CN102076684A

CN102076684A - 取代的嘧啶-4-酮衍生物

Info

Publication number: CN102076684A
Application number: CN2009801245639A
Authority: CN
Inventors: 奥德·费约尔; 阿利斯泰尔·洛克黑德; 穆拉德·萨迪; 朱利恩·瓦切; 菲利普·耶切
Original assignee: Sanofi Aventis France; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Sanofi Aventis France; Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2008-06-26
Filing date: 2009-06-25
Publication date: 2011-05-25
Also published as: KR20110036917A; IL210172A0; AR072962A1; EA201170099A1; NZ590046A; TW201004952A; AU2009263851A1; EP2138492A1; EP2321316A1; JP2011525909A; MX2010013950A; EP2321316B1; US8614219B2; US20110144132A1; WO2009156865A1; CA2728696A1; BRPI0914301A2; JP5490790B2

Abstract

式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，其呈游离碱形式或与酸的加成盐的形式，其中：Y表示2个氢原子、1个硫原子或者1个氧原子；R1表示吡啶-2-基环、吡啶-3-基环、吡啶-4-基环、嘧啶-2-基环、嘧啶-4-基环或者嘧啶-5-基环，该环任选地被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或者卤素原子所取代；R2表示氢原子、C_1-6烷基或卤素原子；R3表示苯基、苯基-CH₂-、C_1-6烷基-O-C(O)-、苯基-C(O)-、5-10元杂环基、苯基-CH₂-O-C(O)-或者5-10元杂环基-C(O)-，这些基团任选地被1至4个取代基所取代，所述取代基选自C_1-6烷基、卤素原子、C_1-2全卤代烷基、C_1-3卤代烷基、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-2全卤代烷氧基、C_1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、氨基、C_1-6单烷基氨基或者C_2-12二烷基氨基、乙酰氧基或者氨基磺酰基；R4表示氢原子、卤素原子、羟基或者C_1-6烷基；m表示0至2。

Description

取代的嘧啶-4-酮衍生物

发明领域

本发明涉及用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和/或治疗性处置由GSK3β的异常活性引起的神经变性疾病。

背景技术

GSK3β(糖原合酶激酶3β)是一种脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在控制新陈代谢、分化和存活中起重要作用。它一开始被识别为一种能够磷酸化糖原合成酶并因此抑制糖原合成酶的酶。后来，认识到GSK3β与τ蛋白激酶1(TPK1)是一致的，TPK1是一种磷酸化下述表位中的τ蛋白(tauprotein)的酶，所述表位还发现在阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)和几种τ病变(taupathy)中被过磷酸化。

有趣的是，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性的损失，已经假设这种抑制会介导神经营养因子的一些作用。此外，通过β-联蛋白(catenin)(一种与细胞存活有关的蛋白质)的GSK3β磷酸化，导致其通过泛素化依赖蛋白酶体通路而降解。

因此，这显示了抑制GSK3β活性会引起神经营养活性。实际上，有证据表明，锂(GSK3β的非竞争性抑制剂)通过诱导存活因子如Bcl-2以及抑制前凋亡因子如p53和Bax的表达，在一些模型中增强了神经突发生(neuritogenesis)，也提高了神经元存活。

最近的研究已经表明，β-淀粉样蛋白增加了GSK3β的活性和τ蛋白的磷酸化。此外，这种过磷酸化作用以及β-淀粉样蛋白的神经毒性作用被氯化锂所阻断和被GSK3β反义mRNA所阻断。这些观察现象有力地表明，GSK3β可能是阿尔茨海默病中两个主要病理过程(异常APP(淀粉样前体蛋白)加工和τ蛋白的过磷酸化)之间的关联。

尽管τ的过磷酸化导致神经元细胞骨架失去稳定性，但是异常GSK3β活性的病理学结果非常有可能是不仅仅归因于τ蛋白的病理学磷酸化，这是因为如上所述这种激酶的过度活性会经由凋亡因子和抗凋亡因子表达的调节作用而影响存活。此外，已经表明β-淀粉样蛋白诱导的GSK3β活性的增加引起了磷酸化并因此抑制了丙酮酸脱氢酶，丙酮酸脱氢酶是一种在能量产生和乙酰胆碱合成中的关键的酶。

这些实验观察一起表明，GSK3β可以应用于治疗神经病理学后果(consequence)以及与阿尔茨海默病相关的认知和注意力缺陷，以及其它急性的和慢性的神经变性疾病和其它GSK3β失去调节时的病理学(Nature reviewsVol.3，2004年6月，p.479-487；Trends in Pharmacological Sciences Vol.25 No.9，2004年9月，p.471-480；Journal of neurochemistry 2004，89，1313-1317；Medicinal Research Reviews，Vol.22，No.4，373-384，2002)。

神经变性疾病，以非限制性的方式包括：帕金森病(Parkinson′s disease)、τ病变(如额颞痴呆(Fronto temporal dementia)、皮质基底变性(corticobasaldegeneration)、皮克病(Pick’s disease)、进行性核上性麻痹(progressivesupranuclear palsy))、威尔逊病(Wilson’s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’sdiscase)(The Journal of biological chemistry Vol.277，No.37，Issue ofSeptember 13，pp.33791-33798，2002)、朊病毒病(Prion diesease)(Biochem.J.372，p.129-136，2003)，和其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风和其它创伤性损伤；脑血管意外(cerebrovascular accident)(如年龄相关的黄斑变性(agerelated macular degeneration))；脑损伤和脊髓损伤(brain and spinal cordtrauma)；肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)(European Journal ofNeuroscience，Vol.22，pp.301-309，2005)；外周神经病(peripheral neuropathy)；视网膜病(retinopathy)和青光眼(glaucoma)。最近的研究还已经表明，抑制GSK3β引起了胚胎干细胞(ESC)的神经元分化，并且抑制GSK3β支持人和小鼠ESC的更新，并维持它们的多能性(pluripotency)。这表明GSK3β的抑制剂能够应用于再生性药物(regenerative medicine)中(Nature Medicine 10，p.55-63，2004)。

GSK3β的抑制剂也可应用于治疗其它神经系统疾病，如双相性精神障碍(bipolar disorders)(躁狂抑郁症(manic-depressive illness))。例如，锂已经用作情绪稳定剂和用于双相性精神障碍的主要治疗超过50年。在剂量(1-2mM)观察锂的治疗作用，此时其为直接的GSK3β抑制剂。尽管不清楚锂的作用机制，但是GSK3β的抑制剂可以用来模拟锂的情绪稳定作用。Akt-GSK3β信号传导的改变还已经涉及到精神分裂症(schizophrenia)的发病机理。

