CN102099022A

CN102099022A - 在脂肪相中包含溶解的酚衍生物和类维生素a的无水去色素组合物

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Publication number: CN102099022A
Application number: CN2009801203388A
Authority: CN
Inventors: C·马拉尔; K·纳多-富尔卡德; F·路易
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2008-05-30
Filing date: 2009-06-02
Publication date: 2011-06-15
Also published as: RU2010153985A; AU2009264015A1; JP2011521936A; WO2009156679A1; KR20110014242A; EP2291180A1; MX2010012753A; US20110319491A1; CA2723313A1

Abstract

本发明涉及尤其用于局部途径施用的新型去色素组合物，其在脂肪相中包含溶解的酚衍生物和类维生素A作为药物活性剂，涉及其制备方法和其皮肤病学用途。

Description

在脂肪相中包含溶解的酚衍生物和类维生素A的无水去色素组合物

本发明涉及用于局部途径施用的新型化妆品或者药物去色素组合物，特征在于其包含溶解在脂肪相中的类维生素A(rétinoide)和酚衍生物作为药物活性剂，并涉及其制备方法和皮肤病学中的用途。

在治疗皮肤的色素沉着过度中推荐的治疗药剂中，酚衍生物，更特别地多酚近十多年来仍然在最有效的活性剂中。这些试剂的治疗用途由于在橡胶工业(其中这些产品的某些用作抗氧化剂)的工人中观察到皮肤去色素作用而产生。此后，很多研究仅仅证明它们单独的或与其它去色素剂结合的有效性[Jorge L.Sanchez，M.D.和Miguel Vazquez，M.D.International Journal of Dermatology Jan-Feb 1982第21卷，第55-58页]。它们因此显示为是在治疗色素沉着过度中几乎不可缺少的活性剂并且因此存在于许多销售产品中。

在酚衍生物中，多酚(如氢醌)是最通常使用的药物活性剂。氢醌已经是各种专利申请，特别地专利US3856934的提交主题，其中氢醌与视黄酸和类皮质激素组合作为去色素组合物。

白藜芦醇(rucinol)或者lucinol或者4-丁基间苯二酚也是多酚类型的酚衍生的药物活性剂，其作为用于使与色素沉着疾病有关的棕色斑痕变淡的试剂进行销售(

产品)。

酚衍生物因此作为在色素沉着过度的治疗中几乎不可避免的活性剂出现并且因此存在于许多销售产品中。

然而，在大多数情况下，氢醌、白藜芦醇或者其盐或者衍生物溶于制剂的水相中。

众所周知，具有有利的治疗活性的某些活性成分对氧化作用灵敏，并尤其经受在水存在时引起它们的活性明显损失的化学降解。

酚衍生物如氢醌或者白藜芦醇的加入因此在这类含水制剂中是主要缺点。

事实上，通常观察到包含单独的或者与其它活性成分组合的酚衍生物(如氢醌或者白藜芦醇)的配制剂的降解。事实上，这些活性剂由于它们对氧化和热的大的敏感性引起效力的降低、该配制剂的快速棕色化和甚至能使配制剂反混合而已知。

而且，为了加速它们的溶解，酚衍生物(如氢醌或者白藜芦醇)通常在该组合物的制备阶段期间，尤其在传统的乳状液中暴露于热量，该现象启动并且加速棕色化。

在现有技术中，还原剂被用来抗这种降解，特别地亚硫酸盐，其几乎是不可缺少的。然而，这些抗氧化剂具有某些缺点(臭味、刺激问题、致敏能力)。

由于单独或者与在组合物中的其它活性剂组合的酚衍生物(如氢醌)的存在，其第二个缺点是它们的强刺激性能力。

由于在高浓度时它的刺激性能力，氢醌可以产生炎症后黑色素沉着过度和黄褐病现象。

局部的刺激和皮炎在延长使用高浓度的氢醌之后可能发展[“N-acetyl4S cysteaminylphenol as a new type of depigmentingagent”Jimbow K.Arch.Dermatol.1991 Oct；127(10)：1528-1534]。

使用氢醌的治疗可能伴随着可以引起炎症前的色素沉着过度的刺激。刺激的发生取决于氢醌浓度。后者对于10％浓度是足够高的，并且对于具有5％剂量的制剂大大地降低，并且在2％浓度是几乎为零[“Lesagents chimiques dépigmentants”JP.Ortonne Ann.Dermatol.Venerol.1986，113：733-736]。

