手性配体或AD-mixα中的二氢奎宁基配体或AD-mixβ中的二氢奎尼丁基配体。
通用反应技术6(噁唑烷酮制备)：
使1，2-氨基醇衍生物与光气、双光气或三光气反应。该反应优选在无水非质子溶剂如DCM或THF中、在有机碱如TEA或Pyr存在下在-30℃至+40℃之间的温度下进行。
或者，在无水非质子溶剂如DCM或THF中在有机碱如TEA或Pyr存在下使1，2-氨基醇衍生物与CDI或N，N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯在-30℃至+80℃之间的温度下反应。
通用反应技术7(胺保护)：
通常将胺作为氨基甲酸酯如Alloc、Cbz、Boc或Fmoc保护。它们可通过使所述胺与烯丙基氯甲酸酯或苄基氯甲酸酯、二碳酸二叔丁酯或Fmoc氯化物在碱如NaOH、TEA、DMAP或咪唑存在下反应来获得。它们还可通过在碱如Na2CO3或TEA存在下与苄基溴或苄基氯反应来作为苄基衍生物受到保护。或者，可通过在苯甲醛存在下还原胺化来获得N-苄基衍生物(参见一般反应技术3)。
引入其它胺保护基团的其它策略已在Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版(1999)，494-653；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(Publisher：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中描述。
通用反应技术8(将羧酸酯还原成醇)：
在溶剂如THF中在-20℃至40℃之间采用硼氢化物或铝氢化物还原剂如LiBH4或LiAlH4将酯还原。或者，在水或水与极性质子或非质子有机溶剂如THF或MeOH中在-10℃至50℃之间采用碱金属氢氧化物如NaOH、KOH或LiOH将酯官能团水解成其相应的酸。在溶剂如THF中在-10℃至40℃之间采用硼烷衍生物如BH3.THF复合体将所得羧酸进一步还原成对应的醇。
通用反应技术9(醛的制备)：
可分别在Swern(参见D.Swern等人，J.Org.Chem.(1978)，43，2480-2482)或Dess Martin(参见D.B.Dess和J.C.Martin，J.Org.Chem.(1983)，48，4155)条件下通过氧化将伯醇转化成其对应的醛。或者，可通过采用大量氢化物如DIBAH进行控制还原将酯转化成其对应的醛。
通用反应技术10(闭环反应)：
将醇衍生物溶解于THF或DMF中并用tBuOK处理，将所得溶液在60℃至100℃之间加热1小时。反应混合液用饱和NH4Cl溶液淬灭。
通用反应技术10α.(闭环反应)：
将胺衍生物溶解于NMP或DMF中并用DIPEA或K2CO3处理，将所得溶液在60℃-100℃之间加热1小时。反应混合液用饱和NH4Cl溶液淬灭。
通用反应技术11(羟基脱保护)：
在THF中采用氟化物负离子源如TBAF在0℃-40℃之间或在MeCN中采用HF在0℃至40℃之间或在THF/MeOH中采用如AcOH的酸性条件或在MeOH中采用HCl将硅醚基团除去。除去TBDMS和TBDPS基团的其它方法在Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版(1999)，分别在133-139和142-143；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(Publisher：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中给出。除去醇保护基团的其它一般方法已在Protecting Groups inOrganic Synthesis，第3版(1999)，23-147；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(Publisher：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中描述。
通用反应技术12(采用缩水甘油酯制备噁唑烷环)
在无水溶剂如THF中使苯胺氨基甲酸酯与强有机碱如n-BuLi在-100℃至-30℃之间反应或与tBuOLi、tBuOK或KHMDS在-100℃至-30℃之间反应。使负离子在这些温度下与所需的缩水甘油酯反应并让其升温到室温。
通用反应技术13(将叠氮化物还原成胺)：
在溶剂如MeOH或EA中在贵金属催化剂如Pd/C上将叠氮化物氢化。如果分子中包含不饱和双键或三键，如J.Med.Chem.(1993)，36，2558-68中所述可在水存在下采用PPh3进行还原。
通用反应技术14(Wittig反应)：
在溶剂如水中用无机碱如NaOH处理所需的磷盐。通过过滤收集相应的磷烷(phosphorane)并真空干燥。在非质子溶剂如THF、DCM或甲苯中使其与所需醛在0℃至90℃之间反应。或者，可采用该反应的Wittig-Horner变体，其中在溶剂如醚或THF中、在碱如NaH或NaOMe存在下使膦酯(产自对应的溴化物和亚磷酸三乙酯)与醛在0℃至50℃之间反应。
通用反应技术15(醇的保护)：
将醇作为硅醚(通常TBDMS或TBDPS)保护。在溶剂如DCM、THF或DMF中、在碱如咪唑或TEA存在下使醇与所需氯硅烷试剂(TBDMSCl或TBDPSCl)在10℃至40℃之间反应。
引入其它醇保护基团的其它策略已在Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版(1999)，23-147；T.W.Greene，P.G.M.Wuts；(Publisher：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中描述。
通用反应技术16(按照Buchwald的分子内环闭合)：
在醇进行环闭合的情况下，如J.Am.Chem.Soc.(2001)，123，12202-12206中所述在钯催化剂如乙酸钯(II)存在下、在二烷基膦二芳基配体如[1，1′]二萘基-2-基-二叔丁基磷烷存在下和碱如K2CO3或Cs2CO3存在下使芳族卤化物(Cl、Br、I)在+20℃至+100℃之间反应。
在胺进行环闭合的情况下，如J.Am.Chem.Soc.(2006)，128，8742-8743中所述在CuI存在下、在Cs2CO3存在下使芳族卤化物(Cl、Br、I)在+20℃至+100℃之间反应。
通用反应技术17(酰胺偶合)：
在无水质子溶剂如DCM、MeCN或DMF中、在活化剂如DCC、EDC、正丙基环磷酸酐、HATU或二-(N-丁二酰亚胺基)-碳酸酯存在下使羧酸与胺在-20℃至+60℃之间反应(参见G.Benz in Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon Press：New York(1991)，vol.6，p.381)。或者，可通过与草酰氯或亚硫酰氯(纯的或在如DCM的溶剂中的)在-20℃至+60℃之间反应将羧酸转化成其相应的酰氯化物。其它活化剂可在Comprehensive Organic Transformations.A guide to Functional Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.Section nitriles，carboxylic acids and derivatives，p.1941-1949中找到。
通用反应技术18(将醇氧化成酸)：
如Comprehensive Organic Transformations.A guide to Functional Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.Section nitriles，carboxylic acids and derivatives，p.1646-1648中所述可通过多种方法将醇直接氧化成其对应酸。其中，通常采用在[双(乙酰氧基)碘]苯、TEMPO、琼斯试剂(CrO3/H2SO4)、NaIO4、RuCl3、KMnO4或吡啶H2Cr2O7存在下的方法。
通用制备方法：
式I化合物的制备：
通过以下方法、实施例中给出的方法或类似的方法制备式I化合物。最佳反应条件可根据所用的具体反应物或溶剂变化，但这种条件可由本领域技术人员通过常规优化步骤确定。
下面a)-g)部分描述制备式I化合物的一般方法。除非另外提及，在这些部分中，符号A、R1、W、B、G、m、n、p和q具有与式I中相同的意义。
a)其中B为(CH2)q的式I化合物可按照通用反应技术1通过使式II化合物脱保护来获得：
Figure BPA00001308493600281
其中A为O、NH或N-PG0而PG0和PG1各自表示氨基保护基团如Boc、Cbz、Fmoc或苄基。
b)其中B为(CH2)q的式I化合物可通过按照通用反应技术2使式III化合物：
Figure BPA00001308493600291
其中A为O或NPG0，其中PG0为氨基保护基团如Cbz、Boc、Fmoc或苄基，与式IV化合物反应来获得：
其中X表示卤素如碘或溴或式OSO2Ra的基团，其中Ra表示甲基、三氟甲基或甲苯基。其中A为N-PG0的情况下，可按照通用反应技术1除去所述保护基团。
c)其中B为(CH2)q的式I化合物还可通过按照通用反应技术2使式V化合物：
Figure BPA00001308493600293