此外，抑制GSK3β可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌(breast cancer)、非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma)、甲状腺癌(thyroid cancer)、T细胞或B细胞白血病(T or B-cellleukemia)和一些病毒诱导的肿瘤(virus-induced tumor)。例如，GSK3β的活性形式已经显示了在结肠直肠癌患者的肿瘤中有所提高，且抑制结肠直肠癌细胞的GSK3β激活了p53-依赖的凋亡和拮抗肿瘤的生长。抑制GSK3β还增加了在前列腺癌细胞系中的FRAIL-诱导的凋亡。GSK3β在有丝分裂纺锤体的动力学中也起作用，且GSK3β的抑制剂防止染色体运动，并导致微管的稳定化和前中期样的停止(arrest)，这与使用低剂量的紫杉醇所观察到的现象类似。GSK3β抑制剂的其它可能的应用包括治疗非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin dependentdiabete)(如II型糖尿病)、肥胖症(obesity)和脱发(alopecia)。

人GSK3β的抑制剂也可抑制pfGSK3，即在恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)中发现的这种酶的同源物，因此，它们可以用来治疗疟疾(malaria)(Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196，2004)。

近来，人类遗传学和动物研究都已经指出Wnt/LPR5通路作为骨量增加(bone mass accrual)的主要调节剂的作用。抑制GSK3β引起了常规Wnt信号传导的后续激活。由于Wnt信号传导不足已经涉及骨量减少的疾病，GSK3β抑制剂也可用来治疗骨量减少的疾病、骨相关的病理、骨质疏松。

根据最近的数据，GSK3β抑制剂可以用于治疗或预防寻常性天疱疮(Pcmphigus vulgaris)。

最近的研究表明，GSK3β抑制剂的治疗改善了中性粒细胞和巨核细胞的恢复。因此，GSK3β抑制剂将会用于治疗由癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症(neutropenia)。

之前的研究已经表明，GSK3活性降低了LTP(一种与记忆巩固相关的电生理学)，这表明这种酶的抑制剂可以具有前认知(procognitive)活性。该化合物的前认知作用可以应用于治疗记忆缺失为特点的阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关的记忆损伤、轻度(mild)认知损伤、脑损伤、精神分裂症和其它观察到这些缺陷的病症。

GSK3β的抑制剂也可应用于治疗实质性肾疾病(parenchymal renaldiseases)(Nelson PJ，Kidney International Advance online publication 19 dec2007)以及预防或治疗肌萎缩(muscle atrophy)(J.Biol.Chem(283)2008，358-366)。

发明内容

本发明的一个目的是提供用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和/或治疗性处置由异常GSK3β活性引起的疾病，更特别为神经变性疾病。更具体的，本发明的目的是提供用作药物活性成分的新化合物，其中该药物能够预防和/或治疗神经变性疾病如阿尔茨海默病。

因此，本发明的发明人已经鉴别出了对GSK3β具有抑制活性的化合物。结果，他们发现由下式(I)表示的化合物具有所需的活性，并且用作预防性和/或治疗性处置上述疾病的药物的活性成分。

因此，作为本发明的一个目的，本发明提供了如下的游离碱形式或与酸的加成盐的形式的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或水合物：

其中：

Y表示2个氢原子、1个硫原子或者1个氧原子；

R1表示吡啶-2-基环、吡啶-3-基环、吡啶-4-基环、嘧啶-2-基环、嘧啶-4-基环或者嘧啶-5-基环，该环任选地被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或者卤素原子所取代；

R2表示氢原子、C_1-6烷基或卤素原子；

R3表示

-苯基、苯基-CH₂-、C_1-6烷基-O-C(O)-、苯基-C(O)-、5-10元杂环基、苯基-CH₂-O-C(O)-或者5-10元杂环基-C(O)-，这些基团任选地被1至4个取代基所取代，所述取代基选自C_1-6烷基、卤素原子、C_1-2全卤代烷基、C_1-3卤代烷基、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-2全卤代烷氧基、C_1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、氨基、C_1-6单烷基氨基或者C_2-12二烷基氨基、乙酰氧基或者氨基磺酰基；

R4表示氢原子、卤素原子、羟基或者C_1-6烷基；

m表示0至2。

根据本发明的另一个方面，提供了包含选自式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理可接受盐，及其溶剂化物或其水合物作为活性成分的药物。作为该药物的优选实施方式，提供上述药物，其用于预防性和/或治疗性处置由异常GSK3β活性引起的疾病，并提供上述药物，其用于预防性和/或治疗性处置神经变性疾病以及其它疾病，如：非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾，双相性精神障碍(躁狂抑郁症)；精神分裂症；脱发或癌症如结肠直肠癌，前列腺癌，乳腺癌，非小细胞肺癌，甲状腺癌，T细胞或B细胞白血病，一些病毒诱导的肿瘤和骨相关的病状；治疗实质性肾疾病和预防或治疗肌萎缩；治疗认知缺陷和记忆缺失。该药物也可应用于再生性药物。

作为本发明的再一个实施方式，提供了上述药物，其中所述疾病为神经变性疾病并选自阿尔茨海默病、帕金森病、τ病变(如额颞痴呆、皮质基底变性、皮克病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病和其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风和其它创伤性损伤；脑血管意外(如年龄相关的黄斑变性)；脑损伤和脊髓损伤；肌萎缩性侧索硬化；外周神经病；视网膜病和青光眼，以及提供了药物组合物形式的上述药物，所述药物组合物含有上述物质作为活性成分和一种或多种药用添加剂。

作为本发明的再一个实施方式，提供了上述药物，其中骨相关的病状为骨质疏松。

本发明还提供了GSK3β活性的抑制剂，其含有作为活性成分的选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其盐，及其溶剂化物和其水合物的物质。

根据本发明的另一个方面，提供了用于预防性和/或治疗性处置由异常GSK3β活性引起的神经变性疾病的方法，该方法包括以下步骤：向患者给药预防有效量和/或治疗有效量的物质，该物质选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的盐，以及其溶剂化物和其水合物；还提供了选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的盐，以及其溶剂化物和其水合物的物质在制备上述药物中的用途。

如在本发明所使用的C_x-t基团表示含有x至t个碳原子的基团。

烷基表示直链或支链或环状的烷基，其任选被直链、支链或环状的C_1-6烷基所取代，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基、环丙基甲基、环丙基、环戊基等。

5-10元杂环基表示不饱和的、完全饱和的或部分饱和的单环基或多环基(例如4-10元)，其含有1至7个选自N、O和S的杂原子。杂环基的实例包括吡啶基、4-氮茚(pyrindine)基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、

唑基、异

唑基、

二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯并吡咯基、吡咯并咪唑基、吡咯并吡唑基、吡咯并三唑基、咪唑并咪唑基、咪唑并吡唑基、咪唑并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、苯并三嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、嘧啶并嘧啶基、嘧啶并吡嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并三嗪基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、吡嗪并三嗪基、哒嗪并哒嗪基、哒嗪并三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、四唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、四唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、四唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、四唑并哒嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、三唑并三嗪基、四唑并三嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、呋喃并三嗪基、

