CN102066416A - 肽、拟肽及其衍生物、它们的生产方法以及它们用于制备治疗和/或预防活性的药物组合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以下通式I的肽、拟肽及其衍生物以及它们的生理上可接受的盐：H2N-GHRPX1X2X3-β-X4X5X6X7X8X9X10-X11(I)，其中X1-X10表示20种遗传编码的氨基酸之一，其中X8、X9和X10单独地或共同地也可以表示单个化学键，X11表示：OR1，其中R1是氢或(C1-C10)烷基，NR2R3，其中R2和R3相同或不同，表示氢、(C1-C10)烷基，或残基W-PEG5-60K，其中PEG残基通过合适的间隔物W连接至N-原子，或残基NH-Y-Z-PEG5-60K，其中Y表示单个化学键或选自S、C、K或R的遗传编码的氨基酸，且其中Z表示间隔物，通过它可以连接聚乙二醇(PEG)-残基，且其中另外地，β表示遗传编码的或非遗传编码的氨基酸，或拟肽元件，其具有诱导肽主链的弯曲或回转的附加性能。这样的氨基酸包括但不限于：L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-羟脯氨酸、D-羟脯氨酸、L-(O-苄基)-羟脯氨酸、D-(O-苄基)-羟脯氨酸、L-(O-叔丁基)-羟脯氨酸、4-(O-2-萘基)-羟脯氨酸、4-(O-2-萘基-甲基)-羟脯氨酸、4-(O-苯基)-羟脯氨酸、4-(4-苯基-苄基)-脯氨酸、顺式-3-苯基-脯氨酸、顺式-4-苯基-脯氨酸、反式-4-苯基-脯氨酸、顺式-5-苯基-脯氨酸、反式-5-苯基-脯氨酸、4-苄基-脯氨酸、4-溴苄基-脯氨酸、4-环己基-脯氨酸、4-氟-脯氨酸、L-四氢异喹啉-2-甲酸(L-Tic)、八氢-吲哚-2-甲酸(Oic)的所有非对映异构体和1-氮杂-双环[3，3，0]辛烷-2-甲酸的所有非对映异构体或选自拟肽残基的残基。
Description
本发明涉及肽、拟肽(peptidomimetics)及其肽衍生物，它们的生产方法，以及它们用于制备治疗和/或预防活性的药物的用途，并涉及这样的药物。
EP1586586描述了来自具有抗炎效果的纤维蛋白序列的肽的用途。
所述效果可以基于这一事实：纤维蛋白和在其分解期间产生的纤维蛋白片段通过它的Bβ链的新-N-末端与内皮细胞结合，通过Aα-链的序列与血流中的细胞结合，从而引起这些细胞粘附和迁移进入组织。纤维蛋白和纤维蛋白片段对内皮细胞的结合配偶体是蛋白血管内皮(VE)钙粘蛋白，其在邻近的内皮细胞之间的粘着连接中特异性表达。根据本发明的肽阻断这种相互作用，从而对抗血细胞的迁移。但是，血液中白细胞针对感染的天然防御没有受到不利影响。因而，同样的组合，例如粒细胞、淋巴细胞和单核细胞，保持不受影响，从而维持天然的防御过程。
纤维蛋白原在肝脏中产生，它在这种形式下是无生物学活性的，通常在血液中以约3g/l的浓度提供。酶原凝血酶原的蛋白水解切割引起凝血酶的形成，其从纤维蛋白原上切割出纤维蛋白肽A和B。以这种方式，纤维蛋白原被转化成它的生物学活性形式。产生了纤维蛋白和纤维蛋白切割产物。
每当血液凝固被激活时，即，发生炎症性、外伤性或退行性组织伤害时，形成凝血酶。由凝血酶介导的纤维蛋白的形成基本上是保护性的过程，目的在于快速地封闭对血管系统产生的任何损伤。但是，纤维蛋白的形成也是病原性的过程。纤维蛋白血栓的出现作为心肌梗塞的触发因素是人类医学中最突出的难题之一。
一方面，纤维蛋白在炎性细胞从血流外渗到组织的过程中起到的作用对于防御组织中的致病微生物或肿瘤细胞是期望的过程，但是，另一方面，这个过程本身诱导或延长了对组织的损害，迄今为止还根本没有被研究或研究的程度不够深入。纤维蛋白通过序列Bβ通过它的Bβ的新-N-末端与内皮细胞结合，通过序列Aα与血流中的细胞结合，从而引起细胞粘附和迁移进入组织中。
通过以上描述的机制，根据本发明的肽或蛋白可以防止来自血流的细胞与血管壁的内皮细胞的粘附，和/或它们随后从血液向组织中的迁移。
与急性炎性疾病有关的主要异常情况之一是内皮屏障功能的丧失。屏障功能的维持需要内皮结构和功能的完整性，如果它们中的任一种受损，溶质和过量血浆会通过单层细胞渗漏，导致组织水肿和炎性细胞迁移。许多试剂通过触发内皮细胞形状变化，诸如收缩或缩进，导致细胞间隙的形成，从而增加单层细胞通透性(Lum&Malik，Am.J.Physiol.267：L223-L241(1994)。这些试剂包括，例如，凝血酶、缓激肽和血管内皮生长因子(VEGF)。
血管壁的高通透性允许过量液体和蛋白渗漏到间质间隙。这种急性炎性事件经常与组织缺血和急性器官功能障碍有关。在激活的内皮细胞(EC)部位形成的凝血酶会启动该微血管屏障功能障碍，这是由于相邻EC之间大的细胞旁孔的形成(Carbajal等，AmJPhysiol CellPhysiol 279：C195-C204，2000)。该过程的特征在于EC形状的变化，原因在于肌球蛋白轻链磷酸化(MLCP)，其启动F-肌动蛋白依赖性的细胞骨架收缩张力的发生(Garcia等，JCell Physiol.1995；163：510-522Lum&Malik，Am J Physiol Heart Circ Physiol.273(5)：H2442-H2451.(1997)。
凝血酶诱导的内皮高通透性也可以由细胞间粘附的变化来介导(Dejana J.Clin.Invest.98：1949-1953(1996)。内皮细胞间粘附主要由血管内皮(VE)钙粘蛋白(钙粘蛋白5)的功能决定，所述钙粘蛋白5是一种形成粘着连接的Ca-依赖性的细胞间粘附分子。钙粘蛋白5功能受到细胞质侧的调节，这通过与辅助蛋白b-联蛋白、斑珠蛋白(g-联蛋白)和p120的结合来实现，这些辅助蛋白又连接至a-联蛋白(与粘着斑蛋白同源)和F-肌动蛋白细胞骨架。
VE-钙粘蛋白已经作为在微血管通透性中和在与血管发生有关的形态发生和增殖事件中起基础作用的粘附分子出现(Vincent等，Am JPhysiol Cell Physiol，286(5)：C987-C997(2004)。象其它钙粘蛋白一样，VE-钙粘蛋白介导钙依赖性的同嗜性粘附，并发挥细胞骨架的质膜附着位点的作用。但是，VE-钙粘蛋白参与对于血管内皮特别重要的信号通路和细胞系统。内皮细胞生物学和生理学最近的进展揭示了VE-钙粘蛋白的性质，其可能是钙粘蛋白家族粘附分子成员中独特的。由于这些原因，VE-钙粘蛋白代表了这样的钙粘蛋白：既是钙粘蛋白家族的典型，又在功能和生理相关性方面是独特的。许多出色的综述已经说明了VE-钙粘蛋白对血管屏障功能、血管发生和心血管生理学的作用。
证据不断表明VE-钙粘蛋白介导的细胞间粘附受到包括钙粘蛋白和联蛋白在内的连接蛋白的磷酸化和去磷酸化之间的动态平衡的控制。b-联蛋白的增加的酪氨酸磷酸化导致联蛋白脱离钙粘蛋白和脱离细胞骨架，形成弱的粘着连接(AJ)。类似地，在松动的AJ中发生VE-钙粘蛋白和b-联蛋白的酪氨酸磷酸化，并且在紧密铺满的单层细胞中显著减少(Tinsley等，J Biol Chem，274，24930-24934(1999)。
另外，VE-钙粘蛋白单体在粘着连接中的正确聚簇是VE-钙粘蛋白的正确信号传导活性必不可少的，因为携带含有全长VE-钙粘蛋白胞质尾的嵌合突变体(IL2-VE)的细胞不能引起正确信号传导，尽管它能结合β-联蛋白和p120(Lampugnani等，Mol.Biol.of the Cell，13，1175-1189(2002)。
Rho GTP酶是对细胞的肌动蛋白细胞骨架具有重要作用的小GTP酶家族。关于血管系统的功能，它们参与调节细胞形状、细胞收缩、细胞运动性和细胞粘附。Rho GTP酶的3个最突出的家族成员是RhoA、Rac和cdc42。RhoA的活化诱导f-肌动蛋白应力纤维在细胞中的形成，而Rac和cdc42通过分别诱导膜绉褶和微端丝来影响肌动蛋白细胞骨架(Hall，Science，279：509-514.1998)。尽管Rac和cdc42可以通过蛋白PAK的活化在有限程度上影响MLCK活性(Goeckeler等J.Biol.Chem.，275，24，18366-18374(2000)，但是RhoA通过它的稳定MLC的磷酸化状态的能力对肌动蛋白-肌球蛋白相互作用具有突出的刺激效应(Katoh等，Am.J.Physiol.Cell.Physiol.280，C1669-C1679(2001)。这通过Rho激酶的活化而发生，反过来又抑制水解磷酸化的MLC的磷酸酶PP1M。另外，Rho激酶抑制丝切蛋白(cofilin)的肌动蛋白切断作用，从而稳定f-肌动蛋白纤维(Toshima等，Mol.Biol. of the Cell.12，1131-1145(2001)。此外，Rho激酶也可以参与将肌动蛋白细胞骨架锚定在质膜中的蛋白上，并从而可以潜在地作用于连接蛋白和肌动蛋白细胞骨架之间的相互作用(Fukata等.Cell Biol 145：347-361(1999)。