选择的盖仑制剂形式因此可以在使这些作用减到最少中起主要的作用。

因此，为了避免存在亚硫酸盐和限制使用引起刺激的抗氧化剂，适当的是以溶解在油中的形式配制酚衍生物，特别地氢醌，可以获得完全无水的组合物的配方。

在现有技术中描述的无水组合物中，氢醌在被加入到无水制剂的余下部分中之前通常溶于醇的或者二醇的溶剂中。

这是尤其在专利申请US2006/0120979中的情况，其描述了包含氢醌和由无水溶剂和高分子量硅酮化载体形成的无水基料的组合物。在这种情况下，将氢醌溶于优选地选自一元醇(如异丙醇)、二元醇(如乙二醇)和三元醇(如丙三醇)的溶剂中。这些组合物不包含亚硫酸盐，但是需要足够大量的亲脂性抗氧化剂。其理由是，在这种介质中，氢醌仍然经历降解，该降解是比在水中更不明显的但是足够大以需要以相对于该组合物的最高至1％的比例存在亲脂性抗氧化剂。

专利US4466955也公开了包含氢醌的无水类型的组合物。使用的溶剂仅仅是聚烷氧基化脂肪酸醚类型的溶剂(PPO或者PEO衍生物)。另一方面，这些溶剂应该以30-60％(优选地40-45％)的并且无论什么情况不能更低的大浓度进行使用，以达到溶解2-10％氢醌。而且，尽管选择这些溶剂，如果不进行快速冷却则观察到氢醌的降解。而且，明确指出的是，包含氢醌的相的加热温度不应该大于45℃。这因此对制造方法带来了相当大的限制。

本发明的目的之一在这里为将酚衍生物溶解在油质溶剂中，在该溶剂中活性剂同时是可溶解的和稳定的，并且在该溶剂中这时可以设想将活性剂加入到需要加热步骤的制造方法中而对该活性剂的稳定性没有任何影响。

本发明的另一目的是提出用于局部途径施用的无水药物组合物，其具有延长的稳定性，可以获得活性剂的优化释放同时是非常好耐受的。

本发明因此涉及新型无水稳定组合物，其尤其用于局部途径施用，包含在脂肪相中溶解的多酚类型的酚衍生物和类维生素A。

由于它的无水组成，根据本发明的无水组合物同时确保该组合物优异的稳定性和无害性。

本发明的目的因此是无水药物组合物，它包含酚衍生物类型的，尤其多酚类型的药物活性剂，特征在于将所述酚衍生物溶于脂肪相中。

作为根据本发明的酚衍生物类型的药物活性剂，可以非限制性地提到多酚，更特别地氢醌、白藜芦醇或者lucinol和它们的盐，4-羟基苯甲醚、氢醌单乙基醚和氢醌单苄基醚。优选使用氢醌或白藜芦醇和其盐。术语“白藜芦醇盐”特别地表示与可药用碱(特别地无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾和氨水，或者有机碱，如赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺)形成的盐，而且与脂肪胺(如二辛胺、氨甲基丙醇(aminométhyl propanil)和十八胺)形成的盐。

优选地使用氢醌或者白藜芦醇。

有利地，酚衍生物的量为相对于该组合物的总重量的0.01-10重量％，优选地0.1-6重量％，更特别地0.1-5重量％。

根据本发明的组合物包括类维生素A作为第二药物活性剂。

术语“类维生素A”意思指与受体(视黄酸受体(RARs)和/或视黄酸X受体(RXRs))连接的任何化合物以及其前体和衍生物。

可以用于本发明的范围内的类维生素A尤其包括所有的反式视黄酸或者维甲酸

13-顺式视黄酸或者异维甲酸

阿曲汀(Acitrétine)、芳维甲酸(arotinoic acid)、视黄醇、他佐罗汀、视黄醛、阿维A酯(etrétinate)和在以下专利申请中保护的化合物：EP0199636，US4,666,941，US4,581,380，EP0210929，EP0232199，EP0260162，EP0292348，EP0325540，EP0359621，EP0409728，EP0409740，EP0552282，EP0584191，EP0514264，EP0514269，EP0661260，EP0661258，EP0658553，EP0679628，EP0679631，EP0679630，EP0708100，EP0709382，EP0722928，EP0728739，EP0732328，EP0740937，EP0776885，EP0776881，EP0823903，EP0832057，EP0832081，EP0816352，EP0826657，EP0874626，EP0934295，EP0915823，EP0882033，EP0850909，EP0879814，EP0952974，EP0905118，EP0947496，W098/56783，W099/10322，W099/50239，W099/65872，WO2006/066978，尤其6-(3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基)-2-萘甲酸(阿达帕林)其甲酯，在专利申请WO2006/066978中保护的化合物，如3”-叔-丁基-4’-(2-羟基乙氧基)-4”-吡咯烷-1-基-[1，1’；3’，1”]三联苯基-4-甲酸，在专利申请WO2007/066041中保护的化合物，包括2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸或者其对映异构体，专利申请WO05/56516的化合物，包括4′-(4-异丙基氨基丁氧基)-3′-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)联苯基-4-甲酸，专利申请WO2005/056510的化合物，包括4-{3-羟基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙-1-炔基}苯甲酸，专利申请WO2005/037772的化合物，包括4-[2-(3-叔-丁基-4-二乙基氨基苯基)-2-羟基亚氨基乙氧基]-2-羟基苯甲酸。