其中A为O或N-PG0，PG0为氨基保护基团如Boc、Cbz、Fmoc或苄基而Y表示卤素如碘或溴或式OSO2Ra的基团，其中Ra表示甲基、三氟甲基或甲苯基，与式VI化合物反应来获得：
Figure BPA00001308493600294
VI
其中A为N-PG0的情况下，可按照通用反应技术1除去所述保护基团。
d)其中B为(CH2)q的式I化合物还可通过按照通用反应技术3使式VII化合物：
Figure BPA00001308493600301
其中A为O或N-PG0，PG0为氨基保护基团如Boc、Cbz、Fmoc或苄基，与上述式VI化合物反应来获得。
e)其中A为O而p为1的式I化合物可通过按照通用反应技术10将式VIII化合物环化来获得：
Figure BPA00001308493600302
其中X1表示卤素如氟或溴。或者，式VIII化合物可按照通用反应技术7进行N-保护，按照通用反应技术16在Buchwald条件下进行环闭合，最后按照通用反应1进行N-脱保护。
f)其中A为NH、p为1而B为(CH2)q的式I化合物可通过按照通用反应技术10将式IX化合物环化然后按照通用反应技术1除去氨基保护基团来获得：
其中X1表示卤素如氟或溴而PG1为氨基保护基团如Boc、Cbz、Fmoc或苄基。
g)其中B为CO的式I化合物可通过按照通用反应技术17使上述式III衍生物与式X衍生物反应来获得：
Figure BPA00001308493600312
在其中A为N-PG0的情况下，可按照通用反应技术1除去所述保护基团。
如果需要，可将如此获得的式I化合物转化成它们的盐，尤其是转化成它们的药物学上可接受的盐。
此外，当获得的式I化合物为对映体混合物时，可采用本领域技术人员已知的技术例如通过非对映体盐的制备与分离或经手性固定相如Regis Whelk-O1(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱通过HPLC将所述对映体分离。手性HPLC的通常条件为：洗提剂A(EtOH，在胺如三乙胺、二乙胺的存在或不存在下)和洗提剂B(己烷)的等度混合物，流速为0.8-150mL/min。当获得的式I化合物为非对映体混合物时，它们可通过硅胶层析法、HPLC和结晶技术的合适组合分离。
式II-X化合物的制备：
可如下面方案1中所述制备式II化合物。
方案1中，A表示O、NH或NPG0而PG0和PG1彼此相互独立表示氨基保护基团如Boc、Fmoc、Cbz或苄基。
可通过如下将其中A为O或N-PG0的式I-1化合物转变成式I-3化合物：按照通用反应技术4与烯丙基溴或4-溴-1-丁烯反应，接着按照通用反应技术5顺-二羟基化，接着按照通用反应技术2将伯醇官能团活化为磺酸酯并在碱如Na2CO3或TEA存在下闭环合成环氧化物。或者，其中q为1的式I-3化合物可通过使式I-1中间体与表氯醇反应来获得。使式I-3的环氧化物进一步与式G-NH2的苯胺反应，并按照通用反应技术6将所得式I-4氨基醇转变成其中A为O或N-PG0式II化合物。如果A为N-PG0，可按照通用反应技术1除去氨基保护基团。
可按照下面方案2制备其中m为1、n为1而p为1的式III和I-1化合物。
Figure BPA00001308493600331
方案2中，X1和X2彼此相互独立表示卤素如氟(例如X1)或溴(例如X2)，Rb表示烷基或苄基而PG1表示氨基保护基团如Cbz、Boc、Fmoc或苄基。
可在无水溶剂如THF中、在强碱如LiHDMS存在下使式II-1的中间体与式II-2的β-丙氨酸衍生物(例如N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸甲酯；商购)在-50℃以下反应。可按照通用反应技术8将式II-3的所得氨基酯衍生物还原成式II-4的相应醇衍生物。可按照通用反应技术1除去氨基保护基团，接着可按照通用反应技术10a或16使所得的式II-5的氨基醇环化。可通过按照通用反应技术7保护式III化合物来获得式I-1化合物。或者，它们可通过在碱如K2CO3或NaH存在下使式II-4中间体环化来获得。其中A为NH或NPG0的式I-1化合物可通过按照通用反应技术2和13将式II-4化合物转变成其相应的甲磺酸酯和式II-6的胺来获得。可按照通用反应技术10或10a使这些后述中间体环化，得到其中A为NH的式I-1化合物。其中A为NPG0的式I-1化合物可按照通用反应技术7随后保护来获得。
可如下面方案3中所述制备其中m为0、p为1而n为2的式III化合物。
Figure BPA00001308493600341
方案3中，Rc表示烷基，X1表示卤素如氟、氯或溴而PG0和PG2各自表示氨基保护基团如Cbz、Boc、Fmoc或苄基。
可在无水溶剂如THF中、在强碱如LiHDMS存在下使式III-1酯与溴乙腈在-50℃以下反应。可在AlCl3存在下用LAH将所得的式III-2腈衍生物还原，得到式III-3的氨基醇，接着可按照通用反应技术10使其环化成式III的衍生物。可按照通用反应技术7对式III-3化合物的胺官能团进行保护，可按照通用反应技术2和13将醇官能团转变成相应的胺，并进一步按照通用反应技术10a或16环化。可任选按照通用反应技术7对其中A为NH的所得式III-5衍生物进行保护，最后按照通用反应技术1除去伯胺上的保护基团。
可如下面方案4中所述制备其中m为0而n和p各自为1的式III化合物。
Figure BPA00001308493600351
方案4中，Rc表示烷基，X1表示卤素如氟、溴或氯而PG3表示氨基保护基团如Cbz、Boc、Fmoc或苄基。
可在无水溶剂如THF中、在强碱如LiHDMS存在下使式III-1的中间体与N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺(商购)在-50℃以下反应。可在溶剂如乙醇或DCE中使所得的式IV-1的邻苯二甲酰亚胺基衍生物与肼衍生物如水合肼或N-甲基肼在40℃至80℃之间反应，得到式IV-2的相应氨基衍生物，可按照通用反应技术7对其进行保护。然后按照通用反应技术8将式IV-3的中间体还原，按照通用反应技术1除去保护基团，接着采用通用反应技术10使所得化合物环闭合，得到其中A为O的式III化合物。其中A为NH或NPG0的式III化合物可通过如下获得：按照通用反应技术2和13将式IV-4的醇衍生物转变成相应的式IV-6氨基衍生物，接着按照通用反应技术10环化。可任选按照通用反应技术2对所得的其中A为NH的式IV-7衍生物进行保护，最后按照通用反应技术1除去伯胺上的保护基团。
可按照下面方案4a中所述制备其中p为0、m为1而n为1或2的式III化合物。
Figure BPA00001308493600371
可使其中m为1、n为1、p为0、Y为OSO2Ra(其中Ra表示甲基、三氟甲基或甲苯基)、A为O或NPG0(其中PG0为氨基保护基团如Cbz、Boc、Fmoc或苄基)的式V化合物与碱金属氰化物反应，得到对应的式IV-8腈衍生物，其可通过与氢化物试剂如LAH反应转变成其中m为1、n为2而p为0的对应的式III胺衍生物。也可按照通用反应技术2和13将式V化合物转化成其中m和n各自为1而p为0的式III的相应胺衍生物。
可按照下面方案5制备其中n为1而p为1的式V和VII化合物。
方案5中，PG0表示氨基保护基团如Boc、Fmoc、Cbz或苄基而X1表示卤素如氟或溴。
其中A为O、m为0或1而n为1的式V化合物和其中m为0或1而n为1的式VII化合物可分别按照通用反应技术2和9采用将相应的式V-I醇衍生物的醇官能团活化或氧化成对应的醛来获得。
其中A为N-PG0、m为0或1而n为1的式V化合物可通过按照通用反应技术2将式V-3衍生物的醇官能团活化来获得。式V-3的原料醇可按照通用反应技术7采用式V-2的前体获得。式V-2化合物可采用通用反应技术10a或16采用式II-5或IV-5的化合物通过环化来获得。式V-2化合物还可采用相应的受保护醇获得，按照通用反应技术15采用式II-5或IV-6化合物获得，通过按照通用反应技术16分子内环化，接着按照通用反应技术11除去醇保护基团。
此外，可按照下面方案5a中所述制备其中n为2而p为1的式V化合物。
Figure BPA00001308493600391
方案5a中，PG0表示氨基保护基团如Boc、Fmoc、Cbz或苄基，PG4表示羟基保护基团如TBDMS或OCORg，其中Rg为烷基，Rf表示烷基或苄基而X1表示卤素如氟。
其中A为N-PG0的式V化合物采用式V-4醇衍生物在按照通用反应技术15对醇官能团进行依次保护和按照通用反应技术8将酯官能团还原后获得。可按照通用反应技术2和13将所得的式V-5的醇衍生物转变成式V-6的相应胺衍生物。可通过用碱如DIPEA或K2CO3(如果W为N)使式V-6的胺衍生物环化成式V-7衍生物，或按照通用反应技术16(如果W为CH)。可按照通用反应技术7将式V-7三环衍生物转变成式V-8化合物并按照通用反应技术11除去醇保护基团。接着可按照通用反应技术2将所得的式V-9的醇衍生物转变成其中A为NPG0的式V的所需衍生物。还可采用通用反应技术10a或16使式V-5衍生物直接环化，在按照通用反应技术11除去醇保护基团后获得式V-10的中间体衍生物，其可采用通用反应技术2进一步转变成其中A为O的式V衍生物。
可按照下面方案5b制备其中m为1、n为1或2而p为0的式V化合物。
方案5b中，A表示O、NH或N-PG0，其中PG0表示氨基保护基团如Boc、Cbz、Fmoc或苄基，PG4表示羟基保护基团如TBDMS或OCORg，其中Rg为烷基而X1表示卤素如氯。
