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CN102066337A - 5-羟基嘧啶-4-甲酰胺化合物 - Google Patents

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CN102066337A
CN102066337A CN2009801231956A CN200980123195A CN102066337A CN 102066337 A CN102066337 A CN 102066337A CN 2009801231956 A CN2009801231956 A CN 2009801231956A CN 200980123195 A CN200980123195 A CN 200980123195A CN 102066337 A CN102066337 A CN 102066337A
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methyl
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amino
carbonyl
hydroxy
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CN2009801231956A
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栗林健
漥田秀树
福田刚
高野理惠子
辻贵司
佐佐木弘司
田中直树
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Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

本发明提供促进促红细胞生成素产生的化合物。提供下述通式(1)所示的化合物或其药理学上可接受的盐：
Figure 200980123195.6_AB_0
[其中，R1表示基团-X-Q1、X-Q1-Y-Q2或-X-Q1-Y-Q2-Z-Q3、X表示单键、-CH2-等、Q1表示可具有取代基(一个或多个)的单环或双环杂环基团、Y表示单键、-CH2-等、Q2表示可具有取代基(一个或多个)的单环或双环烃环基团或可具有取代基(一个或多个)的单环或双环杂环基团，Z表示单键、-CR11R12-等，R11和R12各自独立地表示氢原子、卤素原子等，Q3表示可具有取代基(一个或多个)的苯基、可具有取代基(一个或多个)的C3-C7环烷基、可具有取代基(一个或多个)的C3-C7环烯基或可具有取代基(一个或多个)的单环或双环杂环基团，R2表示C1-C3烷基等，且R3表示氢原子或甲基]。

Description

5-羟基嘧啶-4-甲酰胺化合物
技术领域
本发明涉及诱导促红细胞生成素产生的低分子量化合物。
背景技术
促红细胞生成素(以下缩写为EPO)是糖蛋白激素，其对于红血球造血不可或缺。其通常由肾分泌并通过作用于存在于骨髓中的红血球干细胞而促进红血球的产生。在表现为内源性EPO产生减少的疾病(比如慢性肾衰竭)等中，由于红血球产生减少且呈现贫血症状，故治疗提供为利用基因重组体人EPO的替代疗法形式。然而，该治疗已被指出具有比如为生物制剂，与高额医疗成本相关，由于是注射剂而便利性差，且具有抗原性的缺点。
另一方面，吡啶衍生物、噌啉衍生物、喹啉衍生物、异喹啉衍生物(参见专利文献1-6或8)或6-羟基-2,4-二氧代-四氢嘧啶衍生物(参见专利文献7)等化合物被已知为低分子量EPO诱导剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献 1 国际公开 No. WO2003/049686
专利文献 2 国际公开 No. WO2003/053997
专利文献 3 国际公开 No. WO2004/108681
专利文献 4 国际公开 No. WO2006/133391
专利文献 5 国际公开 No. WO2007/038571
专利文献 6 国际公开 No. WO2007/136990
专利文献 7 国际公开 No. WO2007/150011
专利文献 8 国际公开 No. WO2008/002576。
发明内容
发明目的
为了提供具有优异EPO产生活性且有用于EPO减少所引发的疾病的治疗的新型低分子量化合物的目的，并为了提供含有该化合物的药品的目的，本发明的发明人进行了研究。
解决问题的手段
本发明的发明人发现了具有5-羟基嘧啶-4-甲酰胺结构的新型化合物具有优异的EPO产生活性，且对治疗促红细胞生成素水平降低所导致的疾病有效，从而完成了本发明。
根据本发明，提供下述通式(1)所示的新型5-羟基嘧啶-4-甲酰胺化合物或其药理学上可接受的盐(以下统称为本发明的化合物)。
即，本发明涉及下述：
(1)下述式(1)所示的化合物或其药理学上可接受的盐：
Figure 697567DEST_PATH_IMAGE001
[其中，
R1 表示基团-X-Q1、X-Q1-Y-Q2 或 -X-Q1-Y-Q2-Z-Q3,
X表示单键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-S- 或 -CO-、
Q1 表示可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的单环或双环杂环基团(其中所述杂环基团包括4-10员芳香杂环和非芳香杂环，且含有选自由氮原子、硫原子和氧原子构成的组的1或2个原子),
取代基组α表示由卤素原子、桥氧基、羟基、硫烷基(sulfanyl group)、氨基、氰基、C1-C6烷基和卤化C1-C6烷基构成的组,
Y表示单键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-CO-,
Q2 表示可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的单环或双环烃环基团(其中所述烃环基团包括3-10员芳香烃环和非芳香烃环)，或表示可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的单环或双环杂环基团(其中所述杂环基团包括4-10员芳香杂环和非芳香杂环，且含有选自由氮原子、硫原子和氧原子构成的组的1或2个原子),
取代基组β表示由卤素原子、桥氧基、羟基、硫烷基、氨基、氰基、硝基、甲酰基、C1-C6烷基、卤化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤化C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基和C2-C7烷酰基构成的组,
Z表示单键、-CR11R12-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-CO-,
R11和R12 各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤化C1-C6烷氧基,
Q3 表示可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的苯基、可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的C3-C7环烷基、可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的C3-C7环烯基、或可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的单环或双环杂环基团(其中所述杂环基团包括4-10员芳香杂环和非芳香杂环，且含有选自由氮原子、硫原子和氧原子构成的组的1或2个原子),
取代基组γ表示由卤素原子、桥氧基、羟基、硝基、硫烷基、氨基、氰基、C1-C6烷基、卤化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤化C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基和C2-C7烷酰基构成的组,
R2 表示C1-C3烷基、甲基硫烷基、氟甲基或二氟甲基、且
R3 表示氢原子或甲基；
(2) 根据上述(1)所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中X表示单键、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-,
(3) 根据上述(1)所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中X表示单键或-CH2-,
(4) 根据上述(1)-(3)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中Q1 表示各自可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氢
Figure 427757DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢噻唑基、吡咯基、二氢吡咯基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 207494DEST_PATH_IMAGE002
唑基、异
Figure 602703DEST_PATH_IMAGE002
唑基、莨菪碱基、色满基、异色满基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基或四氢异喹啉基；
(5) 根据上述(1)-(3)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中Q1 表示各自可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的二氧杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、噻唑基、莨菪碱基或四氢异喹啉基,
(6) 根据上述(1)-(3)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中Q1 表示各自可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的哌啶基或吡啶基,
(7) 根据上述(1)-(6)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中取代基组α表示由甲基和桥氧基构成的组,
(8) 根据上述(1)-(7)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中R1表示基团X-Q1-Y-Q2 或 -X-Q1-Y-Q2-Z-Q3，且Y表示单键、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-,
(9) 根据上述(8)所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y表示单键、
(10) 根据上述(1)-(9)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中R1表示基团X-Q1-Y-Q2 或 -X-Q1-Y-Q2-Z-Q3，且Q2 表示各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、苯基、萘基、四氢萘基、十氢萘基、茚满基、茚基、降冰片烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氢
Figure 354759DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢噻唑基、吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 177221DEST_PATH_IMAGE002
唑基、异
Figure 381938DEST_PATH_IMAGE002
唑基、色满基、异色满基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并
Figure 450345DEST_PATH_IMAGE002
唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环己烷基、吲嗪基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基或二氢呋喃并吡啶基,
(11) 根据上述(10)所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Q2 表示各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、
Figure 56906DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并
Figure 925636DEST_PATH_IMAGE002
唑基、喹喔啉基 or 苯并噻唑基,
(12) 根据上述(10)所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中Q2 表示各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基,
(13) 根据上述(1)-(12)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中R1表示基团X-Q1-Y-Q2 或 -X-Q1-Y-Q2-Z-Q3、且取代基组β表示由卤素原子、羟基、氰基、硝基、甲酰基、C1-C6烷基、卤化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤化C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基和C2-C7烷酰基构成的组,
(14) 根据上述(13)所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中取代基组β表示表示由氟原子、甲基、正丁基、叔丁基和三氟甲基构成的组,
(15) 根据上述(1)-(14)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中R1表示基团-X-Q1-Y-Q2-Z-Q3、Z表示单键、-CR11R12-、-(CH2)2-、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-CO-或-NCH3-，且R11和R12各自独立地表示氢原子、甲基或羟基,
(16) 根据上述(15)所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中Z表示单键或-CR11R12-,且R11和R12各自独立地表示氢原子、甲基或羟基,
(17) 根据上述(1)-(16)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐,其中R1表示基团-X-Q1-Y-Q2-Z-Q3，且Q3表示各自可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氢
Figure 679966DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢噻唑基、吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 416978DEST_PATH_IMAGE002
唑基、异
Figure 878046DEST_PATH_IMAGE002
唑基、色满基、异色满基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并
Figure 245573DEST_PATH_IMAGE002
唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环己烷基、吲嗪基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基或二氢呋喃并吡啶基,
(18) 根据上述(17)所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中Q3 表示各自可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的环丙基、环己基、环己烯基、苯基、二氧杂环己烷基、哌啶基、吡咯基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、
Figure 487199DEST_PATH_IMAGE002
唑基、异唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基或苯并二氧杂环己烷基,
(19) 根据上述(17)所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中Q3 表示各自可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的环丙基、苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基,
(20) 根据上述(1)-(19)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中R1表示基团-X-Q1-Y-Q2-Z-Q3，且取代基组γ表示由卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、卤化C1-C6烷基和C1-C6烷氧基构成的组,
(21) 根据上述(20)所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中取代基组γ表示由氟原子、甲基和甲氧基构成的组,
(22) 根据上述(1)-(21)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中R2 表示甲基、甲基硫烷基或二氟甲基,
(23) 根据上述(1)-(21)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中R2表示甲基或甲基硫烷基、以及，
(24) 根据上述(1)-(23)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中R3 表示氢原子。
进而，本发明涉及下述：
(25) 根据上述(1)所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中
R1表示基团X-Q1-Y-Q2,
X表示单键、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-,
Q1表示各自可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的哌啶基或吡啶基,
取代基组α表示由甲基构成的组，
Y表示单键、
Q2表示各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并
Figure 281160DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹喔啉基、且
取代基组β表示由氟原子、甲基、叔丁基和三氟甲基构成的组，
(26) 根据上述(25)所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中Q2表示各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基,
(27) 根据上述(1)所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中
R1表示基团-X-Q1-Y-Q2-Z-Q3,
X表示单键、
Q1 表示各自可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的哌啶基或吡啶基,
取代基组α表示由甲基构成的组，
Y表示单键、
Q2 表示各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、
Figure 616326DEST_PATH_IMAGE002
唑基或吲哚基,
取代基组β表示由氟原子或甲基构成的组，
Z表示单键、-CR11R12-、-(CH2)2-、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-CO-或-NCH3-,
R11和R12各自表示氢原子、甲基或羟基,
Q3 表示各自可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的环丙基、环己基、环己烯基、苯基、二氧杂环己烷基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、
Figure 282931DEST_PATH_IMAGE002
唑基、异
Figure 361745DEST_PATH_IMAGE002
唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基或苯并二氧杂环己烷基、且
取代基组γ表示由氟原子、甲基和甲氧基构成的组,
(28) 根据上述(27)所述的化合物或其药理学上可接受的盐、其中Q2 表示各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基，且Q3 表示各自可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的环丙基、苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基,
(29) 根据上述(1)所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其选自下述：
{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
{[(2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
{[(2-{[1-(联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(2'-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(3'-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(4'-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(4'-氰基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(5-羟基-2-{[1-(4'-甲氧基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(2',4'-二氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(4-苄基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
({[2-({1-[4-(4-氟苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(3-甲基苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(4-甲基苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-2-({1-[4-(4-甲氧基苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
{[(2-{[1-(4-苄基-3-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(5-苯基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)噻吩-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(吡啶-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(噻吩-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[2-({1-[4-(1-苯并噻吩-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-2-({1-[4-(异喹啉-5-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[2-({1-[4-(1,4-苯并二氧杂环己烷-5-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
[({2-[(1-{[3-氟-4-(吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(喹啉-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
({[2-({1-[4-(环丙基甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
{[(2-{[1-(联苯-4-基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[反式-1-(4-叔丁基苯基)-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[6-(联苯-4-基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[2-(4-叔丁基苯基)嘧啶-5-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[5-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
({[2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、和
{[(2-{[反式-5-(联苯-4-基)-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
(30) 药物，含有根据上述(1)-(29)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分，
(31) 用于贫血的预防和/或治疗的根据上述(30)所述的药物，
(32) 根据上述(31)所述的药物，其中所述贫血是肾性贫血、早产儿贫血、易发生于慢性疾病的贫血、易发生于癌症化学疗法的贫血或癌性贫血，
(33) 根据上述(30)的药物，用于产生促红细胞生成素，
(34) 用于制造药物的根据上述(1)-(29)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用途。
(35) 根据上述(34)所述的用途，其中所述药物是用于贫血的预防和/或治疗的药物，
(36) 根据上述(35)所述的用途，其中所述贫血是肾性贫血、早产儿贫血、易发生于慢性疾病的贫血、易发生于癌症化学疗法的贫血或癌性贫血，
(37) 产生促红细胞生成素的方法，包括对哺乳动物或鸟类给予有效量的根据上述(1)-(29)中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
(38) 用于贫血的预防和/或治疗的根据上述(37)所述的方法，
(39) 根据上述(38)所述的方法，其中所述贫血是肾性贫血、早产儿贫血、易发生于慢性疾病的贫血、易发生于癌症化学疗法的贫血或癌性贫血，和，
(40) 根据上述(37)所述的方法，其中所述哺乳动物是人、马、牛、或猪，且所述鸟类是鸡。
上述式(1)所示的本发明的化合物，其化学结构特征在于具有5-羟基嘧啶-4-甲酰胺骨架、且被杂环所取代，该杂环可被在所述嘧啶环的2-位经由亚甲基链等所取代；其药理学特征在于具有EPO产生促进活性。
以下提供本发明的化合物(1)中的取代基的说明。
取代基组α、取代基组β、取代基组γ、R11和R12的定义中的“卤素原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
R2 的定义中的“C1-C3烷基”指的是具有1-3个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
取代基组α、取代基组β、取代基组γ、R11和R12的定义中的“C1-C6烷基”指的是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。实例包括上述“C1-C3烷基”、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
取代基组α、取代基组β、取代基组γ、R11和R12的定义中的“卤化C1-C6烷基”指的是上述“C1-C6烷基”的1个或更多个氢原子被上述“卤素原子”取代的基团。实例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基、和2,2-二溴乙基。
取代基组β、取代基组γ、R11和R12的定义中的“C1-C6烷氧基”指的是上述“C1-C6烷基”与氧原子键合得到的基团。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基和2,3-二甲基丁氧基。
取代基组β、取代基组γ、R11和R12的定义中的“卤化C1-C6烷氧基”指的是“C1-C6烷氧基”被1个或更多个卤素原子取代得到的基团，实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2,2-三氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基和2,2-二溴乙氧基。
取代基组β和取代基组γ的定义中的“C1-C6烷基硫烷基”指的是上述“C1-C6烷基”与硫原子键合得到的基团。实例包括甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、异丙基硫烷基、丁基硫烷基、异丁基硫烷基、仲丁基硫烷基、叔丁基硫烷基、戊基硫烷基、异戊基硫烷基、2-甲基丁基硫烷基、新戊基硫烷基、1-乙基丙基硫烷基、己基硫烷基、4-甲基戊基硫烷基、3-甲基戊基硫烷基、2-甲基戊基硫烷基、1-甲基戊基硫烷基、3,3-二甲基丁基硫烷基、2,2-二甲基丁基硫烷基、1,1-二甲基丁基硫烷基、1,2-二甲基丁基硫烷基、1,3-二甲基丁基硫烷基、2,3-二甲基丁基硫烷基和2-乙基丁基硫烷基。
取代基组β和取代基组γ的定义中的“C1-C6烷基氨基”指的是上述“C1-C6烷基”与氨基键合得到的基团。实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、2-甲基丁基氨基、新戊基氨基、1-乙基丙基氨基、己基氨基、4-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、2-甲基戊基氨基、1-甲基戊基氨基、3,3-二甲基丁基氨基、2,2-二甲基丁基氨基、1,1-二甲基丁基氨基、1,2-二甲基丁基氨基、1,3-二甲基丁基氨基、2,3-二甲基丁基氨基和2-乙基丁基氨基。
取代基组β和取代基组γ的定义中的“(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基”指的是氨基被2个相同或不同的上述C1-C6烷基取代得到的基团。实例包括二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、N-(正丙基)-N-乙基氨基、二正丁基氨基、二异丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二正戊基氨基、二异戊基氨基、二-2-甲基丁基氨基、二新戊基氨基、二-1-乙基丙基氨基、二正己基氨基、二-4-甲基苯基氨基、二-3-甲基苯基氨基、二-2-甲基苯基氨基、二-1-甲基苯基氨基、二-3,3-二甲基丁基氨基、二-2,2-二甲基丁基氨基、二-1,1-二甲基丁基氨基、二-1,2-二甲基丁基氨基、二-1,3-二甲基丁基氨基、二-2,3-二甲基丁基氨基和二-2-乙基丁基氨基。
取代基组β和取代基组γ的定义中的“C2-C7烷酰基”指的是具有2-7个碳原子的烷酰基。实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基。
Q3的定义中的“C3-C7环烷基”指的是具有3-7个碳原子的环烷基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
Q3的定义中的“C3-C7环烯基”指的是具有3-7个碳原子的环烯基。实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
Q2的定义中的“单环或双环烃环基团”指的是饱和或不饱和的、具有3-10个碳原子的单环或双环烃基。实例包括比如苯基的芳香烃环基团；上述C3-C7环烷基；上述C3-C7环烯基以及比如萘基、四氢萘基、十氢萘基、茚满基、茚基或降冰片烷基的双环烃基。
Q1、Q2和Q3的定义中的“单环或双环杂环基团”指的是含有选自由氮原子、硫原子和氧原子构成的组的1或2个原子的饱和或不饱和的、4-10员单环或双环杂环基团。实例包括比如四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氢吡咯基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢唑基或二氢噻唑基的单环非芳香杂环基团；比如吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 569053DEST_PATH_IMAGE002
唑基或异
Figure 519691DEST_PATH_IMAGE002
唑基的单环芳香杂环基团；以及比如色满基、异色满基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并
Figure 277563DEST_PATH_IMAGE002
唑基、苯并二氧杂环己烷基、吲嗪基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基或二氢呋喃并吡啶基的双环杂环基团。此外，比如以下所示莨菪碱基的具有桥键的杂环基团也包含在前述“双环杂环基团”中。
Figure 567730DEST_PATH_IMAGE003
本发明的化合物(1)中，R1表示基团-X-Q1、X-Q1-Y-Q2或-X-Q1-Y-Q2-Z-Q3。
R1表示基团X-Q1-Y-Q2 或 -X-Q1-Y-Q2-Z-Q3时，Q1和Q2可以为二价取代基，本说明书中它们使用与一价取代基相同的符号来标示。
例如，R1表示基团X-Q1-Y-Q2且Q1是具有杂环烷基结构的基团时，Q1是与X和Y具有键的二价取代基“杂环烯基(或杂环烷二基)”，但其标示为“杂环烷基”。这在Q1表示其它环结构时也相同。此外，在R1表示基团-X-Q1-Y-Q2-Z-Q3且Q2是具有杂环烷基结构的基团时，Q2是与Y和Z具有键的二价取代基“杂环烯基(或杂环烷二基)”，但其标示为“杂环烷基”。这在Q2表示其它环结构时也相同。进而，Q1、Q2和Q3可进一步具有取代基。
其次，提供R1表示基团X-Q1-Y-Q2 或 -X-Q1-Y-Q2-Z-Q3时Q1中的基团-Y-Q2或基团-Y-Q2-Z-Q3的取代位置的说明。
在Q1为5员环且与X键合的原子的位置为1-位时，则基团-Y-Q2或基团-Y-Q2-Z-Q3的取代位置优选为3-或4-位。
在Q1为6员环且与X键合的原子的位置为1-位时，则基团-Y-Q2或基团-Y-Q2-Z-Q3的取代位置优选为4-位。
在Q1为7员环且与X键合的原子的位置为1-位时，则基团-Y-Q2或基团-Y-Q2-Z-Q3的取代位置优选为4-或5-位。
例如，Q1为哌啶基时，则基团-Y-Q2或基团-Y-Q2-Z-Q3的取代位置优选为如下述的取代位置。
此外，例如，Q1为吡啶基，则基团-Y-Q2或基团-Y-Q2-Z-Q3的取代位置优选为如下述的取代位置。
Figure 823579DEST_PATH_IMAGE005
本发明中，X优选为单键、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-，更优选为单键或-CH2-，进一步优选为单键。此外，各基团右侧的键表示与下述Q1键合。
本发明中，Q1优选为各自可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氢
Figure 181879DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢噻唑基、吡咯基、二氢吡咯基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 654448DEST_PATH_IMAGE002
唑基、异
Figure 699722DEST_PATH_IMAGE002
唑基、莨菪碱基、色满基、异色满基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基或四氢异喹啉基，更优选为各自可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的二氧杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、噻唑基、莨菪碱基或四氢异喹啉基，且进一步优选为各自可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的哌啶基或吡啶基。
本发明中，取代基组α 优选为由甲基和桥氧基构成的组，且更优选为由甲基构成的组。
本发明中，Y优选为单键、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-，且更优选为单键。此外，各基团左侧的键表示与上述Q1键合。
本发明中，Q2优选为各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环已烯基、环庚烯基、苯基、萘基、四氢萘基、十氢萘基、茚满基、茚基、降冰片烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 562635DEST_PATH_IMAGE002
唑基、异
Figure 786943DEST_PATH_IMAGE002
唑基、色满基、异色满基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并
Figure 723807DEST_PATH_IMAGE002
唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环己烷基、吲嗪基(indolidinyl)、噻吩并吡啶基(thienopyridiyl)、二氢噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基，更优选为各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、
Figure 883524DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并
Figure 296050DEST_PATH_IMAGE002
唑基、喹喔啉基或苯并噻唑基，且进一步优选为各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基。
本发明中，取代基组β优选为由卤素原子、羟基、氰基、硝基、甲酰基、C1-C6烷基、卤化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤化C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基和C2-C7烷酰基构成的组，更优选为由氟原子、氯原子、羟基、氰基、硝基、甲基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲基硫烷基和三氟甲氧基构成的组，且进一步优选为由氟原子、甲基、叔丁基和三氟甲基构成的组。
本发明中，Z优选为单键、-CR11R12-、-(CH2)2-、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-CO-或-NCH3-，且R11和R12优选各自独立地表示氢原子、甲基或羟基。更优选Z为单键或-CR11R12-，且R11和R12各自独立地表示氢原子、甲基或羟基。此外，各基团左侧的键表示与上述Q2键合。
本发明中，Q3优选为各自可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氢
Figure 324049DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢噻唑基、吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 443315DEST_PATH_IMAGE002
唑基、异
Figure 632988DEST_PATH_IMAGE002
唑基、色满基、异色满基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并
Figure 470494DEST_PATH_IMAGE002
唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环己烷基、吲嗪基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基或二氢呋喃并吡啶基，更优选为各自可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的环丙基、环己基、环己烯基、苯基、二氧杂环己烷基、哌啶基、吡咯基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、
Figure 974288DEST_PATH_IMAGE002
唑基、异
Figure 275956DEST_PATH_IMAGE002
唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基或苯并二氧杂环己烷基，进一步优选为各自可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的环丙基、苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基。
本发明中，取代基组γ优选为由卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、卤化C1-C6烷基和C1-C6烷氧基构成的组，更优选为由氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、甲基、甲氧基、叔丁基和三氟甲基构成的组，且进一步优选为由氟原子、甲基和甲氧基构成的组。
本发明中，R2优选为甲基、甲基硫烷基或二氟甲基，且更优选为甲基或甲基硫烷基。
本发明中，R3优选为氢原子。
本发明中，R1表示基团-X-Q1-Y-Q2时，则X、Q1、Y、Q2、取代基组α和取代基组β的优选组合是下述哪些，其中X为单键、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-，Q1为各自可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的哌啶基或吡啶基，取代基组α为由甲基构成的组，Y为单键，Q2为各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并
Figure 511896DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹喔啉基，且取代基组β为由氟原子、甲基、叔丁基和三氟甲基构成的组。这些组合中，X更优选为单键，Q2更优选为各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基。
此外，本发明中，R1表示基团-X-Q1-Y-Q2-Z-Q3时，则X、Q1、Y、Q2、Z、Q3、取代基组α、取代基组β和取代基组γ的优选组合为下述哪些，其中X为单键，Q1为各自可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的哌啶基或吡啶基，取代基组α为由甲基构成的组，Y为单键，Q2为各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、
Figure 836698DEST_PATH_IMAGE002
唑基或吲哚基，取代基组β为由氟原子和甲基构成的组，Z为单键、-CR11R12-、-(CH2)2-、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-CO-或-NCH3-，R11和R12各自独立地表示氢原子、甲基或羟基，Q3为各自可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的环丙基、环己基、环己烯基、苯基、二氧杂环己烷基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、
Figure 206500DEST_PATH_IMAGE002
唑基、异
Figure 34779DEST_PATH_IMAGE002
唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基或苯并二氧杂环己烷基，且取代基组γ为由氟原子、甲基和甲氧基构成的组。这些组合中，Q2 更优选为各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基，Z更优选为单键或-CR11R12-，R11和R12更优选各自独立地表示氢原子、甲基或羟基，且Q3更优选为各自可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的环丙基、苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基。
本发明的化合物(1)可取决于取代基的类型而具有几何异构体或互变异构体。此外，本发明的化合物(1)可具有不对称碳原子。这些分离的异构体及其混合物包括在本发明中。此外，标记形式，即本发明的化合物的一个或更多原子被放射线同位素或非放射线同位素取代得到的化合物也包括在本发明中。
本发明的化合物在具有比如氨基的碱性基团时，根据需要可以为药理学上可接受的盐的形式。这样的盐的实例包括：比如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸的氢卤酸盐；比如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐或磷酸盐的无机酸盐；比如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或乙磺酸盐的低级烷磺酸盐；比如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐的芳基磺酸盐；比如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐或马来酸盐的有机酸盐；以及比如鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐的氨基酸盐，且优选氢卤酸盐和有机酸盐。
此外，本发明的化合物在具有比如羧基的酸性基团时通常可形成碱加成盐。药理学上可接受的盐的实例包括：包括比如钠盐、钾盐或锂盐的碱金属盐；比如钙盐或镁盐的碱土金属盐；和铵盐的无机盐，和比如二苄胺盐、吗啉盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、环己胺盐、二环己基胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐或三(羟甲基)氨基甲烷盐的有机胺盐。
本发明的化合物可以作为游离形式或溶剂合物存在。只要是药理学上可接受的则对所述溶剂合物没有特别限定，且优选的具体实例包括水合物和乙醇合物等。此外，通式(1)所示的化合物中存在氮原子时，其可为N-氧化物的形式，且这些溶剂合物和N-氧化物形式也包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物取决于取代基的类型及其组合，可以以各种异构体的形式存在，包括比如顺式或反式的几何异构体、互变异构体或比如d型或L型的光学异构体，除非特别限定，否则本发明的化合物包括所有的异构体、立体异构体以及任意比例的这些异构体和立体异构体的混合物。
本发明的通式(1)所示化合物的代表性实例包括以下所述的化合物，但本发明不受这些化合物的限定。
实例包括：
{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
{[(2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
{[(2-{[1-(联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(2'-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(3'-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(4'-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(4'-氰基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(5-羟基-2-{[1-(4'-甲氧基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(2',4'-二氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(4-苄基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
({[2-({1-[4-(4-氟苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(3-甲基苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(4-甲基苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-2-({1-[4-(4-甲氧基苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
{[(2-{[1-(4-苄基-3-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(5-苯基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)噻吩-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(吡啶-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(噻吩-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[2-({1-[4-(1-苯并噻吩-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-2-({1-[4-(异喹啉-5-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[2-({1-[4-(1,4-苯并二氧杂环己烷-5-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
[({2-[(1-{[3-氟-4-(吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(喹啉-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸,
({[2-({1-[4-(环丙基甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
{[(2-{[1-(联苯-4-基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[反式-1-(4-叔丁基苯基)-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[6-(联苯-4-基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[2-(4-叔丁基苯基)嘧啶-5-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
{[(2-{[5-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸,
({[2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸,
({[2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸, 和
{[(2-{[反式-5-(联苯-4-基)-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸。
本发明的化合物可以通过应用各种已知的利用基于其骨架或取代基类型的特征的合成方法来制造。此时，取决与官能基的类型，在原材料或中间体的阶段将所述官能基用合适的保护基团保护，或者将所述官能基用可被容易地转换为该官能基的基团取代，在制造技术上可能有效。这样的官能基的实例包括氨基、羟基和羧基等，且它们的保护基团的实例包括，例如Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. eds., John Wiley & Sons, New York, 1999中记载的保护基团，这些保护基团可对应于其反应条件而适宜选择和使用。根据这样的方法，可通过导入保护基并进行反应，然后根据需要除去所述保护基或转换所述保护基为所期望的基团来获得所期望的化合物。所得的本发明的化合物可通过比如元素分析、NMR、质谱或IR分析的标准分析技术来进行鉴定并分析它们的组成或纯度。
用于制造本发明的化合物的起始原料和试剂可从商业供给者购买或根据文献所记载的方法合成。
本发明的效果
本发明的化合物或其药理学上可接受的盐在使用Hep3B细胞的检定体系中显示优异的EPO产生活性。即，通过对哺乳动物(比如人、牛、马或猪)或鸟类(比如鸡)给予本发明的化合物或其药理学上可接受的盐可以产生EPO。因此，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐可以用于EPO降低所致的疾病的预防和/或治疗，用于计划进行手术的病人的自体输血等。EPO降低所致的疾病的实例包括贫血，特别是肾性贫血(透析阶段、保存阶段)、早产儿贫血、易发生于慢性疾病的贫血、易发生于癌症化学疗法的贫血和癌性贫血。本发明的化合物或其药理学上可接受的盐还可以用作比如缺血性脑疾病的存在EPO降低的其它疾病和病态的预防和/或治疗的药物。
具体实施方式
以下表示本发明的化合物制造方法的代表实例。此外，本发明的制造方法不受以下实例的限定。
(工序1)
工序1是由后述化合物(2)制造化合物(1)的工序。和
Figure 831833DEST_PATH_IMAGE006
在以上式中，R1至R3具有与如上定义相同的意义，R4和R5表示取代或未取代的芳基或杂芳基，R1a和R1b表示前述的R1取代基或其前体，R2a 表示前述的R2取代基或其前体，且Pro1至Pro5表示根据已知方法(参见例如，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. eds., John Wiley & Sons, New York, 1999)选择的各官能基的保护基团。只要它们在反应期间稳定且不抑制反应，则对Pro1至Pro5没有特别限定，Pro1优选表示苄基，Pro2优选表示叔丁基，Pro3 优选表示甲基或乙基，Pro4优选表示叔丁氧基羰基，且Pro5优选表示甲基或乙基。
以下对各工序进行详述。
(工序 1-1)
工序 1-1是由后述通式(2)所示化合物制造通式(3)所示化合物的工序。必须的反应的实例包括：
工序1-1a：保护基Pro2的脱保护反应；
工序1-1b：与通式H2NCH(R3)CO2Pro3所示的氨基酸或氨基酸盐的缩合反应；
工序1-1c：对6-位羟基导入离去基团(-OX1)的反应；和
工序1-1d：将离去基团(-OX1)转换为取代基R2a的反应。
可根据需要包括以下工序：
工序1-1e：将R1a转换为R1b的反应。
此外，只要X1是与它所键合的氧一起形成离去基团的取代基，则对其没有特别限定，但优选三氟甲磺酰基。
工序1-1a至1-1e可以以任意顺序进行，它们进行的顺序可以容易地由本领域技术人员适宜地选择。
(工序1-1a)
该工序是用于将保护基团Pro2脱保护的工序，对应于所用的Pro2，适宜地选择例如，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. eds., John Wiley & Sons, New York, 1999中所记载的已知的方法，并根据其；来进行该工序。此处，选择叔丁基作为Pro2的优选实例并对在惰性溶剂中使用碱将Pro2转换为氢原子的方法进行说明，但所用方法并不受其限制。
只要其不抑制反应且一定程度地溶解起始物，则对所用溶剂没有特别限定，优选的实例包括比如苯、甲苯或二甲苯的芳烃类；比如二氯甲烷或氯仿的卤代烃类；比如二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷的醚类；比如甲醇、乙醇或叔丁醇的醇类；比如乙酸乙酯或乙酸丙酯的酯类；比如乙腈的腈类；比如甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺的酰胺类；比如二甲基亚砜的亚砜类；多个有机溶剂以任意比例混合的混合物；以及它们与水以任意比例混合的混合物。
只要其在通常的反应中用作碱，则对所用的碱没有特别限定，且优选的实例包括比如三乙胺的有机碱类；比如碳酸钠的碱金属碳酸盐类；比如碳酸铯的碱土金属碳酸盐类；比如碳酸氢钾的碱金属碳酸氢盐类；比如碳酸氢钙的碱土金属碳酸氢盐类；比如氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属氢氧化物类；比如氢氧化铯的碱土金属氢氧化物类；和比如磷酸三钾的碱金属磷酸盐类。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应温度通常为-10-150℃，且优选10-90℃。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应时间通常为1分钟-24小时，且优选为10分钟-6小时。
反应结束后，可通过馏去有机溶剂、添加水，然后添加酸而作为固体得到所期望的化合物。另一方面，通过添加酸也得不到固体时，可通过用比如乙酸乙酯的有机溶剂提取有机化合物后，将有机层用通常所采用的步骤干燥后进行浓缩，或在添加酸后在减压下进行浓缩。
(工序1-1b)
本工序是用于缩合通式H2NCH(R3)CO2Pro3所示的氨基酸或氨基酸盐的工序，且在碱的存在或不存在下，在惰性溶剂中使用缩合剂来进行。
只要其不抑制反应且一定程度地溶解起始物，则对所用溶剂没有特别限定，优选的实例包括比如苯、甲苯或二甲苯的芳烃类；比如二氯甲烷或氯仿的卤代烃类；比如二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷的醚类；比如甲醇、乙醇或叔丁醇的醇类；比如乙酸乙酯或乙酸丙酯的酯类；比如乙腈的腈类；比如甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺的酰胺类；比如二甲基亚砜的亚砜类；多个有机溶剂以任意比例混合的混合物；以及它们与水以任意比例混合的混合物。
只要其在通常的反应中用作碱，则对所用的碱没有特别限定，且优选的实例包括比如三乙胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉、卢剔啶或吡啶的有机碱类；比如碳酸钠的碱金属碳酸盐类；比如碳酸铯的碱土金属碳酸盐类；比如碳酸氢钾的碱金属碳酸氢盐类；比如碳酸氢钙的碱土金属碳酸氢盐类；比如氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属氢氧化物类；比如氢氧化铯的碱土金属氢氧化物类；和比如磷酸三钾的碱金属磷酸盐类。
只要其是用作形成酰胺键的缩合剂(以比如Kusumoto, S., Experimental Science Course IV, Chemical Society of Japan, Maruzen Publishing, 1990、Izumiya, N., Peptide Synthesis Basics and Experimentation, Maruzen Publishing, 1985等中记载的方法)，则对所用的缩合剂没有特别限定，且优选的实例包括O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐 (TBTU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、4-(2-{[(环己基亚胺基)亚甲基]氨基}乙基-4-甲基吗啉-4-鎓对甲苯磺酸盐(CMC)、二环己基碳二亚胺 (DCC)、1,1'-羰基双(1H-咪唑) (CDI)、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)膦六氟磷酸盐(PyBOP)、溴(三吡咯烷-1-基)膦六氟磷酸盐(PyBrOP)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMT-MM)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(DMT)。也可以添加比如1-羟基苯并三唑(HOBT)或N,N-二甲基氨基吡啶的添加剂。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应温度通常为-10-150℃，且优选10-100℃。
尽管根据原料化合物、试剂等而不同，但反应时间通常为5分钟-48小时，且优选为10分钟-24小时。
反应结束后，本反应的目的化合物可通过例如将反应混合物浓缩，添加水和比如乙酸乙酯的不相混有机溶剂并用水洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥，并馏去溶剂而获得。
所得化合物可以根据需要使用比如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析的普通方法进一步纯化。
(工序1-1c)
本工序是用于在6-位羟基上导入离去基团(-OX1)的工序，且通过在碱的存在或不存在下在惰性溶剂中与酰氯或酸酐反应来进行。
只要其不抑制反应且一定程度地溶解起始原料，则对所用溶剂没有特别限定，优选的实例包括比如苯、甲苯或二甲苯的芳烃类；比如二氯甲烷或氯仿的卤代烃类；比如乙酸乙酯或乙酸丙酯的酯类；比如二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷的醚类；比如乙腈的腈类；比如甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺的酰胺类；比如二甲基亚砜的亚砜类；以及多个有机溶剂以任意比例混合的混合物。
只要其是具有使-OX1基团为已知的离去基团的X1的酰氯或酸酐，则对所用酰氯或酸酐没有特别限定，优选的实例包括比如三氟甲磺酸酐的取代或未取代的烷基磺酸酐或芳基磺酸酐；比如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯的取代或未取代的烷基磺酰氯或芳基磺酰氯；以及取代或未取代的烷基磷酰氯或芳基磷酰氯。
只要其在通常的反应中用作碱，则对所用的碱没有特别限定，且优选的实例包括比如三乙胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉、卢剔啶或吡啶的有机碱类；比如碳酸钠的碱金属碳酸盐类；比如碳酸铯的碱土金属碳酸盐类；比如碳酸氢钾的碱金属碳酸氢盐类；比如碳酸氢钙的碱土金属碳酸氢盐类；比如氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属氢氧化物类；比如氢氧化铯的碱土金属氢氧化物类；和比如磷酸三钾的碱金属磷酸盐类。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应温度通常为-100-150℃，且优选-80-40℃。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应时间通常为5分钟-24小时，且优选为10分钟-6小时。
反应结束后，本反应的目的化合物可通过例如将反应混合物浓缩，添加水和比如乙酸乙酯的不相混有机溶剂并用水洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥，并馏去溶剂而获得。
所得化合物可以根据需要使用比如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析的普通方法进一步纯化。
(工序1-1d)
本工序是用于将离去基团(-OX1)转换为取代基R2a的工序。R2a为烷基或烯基时，本工序通过在惰性溶剂中，在碱的存在或不存在下，在添加剂的存在或不存在下，在金属催化剂的存在下与烷基硼化合物或烯基硼化合物反应来进行(1-1d1)。R2a 为甲基硫烷基时，本工序通过在惰性溶剂中并在碱的存在或不存在下与甲硫醇或甲硫醇的金属盐反应来进行(1-1d2)。在二氟甲基或氟甲基的情形中，本工序通过使碱在惰性溶剂中作用于上述工序1-1d1中所得的导入了甲基作为R2a的化合物，然后与亲电氟化试剂反应来进行(1-1d3).