特别地，优选阿达帕林和其盐，和3”-叔-丁基-4’-(2-羟基乙氧基)-4”-吡咯烷-1-基-[1，1’；3’，1”]三联苯基-4-甲酸。

术语“阿达帕林”特别地表示与可药用碱(特别地无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾和氨水，或者有机碱，如赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺)形成的盐，和与脂肪胺(如二辛胺和十八胺)形成的盐。

术语“类维生素A前体”表示其直接的生物前体或者底物，以及其化学前体。

术语“类维生素A衍生物”表示其新陈代谢衍生物和其化学衍生物。

优选地，组合物包括的类维生素A试剂的量为相对于该组合物的总重量的0.0001-1重量％，优选地0.001-0.3％，更优选地0.01-0.1重量％。

本发明因此涉及新型无水稳定组合物，尤其用于局部途径施用的组合物，其在脂肪相中包含类维生素A和溶解的酚衍生物。

由于它的无水性质，根据本发明的组合物确保该组合物优异的稳定性和无害性。

术语“无水”组合物表示，相对于组合物的总重量，包含小于或等于5重量％的水量的组合物。

在根据本发明一种优选的实施方案中，该组合物不包含水。

术语“稳定组合物”表示在化学上和物理上稳定的组合物。

术语“化学稳定性”尤其表示在4-40℃的温度随着时间没有观察到活性剂的降解。

术语“物理稳定性”尤其表示在4-40℃的温度随着时间该组合物不显示出任何宏观外观的变化，特别是颜色变化，也不显示出微观外观的变化，没有粘度的变化。

任选地，可以进行流动阈值的测量以表征该最终产品。

对于该流动阈值的测量，使用具有SVDIN测量锭子的VT550型Haake流变仪。

流变图在25℃以施加0-100s^-1的速度而获得。粘度值在4s^-1、20s^-1、100s^-1剪切值(γ)时给出。术语“流动阈值”(τ₀用帕斯卡表示)表示克服范德华类型的内聚力并且引起流动的所需要的力(最小剪切应力)。在本专利申请的全文中，术语“室温”表示20-30℃的温度。

根据本发明的组合物的无水特征可以避免酚衍生物的不稳定，特别地它的在含水介质中的氧化。在这种配制剂中，对于使氢醌或白藜芦醇在含水介质中的稳定是不可缺少的亚硫酸盐的使用因此不再是必需的。根据本发明的组合物可以不使用亚硫酸盐和减少通常用于含水组合物中的抗氧化剂的量。

在根据本发明一种优选方式中，该组合物不包含任何亚硫酸盐并且相对于该组合物的总重量包含严格地低于0.3重量％的抗氧化剂的量。根据本发明可以使用的抗氧化剂优选地是抗氧化剂，如维生素E和其衍生物，如来自Roche的DL-α-生育酚或者醋酸生育酚酯；维生素C和其衍生物，如来自Roche的棕榈酸抗坏血酸酯，和由Clariant以名称Nipanox BHT销售的丁基羟基甲苯。

根据本发明的组合物包含至少一种用于酚衍生物的化合物，优选地氢醌或白藜芦醇的溶剂脂肪相，或者活性剂的溶剂油相。

根据本发明的组合物包含至少一种脂肪相，或者油相，其对于类维生素A是溶解性或者分散性的。

特别地，大多数类维生素A可溶于各种溶剂，包括油质溶剂。然而，根据本发明优选的类维生素A，阿达帕林具有不溶于可用于类维生素A的所有溶剂的特定特点。在任何组合物中，尤其在本发明中，阿达帕林因此必须被分散，更特别地被分散在本发明的脂肪相中。

用于酚衍生物的溶剂油相和用于类维生素A的溶剂或者分散剂油相可以，但不是强制性地由相同的脂肪物质形成。

在根据本发明一个优选的实施方案中，该组合物包含至少一种用于酚衍生的药物活性剂的溶剂油相，尤其氢醌或者白藜芦醇，和至少一种用于阿达帕林的分散性油相。

作为“油质溶剂相和/或分散相的组分”尤其指：

-植物油，如由Sictia销售的蓖麻油、甜杏仁油或者由CPF销售的芝麻油，

-硅油，如由Dow Corning以名称ST-Cyclomethicone 5NF销售的环甲基硅酮或者由Dow Corning以Q79120Silicone Fluid名称销售的聚二甲基硅氧烷，