可在交联偶合钯催化剂如Pd(PPh3)4存在下与烯丙基三丁基锡反应后将式V-11的三氟甲磺酸盐衍生物(例如按照WO 2004/058144制备的三氟甲磺酸3-氯-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯)转变成式V-12的相应烯丙基衍生物。可采用通用反应技术5将这些中间体转变成式V-13的相应二醇。可采用通用反应技术15对后者的伯醇官能团进行保护，得到其中A为O的式V-14中间体。可采用通用反应技术2和13将这些衍生物转变成其中A为NH的式V-14的相应中间体。可采用通用反应技术10(如果A为O)或通用反应技术10a或16(如果A为NH)使式V-14中间体环化成式V-15的衍生物。在其中A为NH的情况下，应采用通用反应技术7引入氨基保护基团(PG0)。可采用通用反应技术2将式V-15中间体的醇官能团活化，得到其中n为1的式V中间体。其中n为2的式V中间体可通过如下获得：采用通用反应技术8将其中n为2的式VII的相应醛还原，接着采用通用反应技术2将所得醇活化。
可通过采用通用反应技术9将式V-I、V-3、V-9、V-10和V-15相应的醇衍生物氧化获得式VII化合物，或者如果是其中m为1、n为2而p为0的式VII化合物，通过用DIBAH还原式IV-8的腈衍生物。
可按照下面方案6中所述制备其中B为(CH2)q的式VIII化合物。
Figure BPA00001308493600411
方案6中，X1为卤素如氟、氯或溴，PG1为氨基保护基团如Boc或Cbz而PG4为羟基保护基团如TBDMS。
可按照与方案1中针对式II化合物的制备所述相同的方法将式VI-1衍生物转化成式VI-2的相应衍生物。接着可通过采用通用反应技术1和11将VI-2化合物脱保护获得其中B为(CH2)q的式VIII化合物。
其中B为CO的式VIII化合物可通过如下获得：采用通用反应技术1除去上述式VI-1化合物的氨基保护基团，接着按照通用反应技术17通过与式X化合物反应形成相应的酰胺。接着可采用通用反应技术11将式VI-2化合物脱保护来获得式VIII化合物。
可按照下面方案7中所述制备式IV、VI和X的化合物。
Figure BPA00001308493600421
方案7中，PG5表示羟基保护基团如TBDMS或OCORg，其中Rg为烷基，PG6为COORh，其中Rh为烷基或苄基而X表示卤素如碘或溴，或式OSO2Ra的基团，其中Ra表示甲基、三氟甲基或甲苯基。
可按照通用反应技术12使其中PG5为OCORg的式VII-1环氧化物(例如丁酸缩水甘油酯，商购；或3，4-丁酸环氧丁酯，按照J.Am.Chem.Soc.(2005)，127(32)，11426-11435制备的)与式GNHPG6的氨基甲酸酯(其中PG6表示COOMe、Cbz或Boc)反应，得到式VII-4的噁唑烷酮。或者可使其中PG5为甲硅烷基保护基团的式VII-1的环氧化物(例如缩水甘油基叔丁基二甲基硅醚；商购)与式GNH2的苯胺衍生物反应，得到式VII-2的氨基醇衍生物。可按照通用反应技术6将这些氨基醇转变成式VII-3的噁唑烷酮，接着按照通用反应技术11除去羟基保护基团，得到式VII-4的化合物。随后采用通用技术2将醇转变成其中X为OMs、OTs、OTf或I的式IV的相应衍生物或式VII-5的相应叠氮衍生物。接着可在按照通用反应技术13将式VII-5的叠氮衍生物还原之后获得式VI的胺衍生物。此外，式X的酸可通过采用通用反应技术18将其中q为1的式VII-4的相应醇氧化来获得。
式IX化合物可通过如下获得：按照通用反应技术7对其中B为(CH2)q的式VIII化合物的胺官能团进行保护，按照通用反应技术2将醇官能团活化并转变成相应的叠氮化物和按照通用反应技术13将所得叠氮化物转变成相应的胺。
原料化合物的制备：
其中A为O的式I-1化合物可按照通用反应技术7采用式III化合物通过对伯胺的保护来制备。
其中A为N-PG0，PG0为Boc、Cbz或Fmoc的式I-1化合物可采用式V化合物按照依次形成相应的叠氮化物(采用通用反应技术2)和相应的胺(采用通用反应技术13)，然后对所得伯胺进行保护(采用通用反应技术7)来制备。
其中W为CH、R1为OMe而X1为F的式II-1化合物可按照WO 2008/003690制备。其中W为N、R1为OMe而X1为F的式II-1化合物可通过用NaBH4将相应的甲酰基衍生物(按照WO 2006/032466获得的)还原，接着使中间体苄基醇与PBr3反应来制备。
其中W为CH或N、R1为OMe而X1为F的式III-1化合物可按照WO 2007/081597和WO 2007/122258制备。
式V-4和VI-1的化合物可按照下面方案8中所述获得。
Figure BPA00001308493600441
方案8中，Rf为烷基，X1为卤素如氟、氯或溴，PG1为氨基保护基团如Boc、Cbz、Fmoc或苄基而PG4为羟基保护基团如TBDMS。
式VIII-3的化合物可通过按照通用反应技术14使式VIII-1的醛(例如R1＝OMe，X1＝F而W＝N，按照WO 2006/032466制备的)与烷氧基羰基亚甲基三苯基膦反应，接着在贵金属催化剂如Pd/C上氢化来获得。接着其中m为0或1的式VIII-4的中间体或式V-4化合物可通过使相应的式III-1或VIII-3的化合物与甲醛溶液或环氧乙烷(oxirane)反应来获得。
可按照通用反应技术2使式V-4或VIII-4的醇衍生物活化，在与叠氮化钠反应后并按照通用反应技术13转变成相应的式VIII-5胺。可采用通用反应技术7对式VIII-5的胺衍生物进行保护并采用通用反应技术8将所得的式VIII-6的酯还原成式VIII-7的相应醇。可按照通用反应技术15对式VIII-7化合物的伯醇进行保护，得到式VI-1化合物。
最后，式GNHPG6化合物可按照通用反应技术7采用相应的商购的式GNH2衍生物获得。
在下面实施例中本发明的具体实施方案进行描述，所述实施例用于对本发明进行更详细地说明而非对其范围进行限定。
实施例
所有温度用℃描述。通过1H-NMR(300MHz)(Varian Oxford)或1H-NMR(400MHz)(Bruker Advance 400)对化合物进行表征。相对所用溶剂化学位移δ以ppm表示；多重峰：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；p＝五重峰；hex＝六重峰；hept＝七重峰；m＝多重峰；br.＝宽；偶合常数以Hz给出。或者，通过LC-MS(带有Agilent 1100 Binary Pump和DAD的Sciex API 2000，采用RP-C 18柱)；通过TLC(产自Merck的TLC-板，硅胶60F254)；或通过熔点对化合物进行表征。
通过层析法在硅胶60A上对化合物进行纯化。用于CC的NH4OH为25％水溶液。可如上所述将外消旋体分离成其对映体。优选的手性HPLC条件为：ChiralPakAD(4.6x25Omm，5μm)柱，采用洗提剂A(EtOH，在例如0.1％的二乙胺存在下)和洗提剂B(己烷)的等度混合物(例如，以10/90的比例)，室温，流速为例如0.8mL/min。
通用方法：
方法A：LAH酯还原：
向酯(1mmol)在THF(15mL)中的、冷却到0℃的溶液中一次加入LAH(3.5eq.)。将所得混合物在同样温度下搅拌15-60min。小心地加入水(0.46mL)，接着加入2MNaOH(0.80mL)和水(0.80mL)。搅拌5min后，加入Na2SO4(1.2g)并将所得混合物搅拌15min。将固体过滤掉并用EA充分洗涤。将滤出液减压浓缩至干。接着通过CC将所得残余物纯化。
方法B：Boc脱保护：
将Boc保护的胺(1mmol)溶解于DCM(5mL)中并用Et3SiH(任选的；0.2mL，1.1eq.)和TFA(2mL)处理。将所得混合物在室温搅拌1h，真空浓缩并溶解于DCM/aq.NH4OH中。有机层用水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。
方法C：分子内环化：
向醇在THF(6mL)中的溶液中加入KOtBu(2-4eq.)。在密封玻璃小瓶中将所得混合物在65℃搅拌，直到反应完成(ca.1h)。冷却至室温后，加入水并用DCM萃取所得混合物。将水层用NH4OH碱化并用DCM萃取。将合并的有机层减压浓缩至干。接着通过CC将所得残余物纯化。
方法D：用碘化物使胺烷基化
将胺(1mmol)、碘化物(1mmol)和DIPEA(1.1mmol)在无水DMSO中的溶液加热至70℃直到反应完成(1-3天)。冷却后，加入水和EA，将各相分离。水层用EA萃取两次以上，合并的有机相用水(3x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。接着通过CC将所得残余物纯化。
方法E：用甲磺酸盐使胺烷基化
将胺(1.0-2.3mmol)、甲磺酸盐(1mmol)和DIPEA(1.1mmol)在无水DMSO中的溶液加热至70℃直到反应完成(2-5天)。冷却后，加入水和EA，将各相分离。水层用EA萃取两次以上，合并的有机相用水(3x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。接着通过CC将所得残余物纯化。
方法F：Boc保护
向胺在DCM或THF中的溶液中加入TEA(1.5eq.)和BoC2O(1.05eq.)。将反应物在室温搅拌直到反应完成。接着将反应混合物减压浓缩。