凝血酶可以通过Gα12/13和所谓的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)来激活RhoA(Seasholtz等；Mol：Pharmacol.55，949-956(1999)。GEF将RhoA-结合的GDP置换成GTP，RhoA由此变得有活性。通过该激活作用，RhoA易位至膜，通过它的亲脂的香叶基-香叶基-锚定结合在膜上。
RhoA可以被许多血管活性剂激活，所述血管活性剂包含溶血磷脂酸、凝血酶和内皮缩血管肽。通过鸟嘌呤解离抑制剂(GDI)的作用，或在GTP酶-激活蛋白(GAP)的作用后，膜结合的RhoA从膜上解离。鸟嘌呤解离抑制剂(GDI)是结合RhoA羧基端的调节蛋白。
GDI通过延缓GDP的解离和使活性RhoA从质膜上脱离来抑制RhoA的活性。凝血酶在人内皮细胞中直接激活RhoA，并诱导RhoA向质膜的易位。在相同的条件下，相关GTP酶Rac不被激活。来自肉毒梭菌(Clostridium botulinum)的C3转移酶对RhoA的特异性抑制作用降低了凝血酶诱导的内皮MLC磷酸化和通透性的增加，但是不会影响暂时性组胺依赖性的通透性增加(van Nieuw Amerongen等Circ Res.1998；83：1115-11231(1998)。RhoA的作用看起来通过Rho激酶来介导，因为特异性Rho激酶抑制剂Y27632会类似地降低凝血酶诱导的内皮通透性。
Rac1和RhoA对内皮屏障功能具有拮抗效应。急性缺氧在正常成年人肺动脉内皮细胞(PAEC)中抑制Rac1并激活RhoA，这导致屏障功能的破坏(Wojciak-Stothard和Ridley，Vascul Pharmacol.，39：187-99(2002)。患有慢性缺氧诱导的肺动脉高血压的小猪的PAEC具有稳定的异常表型，Rac1持续减少且RhoA活性增加。这些活性与内皮细胞骨架、粘着连接和通透性的变化有关。Rac1的激活以及RhoA的抑制会使异常表型和通透性恢复正常(Wojciak-Stothard等，Am.J.Physiol，Lung Cell Mol.Physiol.290，L1173-L1182(2006)。
因此可以预见到，激活Rac1并使RhoA活性降低至在处于正常和稳定条件下的内皮细胞中观察到的水平的物质，会降低内皮的高通透性，并在许多疾病中具有有益的治疗效果。优选地，该效果是通过粘着连接中VE-钙粘蛋白聚簇的稳定化来实现。与VE-钙粘蛋白连接的蛋白的细胞内复合物的一种重要组分是fyn，它是一种激酶，是src酪氨酸激酶成员。本发明的主题化合物与VE-钙粘蛋白的结合引起fyn从VE-钙粘蛋白解离，这又导致凝血酶诱导的活性RhoA的失活。
WO9216221描述了与长链聚合物例如甲氧基-聚乙二醇(PEG)共价连接的多肽。多肽与这类聚合物的结合通常引起这些多肽的生物学半衰期的延长并延迟它们的肾排泄。这些性质的概述可见于Davis等，Polymeric Materials Pharmaceuticals for Biomedical Use，441-45l页(1980)。PEG基团的添加以与PEG化肽的分子量成比例的方式发挥这种效果，直到一定的分子大小；肾小球过滤速度与所述分子量成反比。
WO2004/101600还描述了新的聚(乙二醇)修饰的化合物和它们的用途，特别强调了能活化促红细胞生成素受体的修饰的肽。
肽和蛋白PEG残基的共价修饰的进一步实例是白细胞介素(Knauf等，J.Biol Chem.1988，263，15064；Tsutumi等，J.Controlled Release1995，33，447)、干扰素(Kita等，Drug Delivery Res.1990，6157)、过氧化氢酶(Abuchowski等，J.Biol.Chem.1997，252，3582)。现有技术的综述可见于Reddy，Ann.of Pharmacotherapy，2000，34，915中找到。
延长的生物学半衰期对于肽的各种治疗用途是有益的。这在慢性疾病的情况下是尤其确实的，这种情况下需要长期施用活性试剂。根据这种表征，这可以改善患者的顺应性，因为例如一天一次应用活性试剂比连续的输注更易于接受。除了通过共价修饰提高分子量之外，多肽的持续性的延长可以通过防止它们被蛋白水解酶(例如，外切或内切蛋白酶或肽酶)降解的方式修饰它们来获得。
使用各种实例都表明为每种肽定制合适的修饰是必需的，与未修饰的肽相比，可用以防止对药物动力学效果的显著影响。在本文中，可以涉及以下：降血钙素(Lee等，Pharm.Res.1999，16，813)、生长激素释放激素(Esposito等，Advanced Drug Delivery Reviews，2003，55，1279)、胰高血糖素样肽1(Lee等，Bioconjugate Res.2005，16，377)以及生长激素受体拮抗剂Pegvisomant(Ross等，J.Clin.Endocrin.Metab.2001，86，1716)。Caliceti和Veronese(Adv.Drug Deliv.Rev.2003，551261)以及Harris和Chess(Nature Rev.Drug Discovery 2003，2，214)的综述讨论了在设计肽-或蛋白-PEG偶联物的情况下必需考虑起始物质的结构、肽和聚合物的分子量、偶联的聚合物链的数量以及接头化学性质，以获得有效的肽-PEG偶联物。
令人惊讶地，现在已经发现，从Bβ(15-42)纤维蛋白片段的链衍生的肽和拟肽以及在肽序列的C-末端修饰的衍生物也具有强的抗炎和内皮稳定效应，所述肽和拟肽中的一个或几个氨基酸已经被去除，且其替代地含有促进肽主链的弯曲或回转的氨基酸或拟肽元件。同样应用于为防止蛋白酶或肽酶的破坏而修饰的肽、拟肽及其衍生物，以及从含有这样的回转诱导元件的Bβ(15-42)纤维蛋白片段的基础序列一般地衍生的肽-PEG-偶联物和拟肽-PEG-偶联物。
因而，本发明涉及修饰的肽和拟肽，其源自Bβ(15-42)-纤维蛋白片段的链，并且其中所述序列的一个或几个氨基酸被遗传编码的或非遗传编码的氨基酸或拟肽置换，所述氨基酸或拟肽具有诱导肽主链的弯曲或回转的性能。它们可以作为游离肽或作为C-末端衍生物存在，和/或与聚乙二醇(PEG)-聚合物连接，并具有抗炎和/或内皮稳定效应。例如，可以考虑将酯或酰胺作为C-末端衍生物。
本发明的化合物在一个或几个位置上与要治疗的温血动物的纤维蛋白的天然序列相比可以具有氨基酸的保守性置换。保守性置换被定义为相应的氨基酸的侧链被相似化学结构和极性的侧链置换，所述侧链来源于遗传编码的或非遗传编码的氨基酸。这种具有相似侧链的氨基酸的家族是本领域已知的。例如，它们包括具有碱性侧链(赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(天冬氨酸、谷氨酸)、不带电的极性侧链(甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β-分支的侧链(苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。这种侧链的保守性置换可以优选地在非关键位置进行。在这个方面，序列中的关键位置是这样一种位置：该位置上相关氨基酸的侧链会显著地影响它的生物学效果。
本发明具体地涉及以下通式I的肽、拟肽及其衍生物以及它们的生理学可接受的盐：
H2N-GHRPX1X2X3-β-X4X5X6X7X8X9X10-X11(I)，
其中
X1-X10表示20种遗传编码的氨基酸之一，其中X8、X9和X10单独地或共同地也可以表示单个化学键，
X11表示：
OR1，其中R1是氢或(C1-C10)烷基，
NR2R3，其中R2和R3相同或不同，表示氢、(C1-C10)烷基，或
残基-W-PEG5-60K，其中PEG残基通过合适的间隔物W连接至N-原子，或
残基NH-Y-Z-PEG5-60K，其中
Y表示单个化学键或选自S、C、K或R的遗传编码的氨基酸，且其中
Z表示间隔物，通过它可以连接聚乙二醇(PEG)-残基，且其中另外地，
β表示遗传编码的或非遗传编码的氨基酸或拟肽元件，其具有诱导肽主链的弯曲或回转的附加性能。
这样的氨基酸包括但不限于：L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-羟脯氨酸、D-羟脯氨酸、L-(O-苄基)-羟脯氨酸、D-(O-苄基)-羟脯氨酸、L-(O-叔丁基)-羟脯氨酸、4-(O-2-萘基)-羟脯氨酸、4-(O-2-萘基-甲基)-羟脯氨酸、4-(O-苯基)-羟脯氨酸、4-(4-苯基-苄基)-脯氨酸、顺式-3-苯基-脯氨酸、顺式-4-苯基-脯氨酸、反式-4-苯基-脯氨酸、顺式-5-苯基-脯氨酸、反式-5-苯基-脯氨酸、4-苄基-脯氨酸、4-溴苄基-脯氨酸、4-环己基-脯氨酸、4-氟-脯氨酸、L-四氢异喹啉-2-甲酸(L-Tic)、八氢-吲哚-2-甲酸(Oic)的所有非对映异构体和1-氮杂-双环[3，3，0]辛烷-2-甲酸的所有非对映异构体。具有回转诱导性能的其它氨基酸是本领域技术人员已知的，且含有它们的式I化合物也是本发明的主题。
