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CN102066354A - 新的杀微生物剂 - Google Patents

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CN102066354A
CN102066354A CN2009801228953A CN200980122895A CN102066354A CN 102066354 A CN102066354 A CN 102066354A CN 2009801228953 A CN2009801228953 A CN 2009801228953A CN 200980122895 A CN200980122895 A CN 200980122895A CN 102066354 A CN102066354 A CN 102066354A
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methyl
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CN2009801228953A
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D·斯狄尔利
H·沃尔特
S·温德伯恩
A·戴纳
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Syngenta Participations AG
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Abstract

其中取代基如权利要求1中所定义的式(I)化合物，适于用作杀微生物剂。

Description

新的杀微生物剂
本发明涉及新的杀微生物活性的，尤其是杀真菌活性的，脯氨酸酰胺。本发明还涉及用于制备这些化合物的中间体，涉及包含这些化合物的组合物并且涉及它们在农业或园艺中防治或预防优选真菌的致植物病微生物侵染植物的用途。
作为食欲肽受体拮抗剂的某些脯氨酸，哌啶和吗啉衍生物描述于WO 02/089800。已发现新的脯氨酸酰胺具有杀微生物活性。
因此，本发明涉及式I化合物。
Figure BDA0000039274100000011
其中
A是吡唑或吡啶环，由一个或多个选自C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基和卤素的取代基取代；R1和R2相互独立地是氢，羟基，卤素或C1-C6烷基；或R1和R2一起是C＝O或C＝N(O-C1-C6烷基)；
B是苯基，其可以被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6卤代烷基，-C(C1-C4烷基)＝N-O-C1-C6烷基或-C(H)＝N-O-C1-C6烷基的取代基取代；和
G是氧，硫，CH2，(CH2)2或键；
以及这些化合物的互变异构体/异构体/对映体。
取代基定义中出现的烷基可以是直链或支链的，并且是例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明的上下文中，取代基定义中的“被一个或多个取代基取代”取决于所述取代基的化学结构一般意指，一取代至七取代，优选一取代至五取代，更优选一、二或三取代。
卤素通常是氟、氯、溴或碘，优选氟、溴或氯。相应地，这也适用于与其它结构结合的卤素，比如卤代烷基或卤代烷氧基。卤代烷基基团优选具有1到4个碳原子的链长。卤代烷基是，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3-四氟乙基和2，2，2-三氯乙基；优选三氯甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基和二氯氟甲基。
在式I化合物的优选基团中，
A是基团A1
其中
R3是甲基；R4是C1-C4卤代烷基，优选二氟甲基或三氟甲基和
R5是氢或A是基团A2
Figure BDA0000039274100000022
其中
R6和R8相互独立地是氢，甲基或氯；和
R7是氢，甲基，氯或-C(H)＝N-O-CH3。
优选，R1和R2是氢；或R1和R2一起是C＝O或C＝N(O-C1-C6烷基)。
在更优选的式I化合物中，G是氧或键。
更优选的式I化合物由式Ia化合物代表，
其中
A，R1，R2和G如上述式I所定义而R9，R10，R11，R12和R13相互独立地是氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或C(H)NO-C1-C6烷基。该组的优选化合物是那些，其中R9，R10，R11，R12和R13相互独立地是氢，卤素，C1-C6烷基或C(H)NO-C1-C6烷基。在更优选的式Ia化合物中，R1和R2相互独立地是氢，羟基或R1和R2一起是C＝O或C＝N(O-C1-C6烷基)。特别优选的是式Ia化合物，其中G是氧或键。
式I化合物可以这样制备：在0℃至回流，优选20至25℃的温度下将式II化合物或其盐
Figure BDA0000039274100000032
其中B，G，R1和R2如式I所定义，与式III化合物
A-C(＝O)-R＊        (III)，
其中A如式I所定义，而R＊是卤素，羟基，或C1-C6烷氧基，优选氯，在碱比如三乙胺、Hunig碱、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、吡啶或喹啉，优选三乙胺存在下，和在溶剂，比如二乙醚、TBME、THF、二氯甲烷、氯仿、DMF或NMP中，反应10分至48小时，优选12至24小时。当R＊是羟基时，可以使用偶联剂，比如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，二-(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯(BOP-Cl)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或1，1’-羰基-二咪唑(CDI)。
其中B，R1和R2如式I所定义的式II中间体可以根据下述反应方案(方案1至5)或与那些反应方案类似地来制备。
式(S)-IIa的手性中间体
Figure BDA0000039274100000041
其中B，R1和R2如式I所定义，可以按反应方案1和2的描述来制备。
方案1：
Figure BDA0000039274100000042
其中R1和R2如式I所定义的式V手性二环磺酰胺可以这样制备：在碱存在下将式IV氨基醇与磺酰氯反应。适宜的碱包括有机胺，例如三乙胺或优选吡啶。在-60℃或-60℃以下，在适宜的非质子溶剂，比如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯或吡啶中混合反应物，并搅拌5至60分钟。使反应混合物随着搅拌逐渐温热至例如-40℃，持续1至3小时，然后温热至0℃，持续30至60分钟，直到反应完成。另选地，可以通过将式IV氨基醇与亚硫酰氯反应制备式VI手性二环磺酰胺。该环化反应可以在碱存在下进行。适宜的碱是吡啶。适宜的溶剂包括二氯甲烷和腈比如乙腈和丙腈。反应温度一般地为-50℃至20℃。
其中A，R1和R2如式Ib所定义的式V手性二环磺酰胺可以这样制备：氧化式VI环状磺酰胺。适宜的氧化剂是与NaIO4组合的RuCl3·3H2O和RuO4。适宜的溶剂包括腈和水的混合物；作为腈可以使用例如乙腈或丙腈。反应温度一般为0℃至30℃。
环状硫酸酯和磺酰胺的制备方法综述参见Lohray，B.B.in Advances in Heterocyclic Chemistry；Katritzky，A.R.，Ed.；Academic Press：San Diego，1997；第68卷，第89-180页；和Posakony J.J.，J.Org.Chem.，2002，67，5164-5169。
式V环状磺酰胺然后可以与其中B如式I所定义的式VII化合物反应，形成式VIII的化合物。该使用氧亲核物质的开环反应可以在碱存在下进行。适宜的碱包括碳酸盐，比如碳酸铯，碳酸钾，或金属氢化物，比如氢化钠和氢化锂。适宜的溶剂包括醚比如四氢呋喃二乙基醚等。然后蒸发溶剂，剩余的式VIII氨基磺酸盐用酸的水溶液水解，形成式IIa的胺，其可以作为游离胺或作为酸加成盐分离。
方案2：
其中R1和R2如式II所定义的式IX的N-保护的氨基醇可以起始自式IV氨基醇通过已知方法来制备。
式XI化合物，其中B，R1和R2如式II所定义，能够通过Mitsunobu(O.Mitsunobu，Synthesis，1981，1-28)描述的反应在1-2当量三苯基膦和1-2当量偶氮二羧酸二烷基酯，比如偶氮二羧酸二乙基酯或偶氮二羧酸二异丙基酯存在下直接制备自式IX和VII的N-保护的氨基醇。上述反应一般在惰性溶剂比如四氢呋喃或二氯甲烷中，在0℃至20℃的温度范围下进行。
式XI的化合物还能够经由其中R1和R2如式II所定义而LG代表离去基团的式X化合物制备自式IX的N-保护的氨基醇。典型的离去基团是氯代基，溴代基，碘代基，(甲基磺酰基)氧基或[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基。将醇转化为卤化物的标准方法描述于：March，J.Advanced Organic Chemistry；J.Wicly & Sons：New York，(1992)；第4版，第498-499页。在这种反应中，离去基团LG在酸受体存在下被取代，所述酸受体可以是叔胺，比如三乙胺，醇盐，比如叔-丁醇钾，碳酸盐，比如碳酸钾或金属氢化物，比如氢化钠和氢化锂。上述取代能够在惰性极性非质子溶剂比如二甲基甲酰胺或二甲亚砜，醚溶剂比如四氢呋喃或二噁烷中进行。反应温度一般为20℃至150℃。
另选地式XI的化合物可以这样制备：用上述将式X的化合物转化为式XI的化合物所描述的取代条件将式IX的化合物与式XII化合物反应。在所述式XII化合物是活化的卤素-芳族化合物的情况下，可以优选使用该亲核取代反应。在所述式XII化合物是非-活化的化合物的情况下，所述反应可以在钯-或铜-催化剂介导的条件下进行。
式IIb中间体
Figure BDA0000039274100000061
其中B，R1和R2如式I所定义而n是0、1或2；可以按反应方案3的描述来制备。
方案3：
Figure BDA0000039274100000071
式XVIb的酮内酰胺中间体，其中R1，R2和B如式I所定义，可以这样制备：在金属氢化物，比如氢化钠和氢化锂存在下将式XIV酯与式XV N-乙烯基吡咯烷酮反应。该酰化能够在非质子溶剂，比如四氢呋喃或甲苯中进行。反应温度一般为20℃之下至回流温度。式XXb的吡咯啉衍生物可以用Brandage和Lindblom方法(Acta Chem.Scand.B，1976，30，93)的变形通过酸介导的式XVIb酮内酰胺的水解、脱羧和环化来产生。可以通过将式XVIb酮内酰胺缓慢加入至回流中的6N HCl来进行水解、脱羧和环化。然后可以这样制备式IIb胺：将式XXb的化合物与还原剂比如硼氢化钠和硼氢化钾反应。该反应能够在质子溶剂比如醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔-丁醇中进行。反应温度一般为-5℃至30℃。