-矿物油，如由Esso销售的Marcol 152或者Primol 352，

-全氢角鲨烯

-甘油三酯，如由IMCD以名称Miglyol 812N销售的辛酸/癸酸甘油三酯，或者衍生物，如由Gattefossé公司以名称Labrasol销售的PEG-8辛酸/癸酸甘油三酯，

-酯，如由Gattefossé以名称MOD销售的肉豆蔻酸辛基十二烷基酯，由Goldschmidt以名称Tegosoft TN销售的苯甲酸C12-C15烷基酯或者由Cognis以名称Cetiol SN PH销售的异壬酸十六十八烷基酯或由Croda以名称Crodamol DA销售的己二酸二异丙酯。

-Guerbet醇，如由Cognis以名称Eutanol G销售的辛基十二醇，

-醚和衍生物，如由Croda以名称Arlamol E销售的PPG-15硬脂醚，

-和它们的混合物

优选地，将选择PPG-15硬脂醚或者任何其它醚或者衍生物，己二酸二异丙基酯或者任何其它的酯或衍生物，或者甘油三酯如辛酸/癸酸甘油三酯或者其衍生物，或者这些化合物的混合物用作酚衍生物的油质溶剂。根据本发明的组合物更特别地包含溶剂的混合物。优选地，溶剂的混合物将由最高15％(以相对于该组合物的总重量的重量计)的醚衍生物类型的溶剂构成。在根据本发明的组合物中，这种量的溶剂，与存在的其它新溶剂组合，足以溶解所希望浓度的活性剂并且获得稳定的制剂。

优选地，将选择甘油三酯如辛酸/癸酸甘油三酯或者其衍生物作为用于类维生素A，更特别地用于阿达帕林的油质分散剂。

用于活性剂的溶剂和/或分散剂的油相包含至少一种用于该活性剂的油质溶剂和/或分散剂和/或亲脂性表面活性剂。

术语“亲脂性表面活性剂”更特别地表示：

-聚氧乙烯化蓖麻油衍生物，例如尤其由BASF以名称CremophorEL销售的PEG-35蓖麻油；

-脂肪酸酯的聚氧乙烯化衍生物，例如由Gattefossé以名称Labrasol销售的PEG-8辛酸癸酸甘油三酯。

在根据本发明的组合物中溶剂和/或分散剂脂肪相的量通常为相对于该组合物的总重量的5-99％，优选地10-98重量％。

根据一种特定的实施方案，根据本发明的组合物不包含醇溶剂或者二醇溶剂。

根据希望的粘度，根据本发明的组合物还可以包括至少一种亲脂性胶凝剂或增稠剂。事实上，这些化合物在本发明中用作“粘度调节剂”。

根据本发明，术语“亲脂性增稠剂或者胶凝剂”表示尤其选自蜡、氢化油和脂肪酸酯的化合物。

术语“蜡”通常表示在室温(25℃)下是固体的亲脂性化合物，具有可逆的固体/液体状态变化，其具有大于或等于30℃的熔点，其可以最高至200℃尤其最高至120℃。作为可以使用的蜡，可以提到巴西棕榈蜡、微晶蜡、蜂蜡(由Barlocher以名称Cerabeil blanche销售)，山萮酸甘油酯，其衍生物，如单山萮酸甘油酯、双山萮酸甘油酯、三山萮酸酯或者其混合物，如由Gattefossé以名称Compritol 888销售的那些或者小烛树蜡。

术语“氢化油”表示通过包含直链或支链的C8-C32脂肪链的动物或者植物油的催化氢化获得的油。在这些油中，尤其可以提到氢化霍霍巴油、异构化霍霍巴油，如由Desert Whale公司以销售参考号Iso-Jojoba-

制备或者销售的部分氢化的反式异构化霍霍巴油、氢化向日葵油、尤其由Cognis以名称Cutina HR销售的氢化蓖麻油、尤其由BASF以名称Cremophor EL销售的聚氧乙烯化蓖麻油，氢化椰子油和氢化羊毛脂油；优选地使用氢化蓖麻油。

作为可以使用的脂肪酸酯，可以提到尤其由Croda以名称Medilan销售的羊毛脂，由Gattefossé以名称Gelucire销售的脂肪酸甘油酯，由Karlshamns以名称Akosoft 36销售的氢化椰子甘油酯(glycérideshydrogénés de coco)或者由Gattefossé分别以名称Hydrine或者Monostéol销售的单硬脂酸二甘醇酯或者单硬脂酸丙二醇酯。

在根据本发明的组合物中亲脂性增稠剂或者胶凝剂的量通常为相对于该组合物的总重量的1-40％，优选地5-30重量％。

根据本发明的组合物可以包含弹性体。术语“弹性体”表示任何有机多分子硅醚弹性体，即具有粘弹性质的任何化学交联的硅氧烷聚合物，尤其并优选地如由Dow Corning销售的Elastomer 10。在根据本发明的组合物中的高分子量弹性体的量通常为相对于该组合物的总重量的0-40重量％，优选地0-20重量％。