(工序1-1d1)
本工序是用于将离去基团(-OX1)转换为如R2a的烷基或烯基的工序，且通过在惰性溶剂中、在碱的存在或不存在下、在添加剂的存在或不存在下且在金属催化剂的存在下与烷基硼化合物或烯基硼化合物反应来进行。反应条件通过例如，Zou, G., Reddy, Y.K. and Falck, J.R., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7213；Molander, G.A. and Yun, C.-S., Tetrahedron Lett., 2002, 58, 1465；Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, England, 2004；或Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, de Meijere, A. and Diederich, F., eds., Wiley-VCH, Weinheim, 2004中记载的方法而适当选择，并按照其进行反应。以下例示优选的条件，但反应条件并不受其限定。
只要其不抑制反应且一定程度地溶解起始原料，则对所用溶剂没有特别限定，优选的实例包括比如苯、甲苯或二甲苯的芳烃类；比如二氯甲烷或氯仿的卤代烃类；比如乙酸乙酯或乙酸丙酯的酯类；比如二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷的醚类；比如甲醇、乙醇或叔丁醇的醇类；比如乙腈的腈类；比如甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺的酰胺类；比如二甲基亚砜的亚砜类；多个有机溶剂以任意比例混合的混合物；以及它们与水以任意比例混合的混合物。
只要其在通常的反应中用作碱，则对所用的碱没有特别限定，且优选的实例包括比如三乙胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉、卢剔啶或吡啶的有机碱类；比如碳酸钾的碱金属碳酸盐类；比如碳酸铯的碱土金属碳酸盐类；比如碳酸氢钾的碱金属碳酸氢盐类；比如碳酸氢钙的碱土金属碳酸氢盐类；比如氢氧化钠的碱金属氢氧化物类；比如氢氧化铯的碱土金属氢氧化物类；比如磷酸三钾的碱金属磷酸盐类；以及比如叔丁醇钠或叔丁醇钾的金属醇盐。
只要它们是已知方法中所使用的，则对所用的添加剂没有特别限定，且优选的实例包括比如氧化银或氧化铝的金属氧化物；比如三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三(邻甲苯基)膦、二苯基膦二茂铁、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(S-PHOS)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(X-PHOS)或2,2’-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)的膦类；比如三苯基氧化膦的氧化膦类；比如氯化锂、氟化钾或氟化铯的金属盐；以及比如四丁基溴化铵的铵盐。它们可以任意比例组合使用。
只要其是已知方法中所使用的，则对所用金属催化剂没有特别限定，且优选的实例包括比如四(三苯基膦)钯、双(三叔丁基膦)钯、二乙酸钯、二氯化钯-二苯基膦二茂铁络合物、二氯化钯-苄腈络合物、二氯化钯-乙腈络合物、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯、3-氯吡啶[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-叉]钯钯-活性碳的钯催化剂。
只要其作为已知反应剂使用，则对所用的烷基硼化合物和烯基硼化合物没有特别限定，且优选的实例在R2a为烷基时包括甲基硼酸、甲基硼酸酯、三氟(甲基)硼氢化金属盐(boranuide metal salt)、乙基硼酸、乙基硼酸酯或乙基三氟硼氢化金属盐；且在R2a为烯基时包括乙烯基硼酸、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环、乙烯基硼酸酯、乙烯基三氟硼氢化金属盐、烯丙基硼酸、烯丙基硼酸酯或烯丙基(三氟)硼氢化金属盐。
只要它们作为已知的化合物已知或是根据与已知方法类似的方法合成的，则对所使用的烷基硼酸酯的酯部分、三氟(烷基)硼氢化金属盐的金属、烯基硼酸酯的酯部分或三氟(烯基)硼氢化金属盐的金属没有特别限定。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应温度通常为-10-200℃，且优选0-150℃。
尽管根据原料化合物、试剂等而不同，但反应时间通常为5分钟-48小时，且优选为10分钟-12小时。
反应结束后，本反应的目的化合物可通过例如将反应混合物浓缩，添加水和比如乙酸乙酯的不相混有机溶剂并用水洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥，并馏去溶剂而获得。
所得化合物可以根据需要使用比如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析的普通方法进一步纯化。
此外，R2a表示烯基时，其可通过进行后述工序1-2a1的氢解反应而转换为如R2的相应烷基。
(工序1-1d2)
本工序是用于将离去基团(-OX1)转换为作为R2a的甲基硫烷基，且通过在惰性溶剂中在碱的存在或不存在下使甲硫醇或甲硫醇的金属盐反应来进行。
只要其不抑制反应且一定程度地溶解起始原料，则对所用溶剂没有特别限定，优选的实例包括比如苯、甲苯或二甲苯的芳烃类；比如二氯甲烷或氯仿的卤代烃类；比如乙酸乙酯或乙酸丙酯的酯类；比如二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷的醚类；比如乙腈的腈类；比如甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺的酰胺类；比如甲醇或乙醇的醇类；比如二甲基亚砜的亚砜类；多个有机溶剂以任意比例混合的混合物；以及它们与水以任意比例混合的混合物。
对所用甲硫醇的金属盐中所用的金属没有特别限定，且优选的实例包括比如钠的碱金属和比如镁的碱土金属。
只要其在通常的反应中用作碱，则对所用的碱没有特别限定，且优选的实例包括比如吡啶的有机碱类；比如碳酸钠或碳酸钾的碱金属碳酸盐类；比如碳酸铯的碱土金属碳酸盐类；比如碳酸氢钾的碱金属碳酸氢盐类；比如碳酸氢钙的碱土金属碳酸氢盐类；比如氢氧化钠的碱金属氢氧化物类；比如氢氧化铯的碱土金属氢氧化物类；比如磷酸三钾的碱金属磷酸盐类；以及比如叔丁醇钠或叔丁醇钾的金属醇盐。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应温度通常为-10-150℃，且优选10-100℃。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应时间通常为5分钟-48小时，且优选为10分钟-12小时。
反应结束后，本反应的目的化合物可通过例如将反应混合物浓缩，添加水和比如乙酸乙酯的不相混有机溶剂并用水洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥，并馏去溶剂而获得。
所得化合物可以根据需要使用比如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析的普通方法进一步纯化。
(工序1-1d3)
本工序是用于将上述工序1-1d1中所得的导入了甲基作为R2a的化合物的R2a转换为二氟甲基或氟甲基的工序，且通过在惰性溶剂中使碱作用后与亲电氟化试剂反应来进行。目的化合物可通过适当地调节所用的碱和亲电氟化试剂的当量数来制造。
只要其不抑制反应且一定程度地溶解起始原料，则对所用溶剂没有特别限定，优选的实例包括比如苯、甲苯或二甲苯的芳烃类；比如二氯甲烷或氯仿的卤代烃类；比如二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷的醚类；比如乙腈的腈类；比如甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺的酰胺类；比如二甲基亚砜的亚砜类；以及多个有机溶剂以任意比例混合的混合物。
只要其在通常的反应中用作碱，则对所用的碱没有特别限定，且优选的实例包括比如二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)或六甲基二硅基氨基钠(sodium hexamethyldisilazide)的有机金属酰胺，比如叔丁基锂的有机金属化合物，以及比如氢化钾的金属氢化物。
对所用的亲电氟化试剂没有特别限定，只要其是作为公知试剂(参见例如，Baudoux, J. and Cahard, D., Electrophilic Fluorination with N-F Reagent, In Organic Reaction, Overman, L.E., ed., John Wiley & Sons, Inc., New Jersey, 2007, Vol. 69, Chapter 2, 或Ishikawa, N., Synthesis and Functions of Fluorine Compounds, CMC Inc., Tokyo, 1987)使用的，且优选使用N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应温度通常为-100-100℃，且优选-80-50℃。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应时间通常为5分钟-48小时，且优选为10分钟-12小时。
反应结束后，本反应的目的化合物可通过例如将反应混合物浓缩，添加水和比如乙酸乙酯的不相混有机溶剂并用水洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥，并馏去溶剂而获得。
所得化合物可以根据需要使用比如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析的普通方法进一步纯化。
(工序1-1e)
本工序是用于将R1a转换为R1b的工序，且由于合成方法根据Q1位的杂环类型而不同，故分为以下情形详细说明：
(1)R1a含有杂环Q1且在Q1的环内的氮原子上具有保护基团Pro4的情形，和
(2)R1a具有缩醛结构的情形。
工序(1-1e)的必须的反应⑴的实例包括以下：
工序1-1e1：保护基团Pro4的脱保护反应；和，
工序1-1e2：用于导入取代基R4的反应。
此处例示具有1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基作为R1a的情形，但本发明并不受其限定。
(工序1-1e1)
本工序是用于制造通式(5)或(8)所示化合物的工序。对应于被用作胺保护基团的Pro4，适当地选择例如Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. eds., John Wiley & Sons, New York, 1999中所记载的公知方法，并按照其进行本工序。此处，对使用叔丁氧基羰基作为Pro4的优选实例的情形的反应条件进行了记载，但反应条件并不受其限定。所述反应通过在惰性溶剂中向通式(4)或(7)所示的化合物添加合适的试剂来进行。
只要其不抑制反应且一定程度地溶解起始原料，则对所用溶剂没有特别限定，优选的实例包括比如苯、甲苯或二甲苯的芳烃类；比如二氯甲烷或氯仿的卤代烃类；比如二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷的醚类；比如乙酸乙酯或乙酸丙酯的酯类；比如乙腈的腈类；比如甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺的酰胺类；比如二甲基亚砜的亚砜类；以及多个有机溶剂以任意比例混合的混合物。
对所用试剂没有特别限定，只要其是在通常的反应中用作将叔丁氧基羰基脱保护的试剂，且优选的实例包括比如盐酸或硫酸的无机酸；比如乙酸或三氟乙酸的有机酸；比如三甲基碘硅烷或三氟化硼的路易斯酸；比如乙酰氯的酰氯；以及比如氢氧化钠的碱金属氢氧化物。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应温度通常为-10-100℃，且优选10-50℃。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应时间通常为5分钟-24小时，且优选为10分钟-6小时。
反应结束后，目的化合物可通过馏去有机溶剂，添加水，然后添加酸而作为固体获得。另一方面，通过添加酸也得不到固体时，可通过用比如乙酸乙酯的有机溶剂提取有机化合物后，在以通常所用的步骤使之干燥后浓缩有机层，或在添加酸后在减压下浓缩来获得目的化合物。
(工序1-1e2)
本工序是用于制造通式(6)或(9)所示化合物的工序，且通过在惰性溶剂中、在碱的存在或不存在下、在添加剂的存在或不存在下、且在金属催化剂的存在下使取代或未取代的芳基卤化物、杂芳基卤化物、芳基类卤化物或杂芳基类卤化物与通式(5)或(8)所示的化合物反应来进行。适当地选择例如Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts, John Wiley & Sons, England, 2004；或Jiang, L., Buchwald, S.L., Palladium-Catalyzed Aromatic Carbon-Nitrogen Bond Formation, in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, de Meijere, A. and Diederich, F., eds., Wiley-VCH, Weinheim, 2004, Chapter 13中记载的公知方法用于反应条件，并按照其进行所述反应。以下例示优选的条件，但反应条件并不受其限定。
只要其不抑制反应且一定程度地溶解起始原料，则对所用溶剂没有特别限定，优选的实例包括比如苯、甲苯或二甲苯的芳烃类；比如二氯甲烷或氯仿的卤代烃类；比如乙酸乙酯或乙酸丙酯的酯类；比如二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷的醚类；比如甲醇、乙醇或叔丁醇的醇类；比如乙腈的腈类；比如甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺的酰胺类；比如二甲基亚砜的亚砜类；多个有机溶剂以任意比例混合的混合物；以及它们与水以任意比例混合的混合物。
只要其在通常的反应中用作碱，则对所用的碱没有特别限定，且优选的实例包括比如三乙胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉、卢剔啶或吡啶的有机碱类；比如碳酸钾的碱金属碳酸盐类；比如碳酸铯的碱土金属碳酸盐类；比如碳酸氢钾的碱金属碳酸氢盐类；比如碳酸氢钙的碱土金属碳酸氢盐类；比如氢氧化钠的碱金属氢氧化物类；比如氢氧化铯的碱土金属氢氧化物类；比如磷酸三钾的碱金属磷酸盐类；比如叔丁醇钠或叔丁醇钾的金属醇盐；比如二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基钠的有机金属酰胺类；比如叔丁基锂的有机金属化合物；以及比如氢化钾的金属氢化物。
只要它们是已知方法中所使用的，则对所用的添加剂没有特别限定，且优选的实例包括比如氧化银或氧化铝的金属氧化物；比如三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三(邻甲苯基)膦、二苯基膦二茂铁、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯 (S-PHOS)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯 (X-PHOS)或2,2’-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘 (BINAP)的膦类；比如三苯基氧化膦的氧化膦类；比如氯化锂、氟化钾或氟化铯的金属盐；以及比如四丁基溴化铵的铵盐。它们可以任意比例组合使用。
只要其是已知方法中所使用的，则对所用金属催化剂没有特别限定，且优选的实例包括比如四(三苯基膦)钯、双(三叔丁基膦)钯、二乙酸钯、二氯化钯-二苯基膦二茂铁络合物、二氯化钯-苄腈络合物、二氯化钯-乙腈络合物、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯、3-氯吡啶[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-叉]钯、钯-活性碳的钯催化剂。
拟卤化物指的是已知在使用过渡金属催化剂的偶联反应中，以与卤素原子相同的方式对低价过渡金属催化剂进行氧化加成的取代基。对该拟卤化物没有特别限定，只要其是公知引发该氧化加成反应的取代基，且实例包括比如三氟甲基磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基的磺酰氧基；比如乙酰氧基的酰氧基；重氮基以及膦酰氧基。
对所用的取代或未取代的芳基卤化物、杂芳基卤化物、芳基拟卤化物或杂芳基拟卤化物没有特别限定，只要其是作为公知化合物公知的或是根据与公知方法类似的方法合成的。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应温度通常为-10-200℃，且优选0-150℃。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应时间通常为5分钟-48小时，且优选为10分钟-12小时。
反应结束后，本反应的目的化合物可通过例如将反应混合物浓缩，添加水和比如乙酸乙酯的不相混有机溶剂并用水洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥，并馏去溶剂而获得。
所得化合物可以根据需要使用比如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析的普通方法进一步纯化。
工序(1-1e)的必须的反应(2)的实例包括以下：
工序1-1e3：与取代烷二醇的缩醛交换反应。
此处记载具有1,3-二氧杂环己烷结构的化合物的合成，但本发明不受其限定。此外，具有1,3-二氧杂环戊烷结构的化合物通过代替取代的丙烷-1,3-二醇而使用取代的乙烷-1,2-二醇来获得，而具有1,3-二氧杂环庚烷结构的化合物通过代替取代的丙烷-1,3-二醇而使用取代的丁烷-1,4-二醇来获得。
(工序1-1e3)
本工序是用于制造通式(11)的工序，且通过使取代的丙烷-1,3-二醇与通式(10)所示化合物在惰性溶剂中在催化剂的存在下反应来进行。适当地选择例如，Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. eds., John Wiley & Sons, New York, 1999, Chapter 2中记载的公知方法用于反应条件，并依照其进行该反应。优选的条件记载如下，但方法并不受其限定。
只要其不抑制反应且一定程度地溶解起始原料，则对所用溶剂没有特别限定，优选的实例包括比如苯、甲苯或二甲苯的芳烃类；比如二氯甲烷或氯仿的卤代烃类；比如二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷的醚类；比如乙腈的腈类；比如甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺的酰胺类；比如二甲基亚砜的亚砜类；比如甲醇、乙醇或叔丁醇的醇类；以及多个有机溶剂以任意比例混合的混合物。
所用催化剂的实例包括比如盐酸或硫酸的无机酸，比如乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸的有机酸，以及比如三甲基硅基三氟甲磺酸酯的路易斯酸。
对所用丙烷-1,3-二醇没有特别限定，只要其可通过组合公知方法而合成。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应温度通常为-10-150℃，且优选0-120℃。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应时间通常为5分钟-48小时，且优选为10分钟-12小时。
反应结束后，本反应的目的化合物可通过例如将反应混合物浓缩，添加水和比如乙酸乙酯的不相混有机溶剂并用水洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥，并馏去溶剂而获得。
所得化合物可以根据需要使用比如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析的普通方法进一步纯化。
(工序1-2)
工序1-2是用于由通式(3)所示化合物制造通式(1)所示化合物的工序。
必须的反应的实例包括：
工序1-2a：保护基团Pro1的脱保护反应；和
工序1-2b：保护基团Pro3的脱保护反应，
且可根据需要加入以下反应：
工序1-2c：用于将R1b转换为R1的反应；和
工序1-2d：用于将R2a转换为R2的反应。
工序1-2a至1-2d可以以任意顺序进行，且它们进行的顺序可由本领域技术人员适当选择。
(工序1-2a)
本工序是用于将保护基团Pro1脱保护的工序。对应于所用的Pro1而适当地选择例如，Protective Groups in Organic Synthesis, 第三版, Greene, T.W.和Wuts, P.G.M. eds., John Wiley & Sons, New York, 1999中记载的公知方法，并按照其进行本工序。此处，选择苄基作为Pro1的优选实例，并记载了在氢氛围下、在惰性溶剂中且在添加剂的存在或不存在下使用催化剂的将Pro1转换为氢原子的方法(1-2a1)，在可代替氢原子而作为氢源的有机化合物的存在下、在氮或氩氛围下、在惰性溶剂中且在添加剂的存在或不存在下使用催化剂的将Pro1转换为氢原子的方法(1-2a2)，以及在惰性溶剂中使用合适的酸的将Pro1转换为氢原子的方法(1-2a3) ，但方法并不受其限定。
(工序1-2a1)
本工序是用于在氢氛围下、在惰性溶剂中且在添加剂的存在或不存在下使用催化剂的将Pro1转换为氢原子的工序。
只要其不抑制反应且一定程度地溶解起始原料，则对所用溶剂没有特别限定，优选的实例包括比如苯、甲苯或二甲苯的芳烃类；比如二氯甲烷或氯仿的卤代烃类；比如乙酸乙酯或乙酸丙酯的酯类；比如二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷的醚类；比如甲醇、乙醇或叔丁醇的醇类；比如乙腈的腈类；比如甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺的酰胺类；比如二甲基亚砜的亚砜类；多个有机溶剂以任意比例混合的混合物；以及它们与水以任意比例混合的混合物。
对所用添加剂没有特别限定，只要其是比如盐酸的公知方法中使用的添加剂。
只要其是已知方法中所使用的，则对所用金属催化剂没有特别限定，且优选的实例包括钯-活性碳、三(三苯基膦)氯化铑或氢氧化钯。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应温度通常为-100-150℃，且优选0-100℃。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应时间通常为5分钟-24小时，且优选为10分钟-6小时。
反应结束后，滤除不溶物并在减压下蒸馏滤液。可通过使用比如重结晶、蒸馏或硅胶柱层析的普通方法将所得残渣纯化。
此外，R2a表示烯基时，其可如上述地被转换为相应的烷基。
(工序1-2a2)
本工序是用于在可代替氢原子而用作氢源的有机化合物的存在下、在氮或氩氛围下、在惰性溶剂中且在添加剂的存在或不存在下使用催化剂的将Pro1转换为氢原子的工序。
只要其不抑制反应且一定程度地溶解起始原料，则对所用溶剂没有特别限定，优选的实例包括比如苯、甲苯或二甲苯的芳烃类；比如二氯甲烷或氯仿的卤代烃类；比如乙酸乙酯或乙酸丙酯的酯类；比如二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷的醚类；比如甲醇或乙醇的醇类；比如乙腈的腈类；比如甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺的酰胺类；比如二甲基亚砜的亚砜类；多个有机溶剂以任意比例混合的混合物；以及它们与水以任意比例混合的混合物。
该反应不在氢氛围下进行时，对用作氢源的有机化合物没有特别限定，只要其是比如甲酸的公知方法中所用的有机化合物。
对所用添加剂没有特别限定，只要其是比如盐酸的公知方法中使用的添加剂。
只要其是已知方法中所使用的，则对所用金属催化剂没有特别限定，且优选的实例包括钯-活性碳、三(三苯基膦)氯化铑或氢氧化钯。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应温度通常为-100-150℃，且优选-78-100℃。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应时间通常为5分钟-24小时，且优选为10分钟-6小时。
反应结束后，本反应的目的化合物可通过例如将反应混合物浓缩，添加水和比如乙酸乙酯的不相混有机溶剂并用水洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥，并馏去溶剂而获得。
所得化合物可以根据需要使用比如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析的普通方法进一步纯化。
(工序1-2a3)
只要其不抑制反应且一定程度地溶解起始原料，则对所用溶剂没有特别限定，优选的实例包括比如苯、甲苯或二甲苯的芳烃类；比如二氯甲烷或氯仿的卤代烃类；比如乙酸乙酯或乙酸丙酯的酯类；比如二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷的醚类；比如甲醇或乙醇的醇类；比如乙腈的腈类；比如甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺的酰胺类；比如二甲基亚砜的亚砜类；多个有机溶剂以任意比例混合的混合物；以及它们与水以任意比例混合的混合物。
对所用的酸没有特别限定，只要其在通常的反应中用作酸，且实例包括比如盐酸或硫酸的无机酸；比如三氟化硼、三溴化硼或三甲基碘硅烷的路易斯酸；以及比如三氟乙酸的有机酸。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应温度通常为-100-150℃，且优选-78-100℃。
根据原料化合物、试剂等而不同，反应时间通常为5分钟-24小时，且优选为10分钟-6小时。
反应结束后，本反应的目的化合物可通过例如将反应混合物浓缩，添加水和比如乙酸乙酯的不相混有机溶剂并用水洗涤后，分离含有目的化合物的有机层，用无水硫酸镁等干燥，并馏去溶剂而获得。
所得化合物可以根据需要使用比如重结晶、再沉淀或硅胶柱层析的普通方法进一步纯化。
(工序1-2b)
本工序是用于将保护基团Pro3脱保护的工序，且按照与工序1-1a中的类似方法来进行。
(工序1-2c)
本工序是用于将R1b转换为R1的工序，且按照与工序1-1e中类似的方法来进行。
(工序1-2d)
本工序是用于将R2a转换为R2的工序，且R2a为烯基时，其可按照与上述工序1-2a1中类似的方法转换为相应的烷基。
(工序2)
工序2是用于制造上述化合物(2)的工序。
Figure 378352DEST_PATH_IMAGE007
在以上式中，R1a表示前述R1取代基或其前体，Pro1和Pro2表示如上述的官能基的保护基团，且Pro6表示按照公知方法(参见例如，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. eds., John Wiley & Sons, New York, 1999)选择的各官能基的保护基团，它们没有特别限定，只要在反应过程中保持稳定且不抑制反应，Pro6优选表示甲基。
通式(2)所示的化合物可使用公知的方法(比如(i) 将按照与公知方法类似的方法制备的取代的乙烷亚氨酰胺(12)和2-烷基氧基-3-氧化琥珀酸二酯(13)在碱的存在下进行缩合的方法。(Dreher, S.D., Ikemoto, N., Gresham, V., Liu, J., Dormer, P.G., Balsells, J., Mathre, D., Novak, T.J. and Armstrong III, J.D., Tetrahedron Lett., 2004, 45, 6023)、或(ii)将N-羟基-取代的乙烷亚氨酰胺(14)和乙炔二甲酸二酯(15)缩合的方法(Culbertson, T.P., J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 1423-1424))来合成，或者可使用公知方法的变形来合成。
按照上述各制造方法得到的反应产物作为游离化合物、其盐或比如水合物的各种溶剂合物而被分离和纯化。盐可通过对产物进行通常的成盐处理来制造。分离和纯化通过应用比如提取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶或各种层析的通常的化学步骤来进行。
各种异构体可以按照利用异构体之间的物理化学性质的差异的普通方法来分离。例如，光学异构体可通过比如分级结晶或层析的普通光学拆分方法来分离。此外，光学异构体也可由合适的光学活性原料化合物制造。
含有本发明的化合物作为其活性成分的制剂是使用通常用于制剂步骤中的载体、赋形剂和其它添加剂而制造的。给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或液体剂等的口服给药、或利用比如静脉注射或肌肉注射的注射剂、栓剂、透皮剂或吸入剂等的非肠胃给药的形式。给药量考虑诸如给药对象的症状、年龄或性别的因素而取决于个体情况来适宜决定，口服给药时，成年人每天给药量通常为约0.001-100mg/kg，且其以单次给药或分1-6次给药。此外，根据症状而静脉内给药时，成年人每次给药剂量通常在0.0001-10mg/kg，且其每天一次或多次给药。
根据本发明的用于口服给药的固体组合物的实例包括片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，一种或更多种活性物质可与至少一种比如乳糖、甘露糖醇或葡萄糖的惰性赋形剂混合。该组合物根据普通方法也可以含有惰性添加剂，包括比如硬脂酸镁的润滑剂、比如羧甲基淀粉钠的崩解剂或助溶剂。片剂或丸剂可根据需要用糖衣、胃溶性或肠溶性包衣剂包衣。
用于口服给药的液体组合物的实例包括制药上可接受的乳剂、液体剂、悬浊剂、糖浆剂、酏剂等，且含有通常所用的比如纯水或乙醇的惰性溶剂。这些组合物除了惰性溶剂之外，也可含有比如增溶剂、润湿剂或悬浊剂的助剂，以及甜味剂、矫味剂、芳香剂或防腐剂。
用于非肠胃给药的注射剂的实例包括无菌的水性或非水性液体剂、悬浊剂和乳剂。水性溶剂的实例包括注射用蒸馏水和生理盐水。非水性溶剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、比如橄榄油的植物油、比如乙醇的醇类以及Polysorbate 80(日本药典名)等。这样的组合物可以进一步地含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或增溶剂。它们通过例如下述的方法灭菌，即利用通过细菌保留过滤器的过滤、杀菌剂的结合或照射。此外，它们也可通过制造无菌固体组合物并在临用前溶解或悬浊于无菌水或注射用无菌溶剂中来使用。
实施例
以下通过实施例和试验例对本发明进行更详细说明，但本发明的范围并不受其限定。
实施例1
{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 551845DEST_PATH_IMAGE008
(1)4-(氰基亚甲基)哌啶-1-羰酸叔丁基酯
将氰基甲基膦酸二乙酯(16mL、100mmol)溶解于四氢呋喃(360mL)中，在氮氛围下在-70℃下添加六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1M、100mL、100mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(18g、91mmol)的四氢呋喃溶液(36mL)后，在相同温度下搅拌40分钟。将饱和氯化铵水溶液添加至反应溶液后，用乙酸乙酯提取，并用饱和氯化铵水溶液洗涤提取液。减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层色谱所得的Rf值=0.41(己烷/乙酸乙酯=3/1)的级分(fraction)在减压下浓缩，而作为白色固体得到(定量的收率)标题化合物(22g)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5.19 (1H, s), 3.56-3.46 (4H, m), 2.56 (2H, t, J=5 Hz), 2.33 (2H, t, J=5 Hz), 1.48 (9H, s)。
(2)4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(氰基亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20g、91mmol)溶解于乙酸乙酯(400mL)，加入10%钯-活性碳(3.0g)后，在氢氛围下在室温下搅拌3.5小时。用硅藻土过滤反应溶液并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(Moritex Corporation、洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层色谱所得的Rf值=0.38(己烷/乙酸乙酯=3/1)的级分在减压下浓缩，而作为白色固体得到(定量的收率)标题化合物(23g)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4.24-4.07 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.32 (2H, d, J=6 Hz), 1.89-1.75 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.32-1.21 (2H, m)。
(3) 4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐
Figure 500209DEST_PATH_IMAGE009
将4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(91mmol)溶解于乙醇(200mL)，添加羟胺水溶液(50%、17mL、16.7mmol)后，加热回流3.5小时。冷却反应溶液后，在减压下浓缩，而作为无色的无定形固体得到4-[2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。将其溶解于1,4-二氧杂环己烷(100mL)中，在室温下添加乙酸酐(17mL、181mmol)和三乙胺(14.7mL、182mmol)后，在相同温度下搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释后，顺次地用水、稀盐酸和水洗涤，并用硫酸钠干燥有机层。在减压下馏去溶剂后，用己烷洗涤所得固体，而作为白色固体得到4-[2-(乙酰氧基亚氨基)-2-氨基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。将其溶解于乙醇(200mL)和二氯甲烷(40mL)中，添加10%钯-活性碳(3.6g)后，在氢气氛下在室温下搅拌5小时。反应溶液用硅藻土过滤后，在减压下浓缩滤液，而作为白色固体得到(收率85%)标题化合物(24g、79mmol)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.99-3.86 (2H, m), 2.81-2.58 (2H, m), 2.23 (2H, d, J=8 Hz), 1.85 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.64-1.56 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.99-1.08 (2H, m)。
(4) 5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 468165DEST_PATH_IMAGE010
将二异丙基胺(30mL、210mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，在3℃下滴加正丁基锂的己烷溶液(2.77M、77mL、210mmol)后，在-78℃下搅拌30分钟以制备二异丙基氨基锂(LDA)的四氢呋喃溶液。将叔丁基甲基草酸酯(34g、210mmol)和(苄氧基)乙酸甲酯(35g、190mmol)溶解于四氢呋喃(250mL)中，在氮氛围下在-78℃下滴加所制备的LDA的四氢呋喃溶液后，在相同温度下搅拌3小时。将反应溶液的温度逐渐升高至-40℃后，向反应溶液添加盐酸(2M、210mL)，然后用乙酸乙酯提取。用水与饱和氯化钠水溶液洗涤提取液，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，而作为黄色的油得到4-叔丁基1-甲基2-(苄氧基)-3-氧代琥珀酸酯(62g)。将该油的一部分(36g、120mmol)和4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐(24g、79mmol)溶解于甲醇(240mL)，在3℃下添加甲醇钠的甲醇溶液(28%、48mL、240mmol)后，在室温下搅拌14.5小时。向反应溶液添加盐酸(1M、130mL)，通过过滤收集沉淀的固体，作为白色固体得到(收率66%)标题化合物(26g、52mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.47-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, s), 4.21-3.91 (2H, m), 2.74-2.58 (2H, m), 2.62 (2H, d, J=7 Hz), 2.06 (1H, m), 1.69-1.60 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.28-1.16 (2H, m)。
(5) 5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 501980DEST_PATH_IMAGE011
将5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯(5.0g、10mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，在-78℃下添加三氟甲磺酸酐(2.1mL、12mmol)和三乙胺(2.1mL、15mmol)后，在相同温度下搅拌30分钟。将反应溶液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation、洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层色谱所得的Rf值=0.63(己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色的油得到(收率95%)标题化合物(6.0g、9.5mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.36 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.21-3.95 (2H, m), 2.88 (2H, d, J=7 Hz), 2.80-2.62 (2H, m), 2.07 (1H, m), 1.67-1.60 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.27-1.17 (2H, m)。
(6) 5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 213584DEST_PATH_IMAGE012
将5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-甲酸叔丁酯(6.0g、9.5mmol)溶解于四氢呋喃(90mL)中，在室温下添加甲基硼酸(1.8g、30mmol)、氧化银(6.7g、29mmol)、碳酸钾(4.0g、29mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯-二氯化物二氯甲烷加合物(0.78g、0.96mmol)后，在氮氛围下加热回流3小时。冷却反应溶液至室温，滤去不溶物。将滤液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation、洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层色谱所得的Rf值=0.34(己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色的油得到(收率93%)标题化合物(4.4g、8.8mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 5.00 (2H, s), 4.17-3.98 (2H, m), 2.85 (2H, d, J=7 Hz), 2.77-2.64 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.09 (1H, m), 1.66-1.59 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.30-1.19 (2H, m)。
(7) 5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐
将5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯(4.4g、8.8mmol)溶解于乙酸乙酯(44mL)中，添加氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M、68mL 、270mmol)后，在室温下搅拌3小时。向反应溶液添加己烷(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，由此析出固体。通过过滤收集所得固体，在减压下干燥而作为白色固体(收率95%)得到标题化合物(3.7g、8.5mmol)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.47-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 3.26-3.18 (2H, m), 2.90-2.78 (2H, m), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12 (1H, m), 1.78-1.70 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.51-1.39 (2H, m)。
(8) 5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 110574DEST_PATH_IMAGE014
将5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(1.0g、2.3mmol)、1-溴-4-叔丁基苯(1.0g、4.6mmol)、叔丁醇钠(0.66g、6.9mmol)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(S-PHOS)(0.19g、0.46mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.21g、0.23mmol)悬浊于甲苯(50mL)中后，在氮氛围下加热回流8小时。冷却反应溶液至室温后，用硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation、洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层色谱所得的Rf值=0.55(己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为浅黄色固体得到(收率70%)标题化合物(0.85g、1.6mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.36 (5H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 6.88 (2H, d, J=9 Hz), 5.01 (2H, s), 3.63 (2H, d, J=12 Hz), 2.90 (2H, d, J=7 Hz), 2.67 (2H, t, J=11 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.01 (1H, brs), 1.77 (2H, d, J=12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.51 (2H, d, J=10 Hz), 1.28 (9H, s)。
(9) ({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 631685DEST_PATH_IMAGE015
将5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯(0.85g、1.6mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)的混合物中，添加氢氧化钠水溶液(8M、2.1mL 、17mmol)后，在60℃下搅拌1小时。冷却反应溶液至室温，在减压下浓缩后，向所得残渣添加盐酸(1M、100mL、100mmol)，然后用乙酸乙酯提取。用食盐水洗涤提取液，在减压下浓缩有机层而作为浅黄色固体得到5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸。将其溶解于四氢呋喃(20mL)和乙醇(20mL)的混合物中，添加甘氨酸乙酯盐酸盐(0.27g、1.9mmol)和N-甲基吗啉(0.21mL、1.9mmol)后，在室温下搅拌5分钟。向反应溶液添加4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(0.49g、1.9mmol)后，在室温下搅拌12小时。将反应溶液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation、洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层色谱所得的Rf值=0.60(己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为浅黄色的油得到(收率90%)标题化合物(0.81g、1.5mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J=5 Hz), 7.49 (2H, d, J=6 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 7.28 (2H, d, J=9 Hz), 6.89 (2H, d, J=9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J=7 Hz), 4.25 (2H, d, J=5 Hz), 3.64 (2H, d, J=12 Hz), 2.89 (2H, d, J=7 Hz), 2.69 (2H, t, J=12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.11-2.04 (1H, m), 1.77 (2H, d, J=12 Hz), 1.53 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J=7 Hz), 1.29 (9H, s)。
(10) {[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯
将({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯(0.81g、1.5mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中，添加5%钯-活性碳(100mg)后，在氢气氛下在室温下搅拌2.5小时。用硅藻土过滤反应溶液并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(Moritex Corporation、洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层色谱所得的Rf值=0.55(己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为浅黄色固体(收率78%)得到标题化合物(0.53g、1.1mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (1H, s), 8.49 (1H, t, J=6 Hz), 7.26 (2H, d, J=9 Hz), 6.88 (2H, d, J=9 Hz), 4.28 (2H, q, J=7 Hz), 4.22 (2H, d, J=6 Hz), 3.64-3.61 (2H, m), 2.83-2.81 (2H, m), 2.70-2.64 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.05-1.94 (1H, m), 1.76-1.73 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=7 Hz), 1.28 (9H, s)。
(11) {[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
将{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯(0.53g、1.1mmol)溶解于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物中，添加氢氧化钠水溶液(1M、2.0mL)后，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液后，向所得残渣添加盐酸(1M、2.0mL)，由此析出固体。通过过滤收集所得固体，在减压下干燥而作为白色固体(收率68%)得到标题化合物(0.33g、0.75mmol)。
mp 174-176 ℃；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 7.19 (2H, d, J=9 Hz), 6.84 (2H, d, J=9 Hz), 3.92 (2H, d, J=6 Hz), 3.59 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.06-2.01 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.32 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 1.23 (9H, s)。
实施例2
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
(1) 1-苯基哌啶-4-酮
将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸烷(5.0g、35mmol)、溴苯(7.4mL、70mmol)、叔丁醇钠(6.7g、70mmol)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(S-PHOS)(1.4g、3.5mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯-三氯甲烷加合物(1.8g、1.8mmol)溶解于甲苯(100mL)后，在氮氛围下加热回流3小时。向反应溶液中注入水并用乙酸乙酯提取有机物。在减压下浓缩有机层后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation、洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层色谱所得的Rf值=0.48(己烷/乙酸乙酯=5/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(定量的收率)得到(8-苯基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷(7.7g、35mmol)。
将其溶解于乙醇(60mL)中，添加盐酸(2M、15mL)后，加热回流5小时。向反应溶液中注入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取有机物。将有机层在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation、洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层色谱所得的Rf值=0.40(己烷/乙酸乙酯=5/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(定量的收率)得到标题化合物(6.1g、35mmol)。
MS m/z: 176 (M+H)+。
(2) (1-苯基哌啶-4-基)乙腈
根据实施例1-⑴和1-(2)，但使用1-苯基哌啶-4-酮(5.0g、29mmol)代替4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为黄色固体(收率24%)得到标题化合物(2.9g、14mmol)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (2H, t, J=8 Hz), 6.94 (2H, d, J=8 Hz), 6.86 (1H, t, J=8 Hz), 3.71 (2H, d, J=10 Hz), 2.74 (2H, dt, J=12 Hz, 2 Hz), 2.35 (2H, d, J=7 Hz), 1.94 (2H, d, J=13 Hz), 1.88-1.82 (1H, m), 1.55-1.46 (2H, m)。
(3) 5-(苄氧基)-6-羟基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 51799DEST_PATH_IMAGE018
根据实施例1-(3)和1-(4)，但使用(1-苯基哌啶-4-基)乙腈(2.9 g、14 mmol)代替 4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率76%)得到标题化合物(4.2g、8.8mmol)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (2H, d, J=5 Hz), 7.51-7.47 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=5 Hz), 7.34-7.29 (2H, m), 7.27 (2H, d, J=3 Hz), 5.26 (2H, s), 3.70 (2H, d, J=10 Hz), 3.33 (2H, t, J=12 Hz), 2.84 (2H, d, J=5 Hz), 2.65 (2H, d, J=11 Hz), 2.39 (1H, m), 1.98 (2H, d, J=12 Hz), 1.50 (9H, s)。
(4) 5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯
根据实施例1-(5)和1-(6)，但使用5-(苄氧基)-6-羟基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯(3.0 g、6.3 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为黄色无定形固体(收率50%)得到标题化合物(1.5g、3.2mmol)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.36 (5H, m), 7.24 (2H, dt, J=8 Hz, 7 Hz), 6.94 (2H, d, J=8 Hz), 6.82 (1H, t, J=7 Hz), 5.01 (2H, s), 3.67 (2H, d, J=13 Hz), 2.90 (2H, d, J=7 Hz), 2.71 (2H, dt, J=12 Hz, 2 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.07 (1H, m), 1.78 (2H, d, J=13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.52 (2H, dq, 13 Hz, 3 Hz)。
(5) [({5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸乙酯
Figure 113613DEST_PATH_IMAGE020
根据实施例1-(9)，但使用5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯(1.5 g、3.2 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为黄色无定形固体(收率48%)得到标题化合物(0.76g、3.2mmol)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J=6 Hz), 7.49 (2H, d, J=8 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 6.95 (2H, d, J=8 Hz), 6.83 (1H, t, J=7 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J=7 Hz), 4.25 (2H, d, J=6 Hz), 3.68 (2H, d, J=10 Hz), 2.90 (2H, d, J=7 Hz), 2.73 (2H, dt, J=13 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12-2.17 (1H, m), 1.79 (2H, d, J=13 Hz), 1.58-1.47 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=7 Hz)。
(6) [({5-羟基-6-甲基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸乙酯
Figure 891076DEST_PATH_IMAGE021