式XVIc的化合物可以这样制备：在金属氢化物比如氢化钠和氢化锂存在下用烷基卤化物烷基化XVIb。该烷基化能够在非质子溶剂比如四氢呋喃或甲苯中进行。反应温度一般为-5℃至40℃。然后可以用制备式XXb和IIb的化合物所描述的相同方法类似地制备式IIc胺。
式IId中间体
Figure BDA0000039274100000081
其中B如式I所定义，可以按反应方案4的描述来制备。
方案4：
Figure BDA0000039274100000082
式XXII的Weinreb酰胺可以这样制备：用偶联剂比如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，二-(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯(BOP-Cl)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或1，1’-羰基-二咪唑(CDI)将式XXI的N-保护的氨基酸与N，O-二甲基羟胺或其盐反应。
随后将式XXII的Weinreb酰胺与其中B如式II所定义的式XXIII格氏试剂反应，产生式XXIV酮，通过脱保护Boc基团能够将其转化为式IId的化合物。Boc基团能够在强酸比如二氯甲烷中的三氟乙酸存在下方便地除去，产生式IId胺。
式XXIV酮中间体也可以通过氧化式XXV醇来制备。有利的氧化程序可以基于硫氧化剂(于文献中称为例如Swern-氧化或类似氧化)、基于金属的氧化剂或在金属催化剂比如Na2WO4存在下的过氧化氢(参照例如R.Noyori，Bull.Chem.Soc.Jpn.1999，72，2287-2306)。
式XXV的化合物可以这样制备：将式XXVI的化合物与式XXIII格氏试剂反应。
式XXVI醛可以这样制备：-50℃至-10℃的温度下于甲苯中用Vitride(氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠)还原式XII化合物。
此外式IXb和IXc的中间体也可以用上文描述的相同方法制备自式XXII的化合物。
式Id化合物
Figure BDA0000039274100000091
其中A和B如式I所定义，如反应方案5的描述通过已知方法可以制备并进一步转化为新的式Ie，If，Ig的化合物。参见制备实施例P5至P7。
方案5：
Figure BDA0000039274100000092
其中取代基如上文所述的式IV，VII，XII，XIII，XV和XXI化合物是已知的和可商购的或者能够根据上述参考文献或根据本领域的已知方法制得。
其中取代基如上文所述的式III和IIIb的化合物是已知的和部分可商购的。它们可以按照例如WO 00/09482、WO 02/38542、WO04/018438、EP-0-589-301、WO 93/11117和Arch.Pharm.Res.2000，23(4)，315-323中的描述类似地制备。
为了制备根据A，B，G，R1，R2，和R3的定义官能化的全部其它式I化合物，有许多适宜的已知标准方法，比如烷基化，卤化，酰化，酰胺化，肟化，氧化和还原。适宜制备方法的选择取决于中间体中取代基的性质(反应性)。
产生式I化合物的反应在非质子惰性有机溶剂中有利地进行。这种溶剂是烃类如苯、甲苯、二甲苯或环己烷，氯化烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或氯苯，醚类如二乙基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二氧六环，腈类如乙腈或丙腈，酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。反应温度有利地是-20℃至+120℃。反应通常稍微放热，因此它们一般可以在环境温度下进行。为减少反应时间或开始反应，可以短暂加热混合物至该反应混合物的沸点。还可以通过加入几滴碱作为反应催化剂来减少反应时间。适宜的碱特别是叔胺如三甲胺、三乙胺、喹核碱、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或1，5-二氮杂二环[5.4.0]癸-7-烯。然而，作为碱也可以使用无机碱，比如氢化物，例如氢化钠或氢化钙，氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸盐，比如碳酸钠和碳酸钾或者碳酸氢盐，比如碳酸氢钾和碳酸氢钠。所述碱可以原样使用，或者与催化剂量的相转移催化剂，例如冠醚，特别是18-冠-6，或者四烷基铵盐一起使用。
式I化合物可以常规方式通过浓缩和/或通过蒸发溶剂来分离，随后通过在其不易溶解的溶剂中重结晶或研磨固体残余物来纯化，所述不易溶解的溶剂是如醚类、芳香烃类或氯化烃类。
根据在分子中出现的不对称碳原子的数目、绝对和相对构型和/或取决于分子中出现的非芳香性双键的构型，化合物I以及适当时其互变异构体，能以可能的异构体之一或者其混合物的形式存在，例如以纯异构体形式，比如对映体和/或非对映体，或作为异构体混合物，比如对映体混合物，例如外消旋体，非对映体混合物或外消旋体混合物；本发明涉及该纯异构体并且也涉及所有可能的异构体混合物，而且在上下文中的所有情况下都应如此理解，即使立体化学细节未在所有情况下明确提及。
化合物I以及适当时其互变异构体，如果适当，还可以以水合物和/或包括其它溶剂的形式获得，所述溶剂例如是用于结晶以固体形式存在的化合物的那些。
式II的中间体
Figure BDA0000039274100000111
其中B，G，R1和R2如式I所定义，是新的并且是特别为了制备所述式I化合物而研发。因此，所述中间体也代表本发明的目的。
式IV中间体
Figure BDA0000039274100000112
其中R1和R2如式I所定义，是新的并且是特别为制备所述式I化合物而研发。因此，所述中间体也代表本发明的目的。
式V中间体
Figure BDA0000039274100000121
其中R1和R2如式I所定义，是新的并且是特别为制备所述式I化合物而研发。因此，所述中间体也代表本发明的目的。
式XXII中间体
Figure BDA0000039274100000122
是新的并且是特别为制备所述式I化合物而研发。因此，所述中间体也代表本发明的目的。
式XXVI中间体
是新的并且是特别为制备所述式I化合物而研发。因此，所述中间体也代表本发明的目的。
现在发现本发明式I化合物出于实践目的具有非常有利的活性谱，其保护有用植物对抗如真菌、细菌或病毒的致植物病微生物所引起的病害。
本发明涉及防治或预防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中式I化合物作为活性成分被施用至植物、至其部分或其处所。本发明式I化合物的特征是在低施用率下有优异活性、被植物良好耐受和对环境安全。它们具有非常有用的治疗、预防和内吸性质，并被用于保护大量有用植物。式I化合物可以被用于抑制或消灭在有用植物的不同作物的植物或植物部分(果实、花卉、叶、茎、块茎、根)上发生的病害，同时还保护以后生长的那些植物部分，例如免于致植物病微生物侵害。
还可以将式I化合物用作拌种试剂来处理植物繁殖材料，尤其是种子(果实、块茎、谷粒)和植物插条(例如稻)，以保护对抗真菌侵染以及对抗土壤中存在的致植物病性真菌。
此外，本发明的式I化合物可以用于在相关领域中，例如在包括木材和木材相关工业产品的工业材料的保护中，在食物储存中或在卫生管理中，来防治真菌。
式I化合物例如有效地对抗下述类别的致植物病性真菌：半知菌类(Fungi imperfecti)(例如葡萄孢属(Botrytis)，梨孢属(Pyricularia)，长蠕孢属(Helminthosporium)，镰孢属(Fusarium)，壳针孢属(Septoria)，尾孢属(Cercospora)和链格孢属(Alternaria))和担子菌纲(Basidiomycetes)(例如丝核菌属(Rhizoctonia)，驼孢锈菌属(Hemileia)，柄锈菌属(Puccinia))。另外，它们还有效地对抗子囊菌纲(Ascomycetes classes)(例如黑星菌属(Venturia)和白粉菌属(Erysiphe)、叉丝单囊壳属(Podosphaera)、链核盘菌属(Monilinia)、钩丝壳属(Uncinula))和其它卵菌纲(Oomycetes classes)(例如疫霉属(Phytophthora)、腐霉属(Pythium)、单轴霉属(Plasmopara))。观察到对抗白粉病(白粉菌属(Erysiphe spp.))的显著活性。此外，所述新型式I化合物有效对抗致植物病细菌和病毒(例如对抗黄单胞杆菌属(Xanthomonas spp)、假单胞杆菌属(Pseudomonas spp)、梨火疫病菌(Erwinia amylovora)以及烟草花叶病毒)。观察到对抗亚洲大豆锈病(Asian soybean rust)(豆薯层锈(Phakopsora pachyrhizi))的良好活性。
在本发明范围内，待保护的有用植物一般包含下列类别的植物：谷物(小麦、大麦、黑麦、燕麦、稻、玉米、高粱和相关物种)；甜菜(糖用甜菜和饲用甜菜)；仁果、核果和浆果(苹果、梨、李、桃、扁桃、樱桃、草莓、木莓和黑莓)；豆科植物(菜豆、小扁豆、豌豆、大豆)；油料植物(油菜、芥菜、罂粟、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻油用植物、可可豆、大豆属植物)；黄瓜属植物(南瓜、黄瓜、甜瓜)；纤维植物(棉花、亚麻、大麻、黄麻)；柑橘类水果(橙、柠檬、葡萄柚、柑)；蔬菜(菠菜、莴苣、芦笋、卷心菜、胡萝卜、洋葱、番茄、马铃薯、辣椒)；樟科(lauraceae)(鳄梨、肉桂、樟脑)或植物，比如烟草、坚果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、藤本植物、啤酒花、香蕉和天然橡胶植物，以及观赏植物。
术语“有用植物”应理解为还包括由于常规育种方法或基因工程方法使其耐受除草剂如溴苯腈或多类除草剂(比如，例如HPPD抑制剂、ALS抑制剂、例如氟嘧磺隆、氟磺隆和三氟啶磺隆、EPSPS(5-烯醇-丙酮酰-莽草酸-3-磷酸-合成酶)抑制剂，GS(谷氨酰胺合成酶)抑制剂或PPO(原卟啉原氧化酶)抑制剂)的有用植物。已通过常规育种方法(诱变)使其耐受咪唑啉酮类如甲氧咪草烟的作物的实例是
Figure BDA0000039274100000141
夏季油菜(Canola)。通过基因工程方法使之耐受除草剂或除草剂类的作物实例包括抗草甘膦和抗草铵膦的玉米，该品种可根据商品名
Figure BDA0000039274100000142
和
Figure BDA0000039274100000143
购得。
术语“有用植物”应理解为还包括已通过使用重组DNA技术转化使其能合成一种或多种选择性作用毒素的有用植物，所述毒素比如已知来自毒素产生性细菌，特别是芽孢杆菌属的那些细菌。
上述植物的实例是：
Figure BDA0000039274100000144
(表达CryIA(b)毒素的玉米品种)；
YieldGard
Figure BDA0000039274100000151
(表达CryIIIB(b1)毒素的玉米品种)；YieldGard
Figure BDA0000039274100000152
(表达CryIA(b)和CryIIIB(b1)毒素的玉米品种)；
Figure BDA0000039274100000153
