CN102066402B - 肽衍生物以及含有肽衍生物的用于促进泪液分泌的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种促进泪液分泌的组合物，所述组合物可以安全有效地用于泪液分泌促进治疗中，而不是补充泪液组分的传统治疗，并且所述组合物可以长时间显示出其效果。具体公开了：一种促进泪液分泌的组合物，其特征在于包含由式(I)表示的肽衍生物；以及一种保持和/或含有这种组合物的隐形眼镜。

Description

肽衍生物以及含有肽衍生物的用于促进泪液分泌的组合物

技术领域

本发明涉及肽衍生物和含有所述肽衍生物的用于促进泪液分泌的组合物，所述组合物用于治疗和/或预防降低的泪液分泌所伴随的眼病，即，干眼、角膜外层脱落、角膜炎、角膜溃疡、结膜炎等。此外，本发明涉及药物递送系统(DDS)制剂、经皮肤吸收制剂、局部眼用药剂(诸如滴眼剂、眼用软膏等)和用于隐形眼镜的组合物，该组合物含有促进泪液分泌的组合物。

背景技术

近年来，干眼患者随着隐形眼镜的普及和VDT-操作的增加而增加。干眼是一种表现为诸如眼球干燥症、角膜充血、异物感、痒感等症状的疾病，其大体上由于降低的泪液分泌的原因而导致角膜病。另外，据悉当干眼变得严重时，其还引起视觉异常和眼疲劳。

据信泪液分泌降低的原因有赖利-戴(Riley-day)综合症、雪-德雷格(Shy-Drager)综合症、斯耶格伦(Sjoegren’s)综合征、肉样瘤病、淀粉样变性、放射治疗的后遗症、兔眼、维生素A缺乏、史蒂文斯-约翰逊(Stevens-Johnson)综合征、眼类天疱疮、睑缘炎、硷板腺炎、眼内手术后遗症、隐形眼镜病、糖尿病患者角膜外层疾病、VDT-操作、长时间驾驶等(对于斯耶格伦综合征及其治疗方法参见PROGRESS IN MEDICINE，26(4)：853-856，2006，REFRACTORY DISEASES AND HOME-CARE，9(12)：61-64，2004)，以及JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTALMEDICINE，199(5)：387-392，2001)。

泪液存在于眼球与空气接触的边界部分，并构成具有约7μm的厚度的薄液体层，所述薄液体层覆盖眼球的最外层。泪液具有三层结构，其从外部开始依次由油层、水层和粘蛋白层构成，并且每一层都对防止眼球干燥起重要的作用。占大部分泪液厚度的水层通过存在于油层与粘蛋白层之间而防止减少，从而保持眼球的湿润。油层通常由存在于眼睑周围的称为睑板腺的腺体分泌，并通过覆盖整个水层来防止水分蒸发。因此，当油层的产生由于睑板腺炎的原因而减少时，水层变得易于蒸发，并因此出现干眼症状。粘蛋白层覆盖憎水性的角膜外层表面而将表面变成亲水性的，从而具有将水层保留在角膜外层表面的功能。

泪液除了预防干眼之外还具有多种功能。泪液的其他功能包括，例如，保护角膜和结膜，抑菌作用，防止细菌、真菌、病毒等的感染，向角膜供给氧和各种营养物质以及从其中移除二氧化碳气体和代谢物，在角膜和结膜受伤的情况下稀释和移除有害的刺激物，向受伤部分输送诸如参与伤口愈合的外皮生长因子等液体组分和诸如纤维粘连蛋白等血细胞组分，保持角膜和结膜上皮细胞，调节伤口愈合等。

目前，已经销售了用于治疗降低的泪液分泌的各种人造泪液型滴眼剂。但是，它们当中的许多是包含无机盐和/或金属螯合剂的制剂，用于补充泪液，因此，尽管它们暂时有效解决了由降低的泪液分泌引起的眼睛的干涩感，但是效果不能保持，因为它们对泪液分泌本身并没有影响。另外，难以持续地消除因佩戴隐形眼镜而引起的诸如异物感和痒感、由于干眼的原因引起的眼部灼热感等不适。此外，当由睑板腺分泌的油量降低的人增加用滴眼剂治疗频率时，由于油层和粘蛋白层被洗掉，使眼部的干涩感变得更强烈。这归因于使用泪液组分补充疗法而不是增加泪液分泌自身的泪液分泌促进疗法的问题。

如上所述，眼科医生和干眼患者都希望开发用于促进泪液分泌的组合物，其可以安全并有效地在泪液分泌促进疗法中使用而不是在传统泪液组分补充疗法中使用。

例如，JP 2001-181208A公开了具有Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂的氨基酸序列的肽激活PAR-2的发明，所述PAR-2是PAR(蛋白酶活化受体)的亚型，并因此促进泪液分泌。

另外，JP 2001-181208A公开了一种包含作为良好的泪液分泌促进作用的活化中心的肽组分的组合物，所述肽组分由异亮氨酸(Ile)、甘氨酸(Gly)、精氨酸(Arg)和亮氨酸(Leu)中连续的三种或四种氨基酸构成，所述组合物通过作用于副交感神经来促进泪液分泌。

发明内容

根据以上现有技术来完成本发明，并且本发明的目的在于提供一种促进泪液分泌的组合物，所述组合物长时间具有药效。

即，本发明的目的在于提供一种具有长时间促进泪液分泌作用的组合物，其可以解决用于补充泪液组分的现有人造泪液型滴眼剂等引起的副作用问题。

具体而言，本发明的目的在于提供一种通过作用于副交感神经来长时间促进泪液分泌的组合物。

为了开发用于促进泪液分泌的组合物形式的优选药物，本发明人已经进行了研究，结果发现通过通式(I)表示的肽衍生物长时间引起泪液分泌：

从而完成本发明。

即，本发明提供：

[1]一种式(I)所表示的肽衍生物：

[2]一种促进泪液分泌的组合物，所述组合物包含前述[1]中的肽衍生物，并且将其制剂化成药理学或药学可接受的；

[3]如前述[2]所述的促进泪液分泌的组合物，其还包含抑制所述肽衍生物失活或降解的物质；

[4]如前述[3]所述的促进泪液分泌的组合物，其中所述抑制失活或降解的物质是肽酶抑制剂；

[5]如前述[4]所述的促进泪液分泌的组合物，其中所述肽酶抑制剂是氨肽酶抑制剂；

[6]如前述[2]至[5]中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，将所述组合物制剂化成DDS制剂；

[7]如前述[2]至[6]中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，将所述组合物制剂化成经皮吸收的制剂；

[8]如前述[2]至[6]中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，将所述组合物制剂化成透过粘膜吸收的制剂；

[9]如前述[2]至[5]中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，所述组合物是眼用组合物；

[10]如前述[9]所述的促进泪液分泌的组合物，其中所述眼用组合物具有洗眼水、滴眼剂、眼用软膏或眼用凝胶的形式；

[11]如前述[9]所述的促进泪液分泌的组合物，其中所述眼用组合物具有隐形眼镜用滴眼剂、隐形眼镜用保存溶液或隐形眼镜用清洗溶液的形式；

[12]一种隐形眼镜，其保持和/或含有如前述[2]至[5]中任一项所述的促进泪液分泌的组合物；

[13]如前述[12]所述的隐形眼镜，其保持和/或含有促进泪液分泌的组合物，使得所述组合物持续地被释放出来；

[14]一种治疗或预防眼病的药剂，其包含如前述[2]至[5]中任一项所述的促进泪液分泌的组合物；

[15]如前述[14]所述的治疗或预防眼病的药剂，其中所述眼病是干眼、角膜外层脱落、角膜炎、角膜溃疡或结膜炎。

发明效果

本发明的促进泪液分泌的肽衍生物和组合物表现出良好的泪液分泌促进作用，并因此是优良的干眼治疗药物，所述干眼是由药物的副作用、疾病、降低的泪液分泌功能等引起的。另外，本发明的组合物可以治疗或预防由干眼所伴随的眼球干燥症、角膜充血、异物感、痒感、视觉异常、视力疲劳、不适、灼热感等。

另外，本发明的促进泪液分泌的组合物可以应用于隐形眼镜用滴眼剂、隐形眼镜清洗溶液和隐形眼镜保存溶液，或可以应用于隐形眼镜组合物。

附图说明

图1是表示在施用(L)Arg-(L)Leu-NH₂后6分钟对大鼠活体泪液分泌的促进作用的图。

图2是表示比较施用Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂和Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂与(L)Arg-(L)Leu-NH₂后6分钟对大鼠活体泪液分泌的促进作用的图。