属于本发明的拟肽元件是这样的残基：它们能置换肽链的一个或几个氨基酸，且也具有诱导肽主链的弯曲或回转的附加性能。几个这样的残基已经描述在例如专利申请WO2005/056577中，在其中它们用于制备肽的HIV抑制剂。
为了本发明的目的，有用拟肽元件的选择是，但不限于，下述：
1-氨基-环戊烷甲酸(1-Acpec)
2-氨基二氢化茚-2-甲酸(2-Aic)
(R，S)-2-氨基四氢化萘-2-甲酸(2-Atc)
(2S，6S，9S)-6-氨基-2-羧甲基-3，8-二氮杂双环-[4，3，0]-壬烷-1，4-二酮(Acdn)
(R)-3-氨基-5-羧甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
(benzothiazepin)-4(5H)-酮(Acbt)
(R，S)-3-氨基-9-Boc-1，2，3，4-四氢-咔唑-3-甲酸(Thc)
2-氧代-3-氨基-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬烷-9-甲酸(BTD)
本发明的优选主题是通式I化合物以及它们的生理学可接受的盐，其中：
X1、X4表示L、I、S、M或A，
X2表示E或D，
X3表示R或K
X5、X6、X7表示A、G、S或L
X8表示G、A或L或单个化学键，
X9表示Y、F、H或单个化学键
X10表示R、K或单个化学键，且其中
β和X11具有上述含义。
本发明的特别优选主题是通式II化合物以及它们的生理学可接受的盐：
H2N-GHRPLDK-β-ISGG X8X9X10-X11(II)，
其中X8、X9、X10和X11具有上述式I的含义。
本发明的最优选主题是通式II化合物以及它们的生理学可接受的盐，其中
X11表示NR2R3，其中R2和R3相同或不同，表示氢或(C1-C10)烷基，或残基C(NR2R3)-(S-琥珀酰亚氨基)-(PEG5-40K)，其中琥珀酰亚胺残基通过琥珀酰亚胺环的第3个碳原子连接到半胱氨酸残基的硫原子上。
在上述式I和II中，根据蛋白和肽的一般注释，以下字母代表氨基酸残基：苯基丙氨酸是F、亮氨酸是L、异亮氨酸是I、甲硫氨酸是M、缬氨酸是V、丝氨酸是S、脯氨酸是P、苏氨酸是T、丙氨酸是A、酪氨酸是Y、组氨酸是H、谷氨酰胺是Q、天冬酰胺是N、赖氨酸是K、天冬氨酸是D、谷氨酸是E、半胱氨酸是C、色氨酸是W、精氨酸是R、甘氨酸是G。
式I化合物中的氨基酸残基可以它们的D或它们的L构型存在。
术语肽是指这些氨基酸通过酰胺键连接的聚合物。
“生理学可接受的”是指与酸或碱形成的盐，当用于人类时它的添加没有不希望的效果。优选的是在美国药典或任何其他一般公认的药典中列出的用于在温血动物、特别是人类中使用的酸或碱的盐。
PEG代表具有5.000和60.000道尔顿之间的分子量的聚乙二醇残基，该分子量是分子量分布的最大值，以使混合物的单个成分可以具有更高或更低的分子量。
此外，本发明涉及生产通式(I)的肽和肽衍生物的方法，其特征在于：
(A)各自序列的C-末端的第一个氨基酸通过合适的可切割间隔物与聚合树脂连接；根据本领域已知的方法逐步地连接随后的氨基酸或拟肽元件，其任选地含有官能团的适当保护基；根据本领域已知的方法将完成的肽从所述聚合树脂上切割下来，如果存在保护基，通过合适的方法将所述保护基切割下来；以及根据合适的方法纯化所述肽或肽衍生物，或者
(B)将具有期望的分子量的PEG基团通过合适的间隔物连接到聚合树脂，使用合适的方法连接在肽的N-末端的第一个氨基酸，其余的步骤与(A)所述相同，或者
(C)使用合适的方法将ε-氨基上含有适当保护基的赖氨酸残基通过合适的间隔物连接到合适的聚合树脂，如(A)所述合成肽链，在从所述聚合树脂上切割和纯化之后，根据需要，使用合适的方法将ε氨基上的所述保护基切割下来，使用合适的活化试剂将具有期望的分子量的PEG基团连接到ε-氨基上，任选地将其余的保护基切割下来，并使用合适的方法纯化终产物，或者
(D)将含有半胱氨酸残基的肽与PEG-马来酰亚胺反应，形成式(II)化合物。
根据(A)、(B)或(C)的合适的处理步骤以及合适的试剂在例如文件WO 2004/101600中描述。
各处理步骤的实施方式本身不是新的，对于有机合成领域的有经验技术人员应是清楚的。
将PEG-残基连接到肽链的方法是本领域普通技术人员已知的。例如，半胱氨酸(C)-残基可以与PEG-马来酰亚胺反应，产生琥珀酰亚胺残基作为残基Z的间隔物。进一步可能的是使任选地活化的C-末端羧基残基与氨基烷基取代的PEG残基反应。进一步的可能性是通过使醛取代的PEG残基与赖氨酸残基的ε-氨基官能团反应来引入PEG残基。具有合适的间隔物和反应基团的活化的PEG试剂可以例如从NOFCorporation(Tokyo，Japan)获得。
根据本发明的物质以及根据本发明的物质用于生产药物的用途对于生产用于治疗由白细胞的组织破坏效果引起的、或其中血管内衬的内皮细胞层的完整性和完全的生理学完整性被损害所引起的疾病的药物是特别重要的。
属于该组的疾病是与自体免疫有关的疾病，例如胶原病、风湿性疾病、炎性肠病例如局限性肠炎(Morbus Crohn)或溃疡性结肠炎(Colitis ulcerosa)、银屑病和银屑病性类风湿性关节炎、和感染后/伴感染疾病(post/parainfectious diseases)、以及由移植抗宿主反应引起的疾病。随着这种医学药物阻断白细胞进入组织的迁移，发生了治愈效果。因而，白细胞保持在血流中，并且不会引起对组织有害的自发反应性效果。本发明的物质的这种效果对于治疗休克状况、特别是由革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌病原体的感染以及病毒感染触发的脓毒性休克，以及由于严重损伤或细菌或病毒感染的重度失血引起的出血性休克，是更为重要的。
本发明的物质一般可以用于被分别描述为术语“全身炎性反应综合征(SIRS)”、“急性呼吸窘迫综合征(ARDS)”、“毛细血管渗漏综合征(CLS)”和器官或多器官衰竭的情况。
当与用于治疗和/或预防器官移植的排斥反应的药物组合时，由于这种药物阻止白细胞从血流迁移进入供体器官，从而供体器官不会被例如自体反应性淋巴细胞破坏，因此起到治愈效果。
当与用于治疗和/或预防动脉硬化的药物组合时，由于这种药物阻断淋巴细胞和单核细胞迁移进入组织壁，从而阻断组织壁的细胞的活化，因此起到治愈和/或预防效果。因而，动脉硬化的发展被最小化或终止，由此产生的动脉硬化斑块的发展被抑制，引起动脉硬化降低。
在外科手术或药物诱导的血液重新供应之后，例如在经皮冠状动脉介入、中风、血管手术、心脏旁路手术和器官移植之后，当与用于治疗和/或预防再灌注损伤的药物组合时，由于这种药物抑制淋巴细胞、嗜中性细胞和单核细胞迁移进入血管壁，因此起到治愈和/或预防效果。再灌注损伤是由在血液的重新供应期间由血管细胞的缺氧/酸中毒、导致细胞的活化和/或损坏而引起。由于这种原因，淋巴细胞、嗜中性细胞和单核细胞附着于血管壁上并迁移进入其中。阻断淋巴细胞、嗜中性细胞和单核细胞在血管壁中的粘附和迁移使得缺氧/酸中毒诱导的损害降低，而没有随后引起对血管的永久性损伤的炎性反应。此外，本发明化合物的内皮稳定效果阻止了水肿的形成以及对由相应的血管供给器官的任何进一步损害。
当与用于治疗和/或预防作为代谢疾病或老化过程的结果的动脉硬化的药物组合时，由于这种药物抑制淋巴细胞、嗜中性细胞和单核细胞进入血管壁的迁移，从而抑制由其引起的动脉硬化斑块的发展，因此起到痊愈和/或预防效果。
根据本发明的药物也可以用于另一种药物的转运。本发明的药物特异性地结合内皮细胞上的表面分子。因而，与之连接的药物可以高浓度被递送到内皮细胞而免除了它们在其他位点具有副作用的任何危险。此处可以引用的实例是：使用抑制细胞分裂的物质，其被特异性地递送至内皮细胞，可以具有抗血管发生效果。这引起了肿瘤患者中的治愈效果，因为通过防止内皮细胞增殖从而通过防止新血管发生阻断了肿瘤生长。本发明的化合物本身也可以发生抗血管发生效果，因为，由于它们的内皮稳定效果，它们阻止了内皮细胞变成增殖性表型，从而阻止了新的微血管的形成。因此，它们本身适合于治疗各种类型的肿瘤疾病以及预防和/或治疗肿瘤转移。
本发明的式(I)化合物与药物佐剂和添加剂一起，可以被配制成药物制品，其也是本发明的主题。为了制备这种制剂，将治疗有效剂量的肽或肽衍生物与药学可接受的稀释剂、稳定剂、增溶剂、乳化助剂、佐剂或载体混合，并制成合适的治疗剂型。例如，这种制品含有不同pH值和离子强度的各种缓冲液(例如，Tris-HCl、醋酸盐、磷酸盐)的稀释物、去污剂和增溶剂(例如，吐温80、聚山梨酯80)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸)和填料(例如，乳糖、甘露醇)。这些制剂可以影响活性试剂的生物有效性和代谢行为。