实施例1：6-((R)-5-{[((RS)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5-氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
1.i.rac-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸乙酯：
向冷却到-78℃的LiHMDS(IM，20mL)溶液中逐滴加入3-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯(2.01g，9.26mmol；按照Tetrahedron Lett.(2003)，44(14)，2807制备)在THF(20mL)中的溶液。将所得溶液在相同温度搅拌90min。迅速加入8-溴甲基-7-氟-2-甲氧基-喹啉(2.5g，1eq.，按照WO 2007/081597制备的)在THF(10mL)中的溶液，让反应进行2h，保持内部温度低于-50℃。加入水(100mL)和EA(200mL)。将所得两层分离并用EA萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。通过CC(Hept-EA 2-1)将所得残余物纯化，得到浅黄色油状的标题中间体，其在室温静置1天后固化(2.83g，75％产率)。
MS(ESI，mix)：407.3[M+H+].
1.ii.rac-[3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-2-羟甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
以中间体1.i为原料并采用方法A，获得无色油状的标题中间体(534mg，93％产率)。
MS(ESI，m/z)：365.1[M+H+].
1.iii rac-2-氨基甲基-3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙基-1-醇：
以中间体1.ii为原料并采用方法B，获得无色油状的标题中间体(311mg，52％产率)。
MS(ESI，m/z)：265.3[M+H+].
1.iv.rac-C-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5-氮杂-菲-3-基)-甲胺：
以中间体1.iii为原料并采用方法C，获得无色油状的标题中间体(120mg，47％产率)。
MS(ESI，m/z)：245.3[M+H+].
1.v.6-((S)-3-氯-2-羟基-丙基氨基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(18.0g，100mmol；商购的)和Ca(OTf)2(0.5eq.)在MeCN(800mL)中的悬浮液在50℃加热1h。加入(5)-表氯醇(18.5g，200mmol)并将所得混合物在室温搅拌72h和在45℃搅拌24h。减压除去挥发物。用水处理并用EA萃取后，标题中间体从EA结晶出来，得到米色固体(17.38g，64％产率)。
MS(ESI，m/z)：273.2[M+H+].
1.vi.6-((S)-5-氯甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
将中间体1.v(17.38g，63.7mmol)在THF(300mL)中的溶液用CDI(1.2eq.)处理并在室温搅拌30min和在50℃搅拌5h。将所得混合物浓缩，用EA稀释并用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过CC将所得残余物纯化(EA/Hept 2∶1，EA)，得到浅黄色固体状的标题中间体(14.0g，74％产率)。
MS(ESI，m/z)：299.1[M+H+].
1.vii.6-((S)-5-碘甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
中间体1.vi(14.0g，46.9mmol)和NaI(3eq.)在2-丁酮(150mL)中的混合物在85℃加热2天。冷却至室温后，所得混合物用10％Na2S2O3(300mL)和乙醚/EA(100mL)稀释。将所得混合物剧烈搅拌10min并过滤。用水和乙醚将所得固体彻底洗涤并在HV下干燥，得到浅米色固体。将合并的滤出液的各相分离，有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到浅米色固体。将两个过程的固体合并，得到浅米色固体状的标题中间体(15.0g，82％产率)。
MS(ESI，mix)：391.4[M+H+].
1.viii.6-((R)-5-{[((RS)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5-氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体1.iv和1.vii作为原料并采用方法D，获得无色固体状的标题化合物(40mg，36％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.39(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.27(m，1H)，6.93(m，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.34(m，1H)，3.95(m，6H)，3.60-3.30(m，5H)，2.91(m，4H)，2.26(m，1H).
MS(ESI，m/z)：506.9[M+H+].
实施例2：6-((R)-5-{[((RS)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5-氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
2.i 6-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丙基氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
向叔丁基-二甲基-((S)-1-环氧乙基甲氧基)-硅烷(商购的；13.0g，69mmol)在MeCN(22OmL)中的溶液中加入LiClO4(22g，207mmol)。加入6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(商购的；11.45g，64mmol)并将所得混合物在50℃搅拌6h。真空除去溶剂并通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000/25/2-1000/100/2)将所得残余物纯化，得到浅褐色泡沫状的标题中间体(11.16g，44％产率)。
MS(ESI，m/z)：353.3[M+H+].
2.ii.6-[(S)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
将中间体2.i(11.16g，30mmol)和CDI(5.57g，33mmol)在THF(130mL)中的溶液在50℃加热2h；将所得混合物真空浓缩，使之在EA和水之间分层。将一些结晶产物过滤出来并用H2O和EA洗涤，得到5.21g固体。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。通过CC(DCM/MeOH 1000∶50∶4)将所得残余物纯化，得到另外2.28g无色固体状的产物(总量：7.49g，63％产率)。
MS(ESI，m/z)：379.2[M+H+].
2.iii.6-((S)-5-羟甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
用TBAF(1M in THF，29.1mL)处理中间体2.ii(11.49g，29.1mmol)在THF(30mL)中的悬浮液。将所得黄色溶液在0℃搅拌3h，接着使之在水和EA之间分层。将一些结晶产物过滤出来并用H2O和EA洗涤，得到6.49g灰白色固体。用EA(3x)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。用EA将粗产物研磨，得到1.23g灰白色固体(总量：7.72g，95％产率)。
MS(ESI，m/z)：265.5[M+H+].
2.iv.甲磺酸(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲酯：
将中间体2.iii(5.45g，20.6mmol)在无水DCM(110mL)中的悬浮液用DIPEA(3.5eq.)处理并将所得混合物冷却至0℃。逐滴加入Ms2O(1.5eq.)。将所得混合物在0℃搅拌15min。加入水并在室温继续搅拌15min。将沉淀的产物过滤出来，用水和DCM洗涤，用DCM/MeOH/NH4OH(1000/25/2)研磨，得到无色固体状的标题中间体(3.75g，53％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.72(s，1H)，7.29(dd，J＝2.1，0.6Hz，1H)，6.94(m，2H)，4.95(m，1H)，4.52(s，2H)，4.49(m，2H)，4.11(t，J＝9.1Hz，1H)，3.73(m，2H)，3.23(s，3H).