唑并吡啶基、

唑并嘧啶基、

唑并吡嗪基、

唑并哒嗪基、

唑并三嗪基、异

唑并吡啶基、异

唑并嘧啶基、异

唑并吡嗪基、异

唑并哒嗪基、异

唑并三嗪基、

二唑并吡啶基、二唑并嘧啶基、二唑并吡嗪基、二

唑并哒嗪基、

二唑并三嗪基、苯并唑基、苯并异

唑基、苯并

二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、噻唑并三嗪基、异噻唑并吡啶基、异噻唑并嘧啶基、异噻唑并吡嗪基、异噻唑并哒嗪基、异噻唑并三嗪基、噻二唑并吡啶基、噻二唑并嘧啶基、噻二唑并吡嗪基、噻二唑并哒嗪基、噻二唑并三嗪基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂

(benzodioxepine)基、苯并二

烷(benzodioxane)基、苯并二氧杂环己二烯(benzodioxine)基、二氮杂环庚烷基。这些杂环基还能够以部分或完全饱和的形式存在，例如作为示例，二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基等。

C_1-6烷氧基表示具有1-6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；

卤素原子表示氟、氯、溴或碘原子；

C_1-2全卤代烷基表示这样的烷基，其中所有的氢原子已经被卤素原子所取代，例如CF₃或C₂F₅；

其中Y表示2个氢原子的

表示

C_1-3卤代烷基表示这样的烷基，其中至少一个氢未被卤素原子所取代；

C_1-6单烷基氨基表示被一个C_1-6烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基等；

C_2-12二烷基氨基表示被两个C_1-6烷基取代的氨基，例如，二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基等；

C_1-6烷基磺酰基表示-SO₂-C_1-6烷基；

乙酰氧基表示-OC(O)Me；

氨基磺酰基表示-SO₂NH₂。

离去基团L表示能容易地被断裂和取代的基团；这种基团可以例如为甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴等。

上述式(I)表示的化合物可以形成盐。当存在酸性基团时，盐的实例包括碱金属的盐和碱土金属的盐例如锂、钠、钾、镁和钙的盐；氨和胺的盐如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺的盐；或者与碱性氨基酸如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸形成的盐。酸性化合物的碱加成盐通过本领域熟知的标准方法制备。

当存在碱性基团时，实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸形成的盐；与有机酸如乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸等形成的盐。

碱性化合物的酸加成盐根据本领域中熟知的标准方法制备，这些方法包括但不限于：将游离碱溶解在含合适酸的醇的水溶液中，并通过蒸发溶液分离所得盐，或者通过使游离碱与酸在有机溶剂中反应，此时所得盐直接分离或用第二有机溶剂析出或可以通过浓缩溶液得到。可以用来制备酸加成盐的酸优选包括那些与游离碱混合时生成可药用盐的酸，也就是说，这些盐的阴离子在盐的药用剂量时对动物有机体是相对无毒的，从而游离碱固有的有利属性不会因阴离子导致的副作用而受损(compromise)。尽管优选的是碱性化合物的药用可接受盐，但是所有的酸加成盐都在本发明的范围内。

除了上述式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其盐，它们的溶剂化物或水合物也在本发明的范围内。

上述式(I)表示的嘧啶酮衍生物可以具有一个或多个不对称碳原子。关于这些不对称碳原子的立体化学，它们可以独立地为(R)或(S)构型，衍生物可以作为立体异构体如光学异构体或非对映异构体而存在。任何纯形式的立体异构体、立体异构体的混合物、外消旋体等都在本发明的范围内。

在本发明的第一实施方式中，提供游离碱形式或与酸的加成盐的形式的式(I)化合物，其中R1表示未取代的吡啶-4-基环或者未取代的嘧啶-4-基环。

在本发明的第二实施方式中，提供如下的游离碱形式或与酸的加成盐的形式的式(I)化合物，

其中：

Y表示2个氢原子、1个硫原子或者1个氧原子；

R1表示吡啶-4-基环或者嘧啶-4-基环；

R2表示氢原子；

R3表示

-苯基、苯基-CH₂-、C_1-6烷基-O-C(O)-、苯基-C(O)-、吡啶基、苯基-CH₂-O-C(O)-、吡啶基-C(O)-或者苯并二氧杂环己烯基-C(O)-，这些基团任选地被1至4个取代基所取代，所述取代基选自卤素原子和C_1-6烷氧基；

R4表示氢原子、羟基或者C_1-6烷基；

m表示1或者2。

本发明化合物的实例示于下文的表1和表2中。但是，本发明的范围并不限于这些化合物。命名根据IUPAC规则给出。

本发明的再一个方面包括如下文限定的表1化学式化合物：

1.(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(2-甲氧基-苯基)-酰胺

2.(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺

3.(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺

4.(+/-)-9-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺

5.(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(2-甲氧基-苄基)酰胺

6.(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(4-甲氧基-苄基)酰胺

7.(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(4-氯-苄基)酰胺

8.(+/-)-4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺

9.(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯

10.(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸乙酯

11.(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸苯酯

12.(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸(4-氟-苯基)酯

13.(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸(2-氯-苄基)酯

14.(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸(2-甲氧基-乙基)酯

15.(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸(2-甲氧基-苯基)酯

16.(+/-)-2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-烟酰胺

17.(+/-)-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺

18.(+/-)-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-烟酰胺

19.(+/-)-9-羟基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺

20.(+/-)-4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺

21.(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(吡啶-2-基)酰胺

22.(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺

23.(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(吡啶-3-基)酰胺

24.(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺

本发明的又一个方面包括如下文限定的表2化学式化合物：

1.(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯

2.(+/-)-4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-苯甲酰胺

3.(+/-)-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯

4.(+/-)-吡啶-2-甲酸N-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-酰胺

5.(+/-)-7-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己二烯-5-甲酸N-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-酰胺

6.(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-甲酸N-(2-甲氧基-苯基)-酰胺

7.(+/-)-2，6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基甲基)-烟酰胺

8.(-)-4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-苯甲酰胺

9.(+)-4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-苯甲酰胺

10.(+/-)-2-甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-苯甲酰胺

11.(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-甲酸N-(苯基)酰胺

12.(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-甲酸N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺

13.(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-硫代羟酸N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺

作为另一个方面，本发明还涉及制备上述式(I)表示的嘧啶酮化合物的方法。这些化合物可以根据下文所述的方法制备。

制备方法

上述式(I)表示的嘧啶酮化合物，可以根据方案1中描述的方法制备。

方案1

(在上面的方案中，R1、R2、R3、R4和m的定义与已经针对式(I)化合物描述的相同，Y表示1个硫原子或者1个氧原子，R表示氢或者烷基如甲基或乙基，L表示离去基团)。