任选地，根据本发明的组合物还可以包含其它表面活性剂和/或至少一种粘结剂。

使用的表面活性剂优选地是非离子型表面活性剂，其例如而非排他地用于促进某些组分(如二醇)加入到该组合物的油相中。

在根据本发明可以使用的表面活性剂中，可以提到丙三醇酯和任选地聚乙二醇酯，如由Uniqema以名称Arlacel 165销售的硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯的混合物，由Gattefossé以名称Gelot 64销售的硬脂酸甘油酯和PEG-75硬脂酸酯的混合物，由Cognis以名称Cutina GMSV销售的硬脂酸甘油酯；乳化蜡，如由Croda以名称Polawax NF销售的自乳化蜡或者由Gattefossé以名称Apifil销售的PEG-8蜂蜡；由Uniqema以名称Tween 80销售的聚山梨醇酯80；蓖麻油和衍生物，例如来自BASF以商标名Cremophor EL销售的聚氧乙烯化蓖麻油或者由Gattefossé以名称Sedefos 75销售的硬脂酸甘油酯和PEG-2硬脂酸酯的混合物。优选地，将使用聚山梨醇酯80。表面活性剂的量为0.1-20重量％，优选地1-10重量％。

该组合物任选地可以包含至少一种粘结剂。在可以使用的粘结剂中，可以提到由Brenntag销售的硬脂酸镁，由Roquette销售的玉米淀粉，由WCD销售的滑石，由Croda销售的胆甾醇或者由Degussa销售的二氧化硅。

粘结剂可以以0.1-30重量％，优选地1-20重量％的量进行使用。

根据本发明的组合物还可以包含添加剂，该添加剂由本领域的技术人员将根据期望效果进行选择。

在添加剂中，例如可以提及，单独或者组合使用：

-维生素，如维生素PP或者烟酰胺，

-镇静剂或抗刺激剂，如由Bertek Pharmaceuticals公司以商标名Polyolprepolymer-2销售的PPG-12/SMDI共聚物或者甘草亭酸或者其衍生物，例如由Cognis公司销售的甘草次酸(Enoxolone)，

-保湿剂或者湿润剂：例如可以提及糖和衍生物、二醇、丙三醇和山梨糖醇，

-卵磷脂和胆甾醇，

-防腐剂，如由Clariant以名称Nipagin M销售的对羟基苯甲酸甲酯，由Clariant以名称Nipasol销售的对羟基苯甲酸丙酯，或者由Clariant以名称Phenoxetol销售的苯氧乙醇，