图3是表示比较在活体施用各种氨基酸衍生物后6分钟的泪液分泌促进作用的图。

图4是表示比较施用Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂和Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂与2-糠酰基-(L)Arg-(L)Leu-NH₂后6分钟对大鼠活体泪液分泌的促进作用的图。

图5是表示比较Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂和Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂与2-糠酰基-(L)Arg-(L)Leu-NH₂对大鼠活体泪液分泌的各时刻的促进作用。

具体实施方式

在第一方面中，本发明提供一种可以长时间表现出良好的泪液分泌促进作用的肽衍生物。

本发明的肽衍生物为2-糠酰-L-精氨酸(Arg)-L-亮氨酸(Leu)，并用式(I)表示：

并具有以下物理性质。

¹H-NMR(D₂O)：0.605(d，3H，J＝6.2Hz)，0.656(d，3H，J＝6.2Hz)，1.307-1.742(m，7H)，2.973(t，2H，J＝6.9Hz)，4.106(dd，1H，J＝10.2，4.4Hz)，4.250(dd，1H，J＝8.4，6.0Hz)，6.378(dd，1H，J＝3.7，1.8Hz)，6.947(dd，1H，J＝3.7，0.7Hz)，7.426(dd，1H，J＝1.8，0.7Hz)。

C₁₇H₂₈N₆O₄的元素分析计算：C，53.67；H，7.42；N，22.09；O，16.82

质谱

计算值：380.44

测量值：380.22

本发明的肽衍生物可以根据Carpino，L.A.等，J.Org.Chem.，37，3404-3409，1972描述的已知方法来合成。

简言之，对于L-Arg-L-Leu-NH₂、D-Arg-L-Leu-NH₂、L-Arg-D-Leu-NH₂和D-Arg-D-Leu-NH₂，向市售的芴甲氧羰基(Fmoc)-苯丙氨酸氨解酶(PAL)-聚乙二醇(PEG)-聚苯乙烯(PS)-树脂中加入二甲基甲酰胺，静置，使树脂溶胀并填充到肽合成柱中。然后，精确称量芴甲氧羰基-L-Leu-OH、芴甲氧羰基-D-Leu-OH、芴甲氧羰基-L-Arg(Pbf)-OH和/或芴甲氧羰基-D-Arg(Pbf)-OH，并向其中加入HATU(O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)。将上述氨基酸从C-末端顺序排列，并用肽合成器进行肽衍生物的合成。用三氟乙酸(TFA)、水、苯酚和三异丙基硅烷的混合溶液处理所合成的肽树脂，然后过滤。在冷的二乙醚中使滤液重结晶，得到粗制肽。用高效液相色谱法(HPLC)纯化粗制肽，将所得级分冻干，得到目标肽。

另外，对于环-L-Arg-L-Leu-NH₂，称取L-Leu-PS-树脂并向其中加入二甲基甲酰胺，静置，使树脂溶胀并过滤。向该树脂中加入Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、N，N-二异丙基乙胺、HATU(O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)，震荡并过滤，并用适量的二甲基甲酰胺清洗所述树脂。另外，向该树脂中加入哌啶和二甲基甲酰胺(2∶8)并震荡。将树脂过滤并用适量的二甲基甲酰胺清洗。用TFA、水、苯酚和三异丙基硅烷的混合溶液(8.8∶5.0∶0.5∶0.2)处理所合成的肽树脂，然后过滤。使滤液环化，然后在冷的二乙醚中重结晶，得到粗制肽。用HPLC将粗制肽纯化，然后将所得级分冻干，得到目标肽。

另外，对于N-(2-糠酰基)-L-Arg-L-Leu-NH₂，称取Fmoc-PAL-PEG-PS树脂，并向其中加入二甲基甲酰胺，静置，使树脂溶胀并填充到肽合成柱中。根据以上方法来制备肽合成柱。称取Fmoc-L-Leu-OH和Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH，并向其中加入HATU(O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)。将上述氨基酸从C-末端顺序排列，并用肽合成器进行肽衍生物的合成。将所合成的肽树脂从肽合成器中移出，过滤并在用二氯甲烷清洗。向该肽树脂中加入2-糠酸、N，N-二异丙基乙胺和HATU(O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)。震荡后将树脂过滤，并用适量的二甲基甲酰胺清洗。向该树脂中再加入哌啶和二甲基甲酰胺(2∶8)并搅拌，然后将树脂过滤并用适量的二甲基甲酰胺清洗。用TFA、水、苯酚和三异丙基硅烷的混合溶液(8.8∶5.0∶0.5∶0.2)处理所合成的肽树脂，然后过滤。在冷的二乙醚中使滤液重结晶，得到粗制肽。然后，用HPLC纯化粗制肽，将所得级分冻干，得到目标肽。

本发明的肽衍生物还包括其药学可接受的盐。

所述药学可接受的盐包括，例如，与诸如无机碱和有机碱的碱生成的盐，和与诸如无机酸、有机酸和碱性氨基酸或酸性氨基酸的酸生成的酸加成盐等。所述无机碱包括，例如，诸如钠、钾等的碱金属，诸如钙、镁等的碱土金属以及铝、铵等。所述有机碱包括，例如，诸如乙胺等的伯胺，诸如二乙胺、二乙醇胺、二环己胺和N，N’-二苄基乙二胺等的仲胺，诸如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、三乙醇胺等的叔胺等等。所述无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。所述有机酸包括，例如，甲酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、苯甲酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。所述碱性氨基酸包括，例如，精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等。所述酸性氨基酸包括，例如，天冬氨酸、谷氨酸等。

在第二方面中，本发明提供一种促进泪液分泌的组合物，其包含前述的肽衍生物，并制剂化成药理学或药物学可接受的。

本发明的促进泪液分泌的组合物作为治疗或预防诸如干眼、角膜外层脱落、角膜炎、角膜溃疡、结膜炎等可以治疗或预防的眼部疾病的药剂是有用的。当所述组合物用作治疗或预防药剂时，本发明的促进泪液分泌的组合物可以直接使用，或者在进行诸如用水稀释等各种处理之后使用。另外，所述促进泪液分泌的组合物可以通过加入到药物或准药物中来使用，特别是加入到滴眼剂、经粘膜吸收的制剂、经皮肤吸收制剂等的组合物中。肽衍生物的加入量可以根据产品进行适当的选择，但是在全身给药制剂的情况下，通常可以为0.001-50重量％，特别是0.01-10重量％。当所述量低于0.001重量％时，可能不能观察到良好的泪液分泌促进作用。另一方面，当所述量超过50重量％时，例如稳定性、香味等产品本身的性质可能变坏。

可以用大鼠根据例如Iga等(Iga，Y.等，Jpn.J.Pharmacol.，78，373-80，1998)的已知方法来测量泪液分泌量，所述泪液分泌的量是检测促进泪液分泌的效果的指标。具体而言，用戊巴比妥(50mg/kg，腹内施用)麻醉大鼠，将2mm宽的测试人类泪液分泌功能的纸，即希尔默试纸(昭和药品化工株式会社)，插入到大鼠的下眼睑中。经过固定的一段时间之后，移去试纸，用游标规测量试纸湿润部分的长度。如果施用测试物质时观察到泪液分泌统计性地明显升高，则可以说该物质具有泪液分泌促进作用。

通过与诸如抑氨肽酶A素(amastatin)等的药物、肽酶抑制剂一起施用或通过将抑氨肽酶A素加入到组合物中可以增强本发明的促进泪液分泌的组合物中所含有的肽衍生物的持久性，因为在活体中存在的或外部施用的肽酶使所述肽衍生物降解。

作为施用本发明的促进泪液分泌的组合物的方式，可以合适地选择口服、局部眼部施用、静脉施用、经粘膜施用、经皮肤施用、经肌肉施用、经皮下施用或经直肠施用等，并且本发明的组合物根据施用的方式可以制剂化成各种制剂。

虽然，下面描述了每一种制剂，但是在本发明中使用的剂型并不限于这些，并且本发明的组合物可以用作通常在药物制剂领域使用的各种类型的制剂。

全身施用制剂

当本发明的组合物用作治疗降低的泪液分泌的药物时，肽衍生物的口服剂量优选在3-300mg/kg的范围内，更优选在10-100mg/kg的范围内。当实施组合物的全身施用时，特别是当其经静脉施用时，应该施用所述组分使得所述组分的有效血液浓度在2-200μg/mL的范围内，更优选在5-100μg/mL的范围内，但是所述浓度可以根据受试者的性别、年龄和体型而变化。