根据实施例1-(10)，但使用[({5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸乙酯 (760 mg、1.5 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而作为固体(收率74%)得到标题化合物(460 mg、1.1 mmol)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J=6 Hz), 7.23 (2H, t, J=7 Hz), 6.94 (2H, d, J=8 Hz), 6.82 (1H, t, J=7 Hz), 4.28 (2H, q, J=7 Hz), 4.22 (2H, d, J=6 Hz), 3.67 (2H, d, J=13 Hz), 2.83 (2H, d, J=7 Hz), 2.71 (2H, dt, J=13 Hz, 3 Hz), 2.54 (3H, s), 2.07-2.01 (1H, m), 1.77 (2H, d, J=11 Hz), 1.55-1.45 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=7 Hz)。
(7) [({5-羟基-6-甲基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(11)，但使用[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸乙酯(460 mg、1.1 mmol)代替{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为白色固体(收率61%)得到标题化合物(350 mg、0.92 mmol)。
mp 141℃；
MS m/z: 385 (M+H)+；
对于C20H24N4O4计算值: C, 62.49； H, 6.29； N, 14.57.实验值: C, 62.32； H, 6.35； N, 14.36；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.58 (1H, brs), 10.53 (1H, brs), 8.60 (1H, s), 7.37-7.27 (2H, m), 7.21 (2H, d, J=8 Hz), 7.07 (1H, t, J=7 Hz), 4.21 (2H, d, J=5 Hz), 3.68 (2H, d, J=12 Hz), 2.87 (4H, d, J=8 Hz), 2.52 (3H, s), 2.09 (1H, m), 1.87-1.28 (4H, m)。
实施例3
{[(2-{[1-(2-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 309419DEST_PATH_IMAGE022
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-氟-2-碘苯(0.51 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率12%)得到标题化合物(0.054 g、0.26 mmol)。
MS m/z: 403 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.37 (1H, t, J=8 Hz), 7.14-7.05 (2H, m), 7.02 (1H, t, J=8 Hz), 6.95-6.89 (1H, m), 3.98 (2H, d, J=8 Hz), 3.35-3.30 (2H, m), 2.80 (2H, d, J=8 Hz), 2.64 (2H, t, J=10 Hz), 2.44 (3H, s), 2.19-2.02 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=11 Hz), 1.42 (2H、dq、J=11 Hz, 3 Hz)。
实施例4
{[(2-{[1-(3-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 477226DEST_PATH_IMAGE023
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-3-氟苯(0.40 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率32%)得到标题化合物(0.15 g、0.37 mmol)。
MS m/z: 403 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J=6 Hz), 7.18 (1H, q, J=8 Hz), 6.76-6.66 (2H, m), 6.48 (1H, dt, J=8 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.71 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.69 (2H, dt, J=12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.32 (2H、dq、J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例5
{[(2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 272007DEST_PATH_IMAGE024
(1) 1-(4-氟苯基)哌啶-4-酮
根据实施例2-(1)，但使用1-溴-4-氟苯(6.6 mL、60 mmol)代替溴苯，而作为油(收率65%)得到标题化合物(3.7 g、19 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.02-6.98 (2H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 3.51 (4H, t, J=6 Hz), 2.58 (4H, t, J=6 Hz)。
(2) 2-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]乙脒乙酸盐
Figure 966294DEST_PATH_IMAGE025
根据实施例1-(1)至1-(3)，但使用1-(4-氟苯基)哌啶-4-酮(9.8 g、51 mmol)代替4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率71%)得到标题化合物(10 g、35 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.01-6.95 (4H, m), 3.59 (2H, d, J=8 Hz), 2.67 (2H, t, J=8 Hz), 2.42 (2H, d, J=4 Hz), 1.90 (3H, s), 1.86 (2H, d, J=8 Hz), 1.85-1.83 (1H, m), 1.50-1.44 (2H, m)。
(3) ({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
根据实施例1-(4)、1-(9)和1-(5)，但使用2-[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]乙脒乙酸盐(10 g、35 mmol)代替4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐，而得到(收率49%)标题化合物(2.3 g、3.5 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (1H, t, J=4 Hz), 7.51-7.49 (2H, m), 7.39-7.35 (3H, m), 6.96-6.93 (2H, m), 6.90-6.87 (2H, m), 5.25 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=8 Hz), 4.23 (2H, d, J=4 Hz), 3.53 (2H, d, J=12 Hz), 2.92 (2H, d, J=4 Hz), 2.67 (2H, t, J=8 Hz), 2.07-2.02 (1H, m), 1.77 (2H, d, J=8 Hz), 1.51-1.44 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=8 Hz)。
(4) ({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 538537DEST_PATH_IMAGE027
根据实施例1-(6)，但使用({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯(0.98 g、1.5 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而得到(收率69%)标题化合物(0.54 g、1.0 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J=4 Hz), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 6.96-6.87 (4H, m), 5.12 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=8 Hz), 4.24 (2H, d, J=4 Hz), 3.54 (2H, d, J=8 Hz), 2.89 (2H, d, J=4 Hz), 2.68 (2H, dt, J=12 Hz, 4 Hz), 2.46 (3H, s), 2.12-2.05 (1H, m), 1.78 (2H, d, J=8 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=8 Hz)。
(5) {[(2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(10)和1-(11)，但使用({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯(0.54 g、1.0 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而作为白色固体(收率21%)得到标题化合物(0.085 g、0.21 mmol)。
mp 104-105 ℃；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (1H, m), 7.03-7.00 (2H, m), 6.94-6.91 (2H, m), 3.99 (2H, m), 3.56 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=4 Hz), 2.60 (2H, dt, J=8 Hz, 4 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。
实施例6
{[(2-{[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 933747DEST_PATH_IMAGE028
(1) ({[5-(苄氧基)-2-{[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 482540DEST_PATH_IMAGE029
根据实施例1-(8)和1-(9)，但使用1-溴-2-氯苯(0.44 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色的油(收率43%)得到标题化合物(0.27 g、0.50 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, t, J=6 Hz), 7.49 (2H, d, J=7 Hz), 7.41-7.32 (4H, m), 7.20 (1H, t, J=8 Hz), 7.04 (1H, d, J=8 Hz), 6.94 (1H, t, J=8 Hz), 5.12 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7 Hz), 4.25 (2H, d, J=6 Hz), 3.39 (2H, d, J=12 Hz), 2.92 (2H, d, J=7 Hz), 2.66 (2H, dt, J=12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.76 (2H, d, J=12 Hz), 1.62 (2H、dq、J=12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J=7 Hz)。
(2) {[(2-{[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯
Figure 508264DEST_PATH_IMAGE030
将({[5-(苄氧基)-2-{[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯(0.27 g、0.50 mmol)溶解于二氯乙烷(3 mL)中，添加三氟乙酸(3 mL)后，在室温下搅拌4小时。将反应溶液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.55 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色固体(收率84%)得到标题化合物(0.19 g、0.41 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (1H, s), 8.50 (1H, t, J=5 Hz), 7.35 (1H, d, J=8 Hz), 7.20 (1H, t, J=8 Hz), 7.03 (1H, d, J=8 Hz), 6.94 (1H, t, J=8 Hz), 4.29 (2H, q, J=7 Hz), 4.23 (2H, d, J=5 Hz), 3.38 (2H, d, J=12 Hz), 2.86 (2H, d, J=7Hz), 2.64 (2H, dt, J=12 Hz, 3 Hz), 2.54 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.75 (2H, d, J=12 Hz), 1.62 (2H、dq、J=12 Hz, 3 Hz), 1.33 (3H, t, J=7 Hz)。
(3) {[(2-{[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(11)，但使用{[(2-{[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯 (0.19 g、0.41 mmol)代替{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为黄色固体(收率88%)得到标题化合物(0.15 g、0.36 mmol)。
MS m/z: 419 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 7.38 (1H, d, J=8 Hz), 7.27 (1H, t, J=8 Hz), 7.13 (1H, d, J=8 Hz), 7.00 (1H, t, J=8 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.25 (2H, d, J=12 Hz), 2.81 (2H, d, J=7 Hz), 2.62 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=12 Hz), 1.44 (2H、dq、J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例7
{[(2-{[1-(3-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 775298DEST_PATH_IMAGE031
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用1-溴-3-氯苯(0.44 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率23%)得到标题化合物(0.11 g、0.26 mmol)。
MS m/z: 419 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 7.17 (1H, t, J=8 Hz), 6.92-6.85 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.71 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.69 (2H, dt, J=12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.32 (2H、dq、J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例8
{[(2-{[1-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 911881DEST_PATH_IMAGE032
(1) ({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 315180DEST_PATH_IMAGE033
根据实施例1-(8)和1-(9)，但使用1-溴-4-氯苯 (0.28 g、1.5 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色的油(收率75%)得到标题化合物(0.30 g、0.56 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J=5 Hz), 7.49 (2H, d, J=8 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.18 (2H, d, J=9 Hz), 6.85 (2H, d, J=9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J=7 Hz), 4.25 (2H, d, J=5 Hz), 3.62 (2H, d, J=12 Hz), 2.89 (2H, d, J=7 Hz), 2.71 (2H, dt, J=12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.76 (2H, d, J=12 Hz), 1.50 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J=7 Hz)。
(2) {[(2-{[1-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯
将({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯(0.30 g、0.56 mmol)溶解于乙醇(30 mL)，在室温下添加浓盐酸(0.99 mL)后，在90℃下搅拌4.5小时。用氢氧化钠水溶液(1 M、10 mL)中和反应溶液后，减压下馏去溶剂，然后用二氯甲烷提取所得残渣。将提取液在减压下浓缩，而作为橙色无定形固体(收率96%)得到标题化合物(0.24 g、0.54 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.37 (1H, s), 8.48 (1H, t, J=6 Hz), 7.19 (1H, d, J=9 Hz), 6.99 (2H, d, J=9 Hz), 4.29 (2H, q, J=7 Hz), 4.22 (2H, d, J=6 Hz), 3.61 (2H, d, J=12 Hz), 2.84 (2H, d, J=7 Hz), 2.75 (2H, t, J=12 Hz), 2.54 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.77 (2H, d, J=12 Hz), 1.62 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 1.33 (3H, t, J=7 Hz)。
(3) {[(2-{[1-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(11)，但使用{[(2-{[1-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯 (0.24 g、0.54 mmol)代替{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为浅黄白色固体(收率37%)得到标题化合物(0.09 g、0.20 mmol)。
MS m/z: 419 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 7.19 (2H, d, J=9 Hz), 6.92 (2H, d, J=9 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.65 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.66 (2H, dt, J=12 Hz, 3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.13-2.02 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.33 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例9
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(2-甲基苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 197960DEST_PATH_IMAGE035
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-2-甲基苯(0.40 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率38%)得到标题化合物(0.18 g、0.44 mmol)。
MS m/z: 399 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 7.14-7.10 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=8 Hz), 6.92 (1H, t, J=8 Hz), 3.97 (2H, d, J=6 Hz), 3.02 (2H, d, J=12 Hz), 2.80 (2H, d, J=7 Hz), 2.57 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.09-1.97 (1H, m), 1.67 (2H, d, J=12 Hz), 1.46-1.40 (2H, m)。
实施例10
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(3-甲基苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 934972DEST_PATH_IMAGE036
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-3-甲基苯(0.40 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率43%)得到标题化合物(0.20 g、0.50 mmol)。
MS m/z: 399 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.03 (1H, t, J=7 Hz), 7.05 (1H, t, J=8 Hz), 6.73 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=8 Hz), 6.55 (1H, d, J=8 Hz), 3.64 (2H, d, J=7 Hz), 3.60 (2H, brs), 2.75 (2H, d, J=7 Hz), 2.61 (2H, t, J=10 Hz), 2.42 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.13-1.93 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=11 Hz), 1.43-1.24 (2H, m)。
实施例11
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(4-甲基苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-4-甲基苯(0.23 g、1.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率29%)得到标题化合物(0.08 g、0.20 mmol)。
MS m/z: 399 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.74 (1H, s), 8.62 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J=8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 4.19 (2H, brs), 3.61 (2H, d, J=11 Hz), 2.94-2.85 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.06-2.00 (1H, m), 1.93-1.85 (4H, m)。
实施例12
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸和{[(2-{[1-(4-环丙基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 763567DEST_PATH_IMAGE038
(1) ({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-环丙基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
根据实施例1-(8)和1-(9)，但使用1-溴-4-环丙基苯(1.0 g、5.1 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色的油(收率58%)得到标题化合物(1.3 g、2.4 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J=5 Hz), 7.49 (2H, d, J=6 Hz), 7.42-7.32 (3H, m), 6.98 (2H, d, J=9 Hz), 6.86 (2H, d, J=9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J=7 Hz), 4.25 (2H, d, J=5 Hz), 3.60 (2H, d, J=12 Hz), 2.89 (2H, d, J=7 Hz), 2.67 (2H, dt, J=12 Hz, 3 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.01 (1H, m), 1.86-1.79 (1H, m), 1.76 (2H, d, J=12 Hz), 1.53 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J=7 Hz), 0.90-0.85 (2H, m), 0.63-0.59 (2H, m)。
(2) {[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸和{[(2-{[1-(4-环丙基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
将({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-环丙基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯(1.3 g、2.4 mmol)溶解于乙酸乙酯(40 mL)中，添加10% 钯-活性碳(0.20 g)后，在氢氛围下在室温下搅拌2小时。用硅藻土过滤反应溶液，并在减压下浓缩滤液。通过使用(己烷/乙酸乙酯=4/1)过滤收集所得浅黄白色固体，而作为白色固体(收率80%)得到{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯和{[(2-{[1-(4-环丙基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯的混合物(0.87 g、1.9 mmol)。
将该混合物(0.76 g、1.7 mmol)溶解于乙醇(25 mL)，添加氢氧化钠水溶液(1 M、20 mL)后，在室温下搅拌30分钟。减压下浓缩反应溶液，并向所得残渣添加盐酸(2 M、10 mL)，由此析出固体。将其通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A； YMC，洗脱溶剂：乙腈/水=45/55)纯化，而得到作为浅黄白色固体的{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸 (0.017 g、0.04 mmol、收率2%)，和作为浅黄白色固体的{[(2-{[1-(4-环丙基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸 (0.12 g、0.27 mmol、收率16%)。
低极性化合物：{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(4-丙基苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
MS m/z: 427 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=5 Hz), 7.00 (2H、dd, J=8 Hz, 2 Hz), 6.83 (2H、dd, J=8 Hz, 2 Hz), 4.00 (2H, d, J=5 Hz), 3.58 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=6 Hz), 2.58 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.42 (2H, t, J=7 Hz), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.56-1.47 (2H, m), 1.35 (2H, q, J=12 Hz), 0.86 (3H, dt, J=7 Hz, 2 Hz)。
高极性化合物：{[(2-{[1-(4-环丙基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
MS m/z: 425 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.92 (1H, brs), 11.93 (1H, s), 9.40 (1H, t, J=5 Hz), 6.91 (2H、dd, J=9 Hz, 1 Hz), 6.81 (2H、dd, J=9 Hz, 1 Hz), 3.99 (2H, d, J=5 Hz), 3.57 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.57 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.35 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 0.86-0.81 (2H, m), 0.55-0.51 (2H, m)。
实施例13
{[(5-羟基-2-{[1-(4-异丙基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 155683DEST_PATH_IMAGE040
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用1-碘-4-异丙基苯(3.4 g、13.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率54%)得到标题化合物(1.6 g、3.8 mmol)。
MS m/z: 427 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 7.05 (2H, d, J=8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.58 (2H, d, J=12 Hz), 2.80-2.73 (1H, m), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.35 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 1.15 (6H, d, J=7 Hz)。
实施例14
{[(2-{[1-(4-正丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 799154DEST_PATH_IMAGE041
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-4-正丁基苯(0.50 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率26%)得到标题化合物(0.13 g、0.30 mmol)。
MS m/z: 441 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 7.00 (2H, d, J=8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.58 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.58 (2H, t, J=12 Hz), 2.45 (2H, t, J=7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.52-1.44 (2H, m), 1.35 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 1.33-1.23 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7 Hz)。
实施例15
{[(2-{[1-(3-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-3-叔丁基苯(0.49 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率38%)得到标题化合物(0.19 g、0.43 mmol)。
MS m/z: 441 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J=6 Hz), 7.10 (1H, t, J=8 Hz), 6.91 (1H, s), 6.79 (1H, d, J=8 Hz), 6.72 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.62 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.63 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10-1.99 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.37 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 1.25 (9H, s)。
实施例16
{[(2-{[1-(4-正己基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-4-正己基苯(0.42 g、1.8 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率32%)得到标题化合物(0.17 g、0.36 mmol)。
MS m/z: 469 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 7.00 (2H, d, J=8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.58 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.58 (2H, t, J=12 Hz), 2.45 (2H, t, J=7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.53-1.46 (2H, m), 1.35 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 1.25 (6H, brs), 0.85 (3H, t, J=7 Hz)。
实施例17
{[(2-{[1-(4-环己基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 817422DEST_PATH_IMAGE044
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-4-环己基苯(0.55 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄色固体(收率35%)得到标题化合物(0.19 g、0.41 mmol)。
MS m/z: 467 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 7.03 (2H, d, J=9 Hz), 6.83 (2H, d, J=9 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.58 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.43-2.32 (1H, m), 2.10-1.97 (1H, m), 1.81-1.62 (6H, m), 1.42-1.14 (8H, m)。
实施例18
({[2-({1-[4-(1-环己烯-1-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用1-溴-4-(1-环己烯-1-基)苯(0.33 g、1.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为粉红色固体(收率41%)得到标题化合物(0.22 g、0.47 mmol)。
MS m/z: 465 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J=6 Hz), 7.24 (2H, d, J=7 Hz), 6.86 (2H, d, J=7 Hz), 6.03-5.98 (1H, m), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.65 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.69-2.58 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.33-2.27 (2H, m), 2.17-2.11 (2H, m), 2.11-2.02 (1H, m), 1.73-1.62 (4H, m), 1.62-1.54 (2H, m), 1.41-1.29 (2H, m)。
实施例19
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 447566DEST_PATH_IMAGE046
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-碘-2-(三氟甲基)苯(0.50 g、1.8 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率17%)得到标题化合物(0.070 g、0.15 mmol)。
MS m/z: 453 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.27 (1H, t, J=5 Hz), 7.64 (1H, d, J=8 Hz), 7.63 (1H, t, J=8 Hz), 7.52 (1H, d, J=8 Hz), 7.30 (1H, t, J=8 Hz), 3.88 (2H, d, J=5 Hz), 2.93 (2H, d, J=11 Hz), 2.79 (2H, d, J=7 Hz), 2.73 (2H, t, J=11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.96 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.43-1.35 (2H, m)。
实施例20
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 601467DEST_PATH_IMAGE047
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-4-(三氟甲基)苯(1.1 g、4.9 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率40%)得到标题化合物(0.46 g、1.0 mmol)。
MS m/z: 453 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J=6 Hz), 7.47 (2H, d, J=9 Hz), 7.04 (2H, d, J=9 Hz), 3.99 (2H, d, J=6 Hz), 3.85 (2H, d, J=14 Hz), 2.82 (2H, t, J=13 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.20-2.09 (1H, m), 1.67 (2H, d, J=14 Hz), 1.37-1.22 (2H, m)。
实施例21
{[(2-{[1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-4-氰基苯(0.14 g、0.74 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄色固体(收率46%)得到标题化合物(0.07 g、0.17 mmol)。
MS m/z: 410 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.37 (1H, t, J=6 Hz), 7.54 (2H, d, J=9 Hz), 6.99 (2H, d, J=9 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.91 (2H, d, J=12 Hz), 2.85 (2H, dt, J=12 Hz, 3 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.23-2.12 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.27 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例22
{[(2-{[1-(4-甲酰基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 581329DEST_PATH_IMAGE049
(1) ({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-甲酰基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 399243DEST_PATH_IMAGE050
根据实施例1-(8)，但使用2-(4-溴苯基)-1,3-二氧杂环戊烷(2.4 g、11 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率50%)得到5-(苄氧基)-2-({1-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯(1.9 g、3.5 mmol)。
根据实施例1-(9)，但使用5-(苄氧基)-2-({1-[4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.35 g、0.64 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为红色的油(收率29%)得到标题化合物(0.20 g、0.34 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.79 (1H, s), 8.35 (1H, t, J=5 Hz), 7.76 (2H, d, J=9 Hz), 7.55-7.45 (2H, m), 7.43-7.33 (3H, m), 6.93 (2H, d, J=9 Hz), 5.15 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=8 Hz), 4.26 (2H, d, J=5 Hz), 3.97 (2H, d, J=13 Hz), 2.98 (2H, t, J=13 Hz), 2.90 (2H, d, J=7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.35-2.15 (1H, m), 1.82 (2H、d、12 Hz), 1.49 (2H, dq, J=11 Hz, 3 Hz), 1.35 (3H, t, J=8 Hz)。
(2) ({[5-(苄氧基)-2-({1-[4-(1,3-二氧杂环己烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 774861DEST_PATH_IMAGE051
将({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-甲酰基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.20 g、0.34 mmol)和丙烷-1,3-二醇 (0.031 mL、0.41 mmol)溶解于苯(20 mL)中，在室温下添加对甲苯磺酸一水合物(0.0072 g、0.037 mmol)后，加热回流19.5小时。将反应溶液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.30 (己烷/乙酸乙酯=1/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色的油(收率42%)得到标题化合物(0.093 g、0.16 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, t, J=5 Hz), 7.55-7.48 (2H, m), 7.43-7.31 (3H, m), 7.36 (2H, d, J=9 Hz), 6.93 (2H, d, J=9 Hz), 5.45 (1H, s), 5.14 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=8 Hz), 4.40-4.23 (4H, m), 4.26 (2H, d, J=5 Hz), 3.97 (2H, d, J=13 Hz), 2.89 (2H, t, J=13 Hz), 2.71 (2H, d, J=7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.30-2.20 (1H, m), 1.76 (2H, d, 12 Hz), 1.49 (2H, dq, J=11 Hz, 3 Hz), 1.35 (3H, t, J=8 Hz), 1.34-1.23 (2H, m)。
(3) {[(2-{[1-(4-甲酰基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(10)和1-(11)，但使用({[5-(苄氧基)-2-({1-[4-(1,3-二氧杂环己烷-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯(0.093 g、0.16 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而作为红色固体(收率37%)得到标题化合物(0.024 g、0.060 mmol)。
MS m/z: 413 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (1H, s), 9.36 (1H, t, J=6 Hz), 7.68 (2H, d, J=9 Hz), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 3.99 (2H, d, J=6 Hz), 3.97 (2H, d, J=12 Hz), 2.91 (2H, t, J=12 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.25-2.13 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=12 Hz), 1.28 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例23
{[(5-羟基-2-{[1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
(1) 5-(苄氧基)-2-({1-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 543414DEST_PATH_IMAGE053
根据实施例1-(8)，但使用1-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯(5.0 g、23.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色的油(收率50%)得到标题化合物(3.1 g、5.8 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.45-7.35 (5H, m), 6.96 (2H, d, J=9 Hz), 6.89 (2H, d, J=9 Hz), 5.11 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.52 (2H, d, J=12 Hz), 3.48 (3H, s), 2.90 (2H, d, J=7 Hz), 2.63 (2H, t, J=12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.78 (2H, d, J=12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.54 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
(2) 5-(苄氧基)-2-{[1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐
Figure 328967DEST_PATH_IMAGE054
将5-(苄氧基)-2-({1-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (3.1 g、5.8 mmol)溶解于乙酸乙酯(15 mL)和叔丁醇(7.5 mL)中，添加氯化氢的二氧杂环己烷溶液(4 M、7.3 mL)后，在室温下搅拌5.25小时。向反应溶液添加己烷(50 mL)后，通过过滤收集所得固体，而作为浅黄白色固体(收率95%)得到标题化合物(2.9 g、5.5 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.16 (1H, brs), 7.68 (2H, d, J=9 Hz), 7.47-7.36 (5H, m), 6.99 (2H, d, J=9 Hz), 5.00 (2H, s), 3.51-3.41 (2H, m), 3.44 (2H, d, J=12 Hz), 2.84 (2H, d, J=7 Hz), 2.47 (3H, s), 2.36-2.24 (1H, m), 2.00-1.87 (2H, m), 1.84 (2H, d, J=12 Hz), 1.51 (9H, s)。
(3) {[(5-羟基-2-{[1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(9)至1-(11)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐 (0.30 g、0.57 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄白色固体(收率66%)得到标题化合物(0.15 g、0.37 mmol)。
MS m/z: 401 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 8.79 (1H, s), 6.77 (2H, d, J=8 Hz), 6.62 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.38 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.53-2.46 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.04-1.93 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.37 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例24
{[(5-羟基-2-{[1-(4-methoxy苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 254198DEST_PATH_IMAGE055
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-4-甲氧基苯(0.43 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄色固体(收率15%)得到标题化合物(0.07 g、0.17 mmol)。
MS m/z: 415 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 6.88 (2H, d, J=9 Hz), 6.80 (2H, d, J=9 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.67 (3H, s), 3.47 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.59-2.50 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.67 (2H, d, J=12 Hz), 1.38 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例25
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 166922DEST_PATH_IMAGE056
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(1.2 g、5.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率42%)得到标题化合物(0.50 g、1.1 mmol)。
MS m/z: 469 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J=6 Hz), 7.16 (2H, d, J=9 Hz), 6.98 (2H, d, J=9 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.68 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.68 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.13-2.02 (1H, m), 1.67 (2H, d, J=13 Hz), 1.40-1.28 (2H, m)。
实施例26
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(4-苯氧基苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 493998DEST_PATH_IMAGE057
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-4-苯氧基苯(0.23 g、0.92 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率23%)得到标题化合物(0.10 g、0.21 mmol)。
MS m/z: 477 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.85 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J=6 Hz), 7.33 (2H, t, J=8 Hz), 7.05 (1H, t, J=8 Hz), 6.96-6.89 (6H, m), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.60 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.63 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=12 Hz), 1.44-1.32 (2H, m)。
实施例27
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(甲基硫烷基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 716032DEST_PATH_IMAGE058
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用1-溴-4-(甲基硫烷基)苯(0.47 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率14%)得到标题化合物(0.07 g、0.16 mmol)。