-酸或者碱，如柠檬酸、柠檬酸钠、三乙醇胺、氨甲基丙醇、氢氧化钠和二异丙醇胺，

-其它可以提供给所述制剂特定性质的添加剂。

优选地，根据本发明的组合物包含，以相对于该组合物总重量的重量计：

-0.01-10％至少一种酚衍生的药物活性剂，

-0.0001-1％至少一种类维生素A，

-0.05％-99％用于药物活性剂的溶剂和/或分散剂油相

-0-50％附加的亲脂性胶凝剂或增稠剂，

-0-20％添加剂。

更优选地，根据本发明的组合物包含，以相对于总重量的重量计：

-0.01-10％至少一种酚衍生的药物活性剂，优选地氢醌或白藜芦醇，

-0.0001-1％类维生素A，优选地阿达帕林，

-1％-99％用于药物活性剂的溶剂和/或分散剂油相，

-1-40％附加的亲脂性胶凝剂或增稠剂，

-0-20％表面活性剂

-0-30％一种或多种粘结剂，

-0-10％添加剂。

更加优选地，根据本发明的组合物包含，以相对于总重量的重量计：

-0.01-5％氢醌或者白藜芦醇，

-0.001-3％阿达帕林，

-1％-98％用于药物活性剂的溶剂油相，

-10-25％山萮酸甘油酯，

-0-10％表面活性剂，

-0-20％一种或多种粘结剂，

-0-10％添加剂。

根据本发明的无水组合物可以呈不同的已知盖仑制剂形式，本领域的技术人员将调节盖仑制剂形式以适合于该组合物的特定用途。

根据本发明的组合物优选地进行配制用于局部途径施用。

术语“局部途径施用”表示在皮肤或者粘膜上的外部施用。

通过局部途径，根据本发明的组合物可以以通常用于局部途径给药的任何盖仑制剂形式存在。作为所述组合物的非限制性实例，可以提及如在美国药典(USP32-NF27-Chap-1151-Pharmaceutical Dosage Forms)或者欧洲药典(Edition 6.3-Chapitre Préparations semi-solides pourapplication cutanée)中描述的组合物或者如在美国“Food and DrugAdministration”(FDA)(CDER Data Standards Manual Definitions fortopical dosage Forms)的决策图表(arbres de décision)中定义的组合物。根据本发明的组合物因此可以是液体、半固体、糊状或者固体形式，更特别地呈油膏、油性溶液、任选地两相的洗液类型的分散体形式、乳浆、无水或者亲脂性凝胶、粉末、浸渍垫、合成洗涤剂、擦拭剂、喷雾剂、泡沫、条状物、洗发水、敷布、洗涤基料、液体或者半液体稠度的乙二醇包油(huile dans glycol)或油包乙二醇(glycol dans huile)类型的乳状液、微乳状液、白色或者有色乳膏类型的半液体或者固体悬浮液或者乳状液、多相或者逆乳液、凝胶或者润发油、微球或者纳米球的悬浮液或者类脂或者聚合物囊泡的悬浮液、或者微囊、微米-或者纳米颗粒或者可以控制释放的聚合物贴片或者胶凝化贴片的形式。

根据本发明的无水组合物优选地是油膏。根据本发明，术语“油膏”表示尤其如在上述的美国或者欧洲药典中所定义的组合物。FDA因此将油膏定义为包含低于20％水和挥发性化合物和多于50％烃、蜡或者多元醇作为载体的半固体组合物。在某些情况下，当挥发物的含量高时，这种组合物可以被称为乳膏(美国“Food and Drug Administration”(FDA)的决策图表)。美国药典将油膏定义为是其基料是可以属于以下四类的载体的产品：烃基料、吸收性基料、可水洗基料或者水溶性基料。优选地，根据本发明和美国药典，该油膏属于基于烃的油膏种类。欧洲药典将油膏定义为液体或者固体可以被分散在其中的单相组合物。

根据本发明的油膏优选地是在室温下是稠的组合物，其包含相对于该组合物的总重量的80-98重量％的不同于矿脂的疏水化合物。这种化合物尤其选自单独的或者混合物形式的液体油，所述油可以是挥发性的或者非挥发性的烃、酯、植物油和/或硅油类，其可以用在室温下是固体的亲脂性化合物(如蜡、黄油或者脂肪酸酯)进行胶凝化。

任选地，可以进行流动阈值(seuil d’écoulement)的测量以表征该最终产品。

为了流动阈值的测量，使用具有SVDIN测量锭子的VT550型HAAKE流变仪。

流变图在25℃在施加的0-100s^-1速度中获得。粘度值在4s^-1、20s^-1、100s^-1剪切值(γ)时给出。术语“流动阈值”(τ₀用帕斯卡表示)表示用于克服范德华类型的内聚力并且引起流动的所需要的力(最小剪切应力)。

在根据本发明一种优选的实施方案中，该组合物是油膏类型的无水的药物或者化妆品组合物，其包含：

-活性相，其由包含酚衍生物和至少一种用于酚衍生物的溶剂的第一活性相，和包含类维生素A和至少一种用于类维生素A的溶剂和/或分散剂的第二活性相构成；

-非活性相，其包含至少一种脂肪相的增稠剂和任选地附加的亲脂性增稠剂，和/或至少一种油和/或至少一种亲脂性表面活性剂，和/或粘结剂，和/或弹性体和/或任何任选的添加剂。

在根据本发明更特别优选的实施方案中，该组合物包含：

-活性相，其由包含氢醌或者白藜芦醇和至少一种用于氢醌的油质溶剂的第一活性相，和包含阿达帕林和至少一种用于阿达帕林的油质分散剂的第二活性相构成；

-非活性相，其包含至少一种选自山萮酸甘油酯和衍生物的脂肪相增稠剂、至少一种弹性体和任选地附加的亲脂性增稠剂，和/或至少一种油，和/或至少一种亲脂性表面活性剂，和/或粘结剂，和/或任何任选的添加剂。

本发明的目的还是如此获得的组合物作为药物的用途。

更特别地，该组合物可以用于制备药物，该药物用于治疗和预防色素沉着过度疾病，如黑斑病、黄褐斑、斑痣、老年斑、白癜风、雀斑、由擦伤、烧伤、疤痕、皮肤病、接触过敏所引起的炎症后色素沉着过度；痣、遗传性色素沉着过度、由新陈代谢或者药物引起的色素沉着过度，黑素瘤或者任何其它色素沉着过度损伤。

根据本发明的组合物还可以应用在化妆品领域中，特别地应用于防护日光的有害影响中，用于预防和/或对抗皮肤和表皮组织的光引起的老化或者年龄性老化。

本发明还涉及用于美化皮肤和/或用于改善它的表面外观的非治疗化妆品处理方法，特征在于将包含阿达帕林和至少一种去色素试剂的组合物施用于皮肤和/或它的表皮组织。

在根据本发明的一种优选实施方案中，该去色素组合物特征在于它在脂肪相中包含氢醌或者白藜芦醇和阿达帕林，当与包含被加入在该组合物的水和/或醇和/或乙二醇相中的相同活性剂的组合物相比较时，它具有改善去色素效果。