根据本发明的药物制品可以口服、胃肠外(肌肉内、腹膜内、静脉内或皮下)、透皮施用，或以合适的生物可降解的聚合物(例如，聚乳酸酯或聚乙醇酸酯)的可降解植入物(erodable implant)的形式施用。
根据本发明的化合物在阻止RhoA活化从而阻止内皮细胞的细胞骨架结构的变化方面的有效性可以通过例如包括下述步骤的方法来证实：
a.在至少一种测试化合物存在的情况下，将培养过的内皮细胞的铺满层(confluent layer)接触凝血酶，
b.用裂解缓冲液裂解内皮细胞，
c.用特定的测定法，优选所谓的“下拉测定法(pull down assay)”，测量RhoA活性。
可以使用例如啮齿动物急性肺炎模型来确定体内有效性。通过例如在气管内滴入细菌脂多糖(LPS)，引起小鼠的急性肺炎。通过测量在肺灌洗中注射进动物中的伊文思蓝(Evans’Blue)的量，或通过测量肺洗出液中外渗的白细胞的数目来测量活性物质的效果。本发明的化合物在从0.001mg/kg体重到500mg/kg体重的剂量范围内，优选从0.1mg/kg到50mg/kg的剂量范围内，显示有效果。
确定体内生物学效果的另一种可能是降低或完全抑制由于溶血性病毒或细菌的感染引起的死亡率。为此，例如，将小鼠用一剂登革热病毒感染，其中50％的动物在感染后5-20天的期间内死亡。本发明的化合物在从0.001mg/kg体重到500mg/kg体重的剂量范围内，优选从0.1到50mg/g体重的剂量范围，引起了这种死亡率的降低。
以下的实施例用来说明本发明，而不是将本发明限制到所述实施例。
根据本发明的肽的一般制备和纯化
上述肽衍生物的制备和纯化一般使用商业上可获得的分批肽合成仪、在酸不稳定的树脂载体上通过FMOC策略来进行，也如文献中所述(例如，″solid phase peptide synthesis-A practical approach″by E.Atherton，R.C.Sheppard，Oxford University press 1989)。N-α-FMOC保护的衍生物被用作氨基酸成分，它的功能性侧链被酸敏感的保护基保护。除非另有说明，纯化是使用水/乙腈梯度以及0.1％TFA作为离子配对试剂通过RP色谱法来进行的。
实施例1
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
以0.24mmol/g上样量将含有FMOC-Arg(Pbf)作为第一个氨基酸的100mg Tentagel(Rapp Polymere)转移到可商业得到的肽合成装置(PSMM(Shimadzu))中，其中根据碳二亚胺/HOBt方法逐步构建所述肽序列。
通过添加5倍等摩尔过量的二-异丙基-碳二亚胺(DIC)、二-异丙基-乙胺(DIPEA)和羟基苯并三唑(HOBt)预活化FMOC-氨基酸衍生物，在将其转移到反应容器中之后，与树脂载体混合30分钟。通过添加900μl DMF 5次并充分混合1分钟来进行洗涤步骤。通过添加3×900μl在DMF中的30％哌啶并彻底混合4分钟来进行切割步骤。
通过迫使溶液通过反应容器的底部玻璃料(bottom frit)来进行单独的反应物和洗涤溶液的除去。
采用氨基酸衍生物FMOC-Arg(Pbf)、FMOC-Asp、FMOC-Gly、FMOC-His(Trt)、FMOC-Ile、FMOC-Leu、FMOC-Lys(BOC)、FMOC-(1S，2R)-Achc、FMOC-Ser(tBu)和FMOC-Tyr(tBu)(NeoMPS)。
当合成完成时，干燥肽树脂。随后，通过用三氟乙酸/TIS/EDT/水(95∶2∶2∶1体积)在室温处理2小时，切下肽酰胺。通过过滤、浓缩溶液，并通过加入冰冷的二乙醚进行沉淀，得到粗产物(75mg)，为固体。
肽的纯化在Kromasil RP-18250-20上通过RP-HPLC进行，在0.1％TFA中10μm，用5-60％乙腈梯度以流速12ml/min进行40分钟，并利用UV检测器在215nm评价洗脱物。通过分析RP-HPLC和质谱法测定各个流分的纯度。合并纯化的流分后，冷冻干燥，得到48mg纯产物。Maldi-TOF，1638.7m/z(m.i.)。
实施例2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
根据实施例1的描述进行该化合物的固相合成，在偶联步骤中采用的氨基酸和拟肽衍生物是：FMOC-Arg(Pbf)、FMOC-Asp、FMOC-Gly、FMOC-His(Trt)、FMOC-Ile、FMOC-Leu、FMOC-Lys(BOC)、FMOC-Acdn、FMOC-Ser(tBu)和FMOC-Tyr(tBu)(NeoMPS)。
当合成完成时，干燥肽树脂。随后，通过用三氟乙酸/TIS/EDT/水(95∶2∶2∶1体积)在室温处理2小时，切下肽酰胺。通过过滤、浓缩溶液，并通过加入冰冷的二乙醚进行沉淀，得到粗产物(75mg)，为固体。
肽的纯化在Kromasil RP-18250-20上通过RP-HPLC进行，在0.1％TFA中10μm，用5-60％乙腈梯度以流速12ml/min进行40分钟，并利用UV检测器在215nm评价洗脱物。通过分析RP-HPLC和质谱法测定各个流分的纯度。合并纯化的流分后，冷冻干燥，得到48mg纯产物。Maldi-TOF，1722.2m/z(m.i.)。
实施例3
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(顺式-4-Acha)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
根据实施例1的描述进行该化合物的固相合成，在偶联步骤中采用的氨基酸和拟肽衍生物是：FMOC-Arg(Pbf)、FMOC-Asp、FMOC-Gly、FMOC-His(Trt)、FMOC-Ile、FMOC-Leu、FMOC-Lys(BOC)、FMOC-顺式-4-Acha、FMOC-Ser(tBu)和FMOC-Tyr(tBu)(NeoMPS)。
当合成完成时，干燥肽树脂。随后，通过用三氟乙酸/TIS/EDT/水(95∶2∶2∶1体积)在室温处理2小时，切下肽酰胺。通过过滤、浓缩溶液，并通过加入冰冷的二乙醚进行沉淀，得到粗产物(75mg)，为固体。
肽的纯化在Kromasil RP-18250-20上通过RP-HPLC进行，在0.1％TFA中10μm，用5-60％乙腈梯度以流速12ml/min进行40分钟，并利用UV检测器在215nm评价洗脱物。通过分析RP-HPLC和质谱法测定各个流分的纯度。合并纯化的流分后，冷冻干燥，得到48mg纯产物。Maldi-TOF，1652.3m/z(m.i.)。
实施例4
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Haic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
根据实施例1的描述进行该化合物的固相合成，在偶联步骤中采用的氨基酸和拟肽衍生物是：FMOC-Arg(Pbf)、FMOC-Asp、FMOC-Gly、FMOC-His(Trt)、FMOC-Ile、FMOC-Leu、FMOC-Lys(BOC)、FMOC-Haic、FMOC-Ser(tBu)和FMOC-Tyr(tBu)(NeoMPS)。
当合成完成时，干燥肽树脂。随后，通过用三氟乙酸/TIS/EDT/水(95∶2∶2∶1体积)在室温处理2小时，切下肽酰胺。通过过滤、浓缩溶液，并通过加入冰冷的二乙醚进行沉淀，得到粗产物(75mg)，为固体。
肽的纯化在Kromasil RP-18250-20上通过RP-HPLC进行，所用RP-HPLC为10μm且在0.1％TFA中，用5-60％乙腈梯度以流速12ml/min进行40分钟，并利用UV检测器在215nm评价洗脱物。通过分析RP-HPLC和质谱法测定各个流分的纯度。合并纯化的流分后，冷冻干燥，得到48mg纯产物。Maldi-TOF，1741.1m/z(m.i.)。
根据上述实施例1所述的一般程序，使用适当保护的结构单元(building block)，制备以下拟肽：