MS m/z: 431 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.64 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.63 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.34 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例28
({[2-({1-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用4-溴-N,N-二甲基苯胺(0.47 g、2.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率4%)得到标题化合物(0.02 g、0.05 mmol)。
MS m/z: 428 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, Pyridine-d5) δ: 12.54 (1H, brs), 10.41 (1H, t, J=6 Hz), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8 Hz), 4.66 (2H, d, J=6 Hz), 3.51 (2H, d, J=12 Hz), 2.80 (2H, d, J=7 Hz), 2.77 (6H, brs), 2.60 (2H, t, J=12 Hz), 2.55 (3H, s), 2.08-1.97 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=12 Hz), 1.52 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例29
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(N-甲基-N-苯基)氨基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 698168DEST_PATH_IMAGE060
(1) 5-(苄氧基)-6-甲基-2-{[1-(4-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-甲酸叔丁酯
根据实施例1-(5)，但使用实施例23-(2)中所得的5-(苄氧基)-2-{[1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(3.0 g、5.7 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而得到(收率62%)标题化合物(2.2 g、3.5 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.36 (5H, m), 7.11 (2H, d, J=9 Hz), 6.89 (2H, d, J=9 Hz), 5.01 (2H, s), 3.66 (2H, d, J=12 Hz), 2.90 (2H, d, J=7 Hz), 2.75 (2H, t, J=12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.14-2.07 (1H, m), 1.78 (2H, d, J=12 Hz), 1.56 (9H, s), 1.53-1.45 (2H, m)。
(2) [({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(N-甲基-N-苯基)氨基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用N-甲基苯胺(0.35 g、3.2 mmol)代替5-(苄氧基)-6-甲基-2-(哌啶-4-ylmethyl)嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐，和5-(苄氧基)-6-甲基-2-{[1-(4-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (1.0 g、1.6 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而得到(收率10%)标题化合物(0.078 g、0.16 mmol)。
MS m/z: 490 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.18 (1H, brs), 7.14 (2H, t, J=8 Hz), 6.99 (2H, d, J=8 Hz), 6.93 (2H, d, J=8 Hz), 6.71-6.68 (3H, m), 3.72 (2H, brs), 3.62 (2H, d, J=11 Hz), 3.16 (3H, s), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.62 (2H, t, J=11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.07-1.97 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=12 Hz), 1.42-1.31 (2H, m)。
实施例30
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 210369DEST_PATH_IMAGE062
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用1-溴-4-硝基苯(0.47 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率9%)得到标题化合物(0.04 g、0.10 mmol)。
MS m/z: 430 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J=5 Hz), 8.03 (2H, dd, J=9 Hz, 1 Hz), 7.01 (2H, dd, J=9 Hz, 1 Hz), 4.05 (2H, d, J=12 Hz), 4.00 (2H, d, J=5 Hz), 2.99 (2H, t, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.29-2.19 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=12 Hz), 1.27 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例31
{[(2-{[1-(4-乙酰基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 47875DEST_PATH_IMAGE063
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4-溴苯乙酮 (0.28 g、1.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率24%)得到标题化合物(0.072 g、0.21 mmol)。
MS m/z: 427 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.92 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 7.78 (2H, d, J=9 Hz), 6.95 (2H, d, J=9 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.93 (2H, d, J=13 Hz), 2.86 (2H, t, J=13 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.44 (6H, s), 2.23-2.12 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.34-1.24 (2H, m)。
实施例32
{[(2-{[1-(4-Benzoyl苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 551669DEST_PATH_IMAGE064
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4-溴二苯甲酮 (0.36 g、1.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率42%)得到标题化合物(0.14 g、0.29 mmol)。
MS m/z: 489 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 7.65-7.59 (5H, m), 7.52 (2H, t, J=8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.97 (2H, d, J=12 Hz), 2.89 (2H, t, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.26-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.36-1.23 (2H, m)。
实施例33
{[(2-{[1-(2,4-二氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 400807DEST_PATH_IMAGE065
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-2,4-二氟苯(1.68 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率6.5%)得到标题化合物(0.023 g、0.055 mmol)。
MS m/z: 421 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.92 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 7.04-6.90 (3H, m), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.56 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.60 (2H, t, J=14 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.67 (2H, d, J=14 Hz), 1.41-1.30 (2H, m)。
实施例34
{[(2-{[1-(3,4-二氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 964644DEST_PATH_IMAGE066
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-3,4-二氟苯(0.44 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率31%)得到标题化合物(0.15 g、0.37 mmol)。
MS m/z: 421 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 7.21 (1H, q, J=10 Hz), 6.99-6.92 (1H, m), 6.73-6.68 (1H, m), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.63 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.64 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.33 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例35
{[(2-{[1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 164812DEST_PATH_IMAGE067
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用1-溴-2,4-二氯苯(1.04 g、4.6 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率12%)得到标题化合物(0.12 g、0.26 mmol)。
MS m/z: 453 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 7.53-7.51 (1H, m), 7.36-7.32 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=9 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.23 (2H, d, J=12 Hz), 2.81 (2H, d, J=7 Hz), 2.62 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.11-2.00 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=12 Hz), 1.43 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例36
{[(2-{[1-(3,4-二氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 269034DEST_PATH_IMAGE068
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用1-溴-3,4-二氯苯(0.52 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率29%)得到标题化合物(0.15 g、0.33 mmol)。
MS m/z: 453 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 7.36 (1H, d, J=9 Hz), 7.10 (1H, d, J=3 Hz), 6.92 (1H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.72 (2H, d, J=12 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.71 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.31 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例37
{[(2-{[1-(2,4-二甲基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 362892DEST_PATH_IMAGE069
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-2,4-二甲基苯(0.43 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率13%)得到标题化合物(0.06 g、0.15 mmol)。
MS m/z: 413 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 6.95 (1H, s), 6.93-6.86 (2H, m), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 2.96 (2H, d, J=12 Hz), 2.80 (2H, d, J=7 Hz), 2.53 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.41 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例38
{[(2-{[1-(3,4-二甲基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 97630DEST_PATH_IMAGE070
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-3,4-二甲基苯(0.43 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率17%)得到标题化合物(0.08 g、0.19 mmol)。
MS m/z: 413 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 6.94 (1H, d, J=7 Hz), 6.73 (1H, s), 6.67-6.60 (1H, m), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.57 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.57 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.10-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.35 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例39
{[(2-{[1-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 537093DEST_PATH_IMAGE071
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-4-氟-2-甲基苯(0.44 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率37%)得到标题化合物(0.18 g、0.42 mmol)。
MS m/z: 417 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J=8 Hz), 7.06-6.91 (3H, m), 3.99 (2H, d, J=8 Hz), 2.96 (2H, d, J=15 Hz), 2.80 (2H, t, J=11 Hz), 2.55 (2H, t, J=10 Hz), 2.44 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.08-1.95 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=15 Hz), 1.42 (2H, dq, J=11 Hz, 5 Hz)。
实施例40
{[(2-{[1-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用1-溴-4-氯-2-甲基苯(0.28 g、1.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率38%)得到标题化合物(0.11 g、0.26 mmol)。
MS m/z: 433 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.80 (1H, brs), 9.34 (1H, t, J=8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=10 Hz), 6.99 (1H, d, J=10 Hz), 3.95 (2H, d, J=8 Hz), 3.00 (2H, d, J=11 Hz), 2.80 (2H, t, J=10 Hz), 2.56 (2H, t, J=11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=11 Hz), 1.41 (2H, dq, J=8 Hz, 5 Hz)。
实施例41
{[(2-{[1-(4-叔丁基-2-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 534316DEST_PATH_IMAGE073
将亚氯酸纳(0.08 g、0.92 mmol)和氨基磺酸纳(0.11 g、0.92 mmol)溶解于四氢呋喃(6 mL)和水(1 mL)中，在3℃下添加盐酸(1 M、0.92 mL)，然后添加实施例1-(11)中所得的{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸 (0.40 g、0.90 mmol)后，在相同温度下搅拌2小时。向反应溶液添加水，在减压下浓缩所得混合物，并用乙酸乙酯提取。将提取液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 二氯甲烷/甲醇)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.25 (二氯甲烷/甲醇=19/1)的级分在减压下浓缩。通过制备HPLC (YMC-Pack ODS-A； YMC，洗脱溶剂：乙腈/水=90/10)纯化所得残渣，而作为白色固体(收率42%)得到标题化合物(0.18 g、0.38 mmol)。
MS m/z: 475 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.42 (1H, t, J=6 Hz), 7.35 (1H, t, J=2 Hz), 7.28 (1H, dt, J=8 Hz, 2 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.21 (2H, d, J=12 Hz), 2.81 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.43 (2H, q, J=12 Hz), 1.24 (9H, s)。
实施例42
{[(2-{[1-(4-叔丁基-2-甲基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 502272DEST_PATH_IMAGE074
(1) 4-叔丁基-2-甲基苯基 三氟甲磺酸酯
将4-叔丁基-2-甲基苯酚 (10 g、61 mmol)溶解于二氯乙烷(300 mL)，在3℃下添加三氟甲磺酸酐(13 mL、79 mmol)和吡啶(7.5 mL、93 mmol)后，在相同温度下搅拌30分钟。向反应溶液添加水后用二氯甲烷提取。将提取液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.85 (己烷/乙酸乙酯=19/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率92%)得到标题化合物(16.7 g、56.4 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.23 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=9 Hz), 2.37 (3H, s), 1.31 (9H, s)。
(2) {[(2-{[1-(4-叔丁基-2-甲基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例2-(1)至2-(7)，但使用4-叔丁基-2-甲基苯基 三氟甲磺酸酯 (14.0 g、47.2 mmol)代替溴苯，而作为白色固体(收率3%)得到标题化合物(0.69 g、1.52 mmol)。
MS m/z: 455 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (1H, brs), 7.15 (1H, d, J=2 Hz), 7.11 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 6.91 (1H, d, J=8 Hz), 3.50 (2H, d, J=4 Hz), 2.98 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.53 (2H, t, J=12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.00-1.90 (1H, m), 1.67 (2H, d, J=12 Hz), 1.40 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 1.23 (9H, s)。
实施例43
{[(2-{[1-(联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 349137DEST_PATH_IMAGE075
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4-溴联苯 (0.21 g、0.92 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率50%)得到标题化合物(0.11 g、0.23 mmol)。
MS m/z: 461 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 7.59 (2H, d, J=7 Hz), 7.55-7.50 (2H, m), 7.40 (2H, t, J=7 Hz), 7.26 (1H, t, J=7 Hz), 7.06-6.97 (2H, m), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.74 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.78-2.67 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.14-2.06 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.43-1.31 (2H, m)。
实施例44
{[(2-{[1-(2’-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 795161DEST_PATH_IMAGE076
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4’-溴-2-氟联苯 (1.3 g、5.2 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率41%)得到标题化合物(0.81 g、1.69 mmol)。
MS m/z: 479 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.96 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J=5 Hz),7.50-7.45 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=9 Hz), 7.36-7.30 (1H, m), 7.28-7.22 (2H, m), 7.02 (2H, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 3.99 (2H, d, J=5 Hz), 3.77 (2H, d, J=12 Hz), 2.79 (2H, d, J=6 Hz), 2.72 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=12 Hz), 1.37 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例45
{[(2-{[1-(3’-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 863612DEST_PATH_IMAGE077
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4’-溴-3-氟联苯 (2.6 g、10.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率16%)得到标题化合物(0.64 g、1.69 mmol)。
MS m/z: 479 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, s), 9.43 (1H, t, J=6 Hz), 7.56 (2H, d, J=7 Hz), 7.48-7.40 (3H, m), 7.11-7.05 (1H, m), 7.01 (2H, d, J=7 Hz), 4.02 (2H, d, J=6 Hz), 3.77 (2H, d, J=12 Hz), 2.79 (2H, d, J=6 Hz), 2.73 (2H, t, J=12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.36 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例46
{[(2-{[1-(4’-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4-溴-4’-氟联苯 (0.50 g、2.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率33%)得到标题化合物(0.18 g、0.38 mmol)。
MS m/z: 479 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.29 (1H, brs), 7.62 (1H, d, J=8 Hz), 7.61 (1H, d, J=8 Hz), 7.48 (2H, d, J=9 Hz), 7.23 (1H, d, J=8 Hz), 7.21 (1H, d, J=8 Hz), 6.99 (2H, d, J=9 Hz), 3.89 (2H, d, J=5 Hz), 3.74 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.70 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=12 Hz), 1.36 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例47
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(4’-甲基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 398946DEST_PATH_IMAGE079
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4-溴-4’-甲基联苯 (0.57 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率29%)得到标题化合物(0.16 g、0.34 mmol)。
MS m/z: 475 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.73 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.69 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.37 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例48
{[(2-{[1-(4’-叔丁基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 586345DEST_PATH_IMAGE080
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4-溴-4’-叔丁基联苯 (0.67 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率8%)得到标题化合物(0.05 g、0.10 mmol)。
MS m/z: 517 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.91 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 7.51 (2H, d, J=8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 7.42 (2H, d, J=8 Hz), 6.99 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.73 (2H, d, J=12 Hz), 2.79 (2H, d, J=7 Hz), 2.70 (2H, t, J=12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=12 Hz), 1.37 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 1.30 (9H, s)。
实施例49
{[(2-{[1-(4’-氰基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 446985DEST_PATH_IMAGE081
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4’-溴联苯-4-腈 (0.69 g、2.7 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率13%)得到标题化合物(0.14 g、0.29 mmol)。
MS m/z: 486 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 7.84 (2H, d, J=8 Hz), 7.81 (2H, d, J=8 Hz), 7.63 (2H, d, J=8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.82 (2H, d, J=12 Hz), 2.81-2.72 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.19-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.35 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例50
{[(5-羟基-2-{[1-(2’-甲氧基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 626250DEST_PATH_IMAGE082
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4’-溴-2-甲氧基联苯 (0.73 g、2.8 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率31%)得到标题化合物(0.35 g、0.71 mmol)。
MS m/z: 491 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 7.32 (2H, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 7.28-7.22 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=8 Hz), 7.00-6.95 (1H, m), 6.94 (2H, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.72 (2H, d, J=12 Hz), 2.79 (2H, d, J=7 Hz), 2.69 (2H, t, J=12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.37 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例51
{[(5-羟基-2-{[1-(3’-甲氧基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 510024DEST_PATH_IMAGE083
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4’-溴-3-甲氧基联苯 (0.73 g、2.8 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率37%)得到标题化合物(0.42 g、0.86 mmol)。
MS m/z: 491 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.43-9.38 (1H, m), 7.51 (2H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 7.11-7.08 (1H, m), 6.99 (2H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 6.85-6.81 (1H, m), 4.02-3.98 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.74 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.70 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.36 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例52
{[(5-羟基-2-{[1-(4’-甲氧基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4’-溴-4-甲氧基联苯 (0.61 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率9%)得到标题化合物(0.05 g、0.10 mmol)。
MS m/z: 491 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.07 (1H, brs), 7.51 (2H, d, J=8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8 Hz), 6.97 (4H, d, J=8 Hz), 3.77 (3H, s), 3.71 (2H, d, J=12 Hz), 3.62 (2H, brs), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.67 (2H, t, J=12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=12 Hz), 1.37 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例53
{[(2-{[1-(2’,4’-二氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 340894DEST_PATH_IMAGE085
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4’-溴-2,4-二氟联苯 (0.75 g、2.8 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率43%)得到标题化合物(0.49 g、0.99 mmol)。
MS m/z: 497 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J=5 Hz), 7.52 (1H, q, J=9 Hz), 7.36 (2H, d, J=8 Hz), 7.29 (1H, t, J=9 Hz), 7.13 (1H, t, J=9 Hz), 7.01 (2H, d, J=8 Hz), 4.01 (2H, d, J=5 Hz), 3.76 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.72 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.36 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例54
{[(2-{[1-(2’,3’-二甲氧基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 759237DEST_PATH_IMAGE086
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4’-溴-2,3-二甲氧基联苯 (0.23 g、0.79 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率38%)得到标题化合物(0.14 g、0.27 mmol)。
MS m/z: 521 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 7.40-7.30 (2H, m), 7.10-6.86 (5H, m), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.73 (2H, d, J=11 Hz), 3.52 (3H, s), 2.80 (2H, d, J=7 Hz), 2.71 (2H, brs), 2.45 (3H, s), 2.16-2.06 (1H, m), 1.76-1.65 (2H, m), 1.46-1.32 (2H, m)。
实施例55
{[(2-{[1-(4’-氟-2-甲基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
(1) 4-溴-4’-氟-2-甲基联苯
将4-溴-1-碘-2-甲基苯(10.5 g、35.4 mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(100 mL)中，添加(4-氟苯基)硼酸 (7.4 g、52.9 mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯化物-二氯甲烷加合物 (1.5 g、1.84 mmol)和磷酸钾水合物(18.8 g、88.6 mmol) 后，在氮氛围下在室温下搅拌16小时。滤除反应溶液中的不溶物后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂：己烷)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.60 (己烷)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率54%)得到标题化合物(5.1 g、19.2 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.42 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=8 Hz), 7.27-7.21 (2H, m), 7.13-7.04 (3H, m), 2.22 (3H, s)。
(2) {[(2-{[1-(4’-氟-2-甲基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4-溴-4’-氟-2-甲基联苯 (5.5 g、20.7 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率45%)得到标题化合物(3.79 g、7.69 mmol)。
MS m/z: 493 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 7.34-7.28 (2H, m), 7.24-7.18 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=8 Hz), 6.84 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=8 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.71 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.67 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.36 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例56
{[(2-{[1-(4-苄基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 721825DEST_PATH_IMAGE088
(1) {[(2-{[1-(4-苄基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯
Figure 104527DEST_PATH_IMAGE089
根据实施例1-(8)至1-(10)，但使用1-苄基-4-溴苯(0.80 g、3.2 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄色固体(收率43%)得到标题化合物(0.34 g、0.68 mmol)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (1H, s), 8.48 (1H, t, J=6 Hz), 7.30-7.23 (2H, m), 7.20-7.14 (3H, m), 7.06 (2H, d, J=9 Hz), 6.87 (2H, d, J=9 Hz), 4.28 (2H, q, J=7 Hz), 4.22 (2H, d, J=6 Hz), 3.90 (2H, s), 3.62 (2H, d, J=12 Hz), 2.82 (2H, d, J=7 Hz), 2.67 (2H, t, J=12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.75 (2H, d, J=12 Hz), 1.57-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=7 Hz)。
(2) {[(2-{[1-(4-苄基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(11)，但使用{[(2-{[1-(4-苄基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯 (0.32 g、0.63 mmol)代替{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为白色固体(收率76%)得到标题化合物(0.23 g、0.48 mmol)。
MS m/z: 475 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.86 (1H, brs), 9.35 (1H, t, J=6 Hz), 7.27-7.21 (2H, m), 7.19-7.11 (3H, m), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 6.81 (2H, d, J=9 Hz), 3.98 (2H, d, J=6 Hz), 3.79 (2H, s), 3.57 (2H, d, J=12 Hz), 2.74 (2H, d, J=7 Hz), 2.57 (2H, t, J=12 Hz), 2.41 (3H, s), 2.08-1.95 (1H, m), 1.63 (2H, d, J=12 Hz), 1.32 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例57
({[2-({1-[4-(4-氟苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-4-(4-氟苄基)苯(0.78 g、2.9 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率35%)得到标题化合物(0.40 g、0.81 mmol)。
MS m/z: 493 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 7.21 (2H, t, J=8 Hz), 7.08 (2H, t, J=8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.80 (2H, s), 3.59 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.34 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例58
({[2-({1-[4-(4-氯苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 739087DEST_PATH_IMAGE091
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用1-溴-4-(4-氯苄基)苯(0.78 g、2.8 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率50%)得到标题化合物(0.59 g、1.60 mmol)。
MS m/z: 509 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, s), 11.91 (1H, s), 9.42-9.37 (1H, m), 7.33 (2H, dd, J=8 Hz, 3 Hz), 7.22 (2H, dd, J=8 Hz, 3 Hz), 7.04 (2H, dd, J=8 Hz, 3 Hz), 6.85 (2H, dd, J=8 Hz, 3 Hz), 4.02-3.98 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.60 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.34 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例59
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(2-甲基苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 71980DEST_PATH_IMAGE092
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-4-(2-甲基苄基)苯(0.73 g、2.8 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率45%)得到标题化合物(0.51 g、1.04 mmol)。
MS m/z: 489 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J=5 Hz), 7.15-7.07 (4H, m), 6.95 (2H, d, J=8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=5 Hz), 3.82 (2H, s), 3.58 (2H, d, J=12 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.58 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.08-1.97 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.34 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例60
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(3-甲基苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-4-(3-甲基苄基)苯(0.71 g、2.7 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率41%)得到标题化合物(0.46 g、0.94 mmol)。
MS m/z: 489 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J=5 Hz), 7.14 (1H, t, J=8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 7.02-6.95 (3H, m), 6.83 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=5 Hz), 3.76 (2H, s), 3.59 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.34 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例61
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(4-甲基苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 516004DEST_PATH_IMAGE094
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-4-(4-甲基苄基)苯(0.73 g、2.8 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率41%)得到标题化合物(0.46 g、0.94 mmol)。
MS m/z: 489 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 7.06 (4H, s), 7.01 (2H, d, J=8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.76 (2H, s), 3.58 (2H, d, J=12 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.58 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.34 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例62
({[5-羟基-2-({1-[4-(4-甲氧基苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 783038DEST_PATH_IMAGE095
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴-4-(4-甲氧基苄基)苯(1.18 g、4.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率32%)得到标题化合物(0.56 g、1.11 mmol)。
MS m/z: 505 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J=6 Hz), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 7.01 (2H, d, J=8 Hz), 6.83 (4H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.74 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.58 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.58 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.34 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例63
({[2-({1-[4-(4-氰基benzyl)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 654042DEST_PATH_IMAGE096
(1) 4-(4-溴苄基)苄腈
将1-溴-4-(溴甲基)苯(2.5 g、10.0 mmol)溶解于甲苯(50 mL)中，添加(4-氰基苯基)硼酸 (2.2 g、15.0 mmol)、四(三苯基膦)钯加合物(0.58 g、0.50 mmol)和磷酸钾水合物(4.2 g、19.8 mmol)后，在氮氛围下加热回流8.5小时。将反应溶液冷却至室温后，滤除不溶物，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.15 (己烷/乙酸乙酯=19/1)的级分在减压下浓缩，而作为白色固体(收率17%)得到标题化合物(0.47 g、1.73 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (2H, d, J=7 Hz), 7.44 (2H, d, J=7 Hz), 7.26 (2H, d, J=7 Hz), 7.03 (2H, d, J=7 Hz), 3.98 (2H, s)。
(2) ({[2-({1-[4-(4-氰基苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4-(4-溴苄基)苄腈 (0.47 g、1.73 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率7%)得到标题化合物(0.05 g、0.10 mmol)。
MS m/z: 500 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J=5 Hz), 7.74 (2H, d, J=8 Hz), 7.40 (2H, d, J=8 Hz), 7.05 (2H, d, J=8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=5 Hz), 3.91 (2H, s), 3.60 (2H, d, J=12 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.33 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例64
{[(2-{[1-(4-苄基-3-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 322921DEST_PATH_IMAGE097
根据实施例63-(1)和63-(2)，但使用4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯 (2.7 g、10.1 mmol)代替1-溴-4-(溴甲基)苯，和苯基硼酸 (1.8 g、14.8 mmol)代替(4-氰基苯基)硼酸，而作为浅黄白色固体(收率7%)得到标题化合物(0.36 g、0.73 mmol)。