下面实施例举例说明了根据本发明的特定组合物的效力。

根据本发明的无水组合物由本领域的技术人员使用已知的用于混合相的传统方法获得。

制备方法尤其可以包括以下步骤：

-通过将活性剂加入到它的油质溶剂和/或分散剂中制备活性相，必要时使用加热；

-制备一个或多个非活性相；

-在搅拌下加入活性和非活性相。

本领域的技术人员将调节该制造方法以适合所选择的组合物和成分的类型。

以下配制实施例可以举例说明根据本发明的组合物，而不限制它的范围。组分的量以相对于该组合物的总重量的重量百分比表示。

实施例1：活性剂的溶解度/稳定性的研究

a)氢醌在溶剂油和亲脂性表面活性剂中的溶解度和稳定性

氢醌溶解度

上述表可以确认谁是对于该活性剂是最溶解性的溶剂，以最佳选择该组合物的成分。然而，还基于氢醌在这些溶剂中的稳定性的结果选择溶剂。

应该获得溶解度和稳定性之间的折衷，必要时借助于溶剂的混合物。

氢醌在溶剂油和亲脂性表面活性剂中的稳定性

通过HPLC的测定技术，对照参考物

起始时间(T0)被认为是100％

上表可以评价氢醌在先前鉴定的各种增溶剂中的稳定性。

因此，可以从其得出：优选的溶剂是Crodamol DA、Arlamol E和Labrasol，其提供给氢醌优良的化学和物理稳定性(颜色的宏观观察)，其与优良的溶解作用结合。

这些溶剂的使用因此可以允许免除使用抗氧化剂。

可以注意到，尽管氢醌在Cremophor EL中的高溶解度，它显示出由棕色化证实的宏观不稳定性，该棕色化随着时间和温度加重。Crémophor EL可以以限制量进行使用以帮助氢醌的溶解，但是优选地与使氢醌稳定的溶剂(例如Miglyol)一起使用。

b)白藜芦醇在溶剂油和亲脂性表面活性剂中的溶解度和稳定性

白藜芦醇溶解度

进行的溶解度研究表明白藜芦醇在所有测试的溶剂中显示出很好的溶解度。然而，还是基于白藜芦醇在这些溶剂中的稳定性结果选择最佳溶剂。

白藜芦醇在溶剂油和亲脂性表面活性剂中的稳定性

通过HPLC的测定技术，对照参考物

起始时间(T0)被认为是100％

上表可以评价白藜芦醇在前面在研究溶解度期间鉴定的增溶剂中的稳定性。

基于这些结果，制备了根据本发明的以下组合物。

对于所有的配制剂，物理稳定性通过在室温、在4℃和在40℃下在1个月、2个月和任选地3个月和6个月后该配制剂的宏观和微观观察进行检测。

在室温下，宏观观察可以确保产品的物理完整性和微观观察可以检查溶解的活性剂没有重结晶。

在4℃，微观观测验证溶解的活性剂没有重结晶。

在40℃，宏观观察验证最终产品的完整性。

化学稳定性通过使用外部校准(étalonnage externe)在HPLC中测量活性剂进行检测，结果表示为相对于理论值的复原％(％derecouvrement)。