(表达Cry9(c)毒素的玉米品种)；(玉米品种，表达CryIF(a2)毒素和草铵膦酸(phosphinothricine)N-乙酰转移酶(PAT)，实现耐受除草剂草铵膦)；NuCOTN
Figure BDA0000039274100000155
(表达CryIA(c)毒素的棉花品种)；
Figure BDA0000039274100000156
(表达CryIA(c)毒素的棉花品种)；Bollgard
Figure BDA0000039274100000157
(表达CryIA(c)和CryIIA(b)毒素的棉花品种)；
Figure BDA0000039274100000158
(表达VIP毒素的棉花品种)；
Figure BDA0000039274100000159
(表达CryIIIA毒素的马铃薯品种)；
Figure BDA00000392741000001510
GT Advantage(GA21草甘膦-耐受性状)，CB Advantage(Bt11玉米钻孔虫(CB)性状)，
Figure BDA00000392741000001512
RW(玉米根虫性状)和
Figure BDA00000392741000001513
术语“有用植物”应理解为还包括已通过使用重组DNA技术转化使其能合成选择性作用抗病原物质，比如，例如所谓的“致病相关蛋白”(PRPs，参见例如EP-A-0 392 225)的有用植物。所述抗病原物质和能合成所述抗病原物质的转基因植物的实例已知于例如EP-A-0 392 225、WO 95/33818和EP-A-0 353 191。所述转基因植物的生产方法是本领域技术人员通常已知的，并且描述于例如上述出版物中。
文中使用的术语有用植物的“处所”意在涵盖有用植物生长的地点、有用植物的植物繁殖材料播种的地点或有用植物的植物繁殖材料置于土壤中的地点。这种处所的实例是作物植物生长于其上的大田。
术语“植物繁殖材料”应理解为表示植物的生殖部分，比如可用于植物繁殖的种子，以及植物材料，比如插条或块茎，例如马铃薯。可以提及例如种子(严格意义的)、根、果实、块茎、鳞茎、根茎和植物部分。还可提及，发芽后或从土壤中出苗后待移植的已发芽植物和幼苗。在移植前通过整体或部分浸渍处理可以保护这些幼苗。优选地“植物繁殖材料”应理解为表示种子。
式I化合物可以以未经改变的形式使用或优选与制剂领域中常用的载体和助剂一起使用。
因此，本发明还涉及防治或保护对抗致植物病微生物的组合物，其包含式I化合物和惰性载体，以及防治或预防有用植物被致植物病微生物侵染的方法，其中将包含作为活性成分的式I化合物和惰性载体的组合物施用至植物、至其部分或其处所。
为此，式I化合物和惰性载体以已知方式方便地配制为乳油、可包衣糊剂、可直接喷雾或可直接稀释的溶液剂、稀释乳剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、粉剂、颗粒剂以及例如在聚合物质中胶囊化。与组合物的类型相似地，同样根据目标对象和主要环境来选择施用方法，比如喷雾、雾化、喷粉、撒播、被覆或浇注。该组合物还可以包含其它助剂比如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或增粘剂以及肥料、微量营养素供体或其它用来获得特殊效果的配制剂。
适宜的载体和助剂可以是固体或液体并且是制剂技术中有用的物质，例如天然的或经再生的矿物质、溶剂、分散剂、润湿剂、增粘剂、增稠剂、粘合剂或肥料。这些载体例如描述于WO 97/33890。
可将式I化合物或者包含作为活性成分的式I化合物和惰性载体的组合物与其它化合物同时或先后施用至植物的处所或待处理的植物。这些其它化合物可以是例如肥料或微量营养素供体或其它影响植物生长的制剂。它们还可以是选择性除草剂和杀昆虫剂、杀真菌剂、杀细菌剂、杀线虫剂、杀软体动物剂或数种这些制剂的混合物，视需要还与制剂领域惯用的其它载体、表面活性剂或施用促进助剂一起。
施用式I化合物或包含作为活性成分的式I化合物和惰性载体的组合物的优选方法是叶面施用。施用频率和施用率将取决于被相应病原菌侵染的风险。然而，通过用液体制剂灌注植物处所或将该化合物以固体形式，例如以颗粒形式施用至土壤(土壤施用)，式I化合物可以经由土壤通过根部透入植物(内吸作用)。在水稻作物中，这种颗粒剂可以被施用至淹灌的稻田。也可以通过用杀真菌剂液体制剂浸渍种子或块茎或者用固体制剂将它们包衣，从而将式I化合物施用至种子(包衣)。
制剂，也即包含式I化合物和根据需要的固体或液体助剂的组合物，是以已知方式制备的：通常通过将该化合物与增量剂紧密混合和/或磨粉，所述增量剂例如是溶剂、固体载体并任选是表面活性化合物(表面活性剂)。
农业化学制剂通常包括0.1到99％重量、优选0.1到95％重量的式I化合物，99.9到1％重量、优选99.8到5％重量的固体或液体助剂，以及0到25％重量、优选0.1到25％重量的表面活性剂。
尽管优选将商业产品制剂为浓缩物，但终端用户一般使用稀释制剂。
有利的施用率通常是5g到2kg的活性成分(a.i.)每公顷(ha)，优选10g到1kg a.i./ha，最优选20g到600g a.i./ha。当用作种子处理试剂时，适宜的施用率是10mg到1g活性成分每kg种子。可以通过实验确定产生希望作用的施用率。施用率取决于例如作用类型、有用植物的发育阶段以及施用(地点、时机、施用方法)，并且随这些参数在宽范围内变化。
令人惊讶地，目前发现式I化合物还可以用于保护有用植物作物对抗致植物病生物侵袭以及处理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，包括将草甘膦与至少一种式I化合物的组合施用至植物或其处所，其中该植物是对草甘膦有抗性的或敏感的。
与在草甘膦不存在时使用式I化合物相比，所述方法可以提供出人意料的经改善的病害防治。所述方法可以有效增强式I化合物对病害的防治。草甘膦与至少一种式I化合物的混合物可以增大由式I化合物至少部分地防治的病害谱，同时也可以观察到式I化合物对已知被式I化合物以某种程度防治的病害种类的活性有所增加。
所述方法特别有效地对抗真菌(Fungi)界担子菌门(Basidiomycot)锈菌纲(Uredinomycetes)锈菌亚纲(Urediniomycetidae)锈菌目(Uredinales)(通常称为锈菌)的致植物病生物。农业上具有特别大范围影响的锈菌种包括层锈菌科(Phakopsoraceae)的那些，特别是层锈菌属(Phakopsora)的那些，例如豆薯层锈(Phakopsora pachyrhizi)，其也称为亚洲大豆锈病，和柄锈科(Pucciniaceae)的那些，特别是柄锈菌属(Puccinia)的那些，如在谷物作物中是问题病害的禾柄锈菌(Puccinia graminis)，也称为杆锈病或者黑锈病，以及隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)，也称为褐锈病。
所述方法的一种实施方式是保护有用植物作物对抗致植物病生物侵袭和/或处理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，所述方法包括将草甘膦，包括其盐或酯，和至少一种式I化合物同时施用，所述式I化合物具有对抗选自植物、植物部分和植物处所的致植物病生物的活性。
上述式I化合物或其药物盐还具有在动物中治疗和/或预防微生物感染的有利活性谱。“动物”可以是任何动物，例如，昆虫、哺乳动物、爬行动物、鱼、两栖动物，优选哺乳动物，最优选人。“治疗”是指在被微生物感染的动物上用以减少或减慢或停止感染的增加或散布，或减少感染或者治愈感染的用途。“预防”是指在没有明显微生物感染迹象的动物上用以预防任何可能的感染，或者减少或减慢任何可能感染的增加或散布的用途。
按照本发明，提供式(I)化合物在制药中的用途，所述药物用于在动物中治疗和/或预防微生物感染。还提供式(I)化合物作为药剂的用途。还提供式(I)化合物在动物治疗中作为抗微生物剂的用途。按照本发明还提供包含作为活性成分的式(I)化合物或其可药用盐和可药用的稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可以用于在动物中治疗和/或预防抗微生物感染。该药物组合物可以是适宜用于口服给药的形式，比如片剂、锭剂、硬胶囊剂、水悬浮剂、油悬浮剂、乳剂、可分散粉剂、可分散颗粒剂、糖浆剂和酏剂。可选地，该药物组合物可以是适宜用于局部施用的形式，比如喷雾剂、霜剂或洗剂。可选地，该药物组合物可以是适宜用于肠胃外施用的形式，例如注射剂。可选地，该药物组合物可以是可吸入形式，例如气雾喷雾剂。
式(I)化合物可以有效对抗各种能在动物中导致微生物感染的微生物种。这些微生物种的实例是引起曲霉病(Aspergillosis)的那些，比如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)、土曲霉(A.terrus)、构巢曲菌(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger)；引起芽生菌病(Blastomycosis)的那些，比如皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)；引起念珠菌病(Candidiasis)的那些，比如白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(C.glabrata)、热带念珠菌(C.tropicalis)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、克鲁斯念珠菌(C.krusei)和葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)；引起球孢子菌病(Coccidioidomycosis)的那些，比如粗球孢子菌(Coccidioides immitis)；引起隐球菌病(Cryptococcosis)的那些，比如新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)；引起组织胞浆菌病(Histoplasmosis)的那些，比如荚膜组织孢浆菌(Histoplasma capsulatum)以及引起接合菌病(Zygomycosis)的那些，比如伞枝犁头霉(Absidia corymbifera)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)和少根根霉(Rhizopus arrhizus)。其它实例是镰孢属(Fusarium Spp)，比如尖孢镰孢(Fusarium oxysporum)和茄病镰孢(Fusarium solani)和赛多孢属(Scedosporium Spp)，比如尖端赛多孢(Scedosporium apiospermum)和多育赛多孢(Scedosporium prolificans)。其它实例是小孢子菌属(Microsporum Spp)、毛藓菌属(Trichophyton Spp)、表皮藓菌属(Epidermophyton Spp)、毛霉属(Mucor Spp)、孢子丝菌属(Sporothorix Spp)、瓶霉属(Phialophora Spp)、支孢属(Cladosporium Spp)、皮特里霉属(Petriellidium spp)、副球孢子菌属(Paracoccidioides Spp)和组织孢浆菌属(Histoplasma Spp)。
下述非限制性实施例以更多的细节举例说明上述发明，而不是加以限制。
制备实施例：