MS(ESI，m/z)：343.3[M+H+].
2.v.6-((R)-5-{[((RS)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5-氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间体1.iv和2.iv为原料并采用方法E，获得无色固体状的标题化合物(9mg，11％产率)。
MS(ESI，m/z)：490.9[M+H+].
实施例3：6-((R)-5-{[((RS)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5，9-二氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
3.i.(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-甲醇：
向3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(5g，24.25mmol；如WO 2006/032466中制备的)在MeOH(180mL)中的冰冷悬浮液中一次加入NaBH4(1.03g，26.68mmol，1.1eq.)。30min后，让反应混合物升温至室温。加入水(180mL)并减压除去挥发物。将残余物过滤掉并用水洗涤。水滤出液用EA(2x 100mL)萃取两次。合并的有机层用盐水(120mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到黄色固体。通过CC(Hept-EA 1∶1)将所得残余物纯化，得到浅黄色固体状的标题中间体(4.01g，79％产率)。
MS(ESI，m/z)：209.4[M+H+].
3.ii.8-溴甲基-7-氟-2-甲氧基-[1，5]萘啶：
室温下向中间体3.i(4.01g，19.2mmol)在DMF(28.5mL)中的溶液中加入PBr3(2mL)。在室温下将反应物搅拌80min后，加入水(95mL)和饱和NaHCO3(ca.45mL)直到不再观察到气体产生。将形成的固体过滤出并用水洗涤。将固体溶解于EA(250mL)中，经MgSO4干燥，通过硅胶垫直接过滤所得溶液。将滤出液浓缩至干，得到浅黄色固体状的标题中间体(4.60g，88％产率)。
MS(ESI，m/z)：270.9[M+H+].
3.iii.rac-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：
向冷却到-78℃的LiHMDS(1M，17mL)溶液中逐滴加入3-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯(1.7g，7.8mmol；按照Tetrahedron Lett.(2003)，44(14)，2807制备的)在THF(20mL)中的溶液。将所得溶液在相同温度下搅拌90min。迅速加入中间体3.ii(2.1g，7.8mmol)在THF(10mL)中的溶液并让反应进行2h，保持内部温度低于-50℃。加入水(100mL)和EA(200mL)。将两层倒出并用EA萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过CC将所得残余物(Hept-EA 2∶1)纯化，得到浅黄色油状的标题中间体(2.38g，75％产率)。
MS(ESI，m/z)：408.6[M+H+].
3.iv.rac-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-羟甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
以中间体3iii作为原料并采用方法A，获得浅黄色油状的标题化合物(1.59g，74％产率)。
MS(ESI，m/z)：366.2[M+H+].
3.v.rac-氨甲基-3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基-1-醇：
以中间体3.iv为原料并采用方法B，获得黄色油状的标题化合物(688mg，100％产率)。
MS(ESI，m/z)：266.2[M+H+].
3.vi.rac-C-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5，9-二氮杂-菲-3-基)-甲胺：
以中间体3.v为原料并采用方法C，获得黄色油状的标题化合物(150mg，52％产率)。
MS(ESI，m/z)：246.3[M+H+].
3.vii.6-((R)-5-{[((RS)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5，9-二氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间体3.vi和2.iv为原料并采用方法E，获得无色固体状的标题化合物(47mg，26％产率)。
MS(ESI，m/z)：492.0[M+H+].
实施例4：6-((R)-5-{[((RS)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5，9-二氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体3.vi和1.vii为原料并采用方法D，获得浅黄色泡沫状的标题化合物(31mg，25％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.40(s，1H)，8.24(s，1H)，8.10(dd，J＝8.8，0.9Hz，1H)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.93(m，2H)，4.78(m，1H)，4.38(m，1H)，4.06(m，5H)，3.86(m，1H)，3.42(s，2H)，3.32(m，1H)，3.08(m，1H)，2.84(m，4H)，2.29(m，1H).MS(ESI，m/z)：508.0[M+H+].
实施例5：6-((R)-5-{[((RS)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，5，9-三氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
5.i.rac-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-甲醇：
向中间体3.v(298mg，1.12mmol)在NMP(8mL)中的溶液中加入DIPEA(1.2eq.)。将所得混合物在密封玻璃小瓶中在90℃搅拌6h。冷却至室温后，加入水，所得混合物用EA(2x)萃取。有机层用水洗涤几次并用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥并浓缩。通过CC(DCM-MeOH-NH4OH 1000∶100∶8)将所得残余物纯化，得到无色泡沫状的标题中间体(84mg，30％产率)。
MS(ESI，m/z)：246.1[M+H+].
5.ii.rac-C-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-甲胺：
将PPh3(143mg，0.54mmol)溶解于THF(2mL)中，然后冷却至0℃。接着通过注射器在0℃加入DIAD(116mg，0.54mmol)。将所得溶液搅拌15min(黄色悬浮液)后，缓慢加入中间体5.i(88mg，0.36mmol)在THF(1mL)中的溶液，之后立即加入DPPA(151mg，0.54mmol)。让反应混合物升温至室温并搅拌4h。将混合物浓缩并将所得残余物在短的硅胶垫上过滤，采用EA作为洗提剂。将溶液浓缩，将所得粗叠氮化物中间体溶解于THF(1.5mL)中。向该溶液中加入PPh3(194mg，0.74mmol)和水(0.67mL，10eq.)。将所得混合物在50℃加热1h。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于DCM中并用10％柠檬酸(2x)萃取。合并的水层用NH4OH碱化，接着用9∶1DCM-MeOH(3x)萃取。将合并的有机层浓缩，通过CC(DCM-MeOH-NH4OH 1000∶100∶8-1000∶200∶16)将所得残余物纯化，得到黄色固体状的标题中间体(31mg，35％产率)。
MS(ESI，m/z)：245.2[M+H+].
5.iii.6-((R)-5-{[((RS)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，5，9-三氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体5.ii和1.vii为原料并采用方法D，获得浅黄色泡沫状的标题化合物(14mg，21％产率).
MS(ESI，m/z)：507.1[M+H+].
实施例6：6-((R)-5-{[2-((RS)-2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
6.i.rac-3-氰基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸甲酯：
15min内向(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙酸甲酯(1.0g，4.0mmol；如WO 2007/081597中制备的)在THF(10mL)中的、冷却到-78℃的溶液中逐滴加入LiHMDS(1M，4.43mL，1.2eq.)。将所得有机混合物在-78℃搅拌2h。在20min内逐滴加入溴乙腈(1.5eq.)并在-78℃继续搅拌另外2h。反应用水淬灭并用EA(3x)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过CC(Hept/EA 2∶1-1∶1)将残余物纯化，得到无色固体状的标题中间体(953mg，82％产率)。
MS(ESI，m/z)：289.4[M+H+].
6.ii.rac-4-氨基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丁基-1-醇：
10min内向AlCl3(967mg，7.25mmol)在Et2O(50mL)中的、冷却到的-78℃溶液中加入LAH(在THF中1M溶液，7.25mL)。在-78℃搅拌15min后，在15min内加入中间体6.i(950mg，3.30mmol)在Et2O(40mL)中的悬浮液。接着将所得悬浮液在室温搅拌4h，冷却到0℃，并用饱和Na2SO4淬灭。所得混合物用NH4OH碱化并用EA(3x)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到黄色油状的标题中间体(870mg，100％产率)。
MS(ESI，m/z)：265.3[M+H+].
6.iii.rac-2-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基)-乙胺：
以中间体6.ii为原料并采用方法C，获得黄色泡沫状的标题化合物(236mg，96％产率)。
MS(ESI，m/z)：245.1[M+H+].
6.iv.6-((R)-5-{[2-((RS)-2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体6.iii和1.vii为原料并采用方法D，获得灰白色泡沫状的标题化合物(18mg，8％产率)。
MS(ESI，m/z)：507.0[M+H+].
实施例7：6-((R)-5-{[2-((RS)-2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间体6.iii和2.iv为原料并采用方法E，获得浅黄色泡沫状的标题化合物(14mg，6％产率)。
MS(ESI，m/z)：490.9[M+H+].