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Pro-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-Pro-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-羟脯氨酸-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-羟脯氨酸-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-苄基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-(O-苄基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-叔丁基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-2-萘基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-2-萘基-甲基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-苯基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-4-(4-苯基-苄基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(顺式-3-苯基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(顺式-4-苯基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(反式-4-苯基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(顺式-5-苯基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(反式-5-苯基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-苄基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-(4-溴苄基)-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-环己基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-氟-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-Tic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(SSS)-Oic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(SSS)1-氮杂-双环[3.3.0]双环辛-羧基-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-顺式-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1R，2R)-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2S)-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acha)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acbc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1R，2S)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1S，2R)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1S，2S)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acpec)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acprc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Aedfp-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Aic)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Aic)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Ambc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Ampa-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Anc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Atpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Atc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acbt-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acbo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acmb)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Acmb)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acmv-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acq-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Accb-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpb-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-PBD-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Bppp-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Cptd-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Thc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Abhc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Accl-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-PLSP-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-BTD-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly
实施例5
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
以0.24mmol/g上样量，将100mg Tentagel-S-RAM(Rapp-Polymere)转移到可商业得到的肽合成装置(PSMM(Shimadzu))中，其中根据碳二亚胺/HOBt方法逐步构建所述肽序列。
通过添加5倍等摩尔过量的二-异丙基-碳二亚胺(DIC)、二-异丙基-乙胺(DIPEA)和羟基苯并三唑(HOBt)预活化FMOC-氨基酸衍生物，在将其转移到反应容器中之后，与树脂载体混合30分钟。通过添加900μl DMF 5次并充分混合1分钟来进行洗涤步骤。通过添加3×900μl在DMF中的30％哌啶并彻底混合4分钟来进行切割步骤
通过迫使溶液通过反应容器的底部玻璃料来进行单个的反应物和洗涤溶液的除去。
采用氨基酸衍生物FMOC-Arg(Pbf)、FMOC-Asp、FMOC-Gly、FMOC-His(Trt)、FMOC-Ile、FMOC-Leu、FMOC-Lys(BOC)、FMOC-(1S，2R)-Achc、FMOC-Ser(tBu)和FMOC-Tyr(tBu)(NeoMPS)。
当合成完成时，干燥肽树脂。随后，通过用三氟乙酸/TIS/EDT/水(95∶2∶2∶1体积)在室温处理2小时，切下肽酰胺。通过过滤、浓缩溶液，并通过加入冰冷的二乙醚进行沉淀，得到粗产物(75mg)，为固体。