当口服施用所述组合物时，组合物的剂型可以合适地选自粉剂、粒剂、胶囊剂、丸剂、片剂、酏剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂等。另外，根据目的可以对这些剂型进行改性，例如，缓释化、稳定化、易分解化、难分解化、肠内溶解化和易吸收化等。在口服施用的情况下的剂型包括，例如，咀嚼剂、舌下剂、含剂、锭剂、软膏剂、贴附剂、溶液剂等，并且可以在这些剂型中合适地选择。另外，可以对这些剂型进行改性，例如，缓释化、稳定化、易分解化、难分解化、肠内溶解化和易吸收化等。

可以对上述每一种剂型应用已知的DDS技术。本文中术语DDS剂型是指在施用途径、生物利用度、副作用等方面具有优化的剂型的制剂，例如缓释制剂、局部施用制剂(诸如锭剂、含片剂、舌下片剂等)、控释制剂、肠溶制剂、胃溶制剂等。

基本上，作为DDS的构成要素，有药物、药物释放模型、被膜和治疗方案。具体而言，对于每一个构成要素，所述药物优选具有短半衰期，使得当药物释放停止时药物的血液浓度迅速降低，所述被膜优选在施用部位不与生物组织反应，所述治疗方案优选在预定时间期间保持良好的药物浓度。基本上，所述药物释放模型具有药物储库、释放控制部分、能量源和释放口或释放表面。可以不同时补充所有这些基本构成要素，它们当中的一些可以任选加入或省略，从而选择良好的DDS形式。

用于DDS的材料包括聚合物、环糊精衍生物、卵磷脂等。所述聚合物包括不溶的聚合物(硅树脂、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、乙基纤维素、醋酸纤维素等)、水溶性聚合物和羟基凝胶形成聚合物(聚丙烯酰胺、交联聚甲基丙烯酸羟乙酯聚合物、交联聚丙烯酸聚合物、聚乙烯醇、聚氧乙烯、水溶性纤维素衍生物、交联泊咯沙姆、壳多糖、壳聚糖等)、逐渐溶解的聚合物(乙基纤维素、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物的偏酯等)、胃溶性聚合物(羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等)、肠溶性聚合物(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、丙烯酸酯聚合物等)，以及可生物降解聚合物(热凝固或交联白蛋白、交联明胶、胶原蛋白、纤维蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚-β-羟基乙酸、聚己内酯等)，并且所述聚合物可以根据剂型合适地选择。

具体而言，硅树脂、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物和甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物的偏酯可以用于药物的控制释放、醋酸纤维素可以用作渗透泵的材料，乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素可以用作缓释制剂的被膜原料，交联的聚丙烯酸酯聚合物可以用作口腔粘膜或眼粘膜的吸收剂。

另外，可以根据制剂的剂型(已知的剂型例如有口服制剂、注射制剂、栓剂、经皮肤吸收制剂等)通过加入添加剂来制备所述制剂，所述添加剂例如有溶剂、赋形剂、包衣剂、基质(base)、粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶液佐剂、混悬剂、增稠剂、乳化剂、稳定剂、缓冲剂、等渗性调节剂、安抚剂、防腐剂、矫味剂、香料、着色剂等。

下面具体举例说明这些添加剂中的每一种，但是这些添加剂并不限于此。

溶剂包括，例如，纯水、注射用水、生理盐水溶液、花生油、乙醇、甘油等。

赋形剂包括，例如，淀粉、乳糖、葡萄糖、白糖、结晶纤维素、硫酸钙、碳酸钙、滑石、氧化钛、海藻糖、木糖醇等。

包衣剂包括，例如，白糖、明胶、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和如上所述的聚合物等。

基质包括，例如，凡士林、植物油、聚乙二醇、水包油乳液基质、油包水乳液基质等。

粘合剂包括，例如，淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、诸如明胶、海藻酸钠、黄芪胶、阿拉伯树胶等天然高分子化合物、诸如聚乙烯基吡咯烷酮等的合成高分子化合物、葡聚糖、羟丙基淀粉等。

润滑剂包括，例如，硬脂酸及其盐、滑石、蜡、小麦淀粉、聚乙二醇、氢化植物油、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇等。

崩解剂包括，例如，淀粉及其衍生物、琼脂、明胶粉、碳酸氢钠、纤维素及其衍生物、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素及其盐以及其交联聚合物、低取代羟丙基纤维素等。

溶液佐剂包括，例如，环糊精、乙醇、丙二醇、聚乙二醇等。

混悬剂包括，例如，阿拉伯树胶、黄芪胶、海藻酸钠、单硬脂酸铝、柠檬酸、各种表面活性剂等。

增稠剂包括，例如，羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、黄芪胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠等。

乳化剂包括，例如，阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、甲基纤维素、各种表面活性剂、卵磷脂等。

稳定剂包括，例如，亚硫酸氢钠、抗坏血酸、生育酚、螯合剂、惰性气体、还原性物质等。

缓冲剂包括，例如，磷酸氢钠、乙酸钠、硼酸等。

等渗性调节剂包括，例如，氯化钠、葡萄糖等。

安抚剂包括，例如，盐酸普鲁卡因、利多卡因、苯甲醇等。

防腐剂包括，例如，苯甲酸及其盐、对氧苯甲酸酯类、氯丁醇、转化皂、苯甲醇、苯酚、硫柳汞等。

矫味剂包括，例如，白糖、糖精、甘草提取物、山梨醇、木糖醇、甘油等。

香料包括，例如，苦味酊、玫瑰油等。

着色剂包括，例如，水溶性食用色素、沉淀色素等。

如上所述，通过将药物配入到诸如缓释制剂、肠溶制剂药物控释制剂等DDS制剂中可以期望诸如药物的持续的有效血液浓度、提高的生物利用度等效果。然而，活性肽和/或泪液分泌促进肽有可能在活体中失活或降解，结果，所期望的效果降低或消失。例如，众所周知的是所述肽中的许多都被在活体中的氨肽酶所降解(Godin，D.等，Eur.J.Pharmacol.，253，225-30，1994)。因此，可以将抑制使活性肽和/或泪液分泌促进肽失活或降解的其他物质的物质(例如，抑制氨肽酶的物质)与本发明的促进泪液分泌的组合物一起使用，从而进一步保持组分的效果。

抑氨肽酶A素、精苯丙菌素A、精苯丙菌素B、苯丁抑制素等被认为是氨肽酶抑制剂。这些化合物可以加入到所述制剂中，或可以与所述制剂分开施用。当以上组分不是肽时，本领域技术人员可以合适地识别使所述组分失活或降解的物质，选择抑制该物质的其他物质，并可以将这种物质加入到制剂中或与制剂一起使用。

除了上述那些之外的在常规组合物中用作添加剂的成分可以在该制剂中使用。在不降低本发明效果的前提下，这些成分的加入量可以是常用量。

本发明的促进泪液分泌的组合物还可以涂敷于皮肤。敷用于皮肤的制剂不受特别的限制，但是包括洗剂、霜剂、凝胶剂、油膏剂、糊剂、贴膏、贴附剂、贴剂、泥敷剂、胶带剂、TTS(透皮治疗系统)制剂等。敷用位置不受特别限制，但是包括胸部、下腹部、背部区域、腿、面颊、眼睑、下眼睑、臂部、颈部等。本文中经皮肤吸收制剂广义上是指以上描述的全部制剂，但是狭义上是指具有支撑物的制剂，例如贴膏、贴附剂、贴剂、泥敷剂、胶带剂、TTS制剂等。

具体而言，用于具有支撑物的经皮肤吸收制剂的粘性聚合物包括丙烯酸系、橡胶系、硅树脂系等，但不特别限定于这些，只要其是生物可接受的即可。

对于丙烯酸系而言，虽然可以合适地使用含有(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要组分的(共)聚合物，但是也可以使用(甲基)丙烯酸烷基酯和可与所述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚合的单体的共聚物。在含有(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要组分的(共)聚合物组成中(甲基)丙烯酸烷基酯的比例优选大于或等于20重量％。

(甲基)丙烯酸烷基酯包括丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸异癸酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸十八醇酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸十八醇酯等，并且它们可以单独使用或组合使用。

上述可聚合单体优选是功能性单体，例如在侧链上具有醚键的含有烷氧基的单体、含有羟基的单体、具有羧基的单体、具有酰氨基的单体、具有氨基的单体、具有增效砜基的单体、具有烷氧基的单体、具有含氮杂环的单体等。下面描述这些单体的实施方案。