实施例8：6-((R)-5-{[((RS)-2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
8.i.rac-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸甲酯：
10min内向LiHMDS的-78℃溶液(在THF中的1M溶液，9.6mL)中加入(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙酸甲酯(2.0g，8.0mmol；如WO 2007/081597中制备的)在THF(16mL)中的溶液。将所得有机混合物在-78℃搅拌1h后，在10min内逐滴加入N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺(1.2eq.)在THF(16mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃搅拌1h，接着在室温搅拌过夜。所得黄色溶液用1N HCl(80mL)淬灭，接着用DCM萃取。合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并通过CC(Hept/EA 1∶1)纯化，得到1.89g黄色固体，使用EA/MeOH/NH4OH(90∶10∶1)重结晶，得到无色固体状的标题中间体(924mg，28％产率)。
MS(ESI，m/z)：409.3[M+H+].
8.ii.rac-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙酸甲酯：
室温下向中间体8.i(774mg，1.90mmol)在EtOH(10mL)中的悬浮液中逐滴加入水合肼(0.46mL，5eq.)。将所得混合物在室温搅拌2h。减压除去溶剂并将无色残余物溶解于EA和柠檬酸10％中。将各层分离并用EA洗涤水相。将有机层扔弃。包含产物的水相用NH4OH再次碱化并用DCM萃取两次。合并的DCM相经MgSO4干燥并浓缩，得到浅黄色固体(526mg)。按照方法F将如此获得的游离胺进行Boc保护，获得浅黄色泡沫状的标题中间体(656mg，92％产率)。MS(ESI，m/z)：379.1[M+H+].
8.iii.rac-[2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
以中间体8.ii为原料并采用方法A，获得浅黄色泡沫状的标题化合物(675mg，81％产率)。
MS(ESI，m/z)：351.3[M+H+].
8.iv.rac-3-氨基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-丙基-1-醇：
以中间体8.iii为原料并采用方法B，获得浅黄色油状的标题化合物(266mg，92％产率)。
MS(ESI，m/z)：251.1[M+H+].
8.v.rac-C-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基)-甲胺：
以中间体8.iv为原料并采用方法C，获得黄色油状的标题化合物(59mg，24％产率)。
MS(ESI，m/z)：231.4[M+H+].
8.vi.6-((R)-5-{[((RS)-2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体8.v和1.vii为原料并采用方法D，获得灰白色泡沫状的标题化合物(9mg，15％产率)。
MS(ESI，m/z)：492.9[M+H+].
实施例9：6-((R)-5-{[2-((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
9.i rac-3-氰基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：
15min内、-78℃下将在THF中的LiHMDS(1M；12.5mL)加入(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酸乙酯(3.00g；类似于WO 2007/122258中描述的相应甲酯制备的)在THF(30mL)中的溶液中。将所得有机混合物在-78℃搅拌2h。逐滴加入溴乙腈(1.13mL)并将反应混合物在-78℃进一步搅拌2h。所得反应混合物用水处理并用EA萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过CC(Hept/EA 2∶1-1∶1)将粗产物纯化，得到黄色油(3.09g；89.7％产率)。
MS(ESI，m/z)：304.4[M+H+].
9.ii.rac-4-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丁基-1-醇：
-78℃下向AlCl3在Et2O(100mL)中的溶液中逐滴加入LAH在THF(1M；22mL)中的溶液。搅拌15min后，逐滴加入中间体9.i(3.0g)在Et2O(140mL)中的溶液。在-78℃进一步搅拌1h后，让所得悬浮液在5h内达到0℃。反应混合物依次用饱和Na2SO4水溶液、水和NH4OH水溶液处理，然后用EA萃取。有机相经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶100∶8-1000∶200∶16)将粗产物纯化，得到黄色油状物(1.0g；38％产率)。
MS(ESI，m/z)：266.3[M+H+].
9.iii.rac-2-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙胺：
将tBuOK(840mg)加入中间体9.ii(994mg)在THF(16mL)中的溶液中。在密封玻璃小瓶中将所得混合物在70℃搅拌10min。冷却到室温后，加入水，所得混合物用DCM(3x)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩至干。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶100∶8)将所得残余物纯化，得到黄色油状物(330mg；36.4％产率)。
MS(ESI，m/z)：246.3[M+H+].
9.iv.6-((R)-5-{[2-((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[a]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体1.vii(74.2mg)和9.iii(45mg)为原料并采用方法D，获得黄色泡沫状的标题化合物(18mg；21％产率)。
MS(ESI，m/z)：508.2[M+H+].
实施例10：6-((R)-5-{[2-((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间体2.iv(55.8mg)和9.iii(40mg)为原料并采用方法D，获得浅褐色泡沫状的标题化合物(3mg；2％产率)。
MS(ESI，m/z)：492.0[M+H+].
实施例11：(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[2-((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮：
以中间体9.iii(40mg)和(5S)-3-(3-氟-4-甲苯基)-5-(碘甲基)-2-噁唑烷酮(56mg；按照WO 2008/126034制备的)为原料并类似于实施例10进行，获得黄色油状的标题化合物(1mg；1％产率)。
MS(ESI，m/z)：453.1[M+H+].
实施例12：6-((S)-5-{[2-((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体9.iii(40mg)和6-((R)-5-碘甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(63mg；按照WO 2008/126034制备的)为原料并类似于实施例10的方法进行，获得浅黄色固体状的标题化合物(12mg；15％产率)。
MS(ESI，m/z)：508.0[M+H+].
实施例13：6-((R)-5-{2-[2-((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
13.i.6-[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁基氨基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
(2R)-2-[2-[[叔丁基二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-环氧乙烷(12.0g；按照WO 2007/144423制备的)和6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(10.7g；商购的)在EtOH/水(9∶1)中的溶液在80℃加热2天。减压除去溶剂，将残余物在乙醚/MeOH中研磨并过滤。减压蒸发滤出液，得到褐色油(18.8g；83％产率)。
MS(ESI，m/z)：383.2[M+H+].
13.ii.6-{(R)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体13.i(23.5g)和CDI(7.97g)为原料并类似于实施例1，步骤1.vi的方法进行，获得无色固体状的标题化合物(8.40g；42％产率)。
MS(ESI，m/z)：409.3[M+H+].
13.iii.6-[(R)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体13.ii(8.4g)为原料并类似于实施例2，步骤2.iii的方法进行，获得无色固体状的标题化合物(4.79g；79％产率)。
MS(ESI，m/z)：295.5[M+H+].
13.iv.甲磺酸2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：
以中间体13.iii(4.7g)为原料并类似于实施例2，步骤2.iv的方法进行，获得无色固体状的标题化合物(5.80g；98％产率)。
MS(ESI，m/z)：373.4[M+H+].
13.v.6-((R)-5-{2-[2-((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体13.iv和9.iii为原料并采用方法E，获得浅黄色固体状的标题化合物(19mg，22％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.80(s，1H)，8.44(s，1H)，8.07(d，J＝9.1Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.27(m，1H)，6.98(m，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，IH)，5.09(m，1H)，4.80(m，1H)，4.14(m，1H)，4.03(m，3H)，3.67(m，IH)，3.48(m，1H)，3.38(m，1H)，3.23(d，J＝9.7Hz，1H)，2.95(m，2H)，2.49(m，4H)，2.13(m，2H)，1.90(m，1H).
MS(ESI，m/z)：522.2[M+H+].
实施例14：6-((R)-5-{2-[((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
14.i rac-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：
-78℃下将(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙酸乙酯(6.78g；类似于WO 2007/122258中所述的相应甲酯制备的)在THF(30niL)中的溶液逐滴加入LiHMDS(31mL；在THF中的1M溶液)稀释于THF(20mL)中的溶液中。在-78℃搅拌1h后，逐滴加入N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺(7.40g)在THF(30mL)中的溶液并将所得混合物在-78℃搅拌另外1h，接着在室温搅拌过夜。所得黄色溶液用1N HCl(280mL)淬灭并用DCM萃取。合并的有机层用H2O洗涤，经MgSO4干燥、浓缩并通过CC(Hept/EA 1∶1)纯化，得到浅黄色泡沫(5.49g；51％产率)。
MS(ESI，m/z)：424.2[M+H+].