肽的纯化在Kromasil RP-18250-20上通过RP-HPLC进行，在0.1％TFA中10μm，用5-60％乙腈梯度以流速12ml/min进行40分钟，并利用UV检测器在215nm评价洗脱物。通过分析RP-HPLC和质谱法测定各个流分的纯度。合并纯化的流分后，冷冻干燥，得到48mg纯产物。通过质谱法测得分子量：1637.6。
实施例6
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
根据实施例1的描述进行该化合物的固相合成；在偶联步骤中采用的氨基酸和拟肽衍生物是：FMOC-Arg(Pbf)、FMOC-Asp、FMOC-Gly、FMOC-His(Trt)、FMOC-Ile、FMOC-Leu、FMOC-Lys(BOC)、FMOC-Acdn、FMOC-Ser(tBu)和FMOC-Tyr(tBu)(NeoMPS)。
当合成完成时，干燥肽树脂。随后，通过用三氟乙酸/TIS/EDT/水(95∶2∶2∶1体积)在室温处理2小时，切下肽酰胺。通过过滤、浓缩溶液，并通过加入冰冷的二乙醚进行沉淀，得到粗产物(75mg)，为固体。
肽的纯化在Kromasil RP-18250-20上通过RP-HPLC进行，在0.1％TFA中10μm，用5-60％乙腈梯度以流速12ml/min进行40分钟，并利用UV检测器在215nm评价洗脱物。通过分析RP-HPLC和质谱法测定各个流分的纯度。合并纯化的流分后，冷冻干燥，得到48mg纯产物。Maldi-TOF，1721.4m/z(m.i.)。
根据上述实施例1所述的一般程序，使用适当保护的结构单元，制备以下拟肽：
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Pro-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-Pro-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-羟脯氨酸-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-羟脯氨酸-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-苄基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-(O-苄基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-叔丁基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-2-萘基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-2-萘基-甲基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-苯基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-4-(4-苯基-苄基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(顺式-3-苯基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(顺式-4-苯基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(反式-4-苯基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(顺式-5-苯基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(反式-5-苯基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-苄基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-(4-溴苄基)-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-环己基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-氟-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-Tic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(SSS)-Oic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(SSS)1-氮杂-双环[3.3.0]双环辛-羧基-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-顺式-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1R，2R)-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2S)-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acha)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acbc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1R，2S)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1S，2R)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1S，2S)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acpec)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acprc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Aedfp-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Aic)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Aic)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Ambc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Ampa-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Anc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Atpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Atc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acbt-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acbo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acmb)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Acmb)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acmv-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acq-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Haic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Accb-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpb-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-PBD-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Bppp-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Cptd-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Thc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Abhc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Accl-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-PLSP-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-BTD-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-NH2