所述在侧链上具有醚键的含有烷氧基的单体包括，例如，(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基二乙酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基丙二醇酯等。

所述具有羟基的单体包括，例如，(甲基)丙烯酸羟基烷基酯，如(甲基)丙烯酸羟基乙酯、(甲基)丙烯酸羟基丙酯等。

所述具有羧基的单体包括，例如，α或β-不饱和羧酸如(甲基)丙烯酸等、单烷基马来酸酯如马来酸丁酯等、马来酸(酐)、衣康酸、富马酸、巴豆酸等。

所述具有酰氨基的单体包括，例如，烷基(甲基)丙烯酰胺如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺、二乙基丙烯酰胺等；N-烷氧基(甲基)丙烯酰胺如丁氧基甲基丙烯酰胺、乙氧基甲基丙烯酰胺等，等等。

所述具有氨基的单体包括，例如，二甲基氨基丙烯酸酯等。

所述具有增效砜(sulfoxyl)基的单体包括，苯乙烯磺酸、丙烯基磺酸、(甲基)丙烯酸磺丙酯、(甲基)丙烯酰基氧基萘磺酸、丙烯酰胺甲基丙磺酸等。

所述具有烷氧基的单体包括，例如，(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯等。

所述具有含氮杂环的单体包括，例如，乙烯基吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基哌嗪、乙烯基咪唑等。

除了上述单体之外，还可以使用诸如氯乙烯、醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、丙烯腈、乙烯、丙烯、丁二烯等单体。

上述含有(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要组分的(共)聚合物通常通过进行溶液聚合来制备，其中在聚合反应引发剂的存在下加入上述单体。在进行溶液聚合的情况下，可以向预定量的各种单体中加入聚合反应的溶剂，如乙酸乙酯等，并且可以在氮气氛下使混合物在50-90℃下在配置有搅拌器和冷凝器的反应容器中在聚合反应引发剂的存在下反应5-100小时，所述引发剂例如是偶氮二-类化合物或过氧化物-类化合物等。

用于聚合反应的有机溶剂包括，例如，苯、乙基苯、丁基苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、乙酸乙酯、乙酸羟基乙酯、苯甲酸甲酯、丙酮、甲基溶纤剂、乙二醇单乙醚、甲醇、丙醇等。所述偶氮二类聚合反应引发剂包括2，2-偶氮二-异丁腈、1，1’-偶氮二(环己烷-1-腈)、2，2’-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)等，所述过氧化物聚合反应引发剂包括，例如，过氧化月桂酰、过氧化苯甲酰等。

作为上述橡胶系粘合剂，例如，可以使用天然橡胶、异戊二烯橡胶、聚异丁烯、聚乙烯基醚、聚氨酯、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等。

作为上述硅树脂系粘合剂，例如，可以使用诸如聚有机硅氧烷等硅橡胶。

另外，作为粘合剂，可以使用通常用于制备经皮肤吸收制剂的那些粘合剂，如在JP 9-208605A、JP 10-94595A、JP 10-94596A、JP 10-298068A等中描述的粘合剂。

可以在片状或带状支撑物上形成上述粘合剂层。作为所述支撑物，可以合适地使用那些不会因为药物通过支撑物背面损失而使包含在粘合剂层中的经皮肤吸收的药物的量降低的支撑物，即可以合适地使用那些由药物不透过材料组成的支撑物。

作为所述支撑物，可以使用诸如尼龙、聚氯乙烯、增塑聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、醋酸纤维素、乙基纤维素、增塑醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物和聚氨酯的膜、聚酯/聚乙烯-醋酸乙烯共聚物的层合物、聚乙烯-醋酸乙烯共聚物/人造纤维无纺布的层合物、聚酯无纺布/聚酯膜的层合物、维尼纶无纺布/聚酯膜层合物(特别是，参见JP 10-310521A)以及诸如铝片等的膜，并且这些材料可以单层或包括它们中的两个或更多的层合物的形式使用。所述支撑物的厚度优选小于或等于2000μm，更优选2-300μm。

本发明的促进泪液分泌的组合物可以包含在细分散的聚合物颗粒中，所述聚合物颗粒分散在聚合物粘合剂层中。所述细分散的聚合物颗粒具有，例如，交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联纤维素、聚苯乙烯、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物等，并且根据药物的种类等来合适地选择所述细分散的聚合物颗粒的材料。所述细分散的聚合物颗粒的直径优选小于或等于200μm，更优选小于或等于50μm。包含在所述细分散的聚合物颗粒中的药物可以以溶解的状态或非溶解的状态存在。将药物加入到所述细分散的聚合物颗粒中所使用的溶剂可以根据药物或细分散的聚合物颗粒的种类来合适地选择，其实例包括乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃等。

在本发明的经皮肤吸收制剂的制备中，可以使用制备粘合胶带的常规方法来形成粘合剂层，例如溶剂涂层法、热熔体涂层法、电子辐射固化乳液涂层法等。

在上述溶剂涂层法中，可以通过将粘合剂、药物和其他添加剂(根据需要)溶解或分散在合适的溶剂中，将所得溶液或分散液涂覆在支撑物的表面上，然后将其干燥以除去溶剂来形成具有预定厚度的粘合剂层。作为备选的方案，可以通过在剥离纸上涂覆上述溶液或分散液并在干燥之后将得到的粘合剂层粘附到支撑物的表面上来制备粘合剂层。根据需要，在粘合剂层中分散含有药物的细分散聚合物颗粒的经皮肤吸收制剂可以通过使用预先含有药物的细分散聚合物颗粒来获得。所使用的溶剂包括，例如，苯甲醇、苯甲酸丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛醇、丙二醇、聚丙二醇、乙二醇等。

作为备选的方案，可以将上述溶液或分散液涂覆到涂覆有硅树脂等的剥离纸上，将所述剥离纸干燥并粘附到支撑物上，而不是直接将所述溶液或悬浮液涂覆到支撑物的表面上。这样所述剥离纸可以用来在使用之前保护所述经皮肤吸收制剂，如胶带剂，的粘合剂层的表面。例如，可以使用通过硅树脂处理聚对苯二甲酸乙二醇酯膜表面的剥离纸。所述剥离纸的厚度优选小于或等于1000μm，更优选10-300μm。

所述粘合剂层的厚度可以根据使用目的和施用位置进行变化，当厚度变小时，其粘附力变弱，并且每单位面积的经皮肤吸收制剂的药物含量变得不足。另一方面，当厚度变大时，由于包含在靠近支撑物的粘合剂层中的药物扩散不充分，从而存在药物释放速率降低的可能性。具体而言，将粘合剂层制备为优选具有3-1000μm的厚度，更优选10-500μm的厚度。另外，可以对粘合剂层实施交联处理。

根据需要，可以向粘合剂层中加入添加剂，如增塑剂、吸收促进剂、皮肤刺激降低剂、抗氧化剂等。所使用的添加剂的量根据添加剂的种类进行变化，并且优选为粘合剂层的总重量的1-50重量％，更优选为1-10重量％。当所使用的添加剂的量小于1重量％时，粘合力降低作用变小。另一方面，当所述量超过50重量％时，对皮肤的粘合力可能变得过小，由于内聚力降低等原因导致粘合剂转移。

增塑剂可以调节粘合剂层对皮肤的粘合力，并降低从皮肤上剥离时的刺激。所述增塑剂包括，例如，己二酸二异丙酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、高级脂肪酸酯、JP 10-179711A中描述的软化剂等，并且它们可以通过混合其中的两种或多种来使用。

吸收促进剂包括增强药物在粘合剂层中的溶解性或分散性的化合物、改变角蛋白保水能力、角蛋白软化能力、角蛋白透过能力等的化合物、用作载体等的化合物。

所述增强溶解性或分散性的化合物包括诸如乙二醇、二乙二醇、丙二醇、三甘醇、聚乙二醇、聚丙二醇等二醇类、诸如橄榄油、蓖麻油、三十碳六烯、羊毛脂等油类和脂肪类等。所述改变角蛋白保水能力、角蛋白软化能力、角蛋白透过能力的化合物包括1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、中链脂肪酸单甘油酯、单萜、1-薄荷醇、d-柠檬烯脲、尿囊素、水杨酸、甲基辛基亚砜、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异-山梨醇、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等。所述用作载体的化合物包括，例如，乙醇、异丙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇等。另外，可以使用毛孔扩大剂烟酸苄酯、抗氧化剂二丁基羟基甲苯等。通过将上述吸收促进剂中的两种或多种一起使用可以期望附加的或协同的吸收促进效果。