根据该方法，使上式(II)表示的嘧啶酮衍生物(其中R1和R2的定义与式(I)化合物相同，Y表示1个硫原子或者1个氧原子，R表示烷基如甲基或乙基)与(III)化合物(其中R3的定义与式(I)化合物相同)，在溶剂(如甲苯、二甲基甲酰胺、二甲苯)中，在合适的温度(80-130℃)于普通空气中发生反应，得到上述式(I)化合物(其中R4表示氢原子)。

根据该方法，上述式(II)表示的嘧啶酮衍生物(其中R1、R2、R3和m的定义与式(I)化合物相同，Y表示1个硫原子或者1个氧原子，R4表示氢原子)也可用强碱(如氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂或者二异丙氨基锂)，在溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺)中去质子化，所得的阴离子可与合适的式(IV)亲电子试剂(其中L表示离去基团如甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴等)反应，得到上述式(I)化合物(其中R4的定义与式(I)化合物相同)。

式(III)和(IV)化合物是可商购的或者可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。

上述式(II)表示的嘧啶酮化合物，可以根据方案2中描述的方法制备。

方案2

(在上面的方案中，R1、R2和m的定义与已经针对式(I)化合物描述的相同，Y表示1个硫原子或者1个氧原子，R和R′表示烷基如甲基或乙基)。

根据该方法，使式(V)的3-酮酯(其中R1和R2的定义与式(I)化合物相同，R′为烷基如甲基或乙基)，与式(VI)化合物(其中R为烷基如甲基或乙基)反应。该反应可以在碱(如碳酸钾或甲醇钠)的存在下，在醇溶剂(如甲醇、乙醇等)或者惰性溶剂(如甲苯、二甲苯等)中或者没有溶剂的情况下在合适的温度(25-140℃)于普通空气中进行，从而得到上述式(II)化合物。

此外，可以对式(II)化合物(其中R2表示氢原子)进行卤化，从而得到式(II)的化合物(其中R2为卤素原子如溴原子或氯原子)。该反应可以在酸性介质如乙酸或丙酸中，在溴琥珀酰亚胺或氯琥珀酰亚胺或溴的存在下进行。

作为另一目的，本发明还涉及作为式(I)化合物的中间体的式(II)化合物。

式(V)化合物是可商购的或者可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。

例如，式(V)化合物，其中R1表示任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素原子取代的吡啶环或嘧啶环，可以如下制备：分别使任选被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素取代的异烟酸或嘧啶-甲酸与相应的丙二酸单酯反应。该反应可以使用本领域技术人员熟知的方法进行，例如在偶联剂如1，1’-羰基二-1H-咪唑存在下在溶剂如四氢呋喃中于20至70℃的温度进行。

此外，式(V)化合物(R2表示氟原子)可以通过与在Tetrahedron Letters，Vol.30，No.45，pp 6113-6116，1989中的记载类似的方法得到。

此外，式(V)化合物(R2表示氢原子)可以通过与在专利DE 2705582中的记载类似的方法得到。

式(VI)化合物可以根据本领域技术人员所熟知的方法合成，例如可根据与在Journal of Medicinal Chemistry，1994，37(17)，2774-2782中的记载类似的方法合成。

或者，式(I)化合物(其中R1、R2、R3、R4、Y和m的定义如式(I)化合物)，可以根据方案3中的方法制备，从式(VII)化合物开始。可以使用的条件在化学实施例中给出。

方案3

(在上面的方案中，R1、R2、R3、R4、Y和m的定义与如前所述，L表示离去基团，A表示适于制备上式(I)表示的嘧啶酮衍生物的亲电子基团)。

根据该方法，上式(VII)表示的嘧啶酮衍生物(其中R1、R2和m的定义与式(I)化合物相同)可用强碱(如氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂或者仲丁基锂)在溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺)中去质子化，所得阴离子可与合适的亲电子试剂反应。所得的阴离子可与式(IV)化合物反应，在式(IV)化合物中R4如式(I)化合物中所定义，L表示表示能容易地被断裂和取代的离去基团；这种基团可以例如为甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴等。所得的化合物可用强碱(如氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂或者仲丁基锂)在溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺)中进行第二次去质子化，所得阴离子可与合适的式(VIII)亲电子试剂(其中R3和A如式(I)中所定义，或者如下图1中所定义)反应，从而得到上式(I)的化合物。

此外，根据该方法，上式(VII)表示的嘧啶酮衍生物(其中R1、R2和m的定义与式(I)化合物相同)可用强碱(如氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂或者仲丁基锂)在溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺)中去质子化，所得阴离子可直接与式(VIII)化合物(其中R3和A如上文和下文中所定义)反应，从而得到上式(I)的化合物(其中R4表示氢原子)。

式(IV)和(VIII)化合物是可商购的或者可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。

式(VIII)化合物中A表示合适的亲电子基团。A如下图1中所示。

图1

式(VII)化合物可以根据方案4中描述的方法制备。

方案4

(在上面的方案中，R1、R2和m的定义如前所述，R表示烷基如甲基或乙基)。

根据该方法，使式(V)的3-酮酯(其中R1和R2的定义与式(I)化合物相同，R为烷基如甲基或乙基)，与式(XI)化合物(其中m的定义与式(I)化合物相同)反应。该反应可以在碱(如碳酸钾或甲醇钠)的存在下，在醇溶剂(如甲醇、乙醇等)或者惰性溶剂(如甲苯等)中或者没有溶剂的情况下在合适的温度(25-140℃)于普通空气中进行，从而得到上述式(VII)化合物。

作为另一目的，本发明还涉及作为式(I)化合物的中间体的式(VII)化合物。

其中m表示0、1或2的式(IX)化合物可以根据在WO96/14844和Journalof Medicinal Chemistry(1998)，41(9)，1361-1366中记载的方法合成。.