实施例2：

实施例2和3的操作方式：

相A：

将山萮酸甘油酯和异壬酸十六十八烷酯引入到配制烧杯中。在缓慢的搅拌下使混合物升温至85℃。维持搅拌和加热直到完全均匀。

停止加热并且维持搅拌。

相B：

在分开的烧杯中，在磁力搅拌下将较少部分的氢醌或白藜芦醇溶解在辛酸/癸酸甘油三酯中，同时在大约75℃加热。

在搅拌下，将阿达帕林分散在上述混合物。

相C：

在分开的烧杯中，在磁力搅拌下将DL-α-生育酚和棕榈酸抗坏血酸酯和第二部分氢醌或白藜芦醇溶解在PPG-15硬脂醚中，同时在大约75℃加热。

相D：

在分开的烧杯中，在磁力搅拌下将第三部分氢醌或白藜芦醇溶解在辛酸/癸酸甘油三酯中，同时在大约75℃加热。

相E：

在分开的烧杯中，在搅拌下将阿达帕林分散在一部分辛酸/癸酸甘油三酯中。

相F：

在分开的容器中，称出ST Elastomer 10。

混合：

在大约75℃，在搅拌下加入很好均匀化的相B。

在大约55℃，加入相C和D并且在搅拌下很好地均匀化。

在最大40℃，在维持搅拌下加入相E。

然后加入相F。

在搅拌下冷却直至约35℃。

在T0时的规格：

宏观外观：稳定的白色油膏

微观外观：没有氢醌晶体-分散形式的阿达帕林(通过荧光观察)，晶体＜2.5-5μm

物理稳定性：

化学稳定性：

氢醌

阿达帕林

实施例3：

在T0的规格：

宏观外观：有光泽的白色油膏

微观外观：没有白藜芦醇晶体-分散形式的阿达帕林(通过荧光观测)，晶体＜2.5-5μm。

Haake分布(4s^-1/20s^-1/100s^-1)：126/84/109

物理稳定性：

化学稳定性：

白藜芦醇：

阿达帕林：

实施例4：根据本发明组合物的去色素活性效力的测试

在用于在小鼠的尾巴上测量去色素活性的测试中，实施例2的组合物与以下组合物比较：

相	INCI名称	配方％
			A	去离子水	73.954
A	乙二胺四醋酸二钠	0.1
			A	焦亚硫酸钠	0.4
A	黄原胶	0.1
			A	卡波姆	0.9
A	氢醌	4.00
			A	乙醇	16
B	丁三醇胺(Trometamine)	0.31
			B	柠檬酸钠	0.11
B	柠檬酸一水化物	0.026
			C	阿达帕林	0.1

C

丙二醇

4

结果：图1表明，在活性剂的相同浓度，根据本发明的实施例2的组合物(阿达帕林分散在脂肪相中和氢醌溶于脂肪相中)显示出比其中阿达帕林和氢醌被溶解和/或分散在凝胶的水/醇相中的组合物更大的去色素活性。

Claims

1.无水药物组合物，它包含：

a.酚衍生物，其选自氢醌、白藜芦醇或者lucinol和其盐、4-羟基苯甲醚、氢醌单乙基醚、氢醌单苄基醚。

b.类维生素A，

特征在于酚衍生物和类维生素A溶于和/或分散在该组合物的脂肪相中。

2.根据权利要求1的组合物，特征在于酚衍生物溶于该组合物的至少一个脂肪相中。

3.根据权利要求1-2任一项的组合物，特征在于类维生素A溶于该组合物的至少一个脂肪相中。

4.根据权利要求1-2任一项的组合物，特征在于类维生素A分散于该组合物的至少一个脂肪相中。

5.根据权利要求1-4任一项的组合物，特征在于该脂肪相包括该酚衍生物的溶剂油相。

6.根据权利要求1-5任一项的组合物，特征在于该酚衍生物的溶剂油相包括油质溶剂和/或亲脂性表面活性剂。

7.根据权利要求1-3任一项的组合物，特征在于该溶剂油相选自酯和衍生物、醚和衍生物、辛酸/癸酸甘油三酯。

8.根据权利要求1-4任一项的组合物，特征在于亲脂性表面活性剂是PEG-8辛酸/癸酸甘油三酯。

9.根据权利要求1-4任一项的组合物，特征在于其包含类维生素A的分散性油相。

10.根据权利要求1-9任一项的组合物，特征在于类维生素A的分散性溶剂油相包括辛酸/癸酸甘油三酯。

11.根据权利要求1-10任一项的组合物，特征在于其还包含至少一种亲脂性增稠剂或胶凝剂。

12.根据权利要求1-11任一项的组合物，特征在于其还包含至少一种附加的脂肪物质。

13.根据权利要求1-12任一项的组合物，特征在于类维生素A是阿达帕林。

14.根据权利要求1的组合物，特征在于阿达帕林为相对于该组合物的总重量的0.0001-1重量％。

15.根据权利要求1的组合物，特征在于阿达帕林为相对于该组合物的总重量的0.001-0.3重量％。

16.根据权利要求1-9任一项的组合物，特征在于酚衍生物是氢醌。

17.根据权利要求1-8任一项的组合物，特征在于酚衍生物的存在量为0.00001-10％。

18.根据权利要求1-8任一项的组合物，特征在于酚衍生物的存在量为0.001-6％。

19.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于其不包含醇溶剂或者二醇溶剂。

20.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于亲脂性增稠剂是山萮酸甘油酯和/或其衍生物。

21.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于其包含有机多分子硅醚弹性体。

22.根据权利要求1-21任一项的组合物，其作为药物。

23.根据权利要求1-13任一项的组合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和/或预防色素沉着过度疾病，如黑斑病、黄褐斑、斑痣、老年斑、白癜风、雀斑、由擦伤、烧伤、疤痕、皮炎、接触过敏所引起的炎症后色素沉着过度；痣、遗传性色素沉着过度、由新陈代谢或者药物引起的色素沉着过度，黑素瘤或者任何其它色素沉着过度损伤。

24.根据权利要求1-13的组合物用于制备药物的用途，该药物用于防护日光的有害影响，用于预防和/或对抗皮肤和表皮组织的光引起的老化或者年龄性老化。