实施例P1：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[(S)-2-(2，6-二甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物1.225)：
Figure BDA0000039274100000201
在冰浴中冷却按实施例P8的描述制备的(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-((S)-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(2.0g；7.7mmol)，三苯基膦(2.1g；8.0mmol)和2，6-二甲基苯酚(0.94g；7.7mmol)在无水THF(30ml)中的混合物。伴随搅拌在氮气氛下于10分钟内滴加偶氮羧酸二异丙基酯(1.60g；8.0mmol)的无水THF(15ml)溶液。反应混合物在环境温度下搅拌6小时。在真空中除去溶剂之后，残余物(6.81g)通过快速色谱法用硅胶纯化(洗脱液：2∶8的环己烷/乙酸乙酯)。获得1.31g(46.8％理论收率)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[(S)-2-(2，6-二甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物1.225)，是白色固体形式，熔点137-140℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.92-1.99(m，1H)，2.15-2.24(m，2H)，2.22(s，6H，2xCH3)，2.38-2.46(m，1H)，3.62-3.70(m，2H)，3.85-3.94(m，1H)，3.96(s，3H，NCH3)，4.09-4.12(m，1H)，4.59-4.62(m，1H)，6.90-7.15(m，3H，Ar-H，t，1H，CHF2)，7.60(s，1H)。MS[M+H]+364。[α]20 D＝-68.3(c5.75，CHCl3)。
实施例P2a：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[(S)-2-(2，4，6-三氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物1.006)：
在0℃的温度下，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.243g；1.24mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至搅拌中的按实施例P12的描述制备的(S)-2-(2，4，6-三氯-苯氧基甲基)-吡咯烷盐酸盐(0.35g；1.24mmol)和三乙胺(0.35ml；2.48mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。除去冰浴，将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物用1M NaOH(10ml)，2M HCl(10ml)和饱和的NaCl(50ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在除去溶剂之后，残余物(0.45g，油状物形式)通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：2∶8的环己烷/乙酸乙酯)。获得0.27g(50％理论收率)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[(S)-2-(2，4，6-三氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，为油状物形式，其在放置之后固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.92-1.99(m，1H)，2.16-2.22(m，2H)，2.38-2.46(m，1H)，3.64-3.69(m，2H)，3.96(s，3H，NCH3)，4.18-4.22(m，1H)，4.31-4.34(m，1H)，4.59-4.62(m，1H)，6.96-7.24(t，1H，CHF2)，7.28(s，2H，Ar-H)，7.60(s，1H)。MS[M+H]+338/340/342。[α]24 D＝-54.2(c 5.0，CHCl3)。
实施例P2b：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[(S)-2-(2，4，6-三氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物1.006)：
Figure BDA0000039274100000221
在环境温度下，在5分钟内将氢化钠(55％，在油中，62mg，1.4mmol)加至2，4，6-三氯苯酚(0.28g，1.4mmol)的DMF(5ml)溶液。搅拌反应混合物15分钟，然后加入按实施例P9的描述制备的((S)-2-氯甲基-吡咯烷-1-基)-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮(0.43g，1.55mmol)的DMF(5ml)溶液。反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物加热至70℃，再搅拌15小时。冷却之后将反应混合物倾倒至1N HCl(40ml)，然后用乙酸乙酯(2x40ml)萃取。有机层用饱和的NaCl(50ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在蒸发溶剂之后，粗产品(0.68g，油状物形式)通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：2∶8的环己烷/乙酸乙酯)，提供30mg(4.0％理论收率)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[(S)-2-(2，4，6-三氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，是无色油状物。
实施例P3：制备3，5-二氯-4-[(S)-1-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯甲醛O-甲基-肟(化合物1.021)：
在0℃的温度下，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.103g；0.53mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液滴加至搅拌中的按实施例P12的描述类似地制备的3，5-二氯-4-[(S)-1-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯甲醛O-甲基-肟(0.16g；0.53mmol)和三乙胺(146μl；1.05mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液。除去冰浴，将反应混合物搅拌4小时。反应混合物用2M HCl(10ml)，1M NaOH(10ml)和饱和的NaCl(30ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在除去溶剂之后，残余物(0.20g，油状物形式)通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：1∶1的环己烷/乙酸乙酯)。获得0.14g(57％理论收率)3，5-二氯-4-[(S)-1-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-苯甲醛O-甲基-肟，是油状物形式。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.95(m，1H)，2.20(m，2H)，2.45(m，1H)，3.68(m，2H)，3.96(s，3H，NCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.22-4.24(m，1H)，4.38(m，1H)，4.61(m，1H)，7.01-7.28(t，1H，CHF2)，7.50(s，2H，Ar-H)，7.61(s，1H)，7.89(s，1H)。MS[M+H]+361/363/365。
实施例P4：制备[2-(2，6-二氯-苄基)-吡咯烷-1-基]-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮(化合物1.110)：
Figure BDA0000039274100000231
在0℃的温度下，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.97g；5.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至搅拌中的按实施例P17的描述制备的2-(2，6-二氯-苄基)-吡咯烷(1.20g；5.0mmol)和三乙胺(1.5g；15.0mmol)的二氯甲烷(15ml)悬浮液。除去冰浴，将反应混合物搅拌15小时。反应混合物用2M NaOH(20ml)，2M HCl(20ml)和饱和的NaCl(20ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在除去溶剂之后，残余物(1.9g油状物)通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：3∶7的环己烷/乙酸乙酯)。获得1.53g(78.8％理论收率)的[2-(2，6-二氯-苄基)-吡咯烷-1-基]-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮，是油状物形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.74-2.29(m，4H)，2.94-3.80(m，4H)，3.85+3.97(s，3H，NCH3)，4.5+4.95(2m，1H)，6.60-7.77(m，5H，CHF2+Ar-H)。MS[M+H]+388/390/392。
实施例P5：制备(4-氯-苯基)-[(S)-1-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-基]+甲酮(化合物1.259)：