14.ii.rac-3-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：
室温下将水合肼(3.15mL)逐滴加入中间体14.i(5.5g)在EtOH(90mL)中的悬浮液中并将所得混合物在室温进一步搅拌2h。减压除去溶剂并将残余物溶解于EA和柠檬酸水溶液(10％)中。水层用EA洗涤，用NH4OH水溶液(28％)处理并用DCM萃取两次。合并的DCM相用MgSO4干燥并减压浓缩，得到黄色油状物(2.59g；68％产率)。
MS(ESI，m/z)：294.2[M+H+].
14.iii.rac-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙酸乙酯：
以中间体14.ii(2.59g)为原料，采用方法F，获得橙色油状的标题化合物(2.91g，97％产率)。
MS(ESI，m/z)：394.2[M+H+].
14.iv.rac-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-3-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
以中间体14.iii(2.23g)为原料，采用方法A，获得黄色泡沫状的标题化合物(2.3g，定量产率)。
MS(ESI，m/z)：352.2[M+H+].
14.v.rac-3-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基-1-醇：
以中间体14.iv(850mg)原料，采用方法B，获得橙色胶状的标题化合物(644mg；定量产率)。
MS(ESI，m/z)：252.2[M+H+].
14.vi rac-C-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-甲胺：
以中间体14.v(200mg)为原料并采用方法C，获得黄色固体状的标题化合物(61mg，33％产率)。
MS(ESI，m/z)：232.3[M+H+].
14.vii.6-((R)-5-{2-[((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体14.vi(20mg)和13.iv(32mg)为原料并采用方法E，获得浅黄色固体状的标题化合物(10mg，23％产率)。
MS(ESI，m/z)：508.0[M+H+].
实施例15：6-((S)-5-{2-[((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
15.i.甲磺酸2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：
采用(2S)-2-[2-[[叔丁基二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-环氧乙烷(按照J.Org.Chem.(1992)，57，353-358制备的)并类似于实施例13，步骤13.i-13.iv的方法进行，获得浅白色固体状的标题化合物。制备的产率类似且分析数据(1H NMR和MS)相同。
15.ii 6-((S)-5-{2-[((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体14.vi(20mg)和15.i(32mg)为原料并采用方法E，获得浅黄色泡沫状的标题化合物(12mg，27％产率)。
MS(ESI，m/z)：508.0[M+H+].
实施例16：(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酸[2-((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙基]-酰胺：
0℃下将T3P(114mg；0.11mL；在EA中的50％溶液)加入(5S)-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-6-基)-2-氧代-5-噁唑烷甲酸(43mg；按照WO 2008/126024制备的)、中间体9.iii(40mg)和DIPEA(56μL)在DMF(1mL)中的溶液中。让所得混合物达到室温并在室温进一步搅拌2h。加入水，所得混合物用EA萃取两次。有机层用水和柠檬酸水溶液(10％)洗涤。水层用NaHCO3碱化并用EA萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶50∶4)将所得产物纯化，得到浅黄色泡沫(10mg；12％产率)。
MS(ESI，m/z)：492.9[M+H+].
实施例17：6-((R)-5-{[((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
17.i.8-烯丙基-7-氯-2-甲氧基-[1，5]萘啶：
用N2将装有三氟甲磺酸3-氯-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(1.50g；按照WO 2004/058144制备的)、烯丙基三丁基锡(1.68g)和DMF的烧瓶排气。反应混合物用LiCl(695mg)和Pd(PPh3)4(126mg)处理并在100℃进一步搅拌4h。冷却后，将混合物倒入10％NH4OH水溶液和EA中，水层用EA萃取，合并的有机层用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过CC(Hept/EA 4∶1)将残余物纯化，得到黄色油状物(795mg；77％产率)。
MS(ESI，m/z)：235.1[M+H+].
17.ii.rac-3-(3-氯-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基-1，2-二醇：
将中间体17.i(790mg)在DCM(12mL)中的溶液用水(1.7mL)、NMO(500mg)和K2OsO4.2H2O(12mg)处理。将所得混合物在室温剧烈搅拌过夜。将各相分离，水层用DCM/MeOH(9∶1)萃取几次，合并的有机层用Na2S2O3水溶液(10％)洗涤。通过CC(DCM/MeOH/NH4OH；1000∶50∶4)将残余物纯化，得到米白色固体(674mg；75％产率)。
MS(ESI，m/z)：269.2[M+H+].
17.iii.rac-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-(3-氯-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-丙基-2-醇：
将中间体17.ii(670mg)在DCM(1mL)中的溶液用咪唑(171mg)、DMAP(30mg)和TBDMSCl(396mg)处理。将所得混合物在室温搅拌4天。加入水，所得混合物用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，减压浓缩并通过CC(DCM/MeOH/NH4OH；1000∶25∶2-1000∶100∶8)纯化，得到浅黄色油状物(533mg；56％产率)。
MS(ESI，m/z)：383.1[M+H+].
17.iv.rac-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘：
N2环境下将中间体17.iii(530mg)、Cs2CO3(676mg)、Pd(OAc)2(31mg)和rac-2-(二-叔丁基膦)-1，1′-联萘(66mg)在甲苯(3mL)中的悬浮液加热到70℃，保持4h。使反应混合物在水和EA之间分层，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过CC(EA/Hept 1∶1)将残余物纯化，得到褐色油(390mg；81％产率)。
MS(ESI，m/z)：347.1[M+H+].
17.v.rac-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基)-甲醇：
将中间体17.iv(390mg)在THF(15mL)中的溶液用TBAF溶液(在THF中的1M溶液；1.13mL)处理。将所得溶液在室温搅拌过夜，使之在水和DCM之间分层。将有机层浓缩并通过CC(EA/Hept 1∶2-2∶1)纯化，得到黄色固体(226mg；86％产率)。
MS(ESI，m/z)：233.4[M+H+].
17.vi.rac-C-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基)-甲胺：
0℃下将DIAD(0.31mL)加入PPh3在THF(7mL)中的溶液中。在0℃搅拌15min后，逐滴加入中间体17.v(226mg)在THF(4mL)中的溶液，然后加入DPPA(0.32mL)。让反应混合物达到室温并进一步搅拌4h。将所得混合物减压浓缩，通过CC(EA)将残余物纯化，得到黄色油状的中间体rac-2-叠氮甲基-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘(870mg)。
MS(ESI，m/z)：258.2[M+H+].
将这种中间体叠氮化物在THF(10mL)中的溶液用PPh3(514mg)和水(0.18mL)处理。将所得混合物在50℃加热1h。将反应混合物浓缩，将残余物溶解于DCM中并用10％柠檬酸(2x)萃取。合并的有机层用NH4OH碱化并用DCM/MeOH(9∶1)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，减压浓缩并通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶50∶4-1000∶100∶8)纯化，得到浅黄色固体状的标题化合物(88mg；39％产率)。
MS(ESI，m/z)：232.4[M+H+].
17.vii.6-((R)-5-{[((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体17.vi(28mg)和1.vii(52mg)为原料并采用方法D，获得浅黄色泡沫状的标题化合物(15mg，24％产率)。
MS(ESI，m/z)：494.2[M+H+].
实施例18：6-((R)-5-{2-[((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
18.i(2R)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷和(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁基-1，2-二醇：
类似于Kishi等人Org.Lett.(2005)，7，3997(中间体S2-3)经由(RS)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(按照J.Org.Chem.(2008)，73，1093制备的)的水解动力学拆分制备标题中间体。CC(Hept/EA 2∶1)之后，将两种化合物分离。
第一种洗提的化合物：(2R)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(无色油，25.3g，48％产率)：
1H NMR(CDCl3)δ：3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(m，IH)，2.78(m，1H)，2.51(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)，1.74(m，2H)，0.90(d，J＝0.6Hz，9H)，0.06(s，6H).
第二种洗提化合物：(2S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丁基-1，2-二醇(无色油，24.9g，43％产率)：
1H NMR(CDCl3)δ：3.89(m，3H)，3.62(s，1H)，3.53(m，1H)，3.42(br.s，1H)，2.29(m，1H)，1.70(m，2H)，0.90(s，9H)，0.09(s，6H).
18.ii.6-[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟基-丁氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
将6-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(商购的；6.49g，39.5mmol)和(2R)-叔丁基-二甲基-(2-环氧乙基-乙氧基)-硅烷(步骤18.i的第一种洗提化合物，8.0g，39.5mmol)在9-1EtOH/H2O(240mL)的溶液在80℃加热2天。将所得混合物减压浓缩，通过加入Et2O/MeOH接着过滤除去剩余的原料苯胺。将滤出液减压浓缩并通过CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000∶50∶4)将残余物纯化，得到褐色油状的标题中间体(5.82g，40％产率)。
MS(ESI，m/z)：367.3[M+H+].