另外，所述添加剂包括烃类；各种表面活性剂；诸如肉豆寇醇、十五醇、十六醇、十七醇、十八醇等脂肪醇；诸如十五酸、十六酸、十七酸、硬脂酸、油酸等直链脂肪酸；以及诸如油酸甲酯、油酸乙酯、油酸丙酯、硬脂酸甲酯、硬脂酸乙酯、硬脂酸丙酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸月桂酯、硬脂酸肉豆寇醇酯、十九酸甲酯等脂肪族酯等。

交联的方法包括用诸如紫外线、电子束、X-射线、β-射线、γ-射线等辐射的物理交联处理以及使用诸如聚异氰酸酯化合物、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇化物、金属螯合物、异氰酸酯化合物、环氧化合物等交联剂的化学交联处理。在粘合剂层中所加入的交联剂的量为0.001-10％，更优选0.05-1％。

根据药物的种类和施用位置来合适地确定包含在经皮肤吸收制剂中的药物的量，所述量通常在1-60重量％的范围，优选为2-40重量％。当经皮肤吸收制剂中的药物的量低于1重量％时，不能期望释放治疗或预防有效量的药物。另一方面，当药物含量超过60重量％时，这在经济上是不利的，因为在增加药物的情况下不能期望药效的增强。另外，在本发明中，经皮肤吸收制剂中含有的全部药物不一定溶解在粘合剂层中，并且药物含量可以大于或等于药物在粘合剂层中的溶解度，并且将药物以非溶解的状态分散。

作为已知的经皮肤吸收制剂的技术而言，可以列举出在JP 9-77658A、JP 9-12448A、JP 9-176000A、JP 9-301853A、JP 9-169635A、JP 10-130172A、JP 10-179711A、JP 10-298067A、JP 10-306023A、JP 11-92361A、JP11-104229A、JP 11-292794A等中描述的那些，本发明的促进泪液分泌的组合物可以利用这些技术来制备。

眼用组合物

本发明的促进泪液分泌的组合物可以用作眼用组合物，诸如洗眼液、滴眼剂、眼用软膏、眼用凝胶等。

在眼用组合物的情况下，所述促进泪液分泌的组合物的量可以是0.00001-50％(重量/体积)(w/v)，优选为0.0001-5％(w/v)，特别优选为0.001-0.01％(w/v)。当所述量低于0.00001％(w/v)时，可能实现不了令人满意的泪液分泌促进作用。另一方面，当所述量超过50％(w/v)时，诸如稳定性等产品本身的性质可能变差。在水性滴眼剂的情况下，优选将其渗透压调节至230-450mOsm，并优选260-320mOsm。另外，合适的是将水性滴眼剂的pH调节至约3.5-8.5，优选约5.0-8.0。

据悉，在眼部表面的泪液量通常为约7μL，并且由于通过在眼部表面上的泪液交换引起的稀释或外流而使药物的量降低至一半水平的时间为约7分钟。在水性滴眼剂的情况下，优选每天滴一次至若干次，因为结膜囊的药物储存能力是10-30μL，从而大量的药物不能以溶液状态储存。

在眼部局部施用的情况下，所述促进泪液分泌的组合物的剂型包括溶液剂、软膏剂、眼部植入剂、凝胶剂、乳剂、混悬剂和固体滴眼剂等，并且可以合适地从其中进行选择。另外，还可以对这些制剂进行改性，例如缓释化、稳定化和易吸收化等。例如通过用微生物分离过滤器过滤、加热杀菌等来对这些制剂进行杀菌。另外，在眼用软膏等中含有的颗粒的尺寸优选小于或等于75μm。

可以对上述剂型使用DDS技术。例如，可以制备DDS制剂，其中本发明的促进泪液分泌的组合物包含在膜之间的海藻酸基体中，所述膜是不溶性乙烯-醋酸乙烯共聚物受控释放膜。这种DDS制剂可以持续地置于眼睑内部，并可以持续地以恒定速率释放药物。释放药物速率优选为0.1μg/小时-10mg/小时，更优选1μg/小时-100μg/小时。

在局部施用的眼用制剂的情况下，影响药物接触时间和停留时间的因素变得重要。为了这一目的，可以通过向局部施用的眼用制剂中加入增稠剂或者将所述局部施用的眼用制剂制剂化成油性或水性混悬液或油性溶液等来实现缓释。例如，可以将所述局部施用的眼用制剂制剂化成加入了逐渐溶解性聚合物(聚维酮和水溶性聚合物)的粘性滴眼剂或眼用软膏。另外，通过将药物装入胶囊到软膏和脂质体中可以明显提高药物的缓释性质、可吸收性等。

在水性滴眼剂中使用的缓冲剂特别优选是硼酸盐缓冲剂。当使用硼酸盐缓冲剂作为缓冲剂时，与使用其它缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂，的情况相比，可以得到具有较低刺激的溶液。因此，加入的硼酸盐的量为0.01-10％(w/v)，优选为0.1-4％(w/v)，更优选为0.5-2％(w/v)。

另外，根据剂型(已知剂型例如溶液剂、软膏剂、眼用植入剂、凝胶剂、乳剂、混悬剂、固体滴眼剂等)可以向制剂中加入添加剂，如溶剂、基质、溶液佐剂、混悬剂、增稠剂、乳化剂、稳定剂、缓冲剂、等渗性调节剂、安抚剂、防腐剂、矫味剂、香料、着色剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂等。此外，可以使用各种添加剂，如pH调节剂、凝胶化剂、增溶剂、表面活性剂、甜味剂、吸收促进剂、分散剂、防腐剂、助溶剂等各种添加剂。

下面以实例的方式描述这些添加剂的每一种，但并不受到这些实例的限定。

溶剂包括，例如，蒸馏水、生理盐水、植物油、液体石蜡、矿物油、聚乙二醇、p-辛基十二醇、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、甘油、橄榄油、芝麻油、花生油、蓖麻油等。

等渗性调节剂包括，例如，氯化钠、硼酸、柠檬酸钠、氯化钾、硼砂、丙二醇、甘油、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、海藻糖等。

缓冲剂包括，例如，硼酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、碳酸、酒石酸和它们的盐；硼砂；柠檬酸钠；谷氨酸钠；天冬氨酸钠等。

稳定剂包括，例如，亚硫酸钠、丙二醇等。

螯合剂包括，例如，乙二胺四乙酸及其盐、次氮基三乙酸及其盐、三羟甲基氨基甲烷、柠檬酸、六偏磷酸钠等。

增稠剂包括，例如，甘油、羧基乙烯聚合物、硫酸软骨素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和它们的盐、海藻酸钠、聚乙二醇4000、阿拉伯树胶、明胶等。

基质包括，例如，凡士林、纯化的羊毛脂、泽伦(zeren)50、液体石蜡和聚乙烯复合软膏基质(plastibase)、聚乙二醇、液体石蜡、聚乙二醇、羧甲基纤维素等。

凝胶化剂包括，例如，羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧基乙烯聚合物、乙烯马来酸酐聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、结冷胶等。

赋形剂包括，例如，结晶纤维素等。

粘合剂包括，例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮等。

润滑剂包括，例如，硬脂酸镁、氢化蓖麻油、滑石等。

稳定剂包括，例如，乙二胺四乙酸盐(editate)、柠檬酸钠、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸盐等。

例如，pH调节剂包括盐酸、氢氧化钠、磷酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、乳酸、琥珀酸、抗坏血酸、乙酸等。

粘合剂包括，例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶等。

混悬剂包括，例如，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧基乙烯聚合物、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、硫酸软骨素钠、聚山梨醇80等。

杀菌剂包括，例如，苄索氯铵、葡萄糖酸氯己定等。

抗氧化剂包括，例如，亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚、半胱氨酸等。

着色剂包括，例如，焦油色素(tar pigment)、核黄素、甘草提取物、氧化锌等。

润湿剂包括，例如，萜类化合物(薄荷醇、冰片、樟脑、香叶醇、茴香脑、柠檬烯、丁子香酚)等。

除了以上添加剂之外，只要不降低本发明的目标，就可以在本发明的促进泪液分泌组合物中加入诸如抗生素、抗病毒药物、抗炎药物、抗过敏药物、血管收缩剂、局部麻醉剂、镇痛剂、眼内压降低剂、免疫调节剂、维生素等药物。下面以实例的方式描述这些药物。