在0℃的温度下，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(1.94g；10.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加至搅拌中的按实施例P16的描述制备的(4-氯-苯基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮盐酸盐(2.46g；10.0mmol)和三乙胺(3.0g；30.0mmol)的二氯甲烷(25ml)悬浮液。将二氯甲烷(40ml)加入混合物。除去冰浴，将反应混合物搅拌3小时。反应混合物用1M NaOH(20ml)，1M HCl(20ml)和饱和的NaCl(20ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在除去溶剂之后，残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：1∶19的环己烷/乙酸乙酯)。获得3.58g(97.3％理论收率)的(4-氯-苯基)-[(S)-1-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-基]-甲酮，是油状物形式。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.91-1.98(m，1H)，2.02-2.16(m，2H)，2.33-2.42(m，1H)，3.75-3.85(m，2H)，3.97(s，3H，NCH3)，5.61-5.65(m，1H)，6.99-7.28(t，1H，CHF2)，7.45-7.47(d，2H，Ar-H)，7.73(s，1H)7.96-7.98(d，2H，Ar-H)。
MS[M+H]+368/370。
实施例P6：制备((S)-2-{(4-氯-苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲酮(化合物1.281)：
Figure BDA0000039274100000251
在环境温度下，向按实施例P5的描述制备的(4-氯-苯基)-[(S)-1-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-基]-甲酮(370mg；1.0mmol)的甲醇(5ml)溶液加入O-甲基盐酸羟胺(126mg；1.5mmol)和吡啶(113μl；1.4mmol)。搅拌反应混合物1.5小时，加水(30ml)。混合物用乙酸乙酯(3x20ml)萃取，用1N HCl(20ml)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，在真空中干燥，提供0.390g油状物。
残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：1∶9的环己烷/乙酸乙酯)。获得245mg(61.7％理论收率)的((S)-2-{(4-氯-苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-甲酮，是油状物形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.68-1.73(m，1H)，1.73-1.79(m，1H)，1.98-2.13(m，2H)，3.63-3.71(m，2H)，3.97(s，3H，NCH3)，4.03(s，3H，OCH3)，4.48-4.59(2m，1H)，6.13-6.28(d，1H)，6.96-7.23(t，1H，CHF2)，7.36(dxd，4H，Ar-H)，7.68(s，1H)。MS[M+H]+397/399。
实施例P7：制备{(S)-2-[(4-氯苯基)-羟基-甲基]-吡咯烷-1-基}-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮(化合物1.237)：
Figure BDA0000039274100000252
在0℃下，向按实施例P5的描述制备的(4-氯-苯基)-[(S)-1-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-基]-甲酮(370mg；1.0mmol)的甲醇(5ml)溶液分批加入硼氢化钠(35mg；1.0mmol)。搅拌反应混合物0.5小时，加入1N HCl直到pH达到7。减压除去溶剂，剩余的混合物用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，在真空中干燥，提供0.31g(83.3％理论收率)的{(S)-2-[(4-氯苯基)-羟基-甲基]-吡咯烷-1-基}-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮，是油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.51-1.58(m，1H)，1.61-1.73(m，1H)，1.74-1.84(m，2H)，3.49-3.55(m，1H)，3.65-3.73(m，1H)，3.97(s，3H，NCH3)，4.53-4.69(q，1H)，4.62-4.69(d，1H)，5.82(s宽，1H)，6.96-7.23(t，1H，CHF2)，7.33(dxd，4H，Ar-H)，7.64(s，1H)。MS[M+H]+370/372。
实施例P8：制备{(S)-2-[(4-氯苯基)-氟-甲基]-吡咯烷-1-基}-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮(化合物1.215)：
Figure BDA0000039274100000261
在0℃下，向按实施例P7的描述制备的{(S)-2-[(4-氯苯基)-羟基-甲基]-吡咯烷-1-基}-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮(370mg；1.0mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液滴加DAST(0.15ml；1.1mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。搅拌反应混合物15小时，加水(30ml)。混合物用乙酸乙酯(2x20ml)萃取，用1N HCl(30ml)、饱和NaHCO3(20ml)、水(20ml)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，在真空中干燥，提供0.290g的褐色油状物。
残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化两次(洗脱液：1∶19的环己烷/乙酸乙酯)。获得45mg(12.1％理论收率)的{(S)-2-[(4-氯苯基)-氟-甲基]-吡咯烷-1-基}-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮，是油状物形式。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.68-1.73(m，1H)，1.73-1.79(m，1H)，1.98-2.13(m，2H)，3.63-3.71(m，2H)，3.97(s，3H，NCH3)，4.48-4.59(2m，1H)，6.13-6.28(d，1H)，6.96-7.23(t，1H，CHF2)，7.36(dxd，4H，Ar-H)，7.68(s，1H)。MS[M+H]+372/374。
实施例P8：制备(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-((S)-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮：
Figure BDA0000039274100000271
在0℃的温度下，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(1.9g，10.0mol)的二氯甲烷(40ml)溶液滴加至搅拌中的(S)-吡咯烷-2-基-甲醇(1.0g，10.0mmol)和三乙胺(2.8ml，20.0mmol)的二氯甲烷60ml溶液。在环境温度下搅拌反应混合物10分钟，然后在环境温度放置3小时。反应混合物用1M NaOH(30ml)和2M HCl(30ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在除去溶剂之后，残余物(1.76g油状物形式)通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：9∶1的二氯甲烷/甲醇)。获得1.28g(49％理论收率)的(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-((S)-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，是油状物形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.64-1.74(m，1H)，1.82-2.04(m，2H)，2.01-2.18(m，1H)，3.51-3.57(m，1H)，3.63-3.70(m，2H)，3.75-3.79(m，1H)，3.96(s，3H，NCH3)，4.37-4.38(d，1H)，4.54-4.56(d，1H)，6.92-7.20(t，1H，CHF2)，7.61(s，2H，Ar-H)。MS[M+H]+260。[α]23 D＝-69.3(c 5.8，CHCl3)。
实施例P9：制备((S)-2-氯甲基-吡咯烷-1-基)-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮：
在0℃下，将对-甲苯磺酰氯(0.92g，4.8mol)分批加入至搅拌中的按实施例P8的描述制备的(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-((S)-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(1.0g，3.9mmol)和吡啶(2.35ml，29.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后让其在环境温度放置15小时。然后加入二氯甲烷(40ml)。用水(4x50ml)和饱和的NaCl(50ml)洗涤该溶液，然后在Na2SO4上干燥。在蒸发溶剂之后，粗产品(0.88g油状物形式)通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：3∶7的环己烷/乙酸乙酯)，提供0.58g(36.0％理论收率)的((S)-2-氯甲基-吡咯烷-1-基)-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮，是无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.88-1.93(m，1H)，2.03-2.22(m，3H)，3.54-3.60(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.77-3.85(m，1H)，3.94-3.97(m，1H)，4.00(s，3H)，4.50(m，1H)，6.95-7.22(t，1H，CHF2)，7.60(s，1H)。MS[M+H]+278/80。[α]23 D＝-104.41(c 5.21，CHCl3)。
实施例P10：制备(S)-2-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：
Figure BDA0000039274100000282