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-NH2
实施例7
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
如实施例1所述合成单体肽，此处将Tentagel(Rapp Polymere)用作树脂载体，将FMOC-Cys(Trt)作为第一个氨基酸。
采用FMOC-Arg(Pbf)、FMOC-Asp、FMOC-Gly、FMOC-His(Trt)、FMOC-Ile、FMOC-Leu、FMOC-Lys(BOC)、FMOC-(1S，2R)-Achc、FMOC-Ser(tBu)和FMOC-Tyr(tBu)(NeoMPS)。
切割并纯化肽后，用2至8倍摩尔过量的马来酰亚氨基-PEG20K进行反应。回收后，在Kromasil RP-18上进行纯化，并通过分析RP-HPLC和MALDI-MS确认产物的特性(identity)。
实施例8
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
如实施例1所述合成单体肽，此处将Tentagel(Rapp Polymere)用作树脂载体，将FMOC-Cys(Trt)作为第一个氨基酸。
采用FMOC-Arg(Pbf)、FMOC-Asp、FMOC-Gly、FMOC-His(Trt)、FMOC-Ile、FMOC-Leu、FMOC-Lys(BOC)、FMOC-Acdn、FMOC-Ser(tBu)和FMOC-Tyr(tBu)(NeoMPS)。
切割并纯化肽后，用2至8倍摩尔过量的马来酰亚氨基-PEG20K进行反应。回收后，在Kromasil RP-18上进行纯化，并通过分析RP-HPLC和MALDI-MS确认产物的特性。
使用适当的结构单元，制备以下肽和拟肽衍生物：
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Pro-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-Pro-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-羟脯氨酸-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-羟脯氨酸-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-苄基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-D-(O-苄基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-叔丁基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-2-萘基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-2-萘基-甲基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(O-苯基-羟脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-4-(4-苯基-苄基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(顺式-3-苯基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(顺式-4-苯基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Argg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(反式-4-苯基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(顺式-5-苯基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(反式-5-苯基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-苄基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-(4-溴苄基)-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-环己基-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-(4-氟-脯氨酸)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-L-Tic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(SSS)-Oic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(SSS)l-氮杂-双环[3.3.0]双环辛-羧基-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-顺式-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1R，2R)-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2S)-Acpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acha)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acbc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1R，2S)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1S，2R)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-((1S，2S)-2-Achc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acpec)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acprc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Aedfp-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Aic)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Aic)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Ambc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Ampa-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Anc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Atpc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Atc)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acbt-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acbo-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1-Acmb)