MS m/z: 493 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.82 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J=5 Hz), 7.30-7.24 (2H, m), 7.20-7.14 (3H, m), 7.07 (1H, t, J=9 Hz), 6.71-6.65 (2H, m), 4.00 (2H, d, J=5 Hz), 3.82 (2H, s), 3.65 (2H, d, J=12 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.64 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.11-2.01 (1H, m), 1.64 (2H, d, J=12 Hz), 1.31 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例65
{[(2-{[1-(4-苄基-2-甲基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 519547DEST_PATH_IMAGE098
根据实施例63-(1)和63-(2)，但使用1-溴-4-(溴甲基)-2-甲基苯(2.0 g、7.6 mmol)代替1-溴-4-(溴甲基)苯，和苯基硼酸 (1.4 g、11.5 mmol)代替(4-氰基苯基)硼酸，而作为浅黄白色固体(收率5%)得到标题化合物(0.19 g、0.39 mmol)。
MS m/z: 489 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J=5 Hz), 7.29-7.24 (2H, m), 7.20 (2H, d, J=7 Hz), 7.18-7.13 (1H, m), 6.99 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=8 Hz), 6.91 (1H, d, J=8 Hz), 4.01 (2H, d, J=5 Hz), 3.81 (2H, s), 2.97 (2H, d, J=12 Hz), 2.79 (2H, d, J=7 Hz), 2.53 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.06-1.95 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.40 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例66
{[(2-{[1-(4-苄基-2-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 945980DEST_PATH_IMAGE099
(1) {[(2-{[1-(4-苄基-2-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯
Figure 886254DEST_PATH_IMAGE100
将实施例56-(1)中所得的{[(2-{[1-(4-苄基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯 (0.36 g、0.72 mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(13 mL)中，在室温下添加N-溴琥珀酰亚胺 (0.14 g、0.79 mmol)后，在50℃下搅拌2小时。向反应溶液添加N-溴琥珀酰亚胺 (0.10 g、0.56 mmol)后，进一步搅拌2小时。向反应溶液添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯提取，并用硫酸钠干燥提取液。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.70 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色的油(收率31%)得到标题化合物(0.13 g、0.22 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.35 (1H, s), 8.50 (1H, t, J=6 Hz), 7.38 (1H, s), 7.30-7.16 (5H, m), 7.04 (1H, d, J=10 Hz), 6.94 (1H, d, J=8 Hz), 4.28 (2H, q, J=7 Hz), 4.22 (2H, d, J=6 Hz), 3.88 (2H, s), 3.30 (2H, d, J=11 Hz), 2.84 (2H, d, J=7 Hz), 2.60 (2H, t, J=12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.05-1.97 (1H, m), 1.74-1.70 (2H, m), 1.60-1.53 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=7 Hz)。
(2) {[(2-{[1-(4-苄基-2-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(11)，但使用{[(2-{[1-(4-苄基-2-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯 (0.13 g、0.22 mmol)代替{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为白色固体(收率68%)得到标题化合物(0.085 g、0.15 mmol)。
MS m/z: 553 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.31 (1H, brs), 7.42 (1H, s), 7.30-7.17 (6H, m), 7.06 (1H, d, J=8 Hz), 3.90 (2H, brs), 3.86 (2H, s), 3.16 (2H, d, J=11 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.57 (2H, t, J=10 Hz), 2.43 (3H, s), 2.06-1.97 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=13 Hz), 1.47-1.37 (2H, m)。
实施例67
{[(2-{[1-(3-苄基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 222689DEST_PATH_IMAGE101
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-苄基-3-溴苯(1.0 g、4.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率36%)得到标题化合物(0.60 g、1.26 mmol)。
MS m/z: 475 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, Pyridine-d5) δ: 12.49 (1H, brs), 10.41 (1H, t, J=6 Hz), 7.35-7.20 (6H, m), 7.00 (1H, s), 6.88 (1H, d, J=7 Hz), 6.80 (1H, d, J=7 Hz), 4.66 (2H, d, J=6 Hz), 3.98 (2H, s), 3.63 (2H, d, J=12 Hz), 2.75 (2H, d, J=7 Hz), 2.57 (2H, t, J=12 Hz), 2.55 (3H, s), 2.06-1.96 (1H, m), 1.63 (2H, d, J=12 Hz), 1.35 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例68
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(2-苯基乙基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 386954DEST_PATH_IMAGE102
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用1-溴-4-(2-苯基乙基)苯(1.0 g、3.9 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率25%)得到标题化合物(0.37 g、0.76 mmol)。
MS m/z: 489 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.90 (1H, brs), 9.35 (1H, t, J=8 Hz), 7.30-7.12 (5H, m), 7.04 (2H, d, J=11 Hz), 6.83 (2H, d, J=11 Hz), 3.95 (2H, d, J=8 Hz), 3.59 (2H, d, J=15 Hz), 2.80 (2H, t, J=11 Hz), 2.85-2.72 (4H, m), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=11 Hz), 1.35 (2H, dq, J=13 Hz, 3 Hz)。
实施例69
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(1-萘基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 566262DEST_PATH_IMAGE103
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-溴萘 (0.28 mL、2.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率47%)得到标题化合物(0.20 g、0.47 mmol)。
MS m/z: 435 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.30 (1H, s), 8.52 (1H, t, J=5 Hz), 8.18 (1H, d, J=8 Hz), 7.80 (1H, d, J=8 Hz), 7.52 (1H, d, J=8 Hz), 7.47-7.43 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8 Hz), 4.30 (2H, d, J=5 Hz), 3.41 (2H, d, J=11 Hz), 2.92 (2H, d, J=7 Hz), 2.76 (2H, t, J=11 Hz), 2.55 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.84-1.70 (4H, m)。
实施例70
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(2-萘基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸盐酸盐
Figure 44648DEST_PATH_IMAGE104
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用2-溴萘 (0.41 g、2.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率67%)得到标题化合物(0.33 g、0.67 mmol)。
MS m/z: 435 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3/DMSO-d6=5/1) δ: 11.64 (1H, s), 8.74 (1H, brs), 8.50 (1H, brs), 7.99 (1H, d, J=9 Hz), 7.94-7.89 (3H, m), 7.61-7.59 (2H, m), 4.19 (2H, d, J=5 Hz), 3.75 (2H, d, J=12 Hz), 3.59-3.51 (2H, m), 3.00 (2H, d, J=5 Hz), 2.64-2.53 (1H, m), 2.48-2.39 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.05-1.97 (2H, m)。
实施例71
{[(5-羟基-2-{[(1-(异喹啉-5-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 297906DEST_PATH_IMAGE105
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用5-溴异喹啉 (0.42 g、2.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄色固体(收率16%)得到标题化合物(69 mg、0.16 mmol)。
MS m/z: 436 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.42 (1H, t, J=6 Hz), 9.25 (1H, s), 8.50 (1H, d, J=6 Hz), 7.86 (1H, d, J=6 Hz), 7.74 (1H, d, J=8 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.32 (1H, d, J=8 Hz), 4.02 (2H, d, J=6 Hz), 3.35-3.29 (2H, m), 2.88 (2H, d, J=7 Hz), 2.75 (2H, t, J=12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.19-2.09 (1H, m), 1.78 (2H, d, J=12 Hz), 1.69-1.57 (2H, m)。
实施例72
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(喹啉-6-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 898652DEST_PATH_IMAGE106
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用6-溴喹啉 (0.27 mL、2.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄色固体(收率10%)得到标题化合物(44 mg、0.10 mmol)。
MS m/z: 436 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 8.61 (1H, d, J=4 Hz), 8.11 (1H, d, J=8 Hz), 7.81 (1H, d, J=9 Hz), 7.60 (1H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 7.37 (1H, dd, J=8 Hz, 4 Hz), 7.16 (1H, d, J=3 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.86 (2H, d, J=12 Hz), 2.82-2.77 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.11 (1H, m), 1.73 (2H, d, J=12 Hz), 1.47-1.37 (2H, m)。
实施例73
{[(2-{[1-(1-苯并噻吩-5-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 237360DEST_PATH_IMAGE107
(1) 2-{[1-(1-苯并噻吩-5-基)哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 581754DEST_PATH_IMAGE108
根据实施例1-(8)，但使用5-溴-1-苯并噻吩 (0.49 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色的油(收率57%)得到标题化合物(0.29 g、0.66 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (1H, d, J=9 Hz), 7.45-7.36 (6H, m), 7.31 (1H, d, J=2 Hz), 7.22 (1H, d, J=5 Hz), 7.11 (1H, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 5.01 (2H, s), 3.67 (2H, d, J=12 Hz), 2.93 (2H, d, J=7 Hz), 2.74 (2H, t, J=12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.15-2.06 (1H, m), 1.82 (2H, d, J=12 Hz), 1.62-1.54 (2H, m), 1.60 (9H, s)。
(2) {[(2-{[1-(1-苯并噻吩-5-基)哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯
将2-{[1-(1-苯并噻吩-5-基)哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.29 g、0.66 mmol)溶解于四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(2.0 mL)的混合物中，添加氢氧化钾水溶液(2 M、2.0 mL、4 mmol)后，在60℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温后，添加盐酸(1 M、4.0 mL、4.0 mmol)，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂，而作为黄色的油得到2-{[1-(1-苯并噻吩-5-基)哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸。
将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中，添加1,1’-羰基双(1H-咪唑) (0.16 g、0.99 mmol)后，在氮氛围下在室温下搅拌20分钟。向反应溶液添加甘氨酸乙酯盐酸盐(0.14 g、0.99 mmol)和二异丙基乙基胺(0.35 mL、2.0 mmol)后，在室温下搅拌2天。向反应溶液添加水后，用乙酸乙酯提取，然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.20 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色的油(收率88%)得到标题化合物(0.32 g、0.58 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, t, J=5 Hz), 7.72 (1H, d, J=9 Hz), 7.50 (2H, d, J=7 Hz), 7.42-7.34 (4H, m), 7.31 (1H, d, J=2 Hz), 7.23 (1H, d, J=5 Hz), 7.11 (1H, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 5.13 (2H, s), 4.29-4.24 (4H, m), 3.68 (2H, d, J=12 Hz), 2.92 (2H, d, J=7 Hz), 2.76 (2H, t, J=12 Hz), 2.47 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.81 (2H, d, J=12 Hz), 1.59 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J=7 Hz)。
(3) {[(2-{[1-(1-苯并噻吩-5-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例6-(2)和1-(11)，但使用{[(2-{[1-(1-苯并噻吩-5-基)哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯 (0.32 g、0.58 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而作为黄色的油(收率53%)得到标题化合物(0.14 g、0.31 mmol)。
MS m/z: 441 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.70 (1H, brs), 8.63 (1H, t, J=5 Hz), 7.82 (1H, d, J=9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=6 Hz), 7.33 (1H, d, J=9 Hz), 7.30 (1H, d, J=6 Hz), 4.23 (2H, d, J=5 Hz), 3.69 (2H, d, J=12 Hz), 2.97-2.87 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.92-1.84 (4H, m)。
实施例74
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(2-甲基-1,3-benzothiazol-5-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 392989DEST_PATH_IMAGE110
根据实施例1-(8)、73-(2)、6-(2)和1-(11)，但使用5-氯-2-甲基-1,3-苯并噻唑 (422 mg、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率7%)得到标题化合物(37 mg、0.081 mmol)。
MS m/z: 456 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.47 (1H, brs), 8.63 (1H, t, J=5 Hz), 7.64 (1H, d, J=9 Hz), 7.61 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=9 Hz), 4.27 (2H, d, J=5 Hz), 3.69 (2H, d, J=12 Hz), 2.89-2.82 (4H, m), 2.83 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.14-2.06 (1H, m), 1.82 (2H, d, J=12 Hz), 1.64 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例75
{[(2-{[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 546890DEST_PATH_IMAGE111
(1) 2-{[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 367078DEST_PATH_IMAGE112
将实施例1-(7)中所得的5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐 (0.43 g、1.0 mmol)、2-氯-1,3-苯并噻唑 (0.34 g、2.0 mmol)和二异丙基乙基胺(0.38 mL、2.2 mmol)悬浊于正丁醇(5 mL)中后，在氮氛围下在100℃下搅拌4.5小时。将反应溶液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.21 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率38%)得到标题化合物(0.20 g、0.38 mmol)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (1H, d, J=8 Hz), 7.53 (1H, d, J=8 Hz), 7.43-7.36 (5H, m), 7.28 (1H, t, J=8 Hz), 7.05 (1H, t, J=8 Hz), 5.01 (2H, s), 4.13 (2H, d, J=13 Hz), 3.14 (2H, t, J=13 Hz), 2.90 (2H, d, J=7 Hz), 2.46 (3H, s), 2.29-2.20 (1H, m), 1.81 (2H, d, J=13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.54-1.43 (2H, m)。
(2) {[(2-{[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例73-(2)、6-(2)和1-(11)，但使用2-{[1-(1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (200 mg、0.38 mmol)代替2-{[1-(benzothiophen-5-基)哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率54%)得到标题化合物(90 mg、0.20 mmol)。
MS m/z: 442 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.17 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J=8 Hz), 7.43 (1H, d, J=8 Hz), 7.25 (1H, t, J=8 Hz), 7.04 (1H, t, J=8 Hz), 4.01 (2H, d, J=13 Hz), 3.73 (2H, brs), 3.15 (2H, t, J=13 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.25-2.16 (1H, m), 1.74 (2H, d, J=13 Hz), 1.33 (2H, q, J=13 Hz)。
实施例76
{[(2-{[1-(1,3-苯并
Figure 657245DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 271897DEST_PATH_IMAGE113
根据实施例75-(1)、73-(2)、1-(10)和1-(11)，但使用2-氯-1,3-苯并
Figure 709832DEST_PATH_IMAGE002
唑 (0.31 g、2.0 mmol)代替2-氯-1,3-苯并噻唑，而作为白色固体(收率24%)得到标题化合物(0.10 g、0.24 mmol)。
MS m/z: 426 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.43 (1H, brs), 8.57 (1H, t, J=5 Hz), 7.36 (1H, d, J=8 Hz), 7.24 (1H, d, J=8 Hz), 7.17 (1H, t, J=8 Hz), 7.03 (1H, t, J=8 Hz), 4.29-4.24 (4H, m), 3.15 (2H, t, J=13 Hz), 2.83 (2H, d, J=7 Hz), 2.53 (3H, s), 2.26-2.18 (1H, m), 1.81 (2H, d, J=13 Hz), 1.44 (2H, dq, J=13 Hz, 4 Hz)。
实施例77
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(喹喔啉-2-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例75-(1)、73-(2)、1-(10)和1-(11)，但使用2-氯喹喔啉 (0.49 g、3.0 mmol)代替2-氯-1,3-苯并噻唑，而作为黄色固体(收率13%)得到标题化合物(0.11 g、0.25 mmol)。
MS m/z: 437 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.43 (1H, brs), 8.63 (1H, s), 8.54 (1H, t, J=5 Hz), 7.85 (1H, d, J=8 Hz), 7.68 (1H, d, J=8 Hz), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.38 (1H, t, J=8 Hz), 4.55 (2H, d, J=13 Hz), 4.29 (2H, d, J=5 Hz), 3.05 (2H, t, J=13 Hz), 2.84 (2H, d, J=7 Hz), 2.54 (3H, s), 2.29-2.21 (1H, m), 1.84 (2H, d, J=13 Hz), 1.44 (2H, dq, J=13 Hz, 3 Hz)。
实施例78
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(喹啉-2-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 540702DEST_PATH_IMAGE115
根据实施例75-(1)、73-(2)、1-(10)和1-(11)，但使用2-氯喹啉(0.49 g、3.0 mmol)代替2-氯-1,3-苯并噻唑，而作为浅黄色固体(收率5%)得到标题化合物(0.039 g、0.090 mmol)。
MS m/z: 436 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (1H, t, J=5 Hz), 7.99 (1H, d, J=8 Hz), 7.91 (1H, d, J=9 Hz), 7.60-7.56 (2H, m), 7.29 (1H, t, J=7 Hz), 6.96 (1H、t、d=9 Hz), 4.46 (2H, d, J=14 Hz), 4.11 (2H, d, J=5 Hz), 3.20 (2H, t, J=14 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.31-2.23 (1H, m), 1.92 (2H, d, J=12 Hz), 1.48-1.40 (2H, m)。
实施例79
{[(2-{[1-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 591834DEST_PATH_IMAGE116
(1) 3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基 三氟甲磺酸酯
将3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-醇 (1.1 g、6.7 mmol)溶解于二氯乙烷(20 mL)中，在-78℃下添加三氟甲磺酸酐(1.4 mL、8.0 mmol)和三乙基胺(1.1 mL、8.0 mmol)后，在相同温度下搅拌30分钟。向反应溶液添加水后，用乙酸乙酯提取，然后将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.40 (己烷/乙酸乙酯=10/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率84%)得到标题化合物(1.7 g、5.6 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.10 (1H, d, J=8 Hz), 6.77 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 6.68 (1H, d, J=2 Hz), 4.31 (2H, s), 1.35 (6H, s)。
(2) {[(2-{[1-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)、73-(2)、1-(10)和1-(11)，但使用3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基 三氟甲磺酸酯 (0.41 g、1.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率32%)得到标题化合物(0.17 g、0.37 mmol)。
MS m/z: 455 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.40 (1H, t, J=5 Hz), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 6.41 (2H, d, J=8 Hz), 6.33 (1H, s), 4.13 (2H, s), 4.00 (2H, d, J=5 Hz), 3.56 (2H, d, J=12 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, d, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.06-1.98 (1H, m), 1.64 (2H, d, J=12 Hz), 1.33 (2H, q, J=12 Hz), 1.23 (6H, s)。
实施例80
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(1-苯基吲哚啉-5-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 517065DEST_PATH_IMAGE117
(1) 5-(苄氧基)-2-{[1-(吲哚啉-5-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 679056DEST_PATH_IMAGE118
根据实施例1-(8)，但使用5-溴吲哚啉-1-甲酸叔丁酯 (1.4 g、4.6 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色的油(收率61%)得到5-(苄氧基)-2-({1-[1-(叔丁氧基羰基)吲哚啉-5-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (1.2 g、1.9 mmol)。
将其溶解于乙酸乙酯(5 mL)，添加氯化氢的乙酸乙酯溶液(4 M、5 mL、20 mmol)后，在室温下搅拌30分钟。向反应溶液添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯提取，将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.14 (己烷/乙酸乙酯=1/1)的级分在减压下浓缩，而作为褐色的油(收率67%)得到标题化合物(0.65 g、1.3 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.35 (5H, m), 6.86 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=8 Hz), 6.59 (1H, d, J=8 Hz), 5.01 (2H, s), 3.52 (2H, t, J=8 Hz), 3.43 (2H, d, J=12 Hz), 2.99 (2H, t, J=8 Hz), 2.90 (2H, d, J=7 Hz), 2.60 (2H, t, J=12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.06-2.00 (1H, m), 1.77 (2H, d, J=12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.59-1.51 (2H, m)。
(2) {[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(1-苯基吲哚啉-5-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)、73-(2)、1-(10)和1-(11)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(吲哚啉-5-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.32 g、0.63 mmol)代替5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐，和溴苯(0.20 g、1.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅绿色固体(收率57%)得到标题化合物(0.18 g、0.36 mmol)。
MS m/z: 502 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.98 (1H, brs), 7.30 (2H, t, J=8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 7.01 (1H, d, J=8 Hz), 6.89 (1H, s), 6.85 (1H, t, J=8 Hz), 6.64 (1H, d, J=8 Hz), 3.85 (2H, t, J=8 Hz), 3.50 (2H, s), 3.44 (2H, d, J=12 Hz), 3.03 (2H, t, J=8 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.56-2.50 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.99-1.90 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=11 Hz), 1.41-1.34 (2H, m)。
实施例81
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(5-苯基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 943815DEST_PATH_IMAGE119
(1) 5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 165849DEST_PATH_IMAGE120
根据实施例75-(1)，但使用5-溴-2-氯嘧啶(1.3 g、6.5 mmol)代替2-氯-1,3-苯并噻唑，而作为黄色的油(收率67%)得到标题化合物(1.9 g、3.3 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.26 (2H, s), 7.45-7.33 (5H, m), 5.01 (2H, s), 4.65 (2H, d, J=10 Hz), 2.89 (2H, t, J=8 Hz), 2.86 (2H, t, J=8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.30-2.15 (1H, m), 1.74 (2H, d, J=10 Hz), 1.59 (9H, s), 1.31 (2H, dq, J=10 Hz, 5 Hz)。
(2) 5-(苄氧基)-6-甲基-2-{[1-(5-苯基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-甲酸叔丁酯
将5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.28 g、0.50 mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(3.0 mL)中，添加苯基硼酸 (0.12 g、1.0 mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯化物-二氯甲烷加合物 (0.041 g、0.05 mmol)和磷酸钾水合物(0.23 g、1.0 mmol)后，在氮氛围下加热回流4小时。将反应溶液冷却至室温，并滤除不溶物。在减压下浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.30 (己烷/乙酸乙酯=4/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率83%)得到标题化合物(0.23 g、0.42 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (2H, s), 7.50-7.24 (10H, m), 5.02 (2H, s), 4.79 (2H, d, J=13 Hz), 2.95 (2H, t, J=11 Hz), 2.89 (2H, t, J=8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.30-2.15 (1H, m), 1.78 (2H, d, J=13 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J=11 Hz, 5 Hz)。
(3) {[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(5-苯基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(9)至1-(11)，但使用 5-(苄氧基)-6-甲基-2-{[1-(5-苯基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.23 g、0.42 mmol)代替 5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率43%)得到标题化合物(0.084 g、0.18 mmol)。
MS m/z: 463 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.37 (1H, t, J=5 Hz), 8.69 (2H, s), 7.64 (2H, d, J=8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8 Hz), 7.33 (1H, t, J=8 Hz), 4.69 (2H, d, J=12 Hz), 3.98 (2H, d, J=6 Hz), 2.94 (2H, t, J=6 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.30-2.19 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=12 Hz), 1.21 (2H, dq, J=10 Hz, 5 Hz)。
实施例82
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
(1) ({[5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 166055DEST_PATH_IMAGE123
根据实施例1-(9)，但使用实施例81-(1)中所的的5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.55 g、1.0 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为黄色的油(收率66%)得到标题化合物(0.38 g、0.66 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J=7 Hz), 8.26 (2H, s), 7.51-7.45 (2H, m), 7.42-7.33 (3H, m), 5.12 (2H, s), 4.67 (2H, d, J=14 Hz), 4.25 (2H, q, J=7 Hz), 4.24 (2H, d, J=7 Hz), 2.89 (2H, t, J=13 Hz), 2.86 (2H, t, J=6 Hz), 2.46 (3H, s), 2.30-2.15 (1H, m), 1.73 (2H, d, J=14 Hz), 1.31 (3H, t, J=8 Hz), 1.27 (2H, dq, J=7 Hz, 3 Hz)。
(2) ({[5-(苄氧基)-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
将({[5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.19 g、0.32 mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(3.0 mL)中，添加(4-甲基苯基)硼酸 (0.088 g、0.65 mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯化物-二氯甲烷加合物 (0.027 g、0.032 mmol)和磷酸钾水合物(150 mg、0.65 mmol) 后，在氮氛围下加热回流3小时。将反应溶液冷却至室温，并滤除不溶物。在减压下浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.40 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率73%)得到标题化合物(0.14 g、0.24 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.52 (2H, s), 8.36 (1H, t, J=6 Hz), 7.51-7.45 (2H, m), 7.42-7.33 (7H, m), 5.13 (2H, s), 4.79 (2H, d, J=13 Hz), 4.26 (2H, q, J=7 Hz), 4.24 (2H, d, J=6 Hz), 2.95 (2H, t, J=13 Hz), 2.89 (2H, t, J=8 Hz), 2.46 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.32-2.22 (1H, m), 1.76 (2H, d, J=13 Hz), 1.36 (2H, dq, J=13 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J=7 Hz)。
(3) ({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(10)和1-(11)，但使用({[5-(苄氧基)-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.14 g、0.24 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而作为白色固体(收率84%)得到标题化合物(0.094 g、0.20 mmol)。
MS m/z: 477 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.12 (1H, t, J=13 Hz), 8.65 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8 Hz), 4.68 (2H, d, J=13 Hz), 3.70 (2H, d, J=5 Hz), 2.92 (2H, t, J=12 Hz), 2.75 (2H, d, J=7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.28-2.14 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=11 Hz), 1.19 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例83
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[2-(4-甲基苯基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
(1) 5-溴-2-(4-甲基苯基)嘧啶
将2-碘-5-溴嘧啶 (2.0 g、7.0 mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(70 mL)中，添加(4-甲基苯基)硼酸 (0.95 g、7.0 mmol)、四(三苯基膦)钯加合物(0.81 g、0.70 mmol)和碳酸钠水溶液(2M、10 mL)后，在氮氛围下加热回流17小时。将反应溶液冷却至室温后，用乙酸乙酯提取。在减压下将有机层浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.50 (己烷/乙酸乙酯=10/1)的级分在减压下浓缩，而作为白色固体(收率14%)得到标题化合物(0.25 g、1.0 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.81 (2H, s), 8.29 (2H, d, J=8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8 Hz), 2.42 (3H, s)。
(2) ({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[2-(4-甲基苯基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用5-溴-2-(4-甲基苯基)嘧啶 (0.25 g、1.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率29%)得到标题化合物(0.14 g、0.29 mmol)。
MS m/z: 477 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (1H, t, J=9 Hz), 8.55 (2H, s), 8.15 (2H, d, J=6 Hz), 7.26 (2H, d, J=6 Hz), 3.87 (2H, d, J=9 Hz), 3.53 (2H, d, J=8 Hz), 2.79 (2H, t, J=12 Hz), 2.75 (2H, t, J=6 Hz), 2.42 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.73 (2H, d, J=12 Hz), 1.37 (2H, dq, J=11 Hz, 3 Hz)。
实施例84
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(6-苯基哒嗪-3-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 962607DEST_PATH_IMAGE126
根据实施例81-(1)至81-(3)，但使用3,6-二氯哒嗪 (0.45 g、3.0 mmol)代替5-溴-2-氯嘧啶，而作为白色固体(收率12%)得到标题化合物(0.11 g、0.23 mmol)。
MS m/z: 463 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.37 (1H, t, J=13 Hz), 8.01 (2H, d, J=8 Hz), 7.91 (1H, d, J=9 Hz), 7.48 (2H, t, J=7 Hz), 7.41 (1H, t, J=7 Hz), 7.34 (1H, d, J=9 Hz), 4.43 (2H, d, J=13 Hz), 3.95 (2H, d, J=7 Hz), 2.95 (2H, t, J=11 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.71 (2H, d, J=10 Hz), 1.29 (2H, dq, J=13 Hz, 3 Hz)。
实施例85
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(5-苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例81-(1)、81-(2)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用2,5-二氯吡嗪 (1.5 g、10.0 mmol)代替5-溴-2-氯嘧啶，而作为白色固体(收率5.9%)得到标题化合物(0.22 g、0.47 mmol)。
MS m/z: 463 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.94 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 8.67 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.95 (2H, d, J=8 Hz), 7.44 (2H, t, J=8 Hz), 7.34 (1H, t, J=8 Hz), 4.38 (2H, d, J=12 Hz), 3.99 (2H, d, J=6 Hz), 2.93 (2H, t, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.29-2.19 (1H, m), 1.70 (2H, d, J=8 Hz), 1.26 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz)。
实施例86
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 437899DEST_PATH_IMAGE128
根据实施例81-(1)至81-(3)，但使用2,5-二氯吡嗪 (0.89 g、6.0 mmol)代替5-溴-2-氯嘧啶，和(4-甲基苯基)硼酸代替苯基硼酸，而作为黄色固体(收率1.3%)得到标题化合物(0.026 g、0.054 mmol)。
MS m/z: 477 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.34 (1H, t, J=6 Hz), 8.63 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.84 (2H, d, J=8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 4.35 (2H, d, J=13 Hz), 3.92 (2H, d, J=6 Hz), 2.92 (2H, t, J=5 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.71 (2H, d, J=13 Hz), 1.27 (2H, dq, J=11 Hz, 3 Hz)。
实施例87
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 559439DEST_PATH_IMAGE129
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(0.42 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率16%)得到标题化合物(0.082 g、0.18 mmol)。
MS m/z: 454 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.26 (1H, t, J=8 Hz), 8.37 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=6 Hz), 6.93 (1H, d, J=8 Hz), 4.39 (2H, d, J=8 Hz), 3.86 (2H, d, J=11 Hz), 2.91 (2H, t, J=8 Hz), 2.75 (2H, d, J=10 Hz), 2.43 (3H, s), 2.24-2.16 (1H, m), 1.67 (2H, d, J=11 Hz), 1.23 (2H, dq, J=11 Hz, 5 Hz)。
实施例88
{[(2-{[1-(5-苄基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 929240DEST_PATH_IMAGE130
(1) 5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 23098DEST_PATH_IMAGE131
将实施例1-(7)中所得的5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐 (2.2 g、5.0 mmol)、5-溴-2-氯吡啶(1.4 g、7.50 mmol)和碳酸钾(2.1 g、15 mmol)悬浊于N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)中后，在100℃下搅拌17.5小时。将反应溶液在减压下浓缩后，添加乙酸乙酯并用水洗涤有机层。在减压下将有机层浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.40 (己烷/乙酸乙酯=4/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率8.5%)得到标题化合物(0.23 g、0.43 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (1H, s), 7.49 (1H, d, J=9 Hz), 7.45-7.33 (5H, m), 6.55 (1H, d, J=9 Hz), 5.01 (2H, s), 4.21 (2H, d, J=13 Hz), 2.87 (2H, t, J=7 Hz), 2.83 (2H, t, J=11 Hz), 2.45 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.75 (2H, d, J=12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J=11 Hz, 3 Hz)。
(2) {[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(5-苄基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例81-(2)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.37 g、0.67 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，和2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环代替苯基硼酸，而作为白色固体(收率27%)得到标题化合物(0.085 g、0.18 mmol)。