抗生素包括，例如，氨基糖苷类、喹诺酮、新型喹诺酮、大环内酯类、头孢类等。

磺胺类药物包括，例如，磺胺二甲噁唑、硫代异噁唑、磺胺索嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺地索辛、磺胺甲氧基哒嗪等。

抗病毒药物包括，例如，泛昔洛韦、喷昔洛韦、阿昔洛韦等。

非类固醇抗炎药物包括，例如，茚甲新、双氯芬酸、普拉洛芬、噻洛芬酸、托芬那酸等。

类固醇抗炎药物包括，例如，氢化泼尼松等。

抗炎药物包括，例如，甘草酸二钾、尿囊素、ε-氨基己酸、盐酸黄连素、硫酸黄连素、薁磺酸钠(sodium azulenesulfonate)、硫酸锌、乳酸锌、盐酸溶菌酶等。

抗过敏药包括，例如，酮替芬、奥沙米特、西替利嗪、色甘酸钠等。

抗组胺药包括，例如，美喹他嗪、马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明等。

血管收缩剂包括，例如，萘甲唑啉、四氢唑林、羟甲唑啉、苯肾上腺素、麻黄素、肾上腺素等，以及它们的盐，等等。

局部麻醉剂包括，例如，盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸地布卡因等。

抗胆碱药包括，例如，颠茄生物碱、氟托溴铵、托吡卡胺等。

消炎酶包括，例如，盐酸溶菌酶、舍雷肽酶、菠萝蛋白酶等。

缩瞳剂包括，例如，毛果云香碱盐酸盐等。

天然药物(galenical)提取物包括，例如，淫羊藿属植物、甘草、牛黄、人参、薏苡仁、当归根、柴胡根、肉桂皮、五味子、紫草根等。

香料和清爽剂包括，例如，薄荷醇类、樟脑类、冰片类、桉树类(eucaliptus)、香叶醇类、茴香类、薄荷类等。

抗胆碱酯酶包括，例如，甲硫酸新斯的明等。

另外，本发明的促进泪液分泌的组合物可以制剂化成眼用组合物，在这种情况下，已知的维生素，例如，维生素A、维生素C、维生素E、维生素B₁、B₂、B₆、B₁₂等以及它们的衍生物可以单独使用或使用它们中的两种或多种的组合。可以使用维生素A的衍生物视黄醇、维生素C的衍生物抗环血酸盐、维生素E的衍生物生育酚琥珀酸酯、维生素B₁的衍生物舒布硫胺(bisibutiamine)、维生素B₂的衍生物黄素腺嘌呤二核苷酸、维生素B₆的衍生物吡哆醇和吡哆醛的盐、维生素B₁₂的衍生物羟钴胺素等。另外，还可以使用其他维生素，例如烟酸盐、泛酸盐、生物素等。

在滴眼剂中，加入的维生素优选的量为0.1-10％(w/v)，优选0.25-5％(w/v)的维生素A及其衍生物；0.01-0.5％(w/v)，优选0.03-0.3％(w/v)的维生素B₁及其衍生物；0.005-0.3％(w/v)，优选0.01-0.2％(w/v)的维生素B₂及其衍生物；0.01-0.5％(w/v)，优选0.03-0.3％(w/v)的维生素B₆及其衍生物；0.000005-0.003％(w/v)，优选0.00001-0.0015％(w/v)的维生素B₁₂及其衍生物；0.005-0.2％(w/v)，优选0.01-0.1％(w/v)的维生素C及其衍生物；0.005-0.2％(w/v)，优选0.01-0.1％(w/v)的维生素E及其衍生物。当使用烟酸酰胺时，其浓度优选为0.01-1％(w/v)，更优选0.05-0.5％(w/v)。

另外，可以加入作为渗透压调节化合物、营养源等的氨基酸；作为渗透压调节化合物、增稠剂等的水溶性聚合物；作为渗透压调节化合物、泪液成分等同物等的中性盐等。

氨基酸包括，例如，ε-氨基己酸、谷氨酸、赖氨酸、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸等。另外，在本发明的水性滴眼剂组合物中加入氨基酸时，所述氨基酸可以直接加入，或以其盐的形式加入。这些盐包括，例如，谷氨酸钠、赖氨酸盐酸盐、组氨酸盐酸盐等。当使用氨基酸时，其浓度优选为0.01-1％(w/v)，更优选0.05-0.5％(w/v)。

水溶性聚合物包括，例如，聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素等。水溶性聚合物的浓度优选为0.1-5％(w/v)，更优选0.3-3％(w/v)。

中性盐包括，例如，氯化钠、氯化钙、氯化镁、硫酸钠、硫酸钙、硫酸镁、硝酸钠、硝酸钙和硝酸镁，并且它们当中特别优选的是氯化钠、氯化钙、氯化镁和硫酸镁。优选地，中性盐的浓度根据渗透压来确定。

可以在本发明的眼用组合物中使用溶液佐剂。所述溶液佐剂包括，例如，环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、咖啡因、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、甘露醇、碳酸钠、柠檬酸钠、牛磺酸、非离子表面活性剂如聚氧乙烯山梨醇单高级脂肪酸酯(聚氧聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯氧基硬脂酸甘油三酸酯等)、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酯、聚氧乙烯月桂醚、单月桂酸十聚甘油酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇等。已知在滴眼剂等中使用的非离子表面活性剂对粘膜和角膜具有较低的刺激性，因此它们被广泛使用。所述非离子表面活性剂的浓度优选为0.01-10％(w/v)，更优选0.05-5％(w/v)，进一步优选0.1-2％(w/v)。其他表面活性剂包括阴离子表面活性剂(烷基硫酸盐、月桂基硫酸钠、月桂酰基肌氨酸钠)，但是不优选在滴眼剂中使用它们，因为它们对粘膜等具有刺激性，尽管它们具有强烈的助溶作用。

另外，优选在所述眼用组合物中含有防腐剂和抗菌剂。所述防腐剂包括，例如，酚类物质，如苯酚、甲酚、对羟基苯甲酸酯；醇类物质，如氯丁醇、丙二醇等；酸类物质，如苯甲酸、脱氢乙酸等和它们的盐；季铵盐，如苯扎氯铵、苯索氯铵等；含有聚氧化乙烯的高分子季铵化合物；硫柳汞等。

所述抗菌剂优选以0.0001％(w/v)与5％(w/v)之间的浓度来制备，并且包括，例如，季铵盐，诸如苯扎氯铵、苯索氯铵、西吡氯铵等；对羟基苯甲酸酯，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等；苯甲醇；苯乙醇；氯丁醇；硫柳汞；硫柳汞钠；对羟基苯甲酸甲酯；对羟基苯甲酸丙酯；乙二胺四乙酸二钠(disodium editate)；山梨酸及其盐；脱氢乙酸钠等。

另外，如上所述，因为已知本发明的肽衍生物在活体中被肽酶降解，所以通过与例如氨肽酶抑制剂一起使用可以期望缓释效果。抑氨肽酶A素、奥伐美宁A、奥伐美宁B、苯丁抑制素等被认为是氨肽酶抑制剂，这些化合物可以包含在制剂中或与制剂一起使用。另外，在上述组分不是肽的情况下，使所述组分失活或降解的物质可以包含在制剂中或与制剂一起使用，以保持所述组分的效果。

对于因为睑板腺功能紊乱发生异常脂质分泌导致的干眼而言，除了本发明的促进泪液分泌的组合物之外，在制剂中还可以加入痕量的油，如蓖麻油、液体石蜡等。

在制剂中可以使用除了上述成分之外的在现有组合物中使用的成分，只要它们不降低本发明的效果，这些成分的加入量可以是常用量。

当在本发明的促进泪液分泌的组合物中含有不溶性药物等时，可以使用已知的技术，如在JP 11-29463A中描述的那些技术，来获得稳定的水混悬液。

隐形眼镜用制剂

本发明的促进泪液分泌的组合物可以应用于隐形眼镜用滴眼剂、隐形眼镜洗液和隐形眼镜保存溶液以及隐形眼镜组合物。

当本发明的促进泪液分泌的组合物用作隐形眼镜用滴眼剂、隐形眼镜洗液和隐形眼镜保存溶液时，优选在其中加入表面活性剂。通过在其中加入表面活性剂可以期望防止磷脂类聚合物吸附到隐形眼镜上的效果。