18.iii.6-{(R)-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
将中间体18.ii(5.8g，15.8mmol)和CDI(3.07g，1.2eq.)在THF(50mL)中的溶液在50℃加热过夜。将所得混合物减压浓缩并使之在EA和水之间分层。水层用EA再萃取一次，合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。残余物用Et2O/EA/MeOH研磨，得到米白色固体状的标题化合物(2.7g，43％产率)。
MS(ESI，mix)：393.5[M+H+].
18.iv.6-[(R)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
将中间体18.iii(2.70g，6.88mmol)在THF(15mL)中的溶液用TBAF(在THF中的1M溶液，8.3mL，1.2eq.)中的0℃溶液处理。将所得溶液在0℃搅拌2h。所得混合物在水和EA之间分层，用EA(3x)萃取水相。合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物用Et2O/MeOH研磨，得到灰白色固体状的标题化合物(1.25g，65％产率)。
MS(ESI，m/z)：279.5[M+H+].
18.v.甲磺酸2-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙酯：
将中间体18.iv(2.1g，7.55mmol)和DIPEA(3.57mL，2.9eq.)在无水DCM(40mL)中的溶液冷却到0℃并逐滴加入MsCl(0.71mL，1.2eq.)。将所得混合物在0℃搅拌1h。加入水和DCM并将各相分离。有机层经MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物用MeOH研磨，得到灰白色固体状的标题化合物(1.16g，43％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.72(s，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，6.93(m，2H)，4.76(m，1H)，4.52(s，2H)，4.34(m，2H)，4.11(t，J＝8.8Hz，1H)，3.72(m，1H)，3.20(s，3H)，2.17(m，2H).
MS(ESI，m/z)：357.2[M+H+].
18.vi.6-[(R)-5-(2-碘-乙基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
将中间体18.v(1.16g，3.26mmol)和NaI(1.46g，3eq.)在2-丁酮(10mL)中的悬浮液在85℃加热过夜。冷却后，将混合物用乙醚/EA(10mL)稀释并用10％Na2S2O3水溶液(30mL)处理。搅拌10min后，将各相分离，用EA洗涤水层。合并的有机层用水(2x)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩，得到灰白色固体状的标题化合物(0.91g，72％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.24(s，1H)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.59(s，2H)，4.14(t，J＝8.8Hz，1H)，3.65(dd，J＝8.8，6.7Hz，1H)，3.33(m，2H)，2.30(m，2H).
18.vii.6-((R)-5-{2-[((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮：
以中间体17.vi(28mg)和18.vi(49mg)为原料并采用方法D，获得浅褐色泡沫状的标题化合物(27mg，43％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.41(d，J＝2.3Hz，1H)，8.12(m，1H)，7.27(m，1H)，6.91(m，2H)，6.79(m，1H)，5.18(m，1H)，4.75(m，1H)，4.56(s，2H)，4.03(s，3H)，3.90(m，1H)3.62(m，2H)，3.32(m，2H)，2.95(m，4H)，2.04(m，1H)，1.91(m，1H).
MS(ESI，m/z)：492.2[M+H+].
实施例19：6-((R)-5-{2-[((RS)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
以中间体17.vi(30mg)和13.iv(51mg)为原料并采用方法E，获得浅黄色泡沫状的标题化合物(19mg，27％产率)。
MS(ESI，m/z)：508.0[M+H+].
实施例20：(RS)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-5-{[2-((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮：
以中间体9.iii(40mg)和(5S)-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-6-基)-5-[[(甲磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮(54mg；按照WO 2008/126034制备的)为原料并采用方法E，获得浅黄色泡沫状的标题化合物(6mg，8％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.46(d，J＝4.7Hz，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝4.4，2.6Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.88(m，2H)，5.11(m，1H)，4.90(m，1H)，4.25(m，4H)，4.16(m，1H)，4.05(s，3H)，3.78(m，1H)，3.70-2.75(m，6H)，2.52(m，2H).
MS(ESI，m/z)：479.1[M+H+].
本发明化合物的药物学性能
体外试验
实验方法
按照″Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically″，Approved standard，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7，Wayne，PA，USA，2006中所述通过微量稀释法在阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤中确定最小抑菌浓度(MICs；mg/l)。
结果：
测试的所有实施例化合物可抑制一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、鲍曼不动杆菌、大肠杆菌或绿脓杆菌。
下表中给出了通常抗菌测试结果(以mg/l表示MIC)：
Figure BPA00001308493600701
  3   ≤0.031   4   ≤0.031
  5   ≤0.031   6   ≤0.031
  7   ≤0.031   8   ≤0.031
  9   ≤0.031   10   ≤0.031
  11   0.25   12   ≤0.031
  13   ≤0.031   14   ≤0.031
  15   ≤0.031   16   ≤0.031
  17   ≤0.031   18   ≤0.031
  19   ≤0.031   20   1

Claims (15)

1.式I化合物或这种化合物的盐：
Figure FPA00001308493500011
其中：
R1为烷氧基或卤素；
W为CH或N；
A为O或NH；
B为CO或(CH2)q；
G为具有以下三式(II)、(III)或(IV)之一的基团：
Figure FPA00001308493500012
其中Q表示O或S，Z表示CH或N，R2表示卤素而R3表示烷基；
m为0或1；
n为1或2；
p为0或1，条件是m和p不各自为0；和
q为1或2。
2.根据权利要求1所述的式I化合物或这种化合物的盐，所述化合物还为式ICE化合物：
Figure FPA00001308493500021
其中：
R1为烷氧基；
W为CH或N；
A为O或NH；
B为CO或(CH2)q；
G为下式的基团：
Figure FPA00001308493500022
其中Q表示O或S，R2表示卤素和R3表示烷基；
m为0而n为1或2，或m为1而n为1；
p为0或1，条件是m和p不各自为0；和
q为1或2。
3.根据权利要求1所述的式I化合物或这种化合物的盐，所述化合物还为式IP化合物：
Figure FPA00001308493500031
其中
R1为烷氧基或卤素；
W为CH或N；
A为O或NH；
G为具有以下两式之一的基团：
Figure FPA00001308493500032
其中Q表示O或S；
m为0或1；和
n为1或2。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物或这种化合物的盐，其中R1为甲氧基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式I化合物或这种化合物的盐，其中W为CH。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的式I化合物或这种化合物的盐，其中W为N。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式I化合物或这种化合物的盐，其中A为O。
8.根据权利要求7所述的式I化合物或这种化合物的盐，其中p如果存在，则为1。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的式I化合物或这种化合物的盐，其中A为NH。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式I化合物或这种化合物的盐，其中G为下式的基团：
Figure FPA00001308493500041
其中Q表示O或S。
11.根据权利要求1或2所述的式I化合物或这种化合物的盐，所述化合物选自如下：
-6-((R)-5-{[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5-氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5-氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5，9-二氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-5，9-二氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，5，9-三氮杂-菲-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[2-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[2-(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[(2-甲氧基-8，9-二氢-呋喃并[2，3-h]喹啉-9-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[2-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{[2-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-{[2-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮；
-6-((S)-5-{[2-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[2-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[a]萘-1-基)-乙氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((S)-5-{2-[(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-(S)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸[2-(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙基]-酰胺；
-6-((R)-5-{[(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-((R)-5-{2-[(8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-2-基甲基)-氨基]-乙基}-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧六环-6-基)-5-{[2-((R)-8-甲氧基-1，2-二氢-3-氧杂-5，9-二氮杂-环戊[α]萘-1-基)-乙氨基]-甲基}-噁唑烷-2-酮。
12.作为药物的权利要求1-11中任一项所述的式I化合物或其药物学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，包含权利要求1-11中任一项所述的式I化合物或其药物学上可接受的盐作为活性成分和至少一种治疗惰性的赋形剂。
14.权利要求1-11中任一项所述的式I化合物或其药物学上可接受的盐用于制备用于预防或治疗细菌感染的药物的用途。
15.用于预防或治疗细菌感染的权利要求1-11中任一项所述的式I化合物或其药物学上可接受的盐。
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