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(2-Aemb)-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acmv-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acq-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Haic-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Accb-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acpb-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-PBD-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Bppp-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Cptd-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Thc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Abhc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Accl-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-PLSP-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-BTD-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG20K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG30K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-(1S，2R)Achc-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG40K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG30K)-酰胺
Gly-His-Arg-Pro-Leu-Asp-Lys-Acdn-Ile-Ser-Gly-Gly-Gly-Tyr-Arg-Cys-(S-琥珀酰亚氨基-PEG40K)-酰胺
实施例9
在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)培养物的凝血酶诱导的RhoA激活模型中，确定了化合物的生物学效果。
在标准条件下，培养HUVEC至铺满。在诱导Rho活性之前，使用不含生长因子和血清添加物的IMDM(Gibco)将HUVEC饥饿4小时。饥饿阶段后，将5U/ml凝血酶(Calbiochem)或5U凝血酶+50μg/ml测试化合物加入饥饿培养基1、5和10分钟。使用Upstate的Rho Assay试剂根据生产商的说明书分离活性RhoA。在15％聚丙烯酰胺凝胶上分离上述分离物，并印迹到硝酸纤维素膜(Bio-Rad)上。使用Upstate的抗Rho(-A、-B、-C)克隆55(1∶500)检测RhoA。
将相关RhoA刺激与未刺激的对照进行对比
对照肽1分钟 1
对照肽5分钟 1
对照肽10分钟 1
凝血酶5分钟 5.6
凝血酶+实施例1化合物(10分钟) 1.5
凝血酶+实施例2化合物(10分钟) 1.3
凝血酶+实施例3化合物(10分钟) 1.0
凝血酶+实施例4化合物(10分钟) 1.3
Claims (8)
1.以下通式I的肽、拟肽及其衍生物以及它们的生理学可接受的盐：
H2N-GHRPX1X2X3-β-X4X5X6X7X8X9X10-X11(I)，
其中
X1-X10表示20种遗传编码的氨基酸之一，其中X8、X9和X10单独地或共同地也可以表示单个化学键，
X11表示：
OR1，其中R1是氢或(C1-C10)烷基，
NR2R3，其中R2和R3相同或不同，表示氢、(C1-C10)烷基，或
残基-W-PEG5-60K，其中PEG残基通过合适的间隔物W连接至N-原子，或
残基NH-Y-Z-PEG5-60K，其中
Y表示单个化学键或选自S、C、K或R的遗传编码的氨基酸，且其中
Z表示间隔物，通过它可以连接聚乙二醇(PEG)-残基，
且其中另外地，
β表示遗传编码的或非遗传编码的氨基酸或拟肽元件，其具有诱导肽主链的弯曲或回转的附加性能，
所述氨基酸包括但不限于：L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-羟脯氨酸、D-羟脯氨酸、L-(O-苄基)-羟脯氨酸、D-(O-苄基)-羟脯氨酸、L-(O-叔丁基)-羟脯氨酸、4-(O-2-萘基)-羟脯氨酸、4-(O-2-萘基-甲基)-羟脯氨酸、4-(O-苯基)-羟脯氨酸、4-(4-苯基-苄基)-脯氨酸、顺式-3-苯基-脯氨酸、顺式-4-苯基-脯氨酸、反式-4-苯基-脯氨酸、顺式-5-苯基-脯氨酸、反式-5-苯基-脯氨酸、4-苄基-脯氨酸、4-溴苄基-脯氨酸、4-环己基-脯氨酸、4-氟-脯氨酸、L-四氢异喹啉-2-甲酸(L-Tic)、八氢-吲哚-2-甲酸(Oic)的所有非对映异构体和1-氮杂-双环[3，3，0]辛烷-2-甲酸的所有非对映异构体，或选自下述的残基：
1-氨基甲基-环己烷乙酸(1-Achc)
3-氨基-1-羧甲基-吡啶-2-酮(Acpo)
顺式-4-氨基-环己烷-乙酸(4-Acha)
1-氨基-环丙烷甲酸(1-Acprc)
(R，S)-3-氨基-9-Boc-1，2，3，4-四氢-咔唑-3-甲酸(Thc)
3-外型-氨基-双环[2.2.1]庚烷-2-外型-甲酸(Abhc)
2.式I的肽、拟肽和它们的衍生物以及它们的生理学可接受的盐，其中：
X1、X4表示L、I、S、M或A，
X2表示E或D，
X3表示R或K，
X5、X6、X7表示A、G、S或L，
X8表示G、A或L或单个化学键，
X9表示Y、F、H或单个化学键，
X10表示R、K或单个化学键，且其中
β和X11具有上述含义。
3.通式II的肽、拟肽和它们的衍生物以及它们的生理上可接受的盐：
H2N-GHRPLDK-β-ISGGX8X9X10-X11(II)，
其中X8、X9、X10和X11具有上述式I给出的含义。
4.通式II的肽、拟肽和它们的衍生物以及它们的生理学可接受的盐：
H2N-GHRPLDK-β-ISGGX8X9X10-X11(II)，
其中残基X19、X20和X21中的2个是甘氨酸残基，另一个是残基C-(S-琥珀酰亚氨基)-(PEG5-40K)，其中琥珀酰亚氨基残基通过第3个碳原子连接到半胱氨酸残基的硫原子上，
且其中X17表示NR2R3，其中R2和R3相同或不同，表示氢或(C1-C10)烷基。
5.通式II的肽、拟肽和它们的衍生物以及它们的生理学可接受的盐：
H2N-GHRPLDK-β-ISGGX8X9X10-X11(II)
其中
X11表示NR2R3，其中R2和R3相同或不同，表示氢或(C1-C10)烷基或残基C(NR2R3)-(S-琥珀酰亚氨基)-(PEG5-40K)，其中琥珀酰亚胺残基通过琥珀酰亚胺环的第3个碳原子连接到半胱氨酸残基的硫原子上。
6.生产权利要求1的通式(I)的肽和肽衍生物的方法，其特征在于，
(E)各自序列的C-末端的第一个氨基酸通过合适的可切割间隔物与聚合树脂连接，根据本领域已知的方法逐步地连接随后的氨基酸或拟肽元件，其任选地含有官能团的适当保护基，根据本领域已知的合适方法将完成的肽从所述聚合树脂上切割下来，如果存在保护基，通过合适的方法将所述保护基切割下来，并根据合适的方法纯化所述肽或肽衍生物，或者
(F)将具有期望的分子量的PEG基团通过合适的间隔物连接到聚合树脂，使用合适的方法连接在肽的N-末端的第一个氨基酸，其余的步骤与(A)所述相同，或者
(G)使用合适的方法将ε-氨基上含有适当保护基的赖氨酸残基通过合适的间隔物连接到合适的聚合树脂，如(A)所述合成肽链，在从所述聚合树脂上切割和纯化之后，根据需要，使用合适的方法将ε氨基上的所述保护基切割下来，使用合适的活化试剂将具有期望的分子量的PEG基团连接到ε-氨基上，任选地将其余的保护基切割下来，并使用合适的方法纯化终产物，或者
(H)将含有半胱氨酸残基的肽与PEG-马来酰亚胺反应，形成权利要求3、4和5之一的式(II)化合物。
7.药物组合物，其含有所述通式(I)的化合物。
8.所述通式(I)化合物的医药用途。
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