在上述反应中，官能团的保护或脱保护有时也许是必要的。合适的保护基团Pg可以根据官能团的类型选择，可以应用文献中记载的方法。保护基团、保护和脱保护方法的实例例如在Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis，Greene et al.，4^th Ed.2007(John Wiley & Sons，Inc.，New York)中给出。

本发明的化合物具有对GSK3β的抑制活性。因此，本发明化合物可用作活性成分来制备药物，该药物能够预防性和/或治疗性处置由异常GSK3β活性引起的疾病，更具体为神经变性疾病如阿尔茨海默病。此外，本发明化合物也可用作活性成分来制备药物，该药物用于预防性和/或治疗性处置神经变性疾病如帕金森病、τ病变(如额颞痴呆、皮质基底变性、皮克病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病和其他痴呆，包括血管性痴呆；急性中风和其他创伤性损伤；脑血管意外(如年龄相关的黄斑变性)；脑损伤和脊髓损伤；肌萎缩性侧索硬化，外周神经病；视网膜病和青光眼；以及其他疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾，躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌，T细胞或B细胞白血病，一些病毒诱导的肿瘤和骨相关的病理；实质性肾疾病或肌萎缩。该药物还可应用于再生性药物。该药物还可应用于治疗或预防寻常性天疱疮。该药物还可应用于治疗由癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症。该药物还可应用于治疗性处置以认知缺陷和记忆缺失为特征的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关的记忆损伤、轻度认知损伤、脑外伤、精神分裂症和其他观察到这些缺陷的疾病。

本发明还涉及治疗由GSK3β的异常活性引起的神经变性疾病和上述疾病的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物有机体给药有效量的式(I)化合物。

作为本发明药物的活性成分，可以使用的物质选自上述式(I)表示的化合物和其可药用盐、及其溶剂化物和其水合物。该物质本身可以作为本发明的药物给药；然而，期望以药物组合物的形式给药该药物，其中该药物组合物包含上述物质作为活性成分和一种或多种药用添加剂。作为本发明药物的活性成分，两种或多种上述物质可以组合使用。上述药物组合物可用其他药物的活性成分补充，用来治疗上述疾病。药物组合物的类型不受特别限制，该组合物可以以任何制剂形式提供用于口服或胃肠外给药。例如，药物组合物可以配制成例如用于口服给药的药物组合物的形式，如颗粒剂、细颗粒剂(fine granule)、粉剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、溶液剂等，或者配制成用于胃肠外给药的药物组合物的形式，如静脉、肌内或皮下注射给药，点滴注射，透皮制剂(transdermal preparation)、透粘膜制剂(transmucosal preparation)、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等。注射或点滴注射可以制备成粉末状制剂如冻干制剂的形式，并且可以通过在使用前溶解在合适的水性介质如生理盐水中而使用。缓释制剂如那些涂覆有聚合物的制剂，可以直接大脑内给药。

本领域技术人员可以适当地选择用于制备药物组合物的药用添加剂的类型、药用添加剂相对于活性成分的含量比以及制备药物组合物的方法。无机或有机物质或固体或液体物质可以用作药用添加剂。一般而言，药用添加剂可以以基于活性成分的重量为1重量％～90重量％的比例引入。

用于制备固体药物组合物的赋形剂的实例包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。为了制备用于口服给药的液体组合物，可以使用常规的惰性稀释剂如水或植物油。除了惰性稀释剂之外，该液体组合物还可以含有辅料如润湿剂、悬浮助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。液体组合物可以填充在由可吸收材料如明胶制成的胶囊中。用于制备胃肠外给药(如注射剂、栓剂)的组合物的溶剂或悬浮介质的实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓剂的基质材料包括，例如，可可脂、乳化的可可脂、月桂脂(lauric lipid)和witepsol。

本发明药物的给药剂量和频率不受特别限制，并且根据预防性和/或治疗性处置的目的、疾病的类型、患者的体重或年龄、疾病的严重性等适当地进行选择。一般而言，向成人口服给药的每日剂量可以为0.01至1000mg(活性成分的重量)，该剂量可以一天给药一次或分份一天给药多次，或者多天给药一次。当该药物用作注射液时，优选连续地或间歇地向成人以每日剂量0.001至100mg (活性成分的重量)给药。

化学实施例

实施例1(表1的化合物3)

(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺

1.1(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-1，6，7，8-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸甲酯

向23.50g(121.99mmol)的2-氨基-3，4，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲酯盐酸盐(1∶1)(如Journal of Medicinal Chemistry(1994)，37(17)，2774-2782中所述合成)在240mL甲苯中的悬浮液中加入27.91mL(121.99mmol)甲醇钠(25％wt.甲醇溶液)。反应混合物在室温搅拌30分钟。加入23.68g(121.99mmol)的3-(嘧啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯，所得的混合物回流搅拌16小时。将混合物溶于水中，过滤所得的固体，用乙醚淋洗。残留物用快速色谱纯化(含2％至10％甲醇的二氯甲烷)，得到12.00g(34％)固体。

Mp：174-176℃.

RMN¹H(DMSO-d⁶；200MHz)

δ(ppm)：9.42(s，0.6H)，9.30(s，0.4H)，9.02(m，1H)，8.30(d，0.6H)，8.09(d，0.4H)，7.21(s，0.4H)，6.60(m，0.6H)，4.12(m)，3.90(m)，3.78(m)，3.74(s，1.2H)，3.88(s，1.8H)，2.38(m)，2.11-1.90(m)，1.78(m)，1.21(m)

(与4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸(4-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺成比例60/40的混合物)。

1.24-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺

向密封管中0.150g(0.52mmol)的(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-1，6，7，8-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸甲酯在10.00mL甲苯中的悬浮液中加入0.825g(5.24mmol)的4-氯-2-甲氧基-苯胺，所得的混合物回流搅拌16小时。将混合物溶于水和乙酸乙酯中。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠进行干燥，蒸发至干。残留物用快速色谱(二氯甲烷/甲醇/氨，比例为100/0/0至98/2/02)纯化，得到0.069g(32％)固体。

Mp：251-253℃

RMN¹H(DMSO-d⁶；200MHz)

δ(ppm)：9.75(m，1H)，9.31，(m，1H)，9.02(d，1H)，8.15(d，1H)，7.98(d，1H)，7.21(s，1H)，7.11(m，1H)，6.97(d，1H)，4.40(m，1H)，3.88(m，2H)，3.75(s，3H)，2.22-1.98(m，4H).

实施例2(表1的化合物4)

(+/-)-9-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺

在0℃，向0.100g(0.24mmol)的4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺(实施例1)在1.00mL二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入0.010g(0.24mmol)的氢氧化钠，所得的混合物室温搅拌2小时。加入0.020mL(0.24mmol)甲基碘，混合物室温搅拌1小时。将混合物溶于水和二氯甲烷中。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠进行干燥，蒸发至干。残留物用快速色谱(环己烷/乙酸乙酯，比例为80/20至70/30)纯化，得到0.053g(51％)固体。

Mp：210-212℃

RMN¹H(DMSO-d⁶；400MHz)

δ(ppm)：9.61(br s，1H)，9.40(s，1H)，9.00(d，1H)，8.38(d，1H)，8.31(d，1H)，7.60(s，1H)，6.92(dd，1H)，6.72(d，1H)，4.22(m，2H)，3.76(m，1H)，3.30(s，3H)，2.98(m，1H)，1.90(s，3H)，2.12(m，2H).

实施例3(表1的化合物5)

4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(2-甲氧基-苄基)酰胺

通过与实施例1(步骤1.2)中的记载类似的方法，使用2-甲氧基-苯甲胺代替4-氯-2-甲氧基-苯胺，得到0.085g标题化合物(62％)，其为白色粉末。

Mp：181-183℃.