MS m/z: 476 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.13 (1H, t, J=12 Hz), 8.00 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=7 Hz), 7.30-7.14 (5H, m), 6.74 (1H, d, J=9 Hz), 4.19 (2H, d, J=12 Hz), 3.78 (2H, s), 3.73-3.63 (2H, m), 2.77-2.68 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.13-2.03 (1H, m), 1.61 (2H, d, J=12 Hz), 1.21 (2H, dq, J=7 Hz, 3 Hz)。
实施例89
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(5-苯基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 820153DEST_PATH_IMAGE132
根据实施例81-(2)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (1.5 g、2.7 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率63%)得到标题化合物(0.78 g、1.7 mmol)。
MS m/z: 462 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.97 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 8.43 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=9 Hz), 7.61 (2H, d, J=8 Hz), 7.42 (2H, d, J=8 Hz), 7.29 (1H, d, J=8 Hz), 6.90 (1H, d, J=9 Hz), 4.33 (2H, d, J=13 Hz), 3.98 (2H, d, J=6 Hz), 2.84 (2H, d, J=12 Hz), 2.76 (2H, d, J=6 Hz), 2.44 (3H, s), 2.26-2.16 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=11 Hz), 1.24 (2H, dq, J=11 Hz, 4 Hz)。
实施例90
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 366672DEST_PATH_IMAGE133
根据实施例81-(2)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.23 g、0.42 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，和(4-甲基苯基)硼酸代替苯基硼酸，而作为白色固体(收率46%)得到标题化合物(0.093 g、0.19 mmol)。
MS m/z: 476 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.33 (1H, t, J=13 Hz), 8.40 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=6 Hz), 7.49 (2H, d, J=8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 6.88 (1H, d, J=9 Hz), 4.32 (2H, d, J=13 Hz), 3.96-3.91 (2H, m), 2.84 (2H, d, J=13 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.30-2.18 (1H, m), 1.67 (2H, d, J=13 Hz), 1.24 (2H, dq, J=8 Hz, 3 Hz)。
实施例91
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 274585DEST_PATH_IMAGE134
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用5-溴-2-(4-甲基苯基)吡啶(0.62 g、2.5 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率29%)得到标题化合物(0.28 g、0.58 mmol)。
MS m/z: 476 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.21 (1H, t, J=6 Hz), 8.35 (1H, s), 7.87 (2H, d, J=8 Hz), 7.73 (1H, d, J=8 Hz), 7.36 (1H, d, J=8 Hz), 7.23 (2H, d, J=8 Hz), 3.81 (2H, d, J=6 Hz), 3.79 (2H, d, J=8 Hz), 2.77 (2H, t, J=7 Hz), 2.75 (2H, d, J=9 Hz), 2.43 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.18-2.08 (1H, m), 1.70 (2H, d, J=13 Hz), 1.37 (2H, dq, J=9 Hz, 3 Hz)。
实施例92
{[(2-{[1-(5-叔丁基噻吩-2-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 222949DEST_PATH_IMAGE135
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用2-溴-5-叔丁基噻吩(0.32 g、1.5 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率3.7%)得到标题化合物(0.020 g、0.045 mmol)。
MS m/z: 447 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 6.80-6.71 (1H, m), 6.08-5.97 (1H, m), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.48 (2H, d, J=11 Hz), 3.31 (2H, t, J=10 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.06-1.96 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=13 Hz), 1.35 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 1.28 (9H, s)。
实施例93
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(5-苯基噻吩-2-基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 190905DEST_PATH_IMAGE136
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用2-溴-5-苯基噻吩(0.72 g、3.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率5.6%)得到标题化合物(0.025 g、0.053 mmol)。
MS m/z: 467 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.91 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 7.48-7.44 (2H, m), 7.35- 7.28 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=4 Hz), 7.17-7.11 (1H, m), 6.11 (1H, d, J=4 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.52 (2H, t, J=12 Hz), 3.38-3.31 (2H, m), 2.79 (2H, d, J=7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=10 Hz), 1.41 (2H, dq, J=10 Hz, 5 Hz)。
实施例94
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)噻吩-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 224720DEST_PATH_IMAGE137
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用2-溴-5-(4-甲基苯基)噻吩(1.1 g、4.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率8.6%)得到标题化合物(0.17 g、0.35 mmol)。
MS m/z: 481 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.23 (1H, t, J=8 Hz), 7.35 (2H, d, J=7 Hz), 7.13 (2H, d, J=7 Hz), 7.10 (1H, d, J=3 Hz), 6.08 (1H, d, J=3 Hz), 3.82 (2H, d, J=8 Hz), 3.51 (2H, d, J=11 Hz), 2.77 (2H, t, J=7 Hz), 2.50 (2H, d, J=10 Hz), 2.43 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.10-1.99 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=11 Hz), 1.40 (2H, dq, J=13 Hz, 3 Hz)。
实施例95
{[(2-{[1-(5-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基哌啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 874007DEST_PATH_IMAGE138
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用2-溴-5-叔丁基-1,3-噻唑 (1.1 g、5.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率5.6%)得到标题化合物(0.11 g、0.25 mmol)。
MS m/z: 448 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.34 (1H, t, J=6 Hz), 6.78 (1H, s), 3.92 (2H, d, J=6 Hz), 3.79 (2H, d, J=13 Hz), 2.92 (2H, t, J=12 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18-2.08 (1H, m), 1.67 (2H, d, J=12 Hz), 1.29 (2H, dq, J=13 Hz, 3 Hz), 1.26 (9H, s)。
实施例96
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例81-(1)、81-(2)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用2,5-二溴-1,3-噻唑 (0.73 g、3.0 mmol)代替5-溴-2-氯嘧啶，而作为白色固体(收率11%)得到标题化合物(0.42 g、0.89 mmol)。
MS m/z: 468 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.28 (1H, t, J=11 Hz), 7.58 (1H, s), 7.46 (2H, d, J=8 Hz), 7.35 (2H, t, J=8 Hz), 7.20 (1H, t, J=8 Hz), 3.92 (2H, d, J=11 Hz), 3.86 (2H, d, J=5 Hz), 3.05 (2H, t, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=8 Hz), 2.44 (3H, s), 2.23-2.13 (1H, m), 1.71 (2H, d, J=13 Hz), 1.33 (2H, dq, J=14 Hz, 3 Hz)。
实施例97
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 18998DEST_PATH_IMAGE140
根据实施例81-(1)、81-(2)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用2,5-二溴-1,3-噻唑 (0.73 g、3.0 mmol)代替5-溴-2-氯嘧啶，和(4-甲基苯基)硼酸代替苯基硼酸，而作为白色固体(收率6.0%)得到标题化合物(0.058 g、0.12 mmol)。
MS m/z: 482 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.12 (1H, t, J=12 Hz), 7.51 (1H, s), 7.34 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 3.89 (2H, d, J=12 Hz), 3.68 (2H, d, J=5 Hz), 3.03 (2H, t, J=10 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.19-2.09 (1H, m), 1.71 (2H, d, J=10 Hz), 1.33 (2H, dq, J=13 Hz, 3 Hz)。
实施例98
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 336847DEST_PATH_IMAGE141
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用2-溴-4-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑 (0.17 g、0.67 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率13%)得到标题化合物(0.043 g、0.089 mmol)。
MS m/z: 482 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.92 (1H, brs), 9.42 (1H, t, J=6 Hz), 7.43 (2H, d, J=8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (1H, s), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.94 (2H, d, J=11 Hz), 3.04 (2H, t, J=12 Hz), 2.79 (2H, d, J=7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.72 (2H, d, J=12 Hz), 1.36 (2H, dq, J=11 Hz, 3 Hz)。
实施例99
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(5-苯基-1,3-
Figure 852142DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 775099DEST_PATH_IMAGE142
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用2-氯-5-苯基-1,3-
Figure 84857DEST_PATH_IMAGE002
唑 (0.51 g、2.8 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率9.5%)得到标题化合物(0.080 g、0.18 mmol)。
MS m/z: 452 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.94 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J=8 Hz), 7.54-7.51 (2H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.24-7.17 (1H, m), 4.02 (2H, d, J=8 Hz), 3.98 (2H, d, J=8 Hz), 2.99 (2H, t, J=11 Hz), 2.78 (2H, d, J=11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.22-2.12 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=11 Hz), 1.30 (2H, dq, J=11 Hz, 3 Hz)。
实施例100
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(吡啶-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 827685DEST_PATH_IMAGE143
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用2-(4-溴苯基)吡啶(0.54 g、2.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率23%)得到标题化合物(0.12 g、0.26 mmol)。
MS m/z: 462 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.92 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 8.56 (1H, d, J=3 Hz), 7.94 (2H, d, J=7 Hz), 7.83-7.76 (2H, m), 7.22-7.20 (1H, m), 7.00 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.81 (2H, d, J=13 Hz), 2.79-2.73 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.17-2.07 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=13 Hz), 1.43-1.32 (2H, m)。
实施例101
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(5-硝基吡啶-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 812916DEST_PATH_IMAGE144
(1) 2-(4-溴苯基)-5-硝基吡啶
根据实施例55-(1)，但使用2-溴-5-硝基吡啶(0.40 g、2.0 mmol)代替4-溴-1-碘-2-甲基苯，和(4-溴苯基)硼酸 (0.48 g、2.4 mmol)代替(4-氟苯基)硼酸，而作为白色固体(收率80%)得到标题化合物(0.44 g、1.6 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.49 (1H, brs), 8.54 (1H, t, J=9 Hz), 7.98 (2H, d, J=9 Hz), 7.90 (1H, d, J=9 Hz), 7.67 (2H, d, J=9 Hz)。
(2) ({[5-(苄氧基)-6-甲基-2-({1-[4-(5-硝基吡啶-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 652696DEST_PATH_IMAGE145
根据实施例1-(8)和1-(9)，但使用2-(4-溴苯基)-5-硝基吡啶(0.44 g、1.6 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率24%)得到标题化合物(0.20 g、0.32 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.41 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=9 Hz), 8.34 (1H, brs), 8.02 (2H, d, J=9 Hz), 7.78 (1H, d, J=9 Hz), 7.49 (2H, d, J=7 Hz), 7.40-7.34 (3H, m), 6.99 (2H, d, J=9 Hz), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, q, J=7 Hz), 4.24 (2H, d, J=6 Hz), 3.96-3.88 (2H, m), 2.93-2.89 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.20 (1H, brs), 1.80 (2H, d, J=7 Hz), 1.55-1.45 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=7 Hz)。
(3) ({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(5-硝基吡啶-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例6-(2)和1-(11)，但使用({[5-(苄氧基)-6-甲基-2-({1-[4-(5-硝基吡啶-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.040 g、0.064 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而作为红褐色固体(收率62%)得到标题化合物(0.020 g、0.039 mmol)。
MS m/z: 507 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.33 (2H, brs), 8.51 (1H, d, J=9 Hz), 8.09 (3H, d, J=9 Hz), 7.05 (2H, d, J=9 Hz), 3.96-3.91 (4H, m), 2.85 (2H, t, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.17 (1H, brs), 1.69 (2H, d, J=12 Hz), 1.38-1.29 (2H, m)。
实施例102
({[2-({1-[4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 133355DEST_PATH_IMAGE146
根据实施例1-(10)和1-(11)，但使用实施例2981-(3)中所得的({[5-(苄氧基)-6-甲基-2-({1-[4-(5-硝基吡啶-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.040 g、0.064 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而作为黄色固体(收率49%)得到标题化合物(0.015 g、0.031 mmol)。
MS m/z: 477 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (1H, brs), 7.95 (1H, s), 7.74 (2H, d, J=8 Hz), 7.49 (1H, d, J=8 Hz), 6.94 (1H, d, J=8 Hz), 6.93 (2H, d, J=8 Hz), 3.98 (2H, d, J=5 Hz), 3.72 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.68 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09 (1H, brs), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。
实施例103
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 629059DEST_PATH_IMAGE147
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用3-(4-溴苯基)吡啶(0.58 g、2.5 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率15%)得到标题化合物(0.11 g、0.24 mmol)。
MS m/z: 462 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 8.83 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=4 Hz), 7.98 (1H, d, J=8 Hz), 7.58 (2H, d, J=9 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8 Hz, 5 Hz), 7.03 (2H, d, J=9 Hz), 3.98 (2H, d, J=6 Hz), 3.78 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.74 (2H, t, J=10 Hz), 2.44 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=10 Hz), 1.40-1.32 (2H, m)。
实施例104
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(吡啶-4-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸钠
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用4-(4-溴苯基)吡啶(0.47 g、2.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率24%)得到标题化合物(0.20 g、0.43 mmol)。
MS m/z: 462 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.71 (1H, brs), 8.52 (2H, d, J=5 Hz), 7.66 (2H, d, J=8 Hz), 7.62 (2H, d, J=8 Hz), 7.02 (2H, d, J=5 Hz), 3.80 (2H, d, J=12 Hz), 3.52 (2H, d, J=5 Hz), 2.71 (2H, t, J=12 Hz), 2.57-2.47 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.98-1.87 (1H, m), 1.62 (2H, d, J=12 Hz), 1.34-1.23 (2H, m)。
实施例105
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(嘧啶-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用2-(4-溴苯基)嘧啶 (0.24 g、1.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率12%)得到标题化合物(0.053 g、0.12 mmol)。
MS m/z: 463 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 8.78 (2H, dd, J=5 Hz, 2 Hz), 8.22 (2H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7.28 (1H, dt, J=5 Hz, 2 Hz), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.88 (2H, d, J=13 Hz), 2.83-2.77 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.20-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.38-1.30 (2H, m)。
实施例106
({[2-({1-[4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 707370DEST_PATH_IMAGE150
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-(4-溴苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯 (0.86 g、3.5 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅褐色固体(收率15%)得到标题化合物(0.17 g、0.36 mmol)。
MS m/z: 478 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8 Hz), 5.73 (2H, s), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.74 (2H, d, J=12 Hz), 2.80 (2H, t, J=7 Hz), 2.71 (2H, t, J=12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.11-2.04 (1H, m), 1.92 (6H, s), 1.70 (2H, d, J=12 Hz), 1.41-1.33 (2H, m)。
实施例107
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(噻吩-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 424791DEST_PATH_IMAGE151
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用2-(4-溴苯基)噻吩(0.94 g、3.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为褐色固体(收率19%)得到标题化合物(0.27 g、0.54 mmol)。
MS m/z: 467 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.93 (1H, s), 9.42 (1H, t, J=6 Hz), 7.66-7.02 (7H, m), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.77-3.42 (4H, m), 2.80 (2H, d, J=7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.23-2.11 (1H, m), 1.83-1.66 (2H, m), 1.64-1.32 (2H, m)。
实施例108
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(噻吩-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 757683DEST_PATH_IMAGE152
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用3-(4-溴苯基)噻吩(0.88 g、3.7 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄白色固体(收率36%)得到标题化合物(0.41 g、0.88 mmol)。
MS m/z: 467 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.35 (1H, brs), 7.64 (1H, brs), 7.57 (1H, brs), 7.54 (2H, d, J=9 Hz), 7.46 (1H, d, J=4 Hz), 6.94 (2H, d, J=9 Hz), 3.95 (2H, brs), 3.72 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.68 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。
实施例109
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 572055DEST_PATH_IMAGE153
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用2-(4-溴苯基)-1,3-噻唑 (2.0 g、8.5 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率35%)得到标题化合物(1.2 g、2.5 mmol)。
MS m/z: 468 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 7.80 (1H, d, J=3 Hz), 7.76 (2H, d, J=8 Hz), 7.60 (1H, d, J=3 Hz), 7.00 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.83 (2H, d, J=13 Hz), 2.81-2.75 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.38-1.30 (2H, m)。
实施例110
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 332201DEST_PATH_IMAGE154
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用4-(4-溴苯基)-2-甲基-1,3-噻唑 (1.0 g、3.9 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄色固体(收率38%)得到标题化合物(0.60 g、1.2 mmol)。
MS m/z: 482 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.93 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 7.75 (2H, d, J=7 Hz), 7.64 (1H, s), 6.96 (2H, d, J=7 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.74 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.70 (2H, t, J=12 Hz), 2.69 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.14-2.05 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=12 Hz), 1.40-1.32 (2H, m)。
实施例111
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(1,3-唑-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 735817DEST_PATH_IMAGE155
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用2-(4-溴苯基)-1,3-
Figure 404696DEST_PATH_IMAGE002
唑 (0.90 g、4.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅褐色固体(收率15%)得到标题化合物(0.27 g、0.60 mmol)。
MS m/z: 452 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 8.08 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.84 (2H, d, J=12 Hz), 2.81-2.76 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.19-2.10 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=11 Hz), 1.37-1.27 (2H, m)。
实施例112
({[2-({1-[4-(3,5-二甲基异
Figure 335743DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 27756DEST_PATH_IMAGE156
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用4-(4-溴苯基)-3,5-二甲基异
Figure 30347DEST_PATH_IMAGE002
唑 (0.70 g、2.8 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率45%)得到标题化合物(0.50 g、1.0 mmol)。
MS m/z: 480 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J=7 Hz), 7.00 (2H, d, J=7 Hz), 4.02 (2H, d, J=6 Hz), 3.73 (2H, d, J=11 Hz), 2.78 (2H, d, J=6 Hz), 2.70 (2H, t, J=12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.13-2.04 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=12 Hz), 1.42-1.31 (2H, m)。
实施例113
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(哌啶-1-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 553732DEST_PATH_IMAGE157
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-(4-溴苯基)哌啶 (0.78 g、3.2 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄色固体(收率30%)得到标题化合物(0.21 g、0.45 mmol)。
MS m/z: 468 (M+H)+；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.27 (1H, t, J=6 Hz), 6.80 (4H, brs), 3.91 (2H, t, J=3 Hz), 3.46 (2H, d, J=12 Hz), 2.95 (4H, d, J=6 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.52 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.06-1.92 (1H, m), 1.71-1.56 (6H, m), 1.52-1.43 (2H, m), 1.42-1.30 (2H, m)。
实施例114
({[2-({1-[4-(1-苯并噻吩-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 593363DEST_PATH_IMAGE158
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用2-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩 (0.94 g、3.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为褐色固体(收率6%)得到标题化合物(0.08 g、0.16 mmol)。
MS m/z: 517 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J=6 Hz), 7.91 (1H, d, J=8 Hz), 7.77 (1H, d, J=8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.60 (2H, d, J=8 Hz), 7.35 (1H, t, J=8 Hz), 7.29 (1H, t, J=8 Hz), 7.01 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.80 (2H, d, J=12 Hz), 2.79-2.73 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.18-2.07 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=11 Hz), 1.41-1.30 (2H, m)。
实施例115
({[2-({1-[4-(1-苯并噻吩-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 834989DEST_PATH_IMAGE159
(1) 3-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩
将1-溴-4-碘苯(2.0 g、7.1 mmol)溶解于甲苯(70 mL)和水(70 mL)中，在氮氛围下在室温下添加1-苯并噻吩-3-基硼酸 (1.3 g、7.1 mmol)、四(三苯基膦)钯 (0.40 g、0.35 mmol)和碳酸钠 (7.4 g、70 mmol)后，加热回流4.5小时。将反应溶液冷却至室温，并滤除不溶物。在减压下浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.63 (己烷/乙酸乙酯=6/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率19%)得到标题化合物(0.38 g、1.3 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.93-7.92 (1H, m), 7.87-7.85 (1H, m), 7.62 (2H, d, J=9 Hz), 7.46 (2H, d, J=9 Hz), 7.42-7.39 (3H, m)。
(2) ({[2-({1-[4-(1-苯并噻吩-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用3-(4-溴苯基)-1-苯并噻吩 (0.38 g、1.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为褐色固体(收率17%)得到标题化合物(0.096 g、0.19 mmol)。
MS m/z: 517 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 8.04 (1H, d, J=7 Hz), 7.88 (1H, d, J=7 Hz), 7.66 (1H, s), 7.45 (2H, d, J=8 Hz), 7.46-7.40 (2H, m), 7.06 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.78 (2H, d, J=12 Hz), 2.80 (2H, d, J=7 Hz), 2.74 (2H, t, J=12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.71 (2H, d, J=10 Hz), 1.43-1.35 (2H, m)。
实施例116
({[2-({1-[4-(1-苯并呋喃-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 375691DEST_PATH_IMAGE160
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用2-(4-溴苯基)-1-苯并呋喃 (0.94 g、3.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为褐色固体(收率19%)得到标题化合物(0.27 g、0.54 mmol)。
MS m/z: 501 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.42 (1H, t, J=6 Hz), 7.74 (2H, d, J=9 Hz), 7.57 (2H, t, J=8 Hz), 7.26-7.20 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.07-7.01 (2H, m), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.82 (2H, d, J=13 Hz), 2.82-2.74 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.17-2.09 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=12 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。
实施例117
({[2-({1-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 691266DEST_PATH_IMAGE161
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用2-(4-溴苯基)-1,3-苯并噻唑 (1.0 g、3.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率22%)得到标题化合物(0.26 g、0.51 mmol)。
MS m/z: 518 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 8.06 (1H, d, J=8 Hz), 7.94 (1H, d, J=8 Hz), 7.89 (2H, d, J=9 Hz), 7.48 (1H, t, J=8 Hz), 7.38 (1H, t, J=8 Hz), 7.06 (2H, d, J=9 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.90 (2H, d, J=13 Hz), 2.85 (2H, t, J=11 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.21-2.11 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=11 Hz), 1.39-1.30 (2H, m)。
实施例118
({[5-羟基-2-({1-[4-(异喹啉-5-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
(1) 5-[4-(苄氧基)苯基]异喹啉
根据实施例115-(1)，但使用5-溴异喹啉 (2.8 g、13 mmol)代替1-溴-4-碘苯，和(4-苄氧基苯基)硼酸 (3.4 g、15 mmol)代替1-苯并噻吩-3-基硼酸，而作为白色固体(定量的收率)得到标题化合物(4.2 g、13 mmol)。
MS m/z: 312 (M+H)+.
(2) 4-(异喹啉-5-基)苯酚
将5-[4-(苄氧基)苯基]异喹啉 (4.2 g、13 mmol)溶解于乙酸乙酯(200 mL)和乙醇(200 mL)的混合物中，添加10% 钯-活性碳 (1.6 g)后，在氢氛围下在室温下搅拌12小时。用硅藻土过滤反应溶液，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.10 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为白色固体(收率52%)得到标题化合物(1.5 g、7.0 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.31 (1H, s), 8.50 (1H, d, J=6 Hz), 7.98 (1H, dd, J=7 Hz, 3 Hz), 7.77 (1H, d, J=6 Hz), 7.68-7.65 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8 Hz), 7.01 (2H, d, J=8 Hz)。
(3) (4-异喹啉-5-基)苯基 三氟甲磺酸酯
根据实施例1-(5)，但使用4-(异喹啉-5-基)苯酚 (1.5 g、7.0 mmol)代替叔丁基 5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸酯，而作为黄色的油(收率49%)得到标题化合物(1.2 g、3.4 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.34 (1H, s), 8.54 (1H, d, J=6 Hz), 8.04 (1H, d, J=8 Hz), 7.71-7.63 (3H, m), 7.58 (2H, d, J=8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8 Hz)。
(4) ({[5-羟基-2-({1-[4-(异喹啉-5-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用(4-异喹啉-5-基)苯基 三氟甲磺酸酯 (1.2 g、3.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为褐色固体(收率17%)得到标题化合物(0.050 g、0.19 mmol)。
MS m/z: 512 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.91 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 9.36 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=6 Hz), 8.10 (1H, d, J=7 Hz), 7.76-7.72 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=7 Hz), 7.36 (2H, d, J=9 Hz), 7.10 (2H, d, J=9 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.80 (2H, d, J=13 Hz), 2.80 (2H, d, J=7 Hz), 2.76 (2H, t, J=10 Hz), 2.45 (3H, s), 2.17-2.08 (1H, m), 1.72 (2H, d, J=13 Hz), 1.44-1.35 (2H, m)。
实施例119
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(喹啉-8-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 693037DEST_PATH_IMAGE163
(1) (4-喹啉-8-基)苯基 三氟甲磺酸酯
根据实施例118-(1)至(3)，但使用8-溴喹啉 (1.5 g、7.2 mmol)代替5-溴异喹啉，而作为黄色的油(收率22%)得到标题化合物(0.56 g、1.6 mmol)。
MS m/z: 354 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.96 (1H, dd, J=4 Hz, 2 Hz), 8.24 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7.88 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.74 (1H, dd, J=7 Hz, 2 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8 Hz, 7 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8 Hz, 4 Hz), 7.40 (2H, d, J=9 Hz)。
(2) ({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(喹啉-8-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用(4-喹啉-8-基)苯基 三氟甲磺酸酯 (0.56 g、1.6 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄色固体(收率25%)得到标题化合物(0.17 g、0.19 mmol)。
MS m/z: 512 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.90 (1H, brs), 9.24 (1H, t, J=6 Hz), 8.89 (1H, dd, J=4 Hz, 2 Hz), 8.40 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7.92 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7.72 (1H, dd, J=7 Hz, 2 Hz), 7.64 (1H, dd, J=8 Hz, 7 Hz), 7.56-7.53 (3H, m), 7.02 (2H, d, J=9 Hz), 4.02 (2H, d, J=6 Hz), 3.78 (2H, d, J=13 Hz), 2.80 (2H, d, J=8 Hz), 2.75 (2H, t, J=12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.70 (2H, d, J=12 Hz), 1.45-1.35 (2H, m)。
实施例120
({[5-羟基-2-({1-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 37431DEST_PATH_IMAGE164
(1) (咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯基 三氟甲磺酸酯
根据实施例118-(1)至(3)，但使用3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(1.5 g、7.6 mmol)代替5-溴异喹啉，而作为黄色的油(收率22%)得到标题化合物(0.56 g、1.6 mmol)。
MS m/z: 343 (M+H)+.
(2) ({[5-羟基-2-({1-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯基 三氟甲磺酸酯 (1.0 g、2.9 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄色固体(收率3%)得到标题化合物(0.030 g、0.060 mmol)。
MS m/z: 501 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 8.46 (1H, d, J=7 Hz), 7.63 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=7 Hz), 7.46 (2H, d, J=8 Hz), 7.25 (1H, t, J=7 Hz), 7.08 (2H, d, J=8 Hz), 6.93 (1H, t, J=7 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.80 (2H, d, J=13 Hz), 2.80 (2H, d, J=7 Hz), 2.75 (2H, t, J=12 Hz), 2.45 (3H, s), 2.17-2.08 (1H, m), 1.70 (2H, d, J=12 Hz), 1.43-1.33 (2H, m)。
实施例121
({[5-羟基-2-({1-[4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 207512DEST_PATH_IMAGE165
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.94 g、3.5 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率22%)得到标题化合物(0.25 g、0.50 mmol)。
MS m/z: 501 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.91 (1H, s), 9.41 (1H, t, J=6 Hz), 8.62 (1H, brs), 8.40 (1H, brs), 7.78 (2H, d, J=8 Hz), 7.68 (1H, d, J=8 Hz), 7.49 (1H, brs), 7.12 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=8 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.81 (2H, d, J=11 Hz), 2.79-2.74 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.69 (2H, d, J=13 Hz), 1.41-1.31 (2H, m)。
实施例122
({[2-({1-[4-(1,4-苯并二氧杂环己烷-5-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 916842DEST_PATH_IMAGE166
(1) 4’-溴-2,3-二甲氧基联苯
根据实施例115-(1)，但使用(2,3-二甲氧基苯基)硼酸 (3.0 g、17 mmol)代替1-苯并噻吩-3-基硼酸，而作为无色的油(收率28%)得到标题化合物(1.3 g、4.4 mmol)。
MS m/z: 294 (M+H)+.