表面活性剂包括非离子表面活性剂如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯/聚氧丙烯取代的乙二胺、聚山梨醇80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯等；两性表面活性剂如烷基聚氨基乙基谷氨酸酯等，以及阴离子表面活性剂如烷基苯磺酸盐、烷基磺酸盐等，并且从对眼部的安全性考虑，在它们当中非离子表面活性剂是最优选的。加入的表面活性剂的量优选为0.001-5％，更优选0.01-1％。

可以使用具有常用组成的隐形眼镜用滴眼剂、隐形眼镜洗液和隐形眼镜保存溶液，并且可以合适地从上述用于局部施用眼用制剂的添加剂中选择其中使用的添加剂。可以根据与上述用于局部施用眼用制剂的方法相似的方法来制备所述隐形眼镜用滴眼剂、隐形眼镜洗液和隐形眼镜保存溶液。

另外，可以制备药物缓释隐形眼镜，其中本发明的促进泪液分泌的组合物保持在隐形眼镜中和/或附着在隐形眼镜上。

可以用已知的材料来制备隐形眼镜。例如可以使用如JP 9-80358A中描述的用于含水的软质眼镜片的材料，如JP 9-124715A中描述的甲基丙烯酸2-羟乙酯聚合物，如在JP 9-189887A中描述的镜片材料、如在JP 11-197234A中描述的成型的眼用胶原蛋白凝胶，如在JP 9-101488A中描述的预先涂覆了脂质层的水凝胶镜片等。另外，可以使用诸如甲基丙烯酸酯聚合物、(甲基)丙烯酸低聚硅氧烷基烷基酯单体/甲基丙烯酸酯单体的共聚物等材料。

可以使用常用的隐形眼镜，如由以上已知的材料制备的硬质或刚性角膜型镜片、和凝胶、水凝胶或软质型镜片。

根据如JP 8-24325A、JP 11-24010A、JP 10-339857A等中描述的制备药物缓释隐形眼镜的已知方法，例如可以通过在隐形眼镜中加入或附着本发明的促进泪液分泌的组合物来制备药物缓释隐形眼镜。

具体而言，可以通过在隐形眼镜的一部分上附着细分散的或凝胶状的药物缓释剂来制备药物缓释隐形眼镜，所述药物缓释剂由活性肽和/或本发明的泪液分泌促进肽与诸如聚乙烯基吡咯烷酮、透明质酸钠等聚合物制备。

另外，所述药物缓释隐形眼镜可以通过形成药物存储层来制备，诸如通过由形成镜片前表面的构件和形成镜片近表面的构件制备隐形眼镜。另外，本发明的隐形眼镜可以根据除了上述方法之外的制备药物缓释隐形眼镜的已知方法来制备。

下面通过实施例进一步描述本发明，但是本发明不受这些实施例的限制。

实施例1

各种肽衍生物的合成

1、L-Arg-L-Leu-NH₂的合成方法

称取1.03g(0.390meq/g)的Fmoc-PAL-PEG-PS-树脂(AppliedBiosystems)，并向其中加入20mL的二甲基甲酰胺，静置2-3小时，使树脂溶胀并填充到肽合成柱中。

根据以上方法制备肽合成柱，分别在试管中称取565mg的Fmoc-L-Leu-OH(Bachem)和1.038g的Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH(AppliedBiosystems)，并向每个试管中加入380mg的HATU(O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)(Applied Biosystems)。将上述氨基酸从C-末端顺序排列，并用PIONEER肽合成器(Applied Biosystems)进行合成。用TFA-H₂O-苯酚-三异丙基硅烷(8.8∶5.0∶0.5∶0.2)的混合物处理所合成的肽树脂4小时，将树脂过滤，然后将滤液在冷的二乙醚(KishidaChemical有限公司)中重结晶，得到粗制肽。然后通过HPLC(A：0.02％TFA的水溶液，B：0.02％TFA的50％CH₃CN溶液)来纯化粗制肽。将含有纯肽的所得级分冻干，得到目标肽。

2、D-Arg-L-Leu-NH₂的合成方法

称取1.03g(0.390meq/g)的Fmoc-PAL-PEG-PS-树脂(AppliedBiosystems)，并向其中加入20mL的二甲基甲酰胺，静置2-3小时，使树脂溶胀并填充到肽合成柱中。

根据以上方法制备肽合成柱，分别在试管中称取565mg的Fmoc-L-Leu-OH(Bachem)和1.038g的Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(Bachem)，并向每个试管中加入380mg的HATU(O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)(Applied Biosystems)。将上述氨基酸从C-末端顺序的排列，并用PIONEER肽合成器(Applied Biosystems)进行合成。用TFA-H₂O-苯酚-三异丙基硅烷(8.8∶5.0∶0.5∶0.2)的混合物处理所合成的肽树脂4小时，将树脂过滤，然后将滤液在冷的二乙醚(Kishida Chemical有限公司)中重结晶，得到粗制肽。然后通过HPLC(A：0.02％TFA的水溶液，B：0.02％TFA的50％CH₃CN溶液)来纯化粗制肽。将含有纯肽的所得级分冻干，得到目标肽。

3、L-Arg-D-Leu-NH₂的合成方法

称取1.03g(0.390meq/g)的Fmoc-PAL-PEG-PS-树脂(AppliedBiosystems)，并向其中加入20mL的二甲基甲酰胺，静置2-3小时，使树脂溶胀并填充到肽合成柱中。

根据以上方法制备肽合成柱，分别在试管中称取565mg的Fmoc-D-Leu-OH(Bachem)和1.038g的Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH(AppliedBiosystems)，并向每个试管中加入380mg的HATU(O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)(Applied Biosystems)。将上述氨基酸从C-末端顺序排列，并用PIONEER肽合成器(Applied Biosystems)进行合成。用TFA-H₂O-苯酚-三异丙基硅烷(8.8∶5.0∶0.5∶0.2)的混合物处理所合成的肽树脂4小时，将树脂过滤，然后将滤液在冷的二乙醚(KishidaChemical有限公司)中重结晶，得到粗制肽。然后通过HPLC(A：0.02％TFA的水溶液，B：0.02％TFA的50％CH₃CN溶液)来纯化粗制肽。将含有纯肽的所得级分冻干，得到目标肽。

4、D-Arg-D-Leu-NH₂的合成方法

称取1.03g(0.390meq/g)的Fmoc-PAL-PEG-PS-树脂(AppliedBiosystems)，并向其中加入20mL的二甲基甲酰胺，静置2-3小时，使树脂溶胀并填充到肽合成柱中。

根据以上方法制备肽合成柱，分别在试管中称取565mg的Fmoc-D-Leu-OH(Bachem)和1.038g的Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(Bachem)，并向每个试管中加入380mg的HATU(O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)(Applied Biosystems)。将上述氨基酸从C-末端顺序排列，并用PIONEER肽合成器(Applied Biosystems)进行合成。用TFA-H₂O-苯酚-三异丙基硅烷(8.8∶5.0∶0.5∶0.2)的混合物处理所合成的肽树脂4小时，将树脂过滤，然后将滤液在冷的二乙醚(Kishida Chemical有限公司)中重结晶，得到粗制肽。然后通过HPLC(A：0.02％TFA的水溶液，B：0.02％TFA的50％CH₃CN溶液)来纯化粗制肽。将含有纯肽的所得级分冻干，得到目标肽。

5、环-L-Arg-L-Leu-NH₂的合成方法

称取1.00g(0.2meq/g)的L-Leu-PS-树脂(Novabiochem)，并向其中加入20mL二甲基甲酰胺，静置2-3小时，将树脂过滤。向所述树脂中加入0.519g的Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH(Applied Biosystems)、600μL的N，N-二异丙基乙胺(Aldrich)和溶解于10mL二甲基甲酰胺中的380mg的HATU(O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)(AppliedBiosystems)。震荡30分钟后，将树脂过滤并用适量二甲基甲酰胺清洗。此外，向所述树脂中加入20mL的哌啶(WAKO)与二甲基甲酰胺(2∶8)溶液并震荡30分钟。然后，将树脂过滤并用适量的二甲基甲酰胺清洗。用TFA-H₂O-苯酚-三异丙基硅烷(8.8∶5.0∶0.5∶0.2)的混合物处理所合成的肽树脂4小时，将树脂过滤，然后将滤液在冷的二乙醚(Kishida Chemical有限公司)中重结晶，得到粗制肽。然后通过HPLC(A：0.02％TFA的水溶液，B：0.02％TFA的50％CH₃CN溶液)来纯化粗制肽。将含有纯肽的所得级分冻干，得到目标肽。