RMN¹H(DMSO-d⁶；400MHz)

δ(ppm)：9.32(s，1H)，8.79(m，1H)，7.82(d，1H)，7.53(m，1H)，7.31(m，3H)，6.87(m，2H)，4.45(m，2H)，4.10-3.85(m，3H)，3.65(s，3H)，2.61(m，1H)，2.08(m，3H).

实施例4(表1的化合物9)

(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯

4.12-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮

向25.0g(185.72mmol)的3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基胺单盐酸盐在138mL乙醇中的悬浮液中加入25.67g(185.72mmol)碳酸钾。将反应混合物室温搅拌10分钟，加入36.06g(185.72mmol)的3-(嘧啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯，所得的混合物回流搅拌16小时。冷却溶液，蒸发除去溶剂。将混合物溶于乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠进行干燥，蒸发至干。将所得的固体在乙醚中研磨，过滤得到9.23g(22％)的期望化合物，其为白色-棕色粉末。

Mp：177-179℃.

RMN¹H(DMSO-d⁶；400MHz)

δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.05(d，1H)，8.25(d，1H)，7.22(s，1H)，3.89(m，2H)，3.00(m，2H)，1.98-1.88(m，4H).

4.2(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯

在-78℃，在氩气下向0.300g(1.31mmol)的2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在无水四氢呋喃(7.00mL)中的溶液中加入2.76mL(2.76mmol)的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液)。将所得溶液在-78℃搅拌30分钟，加入0.408g(1.45mmol)(1H-苯并三唑-1-基甲基)-氨基甲酸苯基甲基酯(如Journal of Organic Chemistry(2002)，67(14)，4957-4959中所述合成)在2.00mL无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌3小时。加入水来淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。残留物用快速色谱(含10至50％乙酸乙酯的环己烷)，得到0.132g白色固体(25％)。

Mp：138-140℃.

RMN¹H(DMSO-d⁶；400MHz)

δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.02(d，1H)，8.30(d，1H)，7.45(br s，1H)，7.38(m，5H)，7.22(s，1H)，5.07(m，2H)，3.90(m，2H)，3.80(m，1H)，3.51(m，1H)，3.15(m，1H)，2.05-1.89(m，2H)，1.70(m，1H)，1.54(m，1H).

实施例5(表1的化合物8)

(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺

向0.080g(0.20mmol)的(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯(实施例4)在2.00mL冰醋酸中的溶液中加入0.180mL(1.02mmol)氢溴酸(33wt％于冰醋酸的溶液)。将所得的混合物室温搅拌2.5小时，蒸发至干。向残留物中加入甲苯，蒸发。向残留物中加入乙醇，蒸发。所得化合物直接用于下面步骤。

向0.067g(0.20mmol)的9-氨基甲基-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮氢溴酸盐(1∶1)在2.00mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.053g(0.20mmol)的4-氯-2-甲氧基-苯甲酸、0.030mL(0.20mmol)氰基膦酸二乙酯和0.140mL(1.00mmol)三乙胺。所得混合物室温搅拌2小时。加入水和乙酸乙酯，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，用硫酸钠进行干燥，浓缩。硅胶色谱纯化(洗脱剂：含5％甲醇的二氯甲烷)得到0.049g(57％)纯净产品，其为游离碱形式的固体。

Mp：188-190℃.

RMN¹H(DMSO-d⁶；400MHz)

δ(ppm)：9.33(s，1H)，9.01(d，1H)，8.38(m，1H)，8.28(d，1H)，7.72(d，1H)，7.25(s，1H)，7.20(s，1H)，7.09(m，1H)，4.02(m，2H)，3.82(m，2H)，3.72(s，3H)，2.08(m，1H)，1.98(m，2H)，1.72(m，1H).

实施例6(表2的化合物3)

(+/-)-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8I9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯

6.12-(嘧啶-4-基)-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-4-酮

向77.9g(524.1mmol)的2H-氮杂

-7-胺，3，4，5，6-四氢，单盐酸盐(如WO96/14844或Journal of Medicinal Chemistry(1998)，41(9)，1361-1366所述合成)在390mL乙醇中的悬浮液中加入72.4g(524.1mmol)碳酸钾。将反应混合物室温搅拌10分钟，加入101.7g(524.1mmol)的3-(嘧啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯，所得的混合物回流搅拌16小时。冷却溶液，蒸发除去溶剂。将混合物溶于二氯甲烷中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠进行干燥，蒸发至干。残留物通过二氧化硅垫过滤，先后用二氯甲烷和乙酸乙酯淋洗。蒸发后，所得的固体用乙醚研磨，过滤得到36.4g(28％)期望化合物，其为白色-棕色粉末。

Mp：148-150℃.

RMN¹H(DMSO-d⁶；400MHz)

δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.01(d，1H)，8.24(d，1H)，7.21(s，1H)，4.32(m，2H)，3.11(m，2H)，1.66-1.83(m，6H).

6.2(+/-)-10-甲基-2-(嘧啶-4-基)-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-4-酮

在-78℃，在氩气下向10.00g(41.27mmol)的2-(嘧啶-4-基)-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入82.5mL(82.5mmol)的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液)。将所得溶液在-78℃搅拌10分钟，加入25.7mL甲基碘(412.7mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后在0℃搅拌2小时。加入氯化铵饱和水溶液来淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。残留物用快速色谱(含1％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到11.0g白色固体(40％)。

Mp：182-184℃.

RMN¹H(DMSO-d⁶；400MHz)

δ(ppm)：9.31(s，1H)，9.03(d，1H)，8.30(d，1H)，7.22(s，1H)，5.02(m，1H)，3.70(m，1H)，3.40(m，1H)，2.00(m，1H)，1.78-1.90(m，3H)，1.30-1.48(m，5H).

6.3(+/-)-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯

通过与实施例4(步骤4.2)中的记载类似的方法，使用(+/-)-10-甲基-2-(嘧啶-4-基)-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-4-酮代替2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，得到0.050g标题化合物(30％)，其为白色粉末。

Mp：118-120℃.

RMN¹H(DMSO-d⁶；400MHz)

δ(ppm)：9.33(s，1H)，9.08(d，1H)，8.25(d，1H)，7.38(br s，1H)，7.22(m，6H)，4.95(m，2H)，4.42(m，2H)，3.75(m，1H)，3.50(m，1H)，1.96(m，1H)，1.75(m，5H)，1.49(s，3H).

实施例7(表2的化合物8)

(-)-4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-苯甲酰胺

0.139g(0.316mmol)的(+/-)-4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-苯甲酰胺用手性制备性HPLC(CHIRALPAK T304 20μm)分离，用乙腈/异丙醇(95/5)洗脱，得到0.071g纯净产品，其为游离碱形式。

Mp：130-140℃.[α]_D ²⁰＝-90.5°(c＝5.046，MeOH).