在0℃的温度下，将对-甲苯磺酰氯(6.0g，30.4mol)分批加入搅拌中的(S)-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.9g，24.3mmol)和吡啶(14.6ml，181mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后让其在环境温度放置15小时。然后加入二氯甲烷(50ml)。用水(4x50ml)和饱和的NaCl(50ml)洗涤该溶液，然后在Na2SO4上干燥。在蒸发溶剂之后，粗产品(9.83g油状物形式)通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：1∶1的环己烷/乙酸乙酯)，提供8.07g(83.4％理论收率)的(S)-2-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，是无色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.29和1.35(s，9H)，1.72(m，3H)，1.92(m，1H)，2.43(s，3H)，3.18(m，2H)，3.83(m，1H)，4.03(m，2H)，7.49(d，2H)，7.78(d，2H)。MS[M+H]+256。[α]23 D＝-39.1(c 5.98，CHCl3)。
实施例P11：制备(S)-2-(2，4，6-三氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：
Figure BDA0000039274100000291
在0℃的温度下，在10分钟内将氢化钠(55％，在油中，0.12g，2.8mmol)加入至2，4，6-三氯苯酚(0.55g，2.8mmol)的DMF(10ml)溶液。将反应混合物温热至环境温度并搅拌20分钟，然后加入按实施例P10的描述制备的(S)-2-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.0g，2.8mmol)的DMF(5ml)溶液。反应混合物在环境温度下搅拌15小时。将反应混合物加热至80℃温度并再搅拌5小时。冷却之后，将反应混合物倾倒至1N HCl(50ml)，然后用乙酸乙酯(2x80ml)萃取。有机层用饱和的NaCl(50ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在蒸发溶剂之后，粗产品(0.81g，黄色油状物形式)通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：9∶1的环己烷/乙酸乙酯)，提供0.32g(29.9％理论收率)的(S)-2-(2，4，6-三氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，是无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48和1.52(s，9H)，1.72(m，2H)，2.12(m，1H)，2.43(m，1H)，3.41(m，2H)，4.13(m，3H)，7.30(s，2H，Ar-H)。MS[M+H]+380/382/384。[α]23 D＝-31.6(c 4.13，CHCl3)。
实施例P12：制备(S)-2-(2，4，6-三氯-苯氧基甲基)-吡咯烷盐酸盐：
Figure BDA0000039274100000301
在环境温度下，于4N HCl的二噁烷(2ml)溶液中将按实施例P11的描述制备的(S)-2-(2，4，6-三氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(280mg，0.73mmol)搅拌2小时。在蒸发溶剂之后，将残余物于乙醚(5ml)一起搅拌。过滤出白色晶体，用乙醚(5ml)洗涤，在真空炉中于30℃下干燥。获得70mg(34％理论收率)的(S)-2-(2，4，6-三氯-苯氧基甲基)-吡咯烷盐酸盐，是白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.80(m，1H)，1.96(m，2H)，2.13(m，1H)，3.22(m，2H)，3.89(m，1H)，4.25(m，2H)，7.75(s，2H)。MS[M+H]+280/282/284。
实施例P13：制备(S)-2-(2，4，6-三氯-苯氧基甲基)-吡咯烷：
Figure BDA0000039274100000302
在10℃的温度下于氮下，在10分钟内将氢化钠(55％，在油中，1.4g；29.8mmol)分批加入搅拌中的2，4，6-三氯苯酚(5.89g；29.8mmol)的无水二甲基甲酰胺(90ml)溶液。在环境温度下搅拌反应混合物20分钟，随后加入按实施例P14的描述制备的(S)-四氢-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁噻唑1，1-二氧化物(5.0g；30.6mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液。在环境温度下搅拌反应混合物4小时，然后倾倒至1M HCl(400ml)，用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。经合并的乙酸乙酯层用水(2x100ml)，饱和的NaCl(100ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在除去溶剂之后，将残余物(11.1g油状物)溶于二噁烷(150ml)，用硫酸(2.9ml)和水(2.9ml)处理。反应混合物在环境温度下搅拌15小时。将反应混合物倾倒至饱和NaHCO3(300ml)，用二氯甲烷(3x200ml)萃取。有机层用饱和的NaCl(100ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在蒸发溶剂之后，粗产品(7.16g，橙色油状物形式)通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：9∶1的二氯甲烷/甲醇)，提供3.53g(42.0％理论收率)的(S)-2-(2，4，6-三氯-苯氧基甲基)-吡咯烷，是油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.79-1.87(m，1H)，2.01-2.14(m，2H)，2.16-2.22(m，1H)，3.21-3.26(m，1H)，3.39-3.51(m，1H)，3.92-4.01(m，1H)，4.18-4.24(m，2H)，4.75(m宽，1H，NH)7.28(s，2H，Ar-H)。MS[M+H]+280/282/284。[α]24 D＝-20.4(c 4.5，CHCl3)。
实施例P14：制备(S)-四氢-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁噻唑1，1-二氧化物：
Figure BDA0000039274100000311
向(S)-吡咯烷-2-基-甲醇(25.0g，0.247mol)的二氯甲烷(165ml)溶液加入吡啶(41ml，0.508mol)。搅拌溶液，同时在干冰/丙酮浴中冷却直到混合物温度在-68℃以下。在45分钟内加入磺酰氯(20ml，0.247mol)，同时保持反应温度在-60℃以下。使反应温度温热至-40℃并保持2小时，此时吡啶盐酸盐沉淀。使反应混合物温热至环境温度并再搅拌50分钟。将反应混合物倾倒至冰水(300ml)。分离有机层，用二氯甲烷(150ml)萃取水相。经合并的有机层用1N HCl(100ml)，水(100ml)和饱和的NaCl(100ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在蒸发溶剂之后，粗产品(32.4g，橙色树脂形式)通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：6∶4的环己烷/乙酸乙酯)，提供29.3g(72.7％理论收率)的(S)-四氢-吡咯并[1，2-c][1，2，3]噁噻唑1，1-二氧化物，是白色固体，熔点46-50℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.78-1.87(m，1H)，1.92-2.00(m，2H)，2.17-2.22(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.65-3.73(m，1H)，4.03-4.09(m，1H)，4.24-4.31(m，1H)，4.54-4.59(m，1H)。
MS[M+H]+164。
[α]23 D＝+42.0(c 5.34，CHCl3)。
实施例P15：制备(S)-2-(4-氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯：
在0℃下，在15分钟内将THF/甲苯(66.7ml，60mmol)中的4-氯苯基镁溴化物(0.9摩尔浓度)加入(S)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(CAS 115186-37-3，5.16g，20mmol)的无水THF(50ml)溶液。将反应混合物温热至环境温度并再搅拌4小时。将反应混合物倾倒至1N HCl/冰(150ml)，然后用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。有机层用水(2x50ml)，饱和的NaCl(50ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在蒸发溶剂之后，粗产品(7.5g，黄色油状物形式)通过快速色谱法在硅胶(150g)上纯化，(洗脱液：9∶1的环己烷/乙酸乙酯)，提供4.3g(69.4％理论收率)的(S)-2-(4-氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，是白色固体，熔点117-122℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(m，9H)，1.86-1.98(m，3H)，2.23-2.37(m，1H)，3.45-3.69(m，2H)，5.13-5.37(m，1H)，7.46(d，2H，Ar-H)，7.91(d，2H，Ar-H)。MS[M+H]+380/382/384。
实施例P16：制备(4-氯-苯基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮盐酸盐：
Figure BDA0000039274100000322
在0℃下，将按实施例P15的描述制备的(S)-2-(4-氯-苯甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.2g，13.5mmol)一批加入4M HCl的二噁烷(10ml，40mmol)溶液，并搅拌2小时。在除去溶剂之后，过滤出残余物，用乙醚(10ml)洗涤并干燥，提供2.58g(77.3％理论收率)的(4-氯-苯基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲酮盐酸盐，是白色固体，熔点176-179℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.78-1.91(m，2H)，1.93-2.04(m，1H)，2.47-2.52(m，1H)，3.24-3.27(m，2H)，5.32-5.39(m，1H)，7.68(d，2H，Ar-H)，8.11(d，2H，Ar-H)。