6.N-(2-糠酰基)-L-Arg-L-Leu-NH₂的合成方法。

称取1.03g(0.390meq/g)的Fmoc-PAL-PEG-PS-树脂(AppliedBiosystems)，并向其中加入20mL的二甲基甲酰胺，静置2-3小时，使树脂溶胀并填充到肽合成柱中。根据以上方法制备肽合成柱，分别在试管中称取565mg的Fmoc-L-Leu-OH(Bachem)和1.038g的Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH(Applied Biosystems)，并向每个试管中加入380mg的HATU(O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)(Applied Biosystems)。将上述氨基酸从C-末端顺序排列，并用PIONEER肽合成器(AppliedBiosystems)进行合成。将所合成的肽树脂从肽合成器中移出并过滤，用二氯甲烷清洗。向肽树脂中加入224mg的2-糠酸(Aldrich)、600μL的N，N-二异丙基乙胺(Aldrich)和溶解于10mL二甲基甲酰胺中的380mg的HATU(O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯)(AppliedBiosystems)。震荡30分钟后，将树脂过滤并用适量二甲基甲酰胺清洗。此外，向树脂中加入20mL的哌啶(WAKO)与二甲基甲酰胺(2∶8)并震荡30分钟。然后，将树脂过滤并用适量的二甲基甲酰胺清洗。用TFA-H₂O-苯酚-三异丙基硅烷(8.8∶5.0∶0.5∶0.2)的混合物处理所合成的肽树脂4小时，将树脂过滤，然后将滤液在冷的二乙醚(Kishida Chemical有限公司)中重结晶，得到粗制肽。然后通过HPLC(A：0.02％TFA的水溶液，B：0.02％TFA的50％CH₃CN溶液)来纯化粗制肽。将含有纯肽的所得级分冻干，得到目标肽。

实施例2

各种肽衍生物对活体大鼠泪液分泌的影响

(1)使用的动物及饲养环境

在实验中使用6周大的雄性威斯塔大鼠。每只动物在23±2℃的室温下、50±5％的湿度下以及12小时昼/夜循环(昼：07:00-19:00)的环境下饲养1周，然后用于实验。在饲养和实验期间，用任意量的固体咀嚼物和水喂养。

(2)检测泪液分泌量的方法

根据Iga等(Iga，Y.等，Jpn.J.Pharmacol.，78，373-80，1998)的方法检测大鼠泪液分泌量。即，用戊巴比妥(50mg/kg，腹内施用)麻醉大鼠，将用于测试人体泪液分泌功能的宽度2mm的纸，即希尔默试纸(ShowaYakuhin Kako有限公司)，插入到大鼠的下眼睑中。经过固定的一段时间之后，移去试纸，用游标规测量试纸湿润部分的长度。在施用肽之后1分钟、2分钟、4分钟和6分钟时测量泪液的量。

另外，结果以平均(mm)±标准偏差来表示，并根据Tukey的多重对比试验进行显著性测试。

(3)本发明的肽对大鼠泪液分泌的促进作用

向大鼠经静脉施用抑氨肽酶A素的生理盐溶液(2.5μmol/kg)，所述抑氨肽酶A素是氨肽酶抑制剂，1分钟之后，经静脉施用各种肽衍生物的生理盐溶液(5μmol/kg)。在施用所述肽之后立即开始测量。

作为对比，还测量在经静脉施用没有肽的生理盐溶液(溶剂)的情况下的泪液分泌量。

泪液分泌量的测量结果表示在图1-图5中。

(L)Arg-(L)Leu-NH₂是由Arg-Leu-NH₂合成的，所述Arg-Leu-NH₂是已经被证明具有泪液分泌促进作用的Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂和Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂序列中的一部分，并且研究了其对泪液分泌的影响。结果，表明(L)Arg-(L)Leu-NH₂促进泪液分泌(图1)，但是其作用比Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂和Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂的作用弱(图2)。

众所周知，D-型氨基酸的代谢更慢。另外，肽的环化或N-末端改性增强其活性，并延长其作用时间。据此，为了增强泪腺促进作用和延长作用时间，合成了(D)Arg-(L)Leu-NH₂(D-型和L-型结构)、(L)Arg-(D)Leu-NH₂(L-型和D-型结构)、(D)Arg-(D)Leu-NH₂(D-型和D-型结构)、环-Arg-Leu和在N-末端引入糠酰基的2-糠酰基-(L)Arg-(L)Leu-NH₂(L-型和L-型结构)，并研究了每种肽的泪液分泌促进作用。

结果，(D)Arg-(L)Leu-NH₂、(L)Arg-(D)Leu-NH₂、(D)Arg-(D)Leu-NH₂(D-型和D-型结构)和环-Arg-Leu完全不影响泪液分泌(图3)，但是2-糠酰基-(L)Arg-(L)Leu-NH₂显示了有效的泪液分泌促进作用(图3)，并且其作用几乎与Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂和Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂的作用相同(图4)。另外，还表明2-糠酰基-(L)Arg-(L)Leu-NH₂显示出的泪液分泌促进作用比Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂和Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂保持的时间更长(图5)。

已经证明，由Arg-Leu合成的2-糠酰基-(L)Arg-(L)Leu-NH₂具有与Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂和Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂相似程度的泪液分泌促进作用，并且其作用持续时间比Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂和Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂更长，所述Arg-Leu是Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂和Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂序列中的一部分。另外，到体内的吸收性在Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂和Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂中是一个问题，在2-糠酰基-(L)Arg-(L)Leu-NH₂中增强了到体内的吸收性，因为2-糠酰基-(L)Arg-(L)Leu-NH₂比Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂和Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂的分子量小。另外，与Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂和Ile-Gly-Arg-Leu-NH₂相比，2-糠酰基-(L)Arg-(L)Leu-NH₂具有延长的作用持续时间，从而成功地改善了该问题。

工业实用性

本发明的肽衍生物和促进泪液分泌的组合物在长时间内显示出良好的泪腺促进作用，因此，是良好的干眼治疗药物，所述干眼是由药物副作用、疾病、泪液分泌功能降低等引起的。另外，本发明的肽衍生物和组合物可以治疗或预防伴随干眼的眼球干燥症、角膜充血、异物感、痒感、视觉异常、视力疲劳、不适感、灼热感等。另外，本发明的促进泪液分泌的组合物可以应用于隐形眼镜用滴眼剂、隐形眼镜的洗液和隐形眼镜的保存溶液以及隐形眼镜组合物。

Claims (17)

1.一种由式（I）表示的肽衍生物：

2.一种促进泪液分泌的组合物，所述组合物包含权利要求1所述的肽衍生物，并且将所述组合物制剂化成药理学可接受的或药物学可接受的。

3.如权利要求2所述的促进泪液分泌的组合物，所述组合物还包括抑制所述肽衍生物的失活或降解的物质。

4.如权利要求3所述的促进泪液分泌的组合物，其中抑制所述肽衍生物的失活或降解的所述物质是肽酶抑制剂。

5.如权利要求4所述的促进泪液分泌的组合物，其中所述肽酶抑制剂是抑氨肽酶A素。

6.如权利要求2至5中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，将所述组合物制剂化成药物递送系统(DDS)制剂。

7.如权利要求6所述的促进泪液分泌的组合物，将所述组合物制剂化成经皮肤吸收制剂。

8.如权利要求6所述的促进泪液分泌的组合物，将所述组合物制剂化成经粘膜吸收制剂。

9.如权利要求2至5中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，将所述组合物制剂化成经皮肤吸收制剂。

10.如权利要求2至5中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，将所述组合物制剂化成经粘膜吸收制剂。

11.如权利要求2至5中任一项所述的促进泪液分泌的组合物，所述组合物是眼用组合物。

12.如权利要求11所述的促进泪液分泌的组合物，其中所述眼用组合物具有洗眼液、滴眼剂、眼用软膏或眼用凝胶的形式。

13.如权利要求11所述的促进泪液分泌的组合物，其中所述眼用组合物具有隐形眼镜用滴眼剂、隐形眼镜保存溶液或隐形眼镜洗液的形式。

14.一种隐形眼镜，所述隐形眼镜保持和/或含有如权利要求2至5中任一项所述的促进泪液分泌的组合物。

15.如权利要求14所述的隐形眼镜，所述隐形眼镜以持续释放的方式保持和/或含有所述促进泪液分泌的组合物。

16.一种治疗或预防眼部疾病的药剂，所述药剂包含如权利要求2至5中任一项所述的促进泪液分泌的组合物。

17.如权利要求16所述的治疗或预防眼部疾病的药剂，其中所述眼部疾病是干眼、角膜外层脱落、角膜炎、角膜溃疡或结膜炎。

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