RMN¹H(DMSO；400MHz)

δ(ppm)：9.40(s，1H)，9.08(s，1H)，8.50-8.30(m，2H)，7.85(d，1H)，7.30(s，1H)，7.25-7.10(m，2H)，5.00(d，1H)，4.00-3.60(m，4H)，3.55(s，3H)，2.10-1.20(m，6H).

实施例8(表2的化合物9)

(+)-4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基甲基)-苯甲酰胺

0.139g(0.316mmol)(+/-)-4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-苯甲酰胺用手性制备性HPLC(CHIRALPAK T304 20μm)分离，用乙腈/异丙醇(95/5)洗脱，得到0.063g纯净产品，其为游离碱形式。

Mp：130-140℃.[α]_D ²⁰＝+93.3°(c＝4.298，MeOH).

RMN¹H(DMSO；400MHz)

实施例9(表2的化合物12)

(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-甲酸N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺

9.1(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-甲酸(4-硝基-苯基)酯

在-40℃，在氩气下向0.500g(2.06mmol)的2-(嘧啶-4-基)-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-4-酮(实施例6的步骤6.1)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入2.27mL(2.27mmol)二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液)。将溶液在-50℃搅拌10分钟，加入稀释在3ml无水四氢呋喃中的1.04g(5.16mmol)氯甲酸4-硝基苯酯。加入饱和氯化铵水溶液来淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。残留物直接用于下面步骤中。

9.2(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-甲酸N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺

在密封管中，向0.450g(1.10mmol)的(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-甲酸4-硝基-苯酯在10mL无水乙腈中溶液中，加入0.341g(2.21mmol)的2，6-二甲氧基-吡啶-3-基胺和0.270g(2.21mmol)二甲基-吡啶-4-基-胺。所得混合物回流搅拌16小时。将混合物溶于水和二氯甲烷中。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠进行干燥，蒸发至干。残留物用快速色谱(二氯甲烷/甲醇/氨，比例为100/0/0至98/2/02)纯化，得到0.121g(26％)白色固体。

Mp：231-233℃.

RMN¹H(DMSO；400MHz)

δ(ppm)：9.35(s，1H)，9.30(s，1H)，9.00(d，1H)，8.30(d，1H)，8.00(d，1H)，7.25(s，1H)，6.45(d，1H)，5.00(m，1H)，4.45(m，1H)，3.90(s，6H)，3.80(m，1H)，2.25(m，1H)，2.05-1.70(m，4H)，1.40(m，1H).

实施例10(表2的化合物13)

(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-硫代羟酸N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺

在-50℃，向0.400g(1.65mmol)的2-(嘧啶-4-基)-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-4-酮(实施例6的步骤6.1)在16mL无水四氢呋喃中的溶液中加入1.82mL(1.82mmol)二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液)。将所得混合物在-50℃搅拌10分钟。在-50℃加入0.494g(2.48mmol)的4-氯-2-异硫氰基-1-甲氧基-苯在2mL四氢呋喃的溶液。将所得混合物搅拌2小时。将混合物溶于饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷中。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠进行干燥，蒸发至干。残留物用快速色谱(二氯甲烷/甲醇/氨，比例为99/1/0.1至98/2/0.2)，得到0.224g(31％)固体。

Mp：220-223℃.

RMN¹H(DMSO；400MHz)

δ(ppm)：11.10(br s，1H)，9.33(s，1H)，9.02(d，1H)，8.20(d，1H)，7.92(m，1H)，7.38(m，1H)，7.28(s，1H)，7.14(m，1H)，4.90(m，1H)，4.70(m，1H)，3.91(m，1H)，3.72(s，3H)，2.05-1.82(m，5H)，1.48(m，1H).

实施例11(表1的化合物19)

(+/-)-9-羟基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺

在密封管中，向0.200g(0.70mmol)的(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-1，6，7，8-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸甲酯(实施例1，步骤1.1)在3.5mL甲苯中的溶液中加入0.867g(6.99mmol)的2-甲氧基-吡啶-3-基胺。将所得混合物在140℃搅拌24小时。将混合物溶于饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷中。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠进行干燥，蒸发至干。残留物用快速色谱(二氯甲烷/甲醇/氨，比例为95/5/0.5)，得到0.032g(12％)灰色固体。

Mp：208-210℃.

RMN¹H(DMSO；400MHz)

δ(ppm)：9.23(s，1H)，8.90(d，1H)，8.36(d，1H)，8.09(d，1H)，7.30(d，1H)，7.91(m，1H)，7.01(s，1H)，3.95(s，3H)，4.11(m，1H)，3.75(m，1H)，2.38(m，1H)，2.12(m，3H)

实施例12(表2的化合物1)

(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯

通过与实施例4(步骤4.2)中的记载类似的方法，使用2-(嘧啶-4-基)-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-4-酮(实施例6，步骤6.1)代替2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，得到0.500g标题化合物，其为白色粉末。

Mp：179-181℃.

RMN¹H(DMSO-d⁶；400MHz)

δ(ppm)：9.40(s，1H)，9.00(d，1H)，8.30(m，1H)，7.35(m，6H)，7.25(s，1H)，5.05(m，3H)，3.85(m，1H)，3.60(m，1H)，3.30(m，1H)，1.95-1.70(m，4H)，1.45(m，2H).

在表1中给出了上述式(I)化合物的化学结构和物理数据的列表，以说明本发明。这些化合物已经根据实施例方法制备。在表1中，m表示1，Me表示甲基，(Rot.)表示对映异构体化合物的左旋或右旋性质，(dec.)表示化合物分解。表1A提供了表1化合物的分析数据。

(I)

表1

表1A：

在表2中给出了上述式(I)化合物的化学结构和物理数据的列表，以说明本发明。这些化合物已经根据实施例方法制备。在表2中，m表示2，Me表示甲基，(Rot.)表示对映异构体化合物的左旋或右旋性质，(dec.)表示化合物分解。表2A提供了表2化合物的分析数据。

表2

表2A：

测试实施例：本发明药物对GSK3β的抑制活性：

可以使用四种不同的规程。

在第一种规程中：7.5μM的预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含300000cpm的³³P-ATP)在25mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.6mM DTT、6mM MgCl₂、0.6mM EGTA、0.05mg/ml BSA缓冲液中于GSK3β存在下室温温育1小时(总反应体积：100微升)。

在第二种规程中：4.1μM的预磷酸化的GS1肽和42μM ATP(含260000cpm³³P-ATP)在80mM Mes-NaOH(pH 6.5)、1mM乙酸镁、0.5mM EGTA、5mM 2-巯基乙醇、0.02％Tween 20、10％甘油缓冲液中于GSK3β存在下室温温育2小时。