实施例P17：制备2-(2，6-二氯-苄基)-吡咯烷：
Figure BDA0000039274100000331
在0℃下，向按实施例P18的描述制备的5-(4-氯-苄基)-3，4-二氢-2H-吡咯(1.14g；5.0mmol)的甲醇(20ml)溶液分批加入硼氢化钠(0.38g；10mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物1.5小时，加入冰-水(100ml)。反应混合物用二氯甲烷(3x40ml)萃取，用1M NaOH洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在除去溶剂之后，获得1.15g(100％理论收率)的2-(2，6-二氯-苄基)-吡咯烷，是液体形式。MS[M+H]+230/232/234。
实施例P18：制备5-(2，6-二氯-苄基)-3，4-二氢-2H-吡咯：
在回流温度下，于15分钟期间向水(45ml)和浓HCl(45ml)的混合物滴加按实施例P19的描述制备的3-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-1-乙烯基-吡咯烷-2-酮(2.98g；10mmol)的THF(25ml)溶液。在旋转蒸发仪上将溶液浓缩至干。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)，用水(2x30ml)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤通过硅胶(5g)。在除去溶剂之后，获得2.60g(＞100％理论收率)的5-(2，6-二氯-苄基)-3，4-二氢-2H-吡咯，是褐色液体形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.85-1.89(m，2H)，2.48-2.53(t，2H)，3.55+3.73(m，2H)，4.00(s，2H)，7.10-7.17(dxd，1H，Ar-H)，7.28-7.31(d，2H，Ar-H)。
MS[M+H]+228/230/232。
实施例P19：制备3-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-1-乙烯基-吡咯烷-2-酮：
Figure BDA0000039274100000341
将N-乙烯基吡咯烷酮(2.78g；25mmol)和(2，6-二氯-苯基)-乙酸乙基酯(6.41g；27.5mmol)在THF(4ml)中的混合物缓慢滴加至NaH(3.0g；70mmol)在THF(14ml)中的60％悬浮液，同时在50℃下于氮气流下搅拌30分钟。在62℃下再搅拌混合物1.5小时。
将混合物冷却至环境温度，仔细倾倒至饱和氯化铵(80ml)中。混合物用乙酸乙酯(70ml)萃取，用水(20ml)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，在真空中干燥，提供7.0g油状物。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：9∶1的环己烷/乙酸乙酯)。获得4.3g(57.7％理论收率)的3-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-1-乙烯基-吡咯烷-2-酮，是白色固体形式，熔点101-108℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.15-2.24(m，1H)，2.67-2.74(m，1H)，3.47-3.62(m，2H)，3.85-3.89(m，1H)，4.25-4.30(d，1H)，4.45-4.54(m，2H)，4.74-4.78(d，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.14-7.18(dxd，1H，Ar-H)，7.31-7.34(d，2H，Ar-H)。MS[M+H]+298/300/302。
实施例P20：制备(2-氯-吡啶-3-基)-[(S)-2-(2，4，6-三氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮(化合物2.006)：
Figure BDA0000039274100000351
在0℃的温度下，将2-氯-烟酰氯(0.313g；1.78mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液逐滴加入搅拌中的按实施例P13的描述制备的(S)-2-(2，4，6-三氯-苯氧基甲基)-吡咯烷(0.30g；1.78mmol)和三乙胺(0.50ml；3.56mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。除去冰浴，在环境温度下将反应混合物搅拌16小时。将二氯甲烷(40ml)加入混合物。反应混合物用2M HCl(40ml)，1M NaOH(50ml)和饱和的NaCl(50ml)洗涤，然后在Na2SO4上干燥。在除去溶剂之后，残余物(0.21g油状物形式)通过快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：1∶1的环己烷/乙酸乙酯)。获得0.134g(17.9％理论收率)的(2-氯-吡啶-3-基)-[(S)-2-(2，4，6-三氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，是油状物形式。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.88-1.97(m，1H)，2.10-2.28(m，2H)，2.47-2.54(m，1H)，3.30-3.41(m，2H)，4.21-4.24(m，1H)，4.44(m，1H)，4.60-4.65(m，1H)，7.26(s，2H，Ar-H)，7.30-7.34(m，1H，Py-H)，7.68-7.72(m，1H，Py-H)，8.42-8.44(m，1H，Py-H)。MS[M+H]+419/421/423/425。
表1：式Ia化合物：
Figure BDA0000039274100000352
其中A是基团A1，
Figure BDA0000039274100000361
其中R3是甲基，R4是二氟甲基和R5是氢。
“Me”是甲基，“Et”是乙基，“正-Pr”是正-丙基，“异-Pr”是异丙基，“环-Pr”是环丙基，“环-Bu”是环丁基，“正-Bu”是正-丁基，“异-Bu”是异丁基，“叔-Bu”是叔丁基和“正-Hex”是正-己基。
表1：
Figure BDA0000039274100000371
Figure BDA0000039274100000381
Figure BDA0000039274100000391
Figure BDA0000039274100000401
Figure BDA0000039274100000411
Figure BDA0000039274100000421
表2：式Ia化合物：
Figure BDA0000039274100000431
其中A是基团A2，
Figure BDA0000039274100000432
其中R6是氯，R7是氢而R8是氢。表2的其余取代基定义相应于上表1。相应地编号单个化合物。例如，表2的化合物2.006除了取代基“A”的含义外相应于化合物1.006：
Figure BDA0000039274100000433
表3：表征数据
表3显示表1化合物的经选择的熔点和经选择的NMR数据。将CDCl3用作NMR测量的溶剂，除非另有说明。如果存在溶剂的混合物，则表示为例如：CDCl3/d6-DMSO)。此处并不尝试列出全部情况下的全部表征数据。
在表3和下文的全部描述中，用摄氏度表示温度；″NMR″意指核磁共振谱；MS代表质谱；″％″是重量百分比，除非指出有关浓度使用其它单位。在说明书全文中使用下述缩写：
m.p.＝熔点             b.p.＝沸点
S＝单峰                br＝宽峰
d＝双峰                dd＝双二重峰
t＝三重峰                  q＝四重峰
m＝多重峰                  ppm＝百万分之一
在分析型Waters LC-MS设备(W2790，ZQ-2000)上获得用于理化表征的LCMS-数据。柱是Atlantis dC18，3μm 3.0mmx20mm。溶剂是：A＝含0.1％甲酸的水，B＝含0.1％甲酸的乙腈。梯度是2.9分钟内20％至80％B；流速是1.7ml/分。用下述格式报告理化数据：保留时间(分)；正离子化模式测得的M(m/z+)。
表3：
Figure BDA0000039274100000441
Figure BDA0000039274100000451
式I化合物的配制实施例：
实施例F-1.1至F-1.2：乳油
Figure BDA0000039274100000452
Figure BDA0000039274100000461
可以通过用水稀释此浓缩物制备任何希望浓度的乳剂。
实施例F-2：乳油
Figure BDA0000039274100000462
可以通过用水稀释此浓缩物制备任何希望浓度的乳剂。
实施例F-3.1至F-3.4：溶液
Figure BDA0000039274100000463
Figure BDA0000039274100000471
该溶液剂适合以微滴形式使用。
实施例F-4.1至F-4.4：颗粒剂
Figure BDA0000039274100000472
将所述新化合物溶于二氯甲烷，将溶液喷雾到载体上然后通过真空蒸馏除去溶剂。
实施例F-5.1和F-5.2：粉剂
Figure BDA0000039274100000473
通过将所有组分密切混合得到即用粉剂。
实施例F-6.1至F-6.3：可湿性粉剂
Figure BDA0000039274100000481
混合所有组分并在适宜的磨中充分研磨此混合物，得到可湿性粉剂，其可以用水稀释成任何希望浓度的悬浮剂。
实施例F7：种子处理悬浮剂
表1化合物                                  40％
丙二醇                                     5％
丁醇PO/EO共聚物                            2％
具有10-20摩尔EO的三苯乙烯苯酚              2％
1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(20％的水溶液形式)   0.5％
单偶氮色素钙盐                             5％
硅油(75％的水乳液形式)                     0.2％
水                                         45.3％