(2) 4’-溴联苯-2,3-二醇
将4’-溴-2,3-二甲氧基联苯 (1.0 g、3.4 mmol)溶解于甲苯(20 mL)中，添加三溴化硼的二氯乙烷溶液(1.0 M、14 mL、14 mmol)后，在室温下搅拌12小时。 将反应溶液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.60 (己烷/乙酸乙酯=1/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色的油(定量的收率)得到标题化合物(1.1 g、3.4 mmol) 。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (2H, d, J=8 Hz), 7.40 (2H, d, J=8 Hz), 6.92 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 6.88 (1H, dd, J=8 Hz, 8 Hz), 6.82 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 5.42 (1H, brs), 5.28 (1H, brs)。
(3) 5-(4-溴苯基)-1,4-苯并二氧杂环己烷
将4’-溴联苯-2,3-二醇 (1.1 g、3.4 mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中，在室温下添加1,2-二溴乙烷(0.89 g、4.8 mmol)和氟化钾(1.0 g、17 mmol)后，在135℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，并滤除不溶物。在减压下浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.90 (己烷/乙酸乙酯=1/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色的油(收率47%)得到标题化合物(0.46 g、1.6 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (2H, d, J=8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8 Hz), 6.95-6.85 (3H, m), 4.30-4.26 (4H, m)。
(4) ({[2-({1-[4-(1,4-苯并二氧杂环己烷-5-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用5-(4-溴苯基)-1,4-苯并二氧杂环己烷 (0.46 g、1.6 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率30%)得到标题化合物(0.20 g、0.39 mmol)。
MS m/z: 519 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 7.34 (2H, d, J=8 Hz), 6.94 (2H, d, J=8 Hz), 6.85-6.77 (3H, m), 4.23 (4H, d, J=11 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.72 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.69 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 1.68 (2H, d, J=11 Hz), 1.42-1.32 (2H, m)。
实施例123
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(吡啶-2-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 867481DEST_PATH_IMAGE167
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用2-(4-溴苄基)吡啶(0.27 g、1.1 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率21%)得到标题化合物(0.10 g、0.21 mmol)。
MS m/z: 476 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.98 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.36 (1H, s), 8.46-8.42 (1H, m), 7.67 (1H, t, J=8 Hz), 7.21 (1H, d, J=7 Hz), 7.19 (1H, t, J=7 Hz), 7.08 (2H, d, J=9 Hz), 6.83 (2H, d, J=9 Hz), 3.96 (2H, d, J=5 Hz), 3.94 (2H, s), 3.59 (2H, d, J=13 Hz), 2.75 (2H, t, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=13 Hz), 1.34 (2H, dq, J=11 Hz, 3 Hz)。
实施例124
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 749986DEST_PATH_IMAGE168
(1) 3-(4-溴苄基)吡啶
将溴化铜(2.0 g、8.6 mmol)和亚硝酸叔丁基酯(1.2 mL、11 mmol)溶解于乙腈(60 mL)中，在0℃下添加4-[(吡啶-3-基)甲基]苯胺(1.4 g、7.3 mmol)的乙腈溶液(60 mL)后，在相同温度下搅拌1小时。将反应溶液的温度升高至室温后，向反应溶液添加乙酸乙酯，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在减压下浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.70 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率52%)得到标题化合物(0.95 g、0.38 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.53-8.45 (2H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=9 Hz), 7.23-7.19 (1H, m), 7.05 (2H, d, J=9 Hz), 3.93 (2H, s)。
(2) [({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用3-(4-溴苄基)吡啶(0.94 g、3.8 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率14%)得到标题化合物(0.20 g、0.41 mmol)。
MS m/z: 476 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J=6 Hz), 8.46 (1H, s), 8.41-8.35 (1H, m), 7.61-7.55 (1H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 6.96 (2H, d, J=9 Hz), 6.84 (2H, d, J=9 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.84 (2H, s), 3.59 (2H, d, J=11 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=13 Hz), 1.33 (2H, dq, J=9 Hz, 3 Hz)。
实施例125
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
(1) N-甲氧基-N,6-二甲基烟酰胺
将6-甲基烟酸 (2.1 g、15 mmol)溶解于四氢呋喃(150 mL)和甲醇(150 mL)的混合物中，添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐 (1.8 g、18 mmol)、N-甲基吗啉 (2.0 mL、18 mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物 (5.0 g、18 mmol)后，在室温下搅拌3小时。将反应溶液在减压下浓缩后，将所得残渣用乙酸乙酯稀释，然后将有机层用水洗涤。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.10 (乙酸乙酯)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率82%)得到标题化合物(2.2 g、12 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.87 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=7 Hz), 7.21 (1H, d, J=7 Hz), 3.57 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.61 (3H, s)。
(2) (4-溴苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮
将1,4-二溴苯(5.8 g、24 mmol)溶解于四氢呋喃(120 mL)中，在-78℃下添加正丁基锂的己烷溶液(2.6 M、9.2 mL、24 mmol)后，在相同温度下搅拌30分钟。在-78℃下向反应溶液添加N-甲氧基-N,6-二甲基烟酰胺 (2.2 g、12 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液后，在相同温度下搅拌30分钟。向反应溶液添加水后，用乙酸乙酯提取，然后将有机层用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.40 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为白色固体(收率61%)得到标题化合物(2.1 g、7.4 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.86 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8 Hz), 7.71-7.63 (4H, m), 7.31 (1H, d, J=8 Hz), 2.67 (3H, s)。
(3) 5-(4-溴苄基)-2-甲基吡啶
将(4-溴苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮 (0.88 g、3.0 mmol)、肼一水合物 (1.5 mL、30 mmol)和氢氧化钾(0.68 g、12 mmol)溶解于乙二醇(7.0 mL)中后，在150℃下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温后，添加水，然后用乙酸乙酯提取，并将有机层用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.35 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率79%)得到标题化合物(0.62 g、2.4 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, s), 7.41 (2H, d, J=8 Hz), 7.31 (1H, d, J=7 Hz), 7.07 (1H, d, J=7 Hz), 7.04 (2H, d, J=8 Hz), 3.89 (2H, s), 2.53 (3H, s)。
(4) [({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用5-(4-溴苄基)-2-甲基吡啶(0.62 g、2.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率27%)得到标题化合物(0.24 g、0.49 mmol)。
MS m/z: 490 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.18 (1H, t, J=6 Hz), 8.31 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=7 Hz), 7.14 (1H, d, J=7 Hz), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8 Hz), 3.78 (2H, s), 3.76 (2H, d, J=6 Hz), 3.59 (2H, d, J=11 Hz), 2.74 (2H, d, J=7 Hz), 2.58 (2H, t, J=12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=13 Hz), 1.33 (2H, dq, J=9 Hz, 3 Hz)。
实施例126
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 914525DEST_PATH_IMAGE170
根据实施例125-(1)至125-(4)，但使用2-甲基烟酸 (2.1 g、15 mmol)代替6-甲基烟酸，而作为黄色固体(收率3%)得到标题化合物(0.14 g、0.29 mmol)。
MS m/z: 490 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J=6 Hz), 8.28 (1H, d, J=6 Hz), 7.45 (1H, d, J=6 Hz), 7.15 (1H, t, J=6 Hz), 6.97 (2H, d, J=8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.85 (2H, s), 3.60 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.34 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例127
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例125-(1)至125-(4)，但使用4-甲基烟酸盐酸盐 (2.6 g、15 mmol)代替6-甲基烟酸，而作为浅黄白色固体(收率1%)得到标题化合物(0.070 g、0.14 mmol)。
MS m/z: 490 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J=6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=5 Hz), 7.16 (1H, d, J=5 Hz), 6.97 (2H, d, J=8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.59 (2H, d, J=12 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.33 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例128
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(5-甲基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 38656DEST_PATH_IMAGE172
根据实施例125-(1)至125-(4)，但使用5-甲基烟酸 (2.7 g、20 mmol)代替6-甲基烟酸，而作为浅黄白色固体(收率5%)得到标题化合物(0.43 g、0.88 mmol)。
MS m/z: 490 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.85 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.05 (2H, d, J=8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.79 (2H, s), 3.60 (2H, d, J=12 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.33 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例129
[({2-[(1-{4-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 183330DEST_PATH_IMAGE173
根据实施例125-(1)至125-(4)，但使用5-氟烟酸 (2.5 g、18 mmol)代替6-甲基烟酸，而作为浅黄白色固体(收率2%)得到标题化合物(0.21 g、0.43 mmol)。
MS m/z: 494 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J=5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=10 Hz), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 6.86 (2H, d, J=8 Hz), 3.99 (2H, d, J=5 Hz), 3.88 (2H, s), 3.61 (2H, d, J=12 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.60 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.33 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例130
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 296779DEST_PATH_IMAGE174
根据实施例125-(1)至125-(4)，但使用6-(三氟甲基)烟酸 (2.9 g、15 mmol)代替6-甲基烟酸，而作为黄色固体(收率3.2%)得到标题化合物(0.17 g、0.32 mmol)。
MS m/z: 544 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 8.68 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=7 Hz), 7.81 (1H, d, J=7 Hz), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.98 (2H, s), 3.59 (2H, d, J=11 Hz), 2.75 (2H, d, J=7 Hz), 2.65-2.55 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=13 Hz), 1.33 (2H, dq, J=9 Hz, 3 Hz)。
实施例131
[({5-羟基-2-[(1-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 159693DEST_PATH_IMAGE175
根据实施例125-(1)至125-(4)，但使用6-甲氧基烟酸 (2.3 g、15 mmol)代替6-甲基烟酸，和频哪醇代替乙二醇，而作为白色固体(收率2.8%)得到标题化合物(0.073 g、0.14 mmol)。
MS m/z: 506 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.95 (1H, brs), 9.36 (1H, t, J=6 Hz), 8.03 (1H, s), 7.49 (1H, d, J=8 Hz), 7.03 (2H, d, J=7 Hz), 6.84 (2H, d, J=7 Hz), 6.72 (1H, d, J=8 Hz), 3.96 (2H, d, J=6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.59 (2H, d, J=11 Hz), 2.75 (2H, d, J=7 Hz), 2.58 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=13 Hz), 1.33 (2H, dq, J=9 Hz, 3 Hz)。
实施例132
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{[2-甲基-4-(吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例63-(1)和63-(2)，但使用1-溴-4-(溴甲基)-2-甲基苯(1.2 g、4.4 mmol)代替1-溴-4-(溴甲基)苯，和(吡啶-3-基)硼酸 (0.65 g、5.3 mmol)代替(4-氰基苯基)硼酸，而作为浅黄白色固体(收率8%)得到标题化合物(0.17 g、0.35 mmol)。
MS m/z: 490 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J=5 Hz), 8.47 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=6 Hz), 7.60 (1H, d, J=6 Hz), 7.29 (1H, t, J=6 Hz), 7.02 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8 Hz), 6.92 (1H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=5 Hz), 3.85 (2H, s), 2.97 (2H, d, J=12 Hz), 2.79 (2H, d, J=7 Hz), 2.53 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.07-1.95 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.40 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例133
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 648760DEST_PATH_IMAGE177
根据实施例63-(1)和63-(2)，但使用4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯(1.7 g、6.3 mmol)代替1-溴-4-(溴甲基)苯，和(吡啶-3-基)硼酸 (0.94 g、7.6 mmol)代替(4-氰基苯基)硼酸，而作为浅黄白色固体(收率7%)得到标题化合物(0.23 g、0.47 mmol)。
MS m/z: 490 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.84 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J=5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.38 (1H, d, J=6 Hz), 7.47 (1H, d, J=6 Hz), 7.28 (1H, t, J=6 Hz), 6.96 (1H, d, J=8 Hz), 6.74 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=5 Hz), 3.85 (2H, s), 3.61 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.60 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.09-1.98 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.33 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例134
[({2-[(1-{[2-氟-4-(吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 542898DEST_PATH_IMAGE178
根据实施例63-(1)和63-(2)，但使用1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯 (1.7 g、6.5 mmol)代替1-溴-4-(溴甲基)苯，和(吡啶-3-基)硼酸 (0.96 g、7.8 mmol)代替(4-氰基苯基)硼酸，而作为浅黄白色固体(收率2%)得到标题化合物(0.05 g、0.10 mmol)
MS m/z: 494 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.95 (1H, brs), 9.36 (1H, brs), 8.49 (1H, s), 8.42-8.38 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=6 Hz), 7.30 (1H, t, J=6 Hz), 7.02 (1H, d, J=14 Hz), 6.98-6.91 (2H, m), 3.97 (2H, d, J=5 Hz), 3.88 (2H, s), 3.27 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.07-1.97 (1H, m), 1.67 (2H, d, J=12 Hz), 1.39 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例135
[({2-[(1-{[3-氟-4-(吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 893108DEST_PATH_IMAGE179
根据实施例63-(1)和63-(2)，但使用4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯 (1.5 g、5.6 mmol)代替1-溴-4-(溴甲基)苯，和(吡啶-3-基)硼酸 (1.0 g、8.1 mmol)代替(4-氰基苯基)硼酸，而作为浅黄白色固体(收率2%)得到标题化合物(0.05 g、0.10 mmol)。
MS m/z: 494 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J=6 Hz), 8.44 (1H, s), 8.41-8.37 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=8 Hz), 7.32-7.27 (1H, m), 7.11 (1H, t, J=8 Hz), 6.71 (1H, s), 6.68 (1H, s), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.67 (2H, d, J=12 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.65 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.12-2.01 (1H, m), 1.64 (2H, d, J=12 Hz), 1.31 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例136
[({5-羟基-2-[(1-{4-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 796473DEST_PATH_IMAGE180
(1) [6-(苄氧基)吡啶-3-基](4-溴苯基)甲酮
根据实施例125-(2)，但使用2-(苄氧基)-5-溴吡啶(2.7 g、10 mmol)代替1,4-二溴苯，和4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 (2.2 g、9.0 mmol)代替N-甲氧基-N,6-二甲基烟酰胺，而作为白色固体(收率14%)得到标题化合物(0.45 g、1.2 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.60 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=9 Hz), 7.66 (4H, s), 7.50-7.43 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 6.90 (1H, d, J=8 Hz), 5.48 (2H, s)。
(2) 2-(苄氧基)-5-(4-溴苄基)吡啶
根据实施例125-(3)，但使用[6-(苄氧基)吡啶-3-基](4-溴苯基)甲酮 (0.37 g、1.0 mmol)代替(4-溴苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮，和频哪醇 (4.0 mL)代替乙二醇，而作为无色的油(收率58%)得到标题化合物(0.20 g、0.57 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.01 (1H, s), 7.50-7.26 (7H, m), 7.04 (2H, d, J=8 Hz), 6.74 (2H, d, J=8 Hz), 5.35 (2H, s), 3.85 (2H, s)。
(3) [({5-羟基-2-[(1-{4-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸乙酯
Figure 728788DEST_PATH_IMAGE181
根据实施例1-(8)、1-(9)和6-(2)，但使用2-(苄氧基)-5-(4-溴苄基)吡啶(1.9 g、5.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为无色的油(收率11%)得到标题化合物(0.24 g、0.46 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, brs), 8.49 (1H, t, J=6 Hz), 7.30 (1H, d, J=10 Hz), 7.09-6.95 (3H, m), 6.87 (2H, d, J=8 Hz), 6.51 (1H, d, J=10 Hz), 4.27 (2H, q, J=6 Hz), 4,21 (2H, d, J=6 Hz), 3.68-3.63 (2H, m), 3.63 (2H, s), 2.82 (2H, d, J=7 Hz), 2.69 (2H, t, J=12 Hz), 2.53 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.74 (2H, d, J=13 Hz), 1.50 (2H, dq, J=9 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J=6 Hz)。
(4) [({5-羟基-2-[(1-{4-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(11)，但使用[({5-羟基-2-[(1-{4-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸乙酯 (0.24 g、0.46 mmol)代替{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为白色固体(收率56%)得到标题化合物(0.13 g、0.26 mmol)。
MS m/z: 492 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.41 (1H, brs), 9.15 (1H, t, J=2 Hz), 7.24 (1H, d, J=9 Hz), 7.13 (1H, s), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8 Hz), 6.24 (1H, d, J=9 Hz), 3.74 (2H, d, J=2 Hz), 3.60 (2H, d, J=12 Hz), 3.53 (2H, s), 2.75 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=13 Hz), 1.34 (2H, dq, J=9 Hz, 3 Hz)。
实施例137
[({5-羟基-2-[(1-{4-[(5-羟基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 121723DEST_PATH_IMAGE182
(1) 5-(苄氧基)烟酸甲酯
将5-羟基烟酸甲酯 (3.8 g、25 mmol)、苄基溴(5.1 g、30 mmol)和碳酸钾(6.9 g、50 mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(150 mL)后，在60℃下搅拌6.5小时。将反应溶液在减压下浓缩后，将所得残渣溶解于乙酸乙酯，并将有机层用水洗涤。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.50 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色的油(收率50%)得到标题化合物(3.0 g、12 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.84 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.50-7.34 (5H, m), 5.15 (2H, s), 3.95 (3H, s)。
(2) 5-(苄氧基)烟酸
将5-(苄氧基)烟酸甲酯 (3.0 g、12 mmol)溶解于四氢呋喃(70 mL)和甲醇(70 mL)的混合物中，添加氢氧化钠水溶液(1 M、70 mL、70 mmol)后，在室温下搅拌45分钟。将反应溶液在减压下浓缩后，向残渣添加盐酸(1 M)以将其中和，由此析出固体。过滤析出物，然后在减压下干燥，而得到标题化合物(定量的收率)的粗产物(2.9 g、12 mmol)。
MS m/z: 230 (M+H)+。
(3) 3-(苄氧基)-5-(4-溴苄基)吡啶
根据实施例125-(1)至125(3)，但使用5-(苄氧基)烟酸 (2.9 g、12 mmol)代替6-甲基烟酸，而作为黄色的油(收率41%)得到标题化合物(1.5 g、4.3 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.41 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.32 (5H, m), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 6.97 (1H, s), 5.05 (2H, s), 3.90 (2H, s)。
(4) {[(2-{[1-(4-{[5-(苄氧基)吡啶-3-基]甲基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯
Figure 625474DEST_PATH_IMAGE183
根据实施例1-(8)、1-(9)和6-(2)，但使用3-(苄氧基)-5-(4-溴苄基)吡啶(1.5 g、4.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色的油(收率48%)得到标题化合物(0.95 g、1.6 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J=6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.43-7.26 (5H, m), 7.04 (2H, d, J=8 Hz), 7.03 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8 Hz), 5.04 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7 Hz), 4.21 (2H, d, J=6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.63 (2H, d, J=12 Hz), 2.82 (2H, d, J=7 Hz), 2.68 (2H, t, J=10 Hz), 2.53 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.76 (2H, d, J=12 Hz), 1.58-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=7 Hz)。
(5) [({5-羟基-2-[(1-{4-[(5-羟基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸乙酯
Figure 129267DEST_PATH_IMAGE184
将{[(2-{[1-(4-{[5-(苄氧基)吡啶-3-基]甲基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯 (0.70 g、1.2 mmol)溶解于乙酸乙酯(100 mL)中，添加10% 钯-活性碳 (0.30 g)后，在氢氛围下在室温下搅拌1小时45分钟。用硅藻土过滤反应溶液后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.15 (乙酸乙酯)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率70%)得到标题化合物(0.42 g、0.81 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, s), 8.49 (1H, t, J=6 Hz), 8.03 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.06 (2H, d, J=8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8 Hz), 6.84 (1H, s), 4.28 (2H, q, J=7 Hz), 4.21 (2H, d, J=6 Hz), 3.86 (2H, s), 3.64 (2H, d, J=13 Hz), 2.82 (2H, d, J=7 Hz), 2.70 (2H, t, J=10 Hz), 2.53 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.76 (2H, d, J=12 Hz), 1.58-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=7 Hz)。
(6) [({5-羟基-2-[(1-{4-[(5-羟基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(11)，但使用[({5-羟基-2-[(1-{4-[(5-羟基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸乙酯 (0.42 g、0.81 mmol)代替 {[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为黄色固体(收率100%)得到标题化合物(0.40 g、0.81 mmol)。
MS m/z: 492 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.90 (1H, brs), 9.10 (1H, t, J=4 Hz), 7.93 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 6.91 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8 Hz), 3.75 (2H, s), 3.68 (2H, d, J=4 Hz), 3.59 (2H, d, J=12 Hz), 2.74 (2H, d, J=7 Hz), 2.58 (2H, t, J=12 Hz), 2.42 (3H, s), 2.05-1.95 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=12 Hz), 1.39-1.27 (2H, m)。
实施例138
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(吡啶-4-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 430936DEST_PATH_IMAGE185
根据实施例124-(1)和124-(2)，但使用4-[(吡啶-4-基)甲基]苯胺(3.5 g、19 mmol)代替4-[(吡啶-3-基)甲基]苯胺，而作为黄色固体(收率2.3%)得到标题化合物(0.063 g、0.13 mmol)
MS m/z: 476 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.13 (1H, brs), 9.30 (1H, t, J=5 Hz), 8.42 (2H, d, J=6 Hz), 7.19 (2H, d, J=6 Hz), 7.06 (2H, d, J=9 Hz), 6.85 (2H, d, J=9 Hz), 3.90 (2H, d, J=5 Hz), 3.84 (2H, s), 3.60 (2H, d, J=11 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=13 Hz), 1.33 (2H, dq, J=9 Hz, 3 Hz)。
实施例139
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(哒嗪-4-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 994772DEST_PATH_IMAGE186
(1) 4-(4-溴苄基)哒嗪
根据实施例125-(1)至(3)，但使用哒嗪-4-甲酸 (2.7 g、22 mmol)代替6-甲基烟酸，而作为无色固体(收率14%)得到标题化合物(0.78 g、3.1 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.11-9.04 (2H, m), 7.48 (2H, d, J=7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.05 (2H, d, J=7 Hz), 3.95 (2H, s)。
(2) [({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(哒嗪-4-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用4-(4-溴苄基)哒嗪 (0.78 g、3.1 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率7.3%)得到标题化合物(0.084 g、0.18 mmol)。
MS m/z: 477 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J=4 Hz), 9.15-9.05 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=4 Hz), 3.88 (2H, s), 3.62 (2H, d, J=11 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.61 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=13 Hz), 1.33 (2H, dq, J=9 Hz, 3 Hz)。
实施例140
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(吡嗪-2-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 116312DEST_PATH_IMAGE187
(1) 2-(4-溴苄基)吡嗪
根据实施例125-(1)至(3)，但使用吡嗪-2-甲酸 (1.9 g、15 mmol)代替6-甲基烟酸，而作为黄色的油(收率79%)得到标题化合物(1.9 g、7.7 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.53-8.41 (3H, m), 7.44 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 4.12 (2H, s)。
(2) [({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(吡嗪-2-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用2-(4-溴苄基)吡嗪 (1.1 g、4.5 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率12%)得到标题化合物(0.17 g、0.35 mmol)。
MS m/z: 477 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 8.60-8.43 (3H, m), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8 Hz), 4.01 (2H, s), 3.99 (2H, d, J=6 Hz), 3.60 (2H, d, J=11 Hz), 2.74 (2H, d, J=8 Hz), 2.60 (2H, t, J=11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=13 Hz), 1.33 (2H, dq, J=9 Hz, 3 Hz)。
实施例141
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(1H-吡咯-1-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-(4-溴苄基)-1H-吡咯 (2.2 g、9.1 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率26%)得到标题化合物(0.84 g、1.8 mmol)。
MS m/z: 464 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.94 (1H, brs), 11.93 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 7.06 (2H, d, J=9 Hz), 6.86 (2H, d, J=9 Hz), 6.78-6.74 (1H, m), 5.99-5.94 (1H, m), 4.94 (2H, s), 3.99 (2H, d, J=6 Hz), 3.64 (2H, d, J=13 Hz), 3.35 (2H, brs), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.62 (2H, t, J=13 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=11 Hz), 1.33 (2H, dq, J=13 Hz, 3 Hz)。
实施例142
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 517654DEST_PATH_IMAGE189
(1) 1-(4-溴苄基)-1H-吡唑
将叔丁醇钾 (1.4 g、12 mmol)和18-冠-6-醚(0.26 g、1.0 mmol)溶解于二乙基醚(25 mL)中，添加吡唑 (0.68 g、10 mmol)后，在室温下搅拌15分钟。向反应溶液添加1-溴-4-(溴甲基)苯的二乙基醚(25 mL)溶液后，搅拌1.5小时。向反应溶液添加水后，用乙酸乙酯提取。在减压下将有机层浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.40 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率95%)得到标题化合物(2.2 g、9.5 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.57-7.54 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8 Hz), 7.42-7.36 (1H, m), 7.08 (2H, d, J=8 Hz), 6.32-6.27 (1H, m), 5.28 (2H, s)。
(2) [({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-(4-溴苄基)-1H-吡唑 (2.2 g、9.1 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率16%)得到标题化合物(0.49 g、1.1 mmol)。
MS m/z: 465 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J=5 Hz), 7.77-7.72 (1H, m), 7.43-7.39 (1H, m), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8 Hz), 6.27-6.20 (1H, m), 5.17 (2H, s), 3.99 (2H, d, J=5 Hz), 3.64 (2H, d, J=12 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.63 (2H, t, J=11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.64 (2H, d, J=11 Hz), 1.32 (2H, dq, J=10 Hz, 3 Hz)。
实施例143
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(喹啉-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 314709DEST_PATH_IMAGE190
(1) 3-(4-溴苄基)喹啉
根据实施例125-(1)至(3)，但使用喹啉-3-甲酸 (2.6 g、15 mmol)代替6-甲基烟酸，而作为黄色固体(收率34%)得到标题化合物(1.5 g、5.1 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.79 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8 Hz), 7.68 (1H, t, J=8 Hz), 7.53 (1H, t, J=8 Hz), 7.44 (2H, d, J=7 Hz), 7.11 (2H, d, J=7 Hz), 4.13 (2H, s)。
(2) [({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(喹啉-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用3-(4-溴苄基)喹啉 (1.3 g、4.5 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率46%)得到标题化合物(0.73 g、1.4 mmol)。
MS m/z: 526 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.95 (1H, brs), 11.94 (1H, brs), 9.33 (1H, t, J=3 Hz), 8.80 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=9 Hz), 7.91 (1H, d, J=9 Hz), 7.69 (1H, t, J=9 Hz), 7.57 (1H, t, J=9 Hz), 7.12 (2H, d, J=8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8 Hz), 4.04 (2H, s), 3.93 (2H, d, J=3 Hz), 3.60 (2H, d, J=12 Hz), 2.74 (2H, d, J=8 Hz), 2.59 (2H, t, J=11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=13 Hz), 1.33 (2H, dq, J=9 Hz, 3 Hz)。
实施例144
[({2-[(1-{4-[(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 923545DEST_PATH_IMAGE191
(1) 1-(4-溴苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉
将4-溴苯甲醛 (1.9 g、10 mmol)和1,2,3,4-四氢喹啉 (1.1 g、11 mmol)溶解于二氯乙烷(50 mL)中，添加三乙酰氧基硼氢化钠 (3.0 g、14 mmol)和乙酸 (0.80 mL、14 mmo1)后，在室温下搅拌2小时。向反应溶液添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯提取。将提取液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.50 (己烷/乙酸乙酯=4/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率74%)得到标题化合物(2.2 g、7.4 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.43 (2H, d, J=6 Hz), 7.14 (2H, d, J=6 Hz), 6.98 (1H, d, J=9 Hz), 6.96 (1H, t, J=9 Hz), 6.59 (1H, t, J=9 Hz), 6.44 (1H, d, J=9 Hz), 4.41 (2H, s), 3.38-3.31 (2H, m), 2.86-2.77 (2H, m), 2.09-1.97 (2H, m)。
(2) [({2-[(1-{4-[(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-(4-溴苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉 (2.1 g、7.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率23%)得到标题化合物(0.62 g、1.2 mmol)。
MS m/z: 530 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.29 (1H, t, J=5 Hz), 7.10-7.04 (2H, m), 6.86 (4H, d, J=8 Hz), 6.51-6.47 (1H, m), 6.46-6.40 (1H, m), 4.34 (2H, s), 3.90 (2H, d, J=5 Hz), 3.60 (2H, d, J=12 Hz), 3.31 (2H, t, J=6 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.70 (2H, t, J=6 Hz), 2.59 (2H, t, J=11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.93-1.85 (2H, m), 1.66 (2H, d, J=11 Hz), 1.33 (2H, dq, J=10 Hz, 3 Hz)。
实施例145
[({2-[(1-{4-[(1,3-二氧杂环己烷-2-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
(1) 2-(4-溴苄基)-1,3-二氧杂环己烷
将(4-溴苯基)乙醛 (3.7 g、18 mmol)和丙烷-1,3-二醇 (1.5 g、20 mmol)溶解于苯(150 mL)中，在室温下添加对甲苯磺酸一水合物(0.18 g、0.92 mmol)后，加热回流17.5小时。将反应溶液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.50 (己烷/乙酸乙酯=10/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色的油(收率41%)得到标题化合物(1.9 g、7.5 mmol) 。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.43 (2H, d, J=8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 4.73-4.62 (1H, m), 4.19-4.08 (4H, m), 2.89-2.82 (2H, m), 2.17-2.05 (2H, m)。
(2) [({2-[(1-{4-[(1,3-二氧杂环己烷-2-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用2-(4-溴苄基)-1,3-二氧杂环己烷 (0.77 g、3.0 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率13%)得到标题化合物(0.15 g、0.32 mmol)。
MS m/z: 485 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 7.02 (2H, d, 11 Hz), 6.81 (2H, d, J=11 Hz), 4.59 (1H, t, J=5 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.99-3.92 (2H, m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.60 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.66 (2H, d, J=6 Hz), 2.60 (2H, t, J=11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.93-1.85 (2H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.32 (2H, dq, J=13 Hz, 3 Hz)。
实施例146
[({2-[(1-{4-[(5,5-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 717506DEST_PATH_IMAGE193
根据实施例145-(1)和145-(2)，但使用2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇 (1.6 g、15.0 mmol)代替丙烷-1,3-二醇，而作为白色固体(收率22%)得到标题化合物(0.62 g、1.2 mmol)。
MS m/z: 513 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J=5 Hz), 7.04 (2H, d, 7 Hz), 6.81 (2H, d, J=7 Hz), 4.51 (1H, t, J=5 Hz), 4.00 (2H, d, J=5 Hz), 3.60 (2H, d, J=8 Hz), 3.50 (2H, d, 11 Hz), 3.38-3.32 (2H, m), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.71 (2H, d, J=4 Hz), 2.60 (2H, t, J=11 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.35 (2H, dq, J=13 Hz, 3 Hz), 1.08 (3H, s), 0.66 (3H, s)。
实施例147
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(2,5,5-三甲基-1,3-二氧杂环己烷-2-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 560828DEST_PATH_IMAGE194
根据实施例145-(1)和145-(2)，但使用(4-溴苯基)丙酮 (2.6 g、12 mmol)代替(4-溴苯基)乙醛，和2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇 (1.6 g、13 mmol)代替丙烷-1,3-二醇，而作为白色固体(收率18%)得到标题化合物(0.39 g、0.73 mmol)。
MS m/z: 527 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, brs), 9.33 (1H, t, J=6 Hz), 7.04 (2H, d, 8 Hz), 6.81 (2H, d, J=8 Hz), 3.93 (2H, d, J=6 Hz), 3.60 (2H, d, J=8 Hz), 3.48 (2H, d, 11 Hz), 3.38-3.32 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.71 (2H, d, J=4 Hz), 2.59 (2H, t, J=11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.67 (2H, d, J=12 Hz), 1.35 (2H, dq, J=13 Hz, 3 Hz), 0.89 (3H, s), 0.84 (3H, s)。
实施例148
{[(2-{[1-(2,3’-Bi吡啶-6’-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 594643DEST_PATH_IMAGE195
(1) 5-(苄氧基)-2-{[1-(2,3’-bi吡啶-6’-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 306247DEST_PATH_IMAGE196
将实施例88-(1)中所得的5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.74 g、1.3 mmol)溶解于四氢呋喃(30 mL)中，在氮氛围下在室温下添加四(三苯基膦)钯 (0.16 g、0.13 mmol)和2-吡啶基溴化锌的四氢呋喃溶液(0.50 M、4.0 mL、2.0 mmol)后，在60℃下搅拌5小时。将反应溶液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.2 (己烷/乙酸乙酯=1/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色的油(定量的收率)得到标题化合物(0.80 g、1.3 mmol)。
MS m/z: 552 (M+H)+.