在第三种规程中：7.5μM的预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含300000cpm的³³P-ATP)在50mM Hepes(pH 7.2)、1mM DTT、1mM MgCl₂、1mMEGTA、0.01％Tween 20缓冲液中于GSK3β存在下室温温育1小时(总反应体积：100微升)。

在第四种规程中：7.5μM的预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含300000cpm的³³P-ATP)在50mM Hepes(pH 7.2)、1mM DTT、1mM MgCl₂、1mMEGTA、0.01％Tween 20缓冲液中于市售GSK3β(Millipore)存在下室温温育90分钟(总反应体积：100微升)。

将抑制剂溶解在DMSO中(在反应介质中的最终溶剂浓度，1％)。

反应用100微升的溶液终止，所述溶液用25g聚磷酸(85％P₂O₅)、126ml85％H₃PO₄和加至500ml的H₂O制成，然后在使用前以1∶100稀释。然后将一份反应混合物转移至Whatman P81阳离子交换滤器上，并用上述溶液洗涤。混入的³³P的放射性通过液体闪烁光谱法(scintillation spectrometry)确定。

磷酸化的GS-1肽具有以下序列：

NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett，J.R.(1989)

Analytical Biochemistry 180，237-241.

本发明化合物的GSK3β抑制活性以IC₅₀表示，作为说明，表1中的化合物的各IC₅₀的范围在0.1nM至3μM的浓度之间。

例如，对于第4种规程，表1的化合物1显示的IC₅₀为0.027μM，表1的化合物8显示的IC₅₀为0.019μM，表2的化合物2显示的IC₅₀为0.030μM。

制剂实施例

(1)片剂

通过普通方法混合下列成分并使用常规的设备进行压片。

实施例1的化合物 30mg

微晶纤维素 60mg

玉米淀粉 100mg

乳糖 200mg

硬脂酸镁 4mg

(2)软胶囊

通过普通方法混合下列成分，并填充入软胶囊中。

实施例1的化合物 30mg

橄榄油 300mg

卵磷脂 20mg

(3)胃肠外制剂

通过普通方法混合下列成分以制备含在1ml安瓿中的注射液。

实施例1的化合物 3mg

氯化钠 4mg

用于注射的蒸馏水 1ml

工业实用性

本发明的化合物具有GSK3β抑制活性，并且可以用作药物的活性成分用于预防性和/或治疗性处置由GSK3β的异常活性引起的疾病，更具体为神经变性疾病。

Claims

1.式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，其呈游离碱形式或与酸的加成盐的形式，

其中：

Y表示2个氢原子、1个硫原子或者1个氧原子；

R2表示氢原子、C_1-6烷基或卤素原子；

R3表示苯基、苯基-CH₂-、C_1-6烷基-O-C(O)-、苯基-C(O)-、5-10元杂环基、苯基-CH₂-O-C(O)-或者5-10元杂环基-C(O)-，这些基团任选地被1至4个取代基所取代，所述取代基选自C_1-6烷基、卤素原子、C_1-2全卤代烷基、C_1-3卤代烷基、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-2全卤代烷氧基、C_1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、氨基、C_1-6单烷基氨基或者C_2-12二烷基氨基、乙酰氧基或者氨基磺酰基；

R4表示氢原子、卤素原子、羟基或者C_1-6烷基；

m表示0至2。

2.式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，其呈游离碱形式或与酸的加成盐的形式，

(I)

其中：

Y表示2个氢原子、1个硫原子或者1个氧原子；

R1表示吡啶-4-基环或者嘧啶-4-基环；

R2表示氢原子；

R3表示苯基、苯基-CH₂-、C_1-6烷基-O-C(O)-、苯基-C(O)-、吡啶基、苯基-CH₂-O-C(O)-、吡啶基-C(O)-或者苯并二氧杂环己烯基-C(O)-，这些基团任选地被1至4个取代基所取代，所述取代基选自卤素原子和C_1-6烷氧基；

R4表示氢原子、羟基或者C_1-6烷基；

m表示1或者2。

3.根据权利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物，所述嘧啶酮衍生物选自：

·(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(2-甲氧基-苯基)-酰胺

·(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺

·(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺

·(+/-)-9-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺

·(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(2-甲氧基-苄基)酰胺

·(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(4-甲氧基-苄基)酰胺

·(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(4-氯-苄基)酰胺

·(+/-)-4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺

·(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯

·(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸乙酯

·(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸苯酯

·(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸(4-氟-苯基)酯

·(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸(2-氯-苄基)酯

·(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸(2-甲氧基-乙基)酯

·(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-氨基甲酸(2-甲氧基-苯基)酯

·(+/-)-2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-烟酰胺

·(+/-)-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺

·(+/-)-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-烟酰胺

·(+/-)-9-羟基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺

·(+/-)-4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺

·(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(吡啶-2-基)酰胺

·(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺

·(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(吡啶-3-基)酰胺

·(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺

·(+/-)-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯

·(+/-)-4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-苯甲酰胺

·(+/-)-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯

·(+/-)-吡啶-2-甲酸N-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-酰胺

·(+/-)-7-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己二烯-5-甲酸N-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-酰胺

·(+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-甲酸N-(2-甲氧基-苯基)-酰胺

·(+/-)-2，6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-烟酰胺

·(-)-4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-苯甲酰胺

·(+)-4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-苯甲酰胺

·(+/-)-2-甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

-10-基甲基)-苯甲酰胺

-10-甲酸N-(苯基)酰胺

-10-甲酸N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺

-10-硫代羟酸N-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺。

4.一种嘧啶酮衍生物，

(II)

其中：

R1表示吡啶-4-基环或者嘧啶-4-环；

R2表示氢原子；

m表示0至2；

R表示C_1-6烷基。

5.一种药物，其含有以下物质作为活性成分，所述物质选自根据权利要求1-3中任一项的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物。

6.一种GSK3β抑制剂，其选自根据权利要求1的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物。

7.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由异常GSK3β活性引起的疾病。

8.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置神经变性疾病。

9.根据权利要求8的化合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病，帕金森病，τ病变，血管性痴呆；急性中风，创伤性损伤；脑血管意外，脑损伤，脊髓损伤；外周神经病；视网膜病或青光眼。

10.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置非胰岛素依赖性糖尿病；肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症；实质性肾疾病或肌萎缩。

11.根据权利要求10的化合物，其中所述癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病或病毒诱导的肿瘤。

12.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置疟疾。

13.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置骨病。

14.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置寻常性天疱疮。

15.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症。

16.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于治疗性处置以认知缺陷和记忆缺失为特征的疾病。

17.合成权利要求1-3中定义的通式(I)化合物的方法，该方法将中间体(VII)或权利要求4中限定的中间体(II)与R3-NH₂和R4-L反应，其中R3和R4如权利要求2中定义，L表示甲苯磺酰基、甲磺酰基或溴