用助剂与细磨的活性成分密切混合，得到浓悬浮剂，用水稀释可由其获得任意希望稀释度的悬浮剂。通过喷雾、灌注或浸泡，用该稀释剂可处理活的植物以及植物繁殖材料并保护其对抗微生物侵染。
生物学实施例：杀真菌作用
实施例B-1：对灰葡萄孢(Botrytis cinerea)的作用-真菌生长测试
将来自低温存储器的真菌分生孢子直接混入营养肉汤中(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)。在将试验化合物的(DMSO)溶液(0.002％活性成分)置于微量滴定板(96-孔规格)之后加入含有真菌孢子的营养肉汤。在24℃温育试验板，在3-4天之后对生长抑制进行光度法测量。化合物的活性体现为真菌生长抑制(0＝没有生长抑制，等级评定80％至99％表示良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
在该试验中化合物1.005，1.006，1.007，1.008，1.011，1.021，1.026，1.027，1.032，1.048，1.050，1.052，1.054，1.055，1.061和1.068显示非常好的活性(≥80％抑制)。
实施例B-2：对落花生球腔菌(Mycosphaerella arachidis)(花生早叶斑；落花生尾孢(Cercospora arachidicola)[无性型])的作用-真菌生长测试
将来自低温存储器的真菌分生孢子直接混入营养肉汤中(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)。在将试验化合物的(DMSO)溶液(0.002％活性成分)置于微量滴定板(96-孔规格)之后加入含有真菌孢子的营养肉汤。在24℃温育试验板，在6-7天之后对生长抑制进行光度法测量。化合物的活性体现为真菌生长抑制(0＝没有生长抑制，等级评定80％至99％表示良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
在该试验中化合物1.005，1.006，1.007，1.008，1.011，1.021，1.026，1.027，1.032，1.048，1.050，1.052，1.054，1.055，1.061，1.068，1.074，1.110和1.215显示非常好的活性(≥80％抑制)。
实施例B-3：对小麦壳针孢(Septoria tritici)的作用-真菌生长测试
将来自低温存储器的真菌分生孢子直接混入营养肉汤中(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)。在将试验化合物的(DMSO)溶液(0.002％活性成分)置于微量滴定板(96-孔规格)之后加入含有真菌孢子的营养肉汤。在24℃温育试验板，在72小时之后对生长抑制进行光度法测定。化合物的活性体现为真菌生长抑制(0＝没有生长抑制，等级评定80％至99％表示良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
在该试验中化合物1.005，1.006，1.007，1.008，1.011，1.021，1.026，1.027，1.032，1.048，1.050，1.052，1.054，1.055，1.061，1.068，1.074，1.110和1.215显示非常好的活性(≥80％抑制)。
实施例B-4：对雪腐明梭孢(Monographella nivalis)(无性型：雪腐镰孢(Fusarium nivale)，白小羊蹄菌(Microdochium nivale)；雪腐病)的作用-真菌生长测试
将来自低温存储器的该真菌分生孢子直接混入营养肉汤中(PDB马铃薯葡萄糖肉汤)。在将试验化合物的DMSO-溶液(0.002％活性成分)置于微量滴定板(96-孔规格)之后加入含有真菌孢子的营养肉汤。在24℃温育试验板，在72小时之后对生长抑制进行光度法测量(0＝没有生长抑制，等级评定80％至99％表示良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
在该试验中化合物1.006和1.050显示良好的活性(≥50％抑制)。
实施例B-5：对立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)的作用-真菌生长测试
将新培养的真菌液体培养物的菌丝体碎片直接混入营养肉汤(PDB马铃薯右旋糖肉汤)。在将试验化合物的(DMSO)溶液(0.002％活性成分)置于微量滴定板(96-孔规格)之后加入含有真菌孢子的营养肉汤。在24℃温育试验板，在3-4天之后对生长抑制进行光度法测量。化合物的活性体现为真菌生长抑制(0＝没有生长抑制，等级评定80％至99％表示良好至非常好的抑制，100％＝完全抑制)。
在该试验中化合物1.006，1.011，1.021，1.027，1.032，1.048，1.050，1.052，1.054，1.055，1.061和1.068显示非常好的活性(≥50％抑制)。
实施例B-6：对禾白粉菌小麦专化型(Erysiphe graminis f.sp.tritici)(小麦白粉病)的作用
将小麦叶节置于多孔板(24-孔规格)中的琼脂上，用试验溶液(0.02％活性成分)喷雾。干燥后，用所述真菌的孢子悬浮液接种叶碟。在适当的温育之后，于接种7天后评价化合物的预防性杀真菌活性。
在该试验中化合物1.005，1.006，1.008，1.026，1.027，1.032，1.048，1.050，1.052和1.068显示非常好的活性(≥80％抑制)。在该试验中化合物1.110显示良好的活性(≥50％抑制)。
实施例B-7：对小麦上的隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)(褐锈病)的保护性作用
将小麦叶节置于多孔板(24-孔规格)中的琼脂上，用试验溶液(0.02％活性成分)喷雾。干燥后，用所述真菌的孢子悬浮液接种叶碟。在适当的温育之后，于接种8天后评价化合物的预防性杀真菌活性。
在该试验中化合物1.005，1.006，1.007，1.008，1.011，1.021，1.027，1.032，1.048，1.050，1.052，1.054，1.055，1.061，1.068和1.074显示非常好的活性(≥80％抑制)。
实施例B-8：对小麦上的隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)(褐锈病)的治疗性作用
将小麦叶节置于多孔板(24-孔规格)中的琼脂上，用真菌的孢子悬浮液接种。在接种1天之后用试验溶液(0.02％活性成分)喷雾叶节。在适当的温育之后，于接种8天后评价化合物的治疗性杀真菌活性。
在该试验中化合物1.006，1.007，1.027，1.052，1.055和1.068显示非常好的活性(≥80％抑制)。
实施例B-9：对小麦上的颖枯小球腔菌(Leptosphaeria nodorum)(颖枯壳针孢(Septoria nodorum)；小麦颖枯病)的作用
将小麦叶节置于多孔板(24-孔规格)中的琼脂上，用试验溶液(0.02％活性成分)喷雾。干燥后，用所述真菌的孢子悬浮液接种叶碟。在适当的温育之后，于接种4天后评价化合物的预防性杀真菌活性。
在该试验中化合物1.006，1.068和1.215显示良好的活性(≥50％抑制)。
实施例B-10：对大麦上的圆核腔菌(Pyrenophora teres)(网斑病)的作用
将大麦叶节置于多孔板(24-孔规格)中的琼脂上，用试验溶液(0.02％活性成分)喷雾。干燥后，用所述真菌的孢子悬浮液接种叶碟。在适当的温育之后，于接种4天后评价化合物的预防性杀真菌活性。
在该试验中化合物1.006，1.007，1.008，1.021，1.026，1.027，1.032，1.048，1.050，1.052，1.055，1.061，1.068，1.074，1.110和1.215显示非常好的活性(≥80％抑制)。在该试验中化合物1.259显示良好的活性(≥50％抑制)。

Claims (18)

1.式I化合物
Figure FDA0000039274090000011
其中
A是吡唑或吡啶环，由一个或多个选自C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基和卤素的取代基取代；R1和R2相互独立地是氢，羟基，卤素或C1-C6烷基；或R1和R2一起是C＝O或C＝N(O-C1-C6烷基)；
B是苯基，其可以被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C6卤代烷基，-C(C1-C4烷基)＝N-O-C1-C6烷基或-C(H)＝N-O-C1-C6烷基的取代基取代；和
G是氧，硫，CH2，(CH2)2或键；
以及这些化合物的互变异构体/异构体/对映体。
2.根据权利要求1的式I化合物，其由式Ia化合物代表，
Figure FDA0000039274090000012
其中
A，R1，R2和G如权利要求1中的式I所定义而R9，R10，R11，R12和R13相互独立地是氢，卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或C(H)NO-C1-C6烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R9，R10，R11，R12和R13相互独立地是氢，卤素，C1-C6烷基或C(H)NO-C1-C6烷基。
4.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2相互独立地是氢，羟基或者R1和R2一起是C＝O或C＝N(O-C1-C6烷基)。
5.根据权利要求2的化合物，其中G是氧或键。
6.根据权利要求1的化合物，其中
A是基团A1
Figure FDA0000039274090000021
其中
R3是甲基；R4是C1-C4卤代烷基而
R5是氢。
7.根据权利要求1的化合物，其中A是基团A2
Figure FDA0000039274090000022
其中
R6和R8相互独立地是氢，甲基或氯；和
R7是氢，甲基，氯或-C(H)＝N-O-CH3。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2是氢。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起是C＝O或C＝N(O-C1-C6烷基)。
10.根据权利要求1的化合物，其中G是氧或键。
11.根据权利要求1的化合物，其中G是氧。
12.式II化合物
Figure FDA0000039274090000031
其中B，G，R1和R2如式I所定义。
13.式IV化合物
其中R1和R2如式I所定义。
14.式V化合物
Figure FDA0000039274090000033
其中R1和R2如式I所定义。
15.式XXII化合物
Figure FDA0000039274090000041
16.式XXVI化合物
Figure FDA0000039274090000042
17.防治或预防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中将权利要求1的式I化合物或包含该化合物作为活性成分的组合物施用至植物、至其部分或其处所。
18.防治或保护对抗致植物病微生物的组合物，包含权利要求1的式I化合物和惰性载体。
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