(2) {[(2-{[1-(2,3’-Bi吡啶-6’-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(9)至1-(11)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(2,3’-bi吡啶-6’-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.80 g、1.3 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而得到(收率20%)标题化合物(0.12 g、0.26 mmol)。
MS m/z: 463 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, s), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 8.81 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=4 Hz), 8.18 (1H, d, J=9 Hz), 7.85 (1H, d, J=8 Hz), 7.80 (1H, t, J=8 Hz), 7.25-7.22 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=9 Hz), 4.38 (2H, d, J=13 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 2.88 (2H, t, J=11 Hz), 2.76 (2H, d, J=7 Hz), 2.44 (3H, s), 2.26-2.17 (1H, m), 1.67 (2H, d, J=11 Hz), 1.29-1.19 (2H, m)。
实施例149
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{5-[(吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 109118DEST_PATH_IMAGE197
(1) 5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(1-{5-[(吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 185658DEST_PATH_IMAGE198
将实施例88-(1)中所得的5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.55 g、1.0 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷 (10 mL)中，添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧硼戊环 (0.31 g、1.2 mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯化物-二氯甲烷加合物 (0.082 g、0.10 mmol)和乙酸钾(0.30 g、3.0 mmol)后，在氮氛围下加热回流2.5小时。将反应溶液冷却至室温后，滤除不溶物，并在减压下浓缩滤液。将所得残渣溶解于甲苯(8 mL)、乙醇(5 mL)和水(5 mL)的混合物中，在室温下添加3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.31 g、1.2 mmol)、四(三苯基膦)钯加合物(0.23 g、0.20 mmol)和碳酸钠 (0.53 g、5.0 mmol) 后，在氮氛围下加热回流1小时。将反应溶液冷却至室温后，将其用乙酸乙酯稀释，将有机层用水洗涤。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 乙酸乙酯/甲醇)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.30 (乙酸乙酯/甲醇 =10/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色的油(收率78%)得到标题化合物(0.44 g、0.78 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.49 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.73-7.62 (2H, m), 7.60-7.52 (1H, m), 7.51-7.37 (3H, m), 7.26-7.15 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=9 Hz), 5.01 (2H, s), 4.21 (2H, d, J=13 Hz), 3.83 (2H, s), 2.87 (2H, t, J=7 Hz), 2.83 (2H, t, J=11 Hz), 2.45 (3H, s), 2.24-2.14 (1H, m), 1.75 (2H, d, J=12 Hz), 1.59 (9H, s), 1.37 (2H, dq, J=11 Hz, 3 Hz)。
(2) [({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{5-[(吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(1-{5-[(吡啶-3-基)甲基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.44 g、0.78 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率32%)得到标题化合物(0.12 g、0.25 mmol)。
MS m/z: 477 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.76 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=8 Hz), 7.36 (1H, d, J=8 Hz), 7.34-7.26 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=9 Hz), 4.20 (2H, d, J=12 Hz), 3.99 (2H, d, J=6 Hz), 3.81 (2H, s), 2.75 (2H, d, J=6 Hz), 2.74 (2H, d, J=7 Hz), 2.43 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.62 (2H, d, J=13 Hz), 1.22 (2H, dq, J=8 Hz, 3 Hz)。
实施例150
({[2-({1-[4-(环丙基甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 769086DEST_PATH_IMAGE199
根据实施例1-(8)、73-(2)、1-(10)和1-(11)，但使用1-溴-4-(环丙基甲基)苯(0.29 g、1.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率64%)得到标题化合物(0.32 g、0.74 mmol)。
MS m/z: 439 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J=6 Hz), 7.06 (2H, d, J=8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.59 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.39 (2H, d, J=7 Hz), 2.08-1.99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.36 (2H, q, J=12 Hz), 0.93-0.85 (1H, m), 0.43 (2H, d, J=7 Hz), 0.14 (2H, d, J=4 Hz)。
实施例151
({[2-({1-[4-(环己基甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
(1) ({[5-(苄氧基)-2-({1-[4-(亚环己基甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
根据实施例1-(8)和1-(9)，但使用1-溴-4-(亚环己基甲基)苯(1.96 g、7.8 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色的油(收率23%)得到标题化合物(0.82 g、1.4 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J=5 Hz), 7.49 (2H, d, J=7 Hz), 7.41-7.32 (3H, m), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8 Hz), 6.13 (1H, s), 5.12 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7 Hz), 4.24 (2H, d, J=5 Hz), 3.66 (2H, d, J=12 Hz), 2.88 (2H, d, J=7 Hz), 2.71 (2H, t, J=12 Hz), 2.46 (3H, s), 2.38 (2H, t, J=5 Hz), 2.23 (2H, m), 2.08-1.95 (1H, m), 1.76 (2H, d, J=12 Hz), 1.66-1.51 (6H, m), 1.54 (2H, dq, J=13 Hz, 3 Hz), 1.32 (3H, t, J=7 Hz)。
(2) ({[2-({1-[4-(环己基甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(10)和1-(11)，但使用({[5-(苄氧基)-2-({1-[4-(亚环己基甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.41 g、0.69 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而作为白色固体(收率70%)得到标题化合物(0.23 g、0.48 mmol)。
MS m/z: 481 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.40-7.33 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.65 (2H, d, J=10 Hz), 3.46-3.36 (2H, m), 2.92 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=10Hz), 2.52 (3H, s), 2.41-2.29 (2H, m), 2.05-1.96 (2H, m), 1.81-1.59 (4H, m), 1.57-1.47 (2H, m), 1.27-1.13 (2H, m), 1.25 (2H, dq, J=10 Hz, 5 Hz), 1.01-0.95 (2H, m)。
实施例152
[({5-羟基-2-[(1-{4-[(1-羟基环己基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 189201DEST_PATH_IMAGE202
(1) ({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-({[1-(2,2,2-三氟乙酰氧基)]环己基}甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 259925DEST_PATH_IMAGE203
根据实施例6-(2)，但使用实施例151-(1)中所得的({[5-(苄氧基)-2-({1-[4-(亚环己基甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.41 g、0.69 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而作为无色的油(收率24%)得到标题化合物(0.089 g、0.18 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, brs), 8.49 (1H, t, J=5 Hz), 7.05 (2H, d, J=8 Hz), 6.86 (2H, d, J=8 Hz), 4.29 (2H, q, J=8 Hz), 4.23 (2H, d, J=5 Hz), 3.61 (2H, d, J=10 Hz), 3.14 (2H, s), 2.82 (2H, d, J=7 Hz), 2.67 (2H, t, J=11 Hz), 2.53 (3H, s), 2.09-1.95 (5H, m), 1.89-1.81 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.62-1.48 (4H, m), 1.33 (3H, t, J=8 Hz), 1.31-1.28 (2H, m)。
(2) [({5-羟基-2-[(1-{4-[(1-羟基环己基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(11)，但使用({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-({[1-(2,2,2-三氟乙酰氧基)]环己基}甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.15 g、0.24 mmol)代替{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为白色固体(收率76%)得到标题化合物(0.089 g、0.18 mmol)。
MS m/z: 497 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J=3 Hz), 7.71 (2H, d, J=8 Hz), 6.80 (2H, d, J=8 Hz), 4.00 (2H, d, J=3 Hz), 3.89 (1H, brs), 3.59 (2H, d, J=9 Hz), 2.77 (2H, d, J=6 Hz), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 2.44 (3H, s), 2.41-2.32 (2H, m), 2.05-1.96 (1H, m), 1.70-1.60 (4H, m), 1.57-1.47 (2H, m), 1.41-1.30 (4H, m), 1.29-1.19 (2H, m), 1.16-1.06 (2H, m)。
实施例153
[({5-羟基-2-[(1-{4-[(1-甲氧基环己基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 251014DEST_PATH_IMAGE204
(1) 三氟乙酸1-(4-溴苄基)环己基酯
将1-溴-4-(亚环己基甲基)苯(1.3 g、5.0 mmol)溶解于二氯乙烷(50 mL)中，添加三氟乙酸(50 mL)后，在室温下搅拌15小时。将反应溶液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.50 (己烷/乙酸乙酯=10/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率86%)得到标题化合物(1.6 g、4.3 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.42 (2H, d, J=8 Hz), 6.99 (2H, d, J=8 Hz), 3.20 (2H, s), 2.34-2.25 (2H, m), 1.68-1.55 (4H, m), 1.50-1.39 (4H, m)。
(2) 1-(4-溴苄基)环己醇
将三氟乙酸1-(4-溴苄基)环己基酯 (1.6 g、4.3 mmol)溶解于四氢呋喃(25 mL)和甲醇(25 mL)的混合物中，添加氢氧化钠水溶液(1 M、25 mL)后，在室温下搅拌18小时。将反应溶液在减压下浓缩后，将所得残渣用盐酸(1 M)中和，然后用乙酸乙酯提取。在减压下将有机层浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.30 (己烷/乙酸乙酯=10/1)的级分在减压下浓缩，而作为白色固体(收率91%)得到标题化合物(1.1 g、3.9 mmol) 。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.42 (2H, d, J=8 Hz), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 3.57 (1H, brs), 2.70 (2H, s), 1.62-1.38 (10H, m)。
(3) 1-(4-溴苄基)环己基甲基醚
将1-(4-溴苄基)环己醇 (1.1 g、3.9 mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)中，在室温下添加氢化钠 (0.19 g、4.3 mmol)后，在50℃下搅拌30分钟。向反应溶液添加甲基碘(0.29 mL、4.7 mmol)后，进一步在相同温度下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温后，添加水，然后用乙酸乙酯提取，并用水洗涤提取液。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.70 (己烷/乙酸乙酯=10/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率34%)得到标题化合物(0.38 g、1.3 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (2H, d, J=8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 3.29 (3H, s), 2.68 (2H, s), 1.62-1.60 (2H, m), 1.56-1.40 (4H, m), 1.28-1.14 (4H, m)。
(4) [({5-羟基-2-[(1-{4-[(1-甲氧基环己基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用1-(4-溴苄基)环己基甲基醚 (0.38 g、1.3 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率21%)得到标题化合物(0.11 g、0.21 mmol)。
MS m/z: 511 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.33 (1H, t, J=6 Hz), 6.96 (2H, d, J=9 Hz), 6.81 (2H, d, J=9 Hz), 3.95 (2H, d, J=6 Hz), 3.60 (2H, d, J=12 Hz), 3.17 (3H, s), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.58 (2H, t, J=12 Hz), 2.57 (2H, s), 2.44 (3H, s), 2.09-1.99 (1H, m), 1.65 (2H, d, J=13 Hz), 1.60-1.44 (2H, m), 1.44-1.30 (4H, m), 1.33 (2H, dq, J=9 Hz, 3 Hz), 1.28-1.14 (4H, m)。
实施例154
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 90795DEST_PATH_IMAGE205
(1) 4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯基 三氟甲磺酸酯
根据实施例79-(1)，但使用4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯酚 (2.1 g、10 mmol)代替3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-醇，而作为无色的油(定量的收率)得到标题化合物(3.4 g、10 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.10 (9H, m), 1.68 (6H, s)。
(2) ({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯基 三氟甲磺酸酯 (3.4 g、10 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率10%)得到标题化合物(0.41 g、0.82 mmol)。
MS m/z: 503 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.14 (1H, t, J=11 Hz), 7.29-7.10 (5H, m), 7.02 (2H, d, J=10 Hz), 6.81 (2H, d, J=10 Hz), 3.78-3.68 (2H, m), 3.59 (2H, d, J=10 Hz), 2.75 (2H, t, J=8 Hz), 2.58 (2H, t, J=10 Hz), 2.42 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=11 Hz), 1.58 (6H, s), 1.34 (2H, dq, J=13 Hz, 5 Hz)。
实施例155
[({5-羟基-2-[(1-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 509138DEST_PATH_IMAGE206
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用(4-溴苯基)(苯基)甲基甲基醚(0.95 g、3.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率6.1%)得到标题化合物(0.078 g、0.16 mmol)。
MS m/z: 491 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.38 (1H, t, J=8 Hz), 7.35-7.31 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.20-7.11 (1H, m), 7.15 (2H, d, J=11 Hz), 6.83 (2H, d, J=11 Hz), 5.65 (1H, s), 5.58 (1H, s), 3.99 (2H, d, J=8 Hz), 3.60 (2H, d, J=8 Hz), 2.75 (2H, t, J=5 Hz), 2.60 (2H, t, J=11 Hz), 2.43 (3H, s), 2.08-1.98 (1H, m), 1.64 (2H, d, J=11 Hz), 1.33 (2H, dq, J=11 Hz, 5 Hz)。
实施例156
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(2-吡啶-2-基)乙基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 22419DEST_PATH_IMAGE207
(1) 4-[(2-吡啶-2-基)乙基]苯基 三氟甲磺酸酯
根据实施例79-(1)，但使用4-[(2-吡啶-2-基)乙基]苯酚 (0.82 g、4.1 mmol)代替3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-醇，而作为浅黄色固体(收率90%)得到标题化合物(1.2 g、3.7 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (1H, d, J=4 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8 Hz), 7.17-7.12 (3H, m), 7.05 (1H, d, J=8 Hz), 3.09 (4H, brs)。
(2) ({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(2-吡啶-2-基乙基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)、73-(2)、6-(2)和1-(11)，但使用4-[(2-吡啶-2-基)乙基]苯基 三氟甲磺酸酯 (0.46 g、1.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率21%)得到标题化合物(0.12 g、0.24 mmol)。
MS m/z: 490 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, brs), 11.91 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J=5 Hz), 8.49 (1H, d, J=4 Hz), 7.66 (1H, t, J=8 Hz), 7.23-7.17 (2H, m), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8 Hz), 4.01 (2H, d, J=5 Hz), 3.59 (2H, d, J=12 Hz), 2.96 (2H, t, J=8 Hz), 2.86 (2H, t, J=8 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.07-2.00 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=13 Hz), 1.39-1.31 (2H, m)。
实施例157
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(2-吡啶-3-基)乙基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 489304DEST_PATH_IMAGE208
(1) 4-[(2-吡啶-3-基)乙基]苯基 三氟甲磺酸酯
根据实施例79-(1)，但使用4-[(2-吡啶-3-基)乙基]苯酚 (0.52 g、2.6 mmol)代替3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-醇，而作为无色的油(收率25%)得到标题化合物(0.22 g、0.66 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (1H, d, J=5 Hz), 8.42 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=7 Hz), 7.22-7.18 (5H, m), 2.98-2.91 (4H, m)。
(2) ({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(2-吡啶-3-基乙基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)、73-(2)、6-(2)和1-(11)，但使用4-[(2-吡啶-3-基)乙基]苯基 三氟甲磺酸酯 (220 mg、0.66 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率15%)得到标题化合物(41 mg、0.084 mmol)。
MS m/z: 490 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J=6 Hz), 8.40-8.36 (2H, m), 7.62 (1H, dt, J=8 Hz, 2 Hz), 7.29 (1H, dd, J=8 Hz, 5 Hz), 7.03 (2H, d, J=9 Hz), 6.82 (2H, d, J=9 Hz), 4.01 (2H, d, J=6 Hz), 3.60 (2H, d, J=12 Hz), 2.86-2.81 (2H, m), 2.80-2.75 (4H, m), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.09-1,99 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.40-1.30 (2H, m)。
实施例158
({[2-({1-[4-(苄氧基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(8)、73-(2)、6-(2)和1-(11)，但使用1-(苄氧基)-4-溴苯(0.36 g、1.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为白色固体(收率50%)得到标题化合物(0.28 g、0.58 mmol)。
MS m/z: 491 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, brs), 11.90 (1H, s), 9.39 (1H, t, J=5 Hz), 7.42 (2H, d, J=7 Hz), 7.38 (2H, t, J=7 Hz), 7.31 (1H, t, J=7 Hz), 6.87 (4H, brs), 5.01 (2H, s), 4.01 (2H, d, J=5 Hz), 3.47 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.57-2.50 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.04-1.97 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.37 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例159
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(苯氧基甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 38414DEST_PATH_IMAGE210
根据实施例1-(8)、73-(2)、1-(10)和1-(11)，但使用1-溴-4-(苯氧基甲基)苯(0.36 g、1.4 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅红色固体(收率56%)得到标题化合物(0.32 g、0.65 mmol)。
MS m/z: 491 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 11.92 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J=6 Hz), 7.29-7.24 (4H, m), 6.98 (2H, d, J=8 Hz), 6.94-6.90 (3H, m), 4.94 (2H, s), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.69 (2H, d, J=12 Hz), 2.77 (2H, d, J=7 Hz), 2.66 (2H, d, J=12 Hz), 2.44 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.66 (2H, d, J=12 Hz), 1.35 (2H, q, J=12 Hz)。
实施例160
{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 818151DEST_PATH_IMAGE211
(1) 3-(2-氨基-2-亚氨基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯乙酸盐
Figure 151043DEST_PATH_IMAGE212
根据实施例1-(3)，但使用 3-(氰基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (2.1 g、9.6 mmol)代替 4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(定量的收率)得到标题化合物(2.8 g、9.6 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.49-3.33 (2H, m), 3.24-3.16 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J=10 Hz, 8 Hz), 2.54-2.45 (1H, m), 2.42-2.30 (2H, m), 1.98-1.91 (1H, m), 1.70 (3H, s), 1.57-1.48 (1H, m), 1.40 (9H, s)。
(2) 5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 965415DEST_PATH_IMAGE213
根据实施例1-(4)，但使用 3-(2-氨基-2-亚氨基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯乙酸盐 (2.8 g、9.6 mmol)代替4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐，而作为白色固体(收率59%)得到标题化合物(2.7 g、5.6 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 12.68 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J=7 Hz), 7.38-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, d, J=8 Hz), 3.61-3.39 (2H, m), 3.32-3.23 (1H, m), 3.07-2.98 (1H, m), 2.79-2.70 (3H, m), 2.06-1.99 (1H, m), 1.68-1.58 (1H, m), 1.53 (9H, s), 1.44 (9H, s)。
(3) 5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(吡咯烷-3-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐
Figure 725561DEST_PATH_IMAGE214
根据实施例1-(5)至1-(7)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (1.5 g、3.0 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色固体(收率72%)得到标题化合物(0.90 g、2.2 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.45-7.37 (5H, m), 5.00 (2H, s), 3.34-3.33 (1H, m), 3.28-3.22 (1H, m), 3.16-3.08 (1H, m), 3.00 (2H, d, J=7 Hz), 2.90-2.84 (1H, m), 2.75-2.69 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.66-1.58 (1H, m), 1.51 (9H, s)。
(4) {[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(吡咯烷-3-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐 (0.29 g、0.70 mmol)代替5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐，而作为浅黄色固体(收率46%)得到标题化合物(0.14 g、0.33 mmol)。
MS m/z: 427 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (1H, s), 8.50 (1H, t, J=5 Hz), 7.26 (2H, d, J=9 Hz), 6.56 (2H, d, J=9 Hz), 4.24 (2H, d, J=6 Hz), 3.48 (1H, t, J=8 Hz), 3.42-3.37 (1H, m), 3.35-3.30 (1H, m), 3.08 (1H, t, J=8 Hz), 3.01 (2H, d, J=7 Hz), 2.95-2.87 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.18-2.12 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m), 1.28 (9H, s)。
实施例161
{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)氮杂环庚烷-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 992594DEST_PATH_IMAGE215
・4-(氰基甲基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1-(1)和1-(2)，但使用4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 (2.3 g、11 mmol)代替4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为无色的油(收率98%)得到标题化合物(2.6 g、11 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.65-3.55 (1H, m), 3.49-3.37和3.32-3.16 (共3H, 各 m), 2.36-2.25 (2H, m), 1.98-1.80 (4H, m), 1.66-1.56 (1H, m), 1.54-1.42 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.41-1.33 (1H, m)。
・4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯乙酸盐
Figure 66861DEST_PATH_IMAGE216
根据实施例1-(3)，但使用4-(氰基甲基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 (2.6 g、11 mmol)代替4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率74%)得到标题化合物(2.5 g、8.0 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.51-3.43 (1H, m), 3.36-3.24 (2H, m), 3.14-3.08 (1H, m), 2.20 (2H, dd, J=7 Hz, 2 Hz), 1.87-1.78 (2H, m), 1.75-1.69 (1H, m), 1.67-1.59 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.54-1.45 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.29-1.21 (1H, m), 1.14-1.06 (1H, m)。
(3) 4-{[5-(苄氧基)-4-(叔丁氧基羰基)-6-羟基嘧啶-2-基]甲基}氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
Figure 735739DEST_PATH_IMAGE217
根据实施例1-(4)，但使用4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯乙酸盐 (2.5 g、8.0 mmol)代替4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐，而作为浅黄色固体(收率60%)得到标题化合物(2.5 g、4.8 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 12.45和12.39 (共1H, 各brs), 7.47 (2H, d, J=7 Hz), 7.38-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 3.67-3.63和3.55-3.51 (共1H, 各m), 3.40-3.32 (2H, m), 3.15-3.05 (1H, m), 2.65-2.57 (2H, m), 2.11-2.05 (1H, m), 1.87-1.71 (3H, m), 1.56-1.23 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.43 (9H, s)。
(4) 2-[(氮杂环庚烷-4-基)甲基]-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐
Figure 542153DEST_PATH_IMAGE218
根据实施例1-(5)至1-(7)，但使用4-{[5-(苄氧基)-4-(叔丁氧基羰基)-6-羟基嘧啶-2-基]甲基}氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 (2.5 g、4.8 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色固体(收率84%)得到标题化合物(1.8 g、4.1 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.46-7.37 (5H, m), 4.99 (2H, s), 3.20-3.09 (2H, m), 3.04-2.95 (2H, m), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.22-2.16 (1H, m), 1.86-1.81 (2H, m), 1.77-1.56 (3H, m), 1.51 (9H, s), 1.38-1.31 (1H, m)。
(5) {[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)氮杂环庚烷-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用2-[(氮杂环庚烷-4-基)甲基]-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐 (0.36 g、0.80 mmol)代替5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐，而作为浅黄色固体(收率27%)得到标题化合物(0.10 g、0.22 mmol)。
MS m/z: 455 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.99 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J=9 Hz), 6.58 (2H, d, J=9 Hz), 3.56 (2H, brs), 3.53-3.24 (4H, m), 2.70 (2H, d, J=6 Hz), 2.38 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.90-1.83 (1H, m), 1.80-1.74 (1H, m), 1.66-1.57 (2H, m), 1.48-1.40 (1H, m), 1.22 (9H, s), 1.24-1.14 (1H, m)。
实施例162
{[(2-{[1-(4-氟苯基)氮杂环庚烷-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 234165DEST_PATH_IMAGE219
根据实施例1-(8)至1-(11)，但使用2-[(氮杂环庚烷-4-基)甲基]-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐 (358 mg、0.80 mmol)代替5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐，和1-溴-4-氟苯 (0.18 mL、1.6 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为黄色固体(收率8%)得到标题化合物(26 mg、0.06 mmol)。
MS m/z: 417 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.29 (1H, brs), 8.43 (1H, brs), 6.91 (2H, t, J=9 Hz), 6.62 (2H, dd, J=9 Hz, 4 Hz), 4.26 (2H, d, J=5 Hz), 3.52-3.45 (2H, m), 3.37-3.30 (2H, m), 2.79 (2H, d, J=7 Hz), 2.51 (3H, s), 2.18-2.10 (1H, m), 1.96-1.90(1H, m), 1.87-1.81 (1H, m), 1.76-1.68 (2H, m), 1.59-1.50 (1H, m), 1.35-1.25 (1H, m)。
实施例163
{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 971177DEST_PATH_IMAGE220
(1) 4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐
根据实施例1-(1)至1-(3)，但使用3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯 (2.6 g、12 mmol)代替叔丁基 4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率66%)得到标题化合物(2.5 g、7.6 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 4.01-3.90 (1H, m), 3.66-3.48 (1H, m), 2.76-2.37 (3H, m), 1.90 (1H, t, J=12 Hz), 1.69-1.62 (1H, m), 1.63 (3H, s), 1.40-1.31 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.29-1.20 (1H, m), 0.91 (3H, s), 0.73 (3H, s)。
(2) 5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 799773DEST_PATH_IMAGE222
根据实施例1-(4)，但使用4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐 (2.5 g、7.6 mmol)代替4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐，而作为白色固体(收率71%)得到标题化合物(2.9 g、5.4 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 12.45 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J=7 Hz), 7.37-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.19-4.12和4.05-3.98 (共1H, 各m), 3.80-3.73和3.63-3.56 (共1H, 各m), 2.89 (1H, dd, J=14 Hz, 3 Hz), 2.73-2.58 (1H, m), 2.57-2.40 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J=14 Hz, 11 Hz), 1.89-1.80 (1H, m), 1.51 (9H, s), 1.46-1.37 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.95 (3H, s), 0.83 (3H, s)。
(3) 5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 979081DEST_PATH_IMAGE223
根据实施例1-(5)和1-(6)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (2.9 g、5.4 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为黄色的油(收率87%)得到标题化合物(2.5 g、4.7 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.34 (5H, m), 5.00 (2H, s), 4.01-3.94和3.83-3.77 (共1H, 各m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J=14 Hz, 3 Hz), 2.71-2.48 (3H, m), 2.44 (3H, s), 1.99-1.90 (1H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.44-1.36 (1H, m), 1.35-1.24 (1H, m), 0.98 (3H, s), 0.90 (3H, s)。
(4) 5-(苄氧基)-2-[(3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐
Figure 123712DEST_PATH_IMAGE224
根据实施例1-(7)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (2.9 g、5.4 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色固体(收率90%)得到标题化合物(2.0 g、4.2 mmol)。
MS m/z: 426 (M+H)+.
(5) {[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)、73-(2)、1-(10)和1-(11)，但使用5-(苄氧基)-2-[(3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐 (0.52 g、1.1 mmol)代替5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐，而作为浅黄色固体(收率27%)得到标题化合物(0.14 g、0.30 mmol)。
MS m/z: 469 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (1H, brs), 8.52 (1H, brs), 7.29-7.26 (2H, m), 6.92 (2H, d, J=8 Hz), 4.26 (2H, d, J=5 Hz), 3.57 (1H, d, J=12 Hz), 3.22 (1H, d, J=12 Hz), 3.10 (1H, d, J=14 Hz), 2.62-2.51 (3H, m), 2.53 (3H, s), 1.86-1.80 (1H, m), 1.70-1.61 (1H, m), 1.51-1.46 (1H, m), 1.28 (9H, s), 1.09 (3H, s), 1.03 (3H, s)。
实施例164
{[(2-{[1-(联苯-4-基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 767183DEST_PATH_IMAGE225
根据实施例1-(8)、73-(2)、1-(10)和1-(11)，但使用5-(苄氧基)-2-[(3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐 (0.52 g、1.1 mmol)代替5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐，和4-溴联苯 (0.51 g、2.2 mmol)代替1-溴-4-叔丁基苯，而作为浅黄色固体(收率48%)得到标题化合物(0.26 g、0.52 mmol)。
MS m/z: 489 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.07 (1H, brs), 7.57 (2H, d, J=8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8 Hz), 7.39 (2H, t, J=8 Hz), 7.25 (1H, t, J=8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8 Hz), 3.64 (1H, d, J=12 Hz), 3.54 (2H, brs), 3.41 (1H, d, J=12 Hz), 3.05 (1H, d, J=14 Hz), 2.58-2.40 (3H, m), 2.42 (3H, s), 1.89-1.82 (1H, m), 1.52-1.39 (2H, m), 1.01 (3H, s), 1.00 (3H, s)。
实施例165
{[(2-{[反式-1-(4-叔丁基苯基)-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
(1) 4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐
Figure 768954DEST_PATH_IMAGE227
根据实施例1-(1)至1-(3)，但使用2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯 (2.1 g、9.6 mmol)代替4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为灰色固体(收率33%)得到标题化合物(1.0 g、3.2 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.99-3.88和3.80-3.73 (共1H, 各m), 3.87-3.79和3.56-3.50 (共1H, 各m), 3.12-3.07和3.01-2.97 (共1H, 各m), 2.33-2.11 (2H, m), 1.96-1.85 (1H, m), 1.77-1.67和1.65-1.57 (共2H, 各m), 1.65 (3H, s), 1.40和1.39 (共9H, 各s), 1.20-1.11 (2H, m), 1.14和1.08 (共3H, 各d, J=7 Hz)。
(2) 5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 785451DEST_PATH_IMAGE228
根据实施例1-(4)，但使用4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐 (1.0 g、3.2 mmol)代替4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐，而作为白色固体(收率64%)得到标题化合物(1.1 g、2.0 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 12.65 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J=7 Hz), 7.39-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, s), 3.90-3.83 (1H, m), 3.72-3.67 (1H、ddd, J=14 Hz, 7 Hz, 3 Hz), 3.08-3.02 (1H, m), 2.71-2.54 (2H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 1.92-1.84 (1H, m), 1.79-1.74 (1H, m), 1.53 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.31-1.19 (2H, m), 1.14和1.09 (共3H, 各d, J=7 Hz)。
(3) 5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 158795DEST_PATH_IMAGE229
根据实施例1-(5)和1-(6)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (1.1 g、2.0 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为无色的油(收率97%)得到标题化合物(1.0 g、2.0 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.34 (5H, m), 5.00 (2H, s), 3.93-3.86 (1H, m), 3.72 (1H、ddd, J=14 Hz, 7 Hz, 3 Hz), 3.10 (1H, ddd, J=16 Hz, 10 Hz, 6 Hz), 2.95-2.79 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.27-2.18 (1H, m), 1.87-1.81 (1H, m), 1.80-1.73 (1H, m), 1.59 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.33-1.22 (2H, m), 1.19和1.13 (共3H, 各d, J=7 Hz)。
(4) 5-(苄氧基)-2-{[反式-1-(4-叔丁基苯基)-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯和5-(苄氧基)-2-{[顺式-1-(4-叔丁基苯基)-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 868125DEST_PATH_IMAGE230
根据实施例1-(7)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (1.0 g、2.0 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率96%)得到5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(2-甲基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐 (0.88 g、1.9 mmol)。
根据实施例1-(8)，但使用5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(2-甲基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐 (0.40 g、0.9 mmol)代替5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐，而各自作为油得到标记化合物(反式体: 0.032 g、0.058 mmol、收率6.4%、顺式体: 0.076 g、0.14 mmol、收率16%)。
反式体:
Rf值=0.47 (己烷/乙酸乙酯=2/1)；
MS m/z: 544 (M+H)+.
顺式体:
Rf值=0.30 (己烷/乙酸乙酯=2/1)；
MS m/z: 544 (M+H)+.
(5) {[(2-{[反式-1-(4-叔丁基苯基)-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例73-(2)、1-(10)和1-(11)，但使用5-(苄氧基)-2-{[反式-1-(4-叔丁基苯基)-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (32 mg、0.058 mmol)代替2-{[1-(1-苯并噻吩-5-基)哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色固体(收率24%)得到标题化合物(6.4 mg、0.014 mmol)。
MS m/z: 455 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.75 (1H, brs), 8.64 (1H, brs), 7.38 (2H, d, J=9 Hz), 7.33-7.26 (2H, m), 4.24-4.14 (2H, m), 3.96 (1H, brs), 3.42-3.31 (2H, m), 2.97-2.89 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.45 (1H, brs), 2.19 (1H, brs), 2.02 (2H, brs), 1.85-1.60 (1H, m), 1.29 (9H, s), 1.02 (3H, d, J=6 Hz)。
实施例166
{[(2-{[顺式-1-(4-叔丁基苯基)-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例73-(2)、1-(10)和1-(11)，但使用5-(苄氧基)-2-{[顺式-1-(4-叔丁基苯基)-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (76 mg、0.14 mmol)代替2-{[1-(1-苯并噻吩-5-基)哌啶-4-基]甲基}-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色固体(收率26%)得到标题化合物(16 mg、0.036 mmol)。
MS m/z: 455 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.92 (1H, brs), 8.79 (1H, d, J=5 Hz), 7.55 (2H, brs), 7.45 (2H, d, J=9 Hz), 4.22 (1H, dd, J=18 Hz, 5 Hz), 4.16 (1H, dd, J=18 Hz, 5 Hz), 3.67 (1H, d, J=12 Hz), 3.42 (1H, brs), 3.16 (1H, t, J=12 Hz), 2.96-2.88 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.29 (2H, brs), 2.22-2.14 (1H, m), 1.96 (1H, d, J=14 Hz), 1.90 (1H, d, J=9 Hz), 1.30 (9H, s), 1.17 (3H, d, J=6 Hz)。
实施例167
{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 638952DEST_PATH_IMAGE232
(1) 1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-酮
根据实施例2-(1)，但使用1-溴-4-叔丁基苯代替溴苯，而作为固体(定量的收率)得到标题化合物(18 g、78 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (2H, d, J=9 Hz), 6.93 (2H, d, J=9 Hz), 3.57 (4H, t, J=6 Hz), 2.55 (4H, t, J=6 Hz), 1.30 (9H, s)。
(2) [1-(4-叔丁基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]乙腈
将1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-酮 (5.0 g、22 mmol)溶解于甲苯(150 mL)中，添加氰基乙酸 (4.0 g、48 mmol)和乙酸铵(0.83 g、11 mmol)后，加热回流12小时。向反应溶液添加氰基乙酸 (1.0 g、12 mmol)和乙酸铵(0.83 g、11 mmol)后，进一步加热回流6小时。将反应溶液冷却至室温后，在减压下馏去溶剂而得到标题化合物(3.2 g、13 mmol)。
MS m/z: 255 (M+H)+.
(3) 2-[1-(4-叔丁基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]乙脒盐酸盐
Figure 991436DEST_PATH_IMAGE233
将[1-(4-叔丁基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]乙腈(3.2 g、13 mmol)溶解于乙醇，在0℃下一边鼓泡氯化氢一边搅拌1小时后，在相同温度下搅拌3小时。将反应溶液在减压下浓缩，而得到白色固体。将其溶解于乙醇(50 mL)，添加氨的甲醇溶液(7.0 M、20 mL)后，在室温下搅拌过夜。将反应溶液在减压下浓缩，而作为白色固体(收率92%)得到标题化合物(3.7 g、12 mmol)。
MS m/z: 272 (M+H)+.
(4) 5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 684716DEST_PATH_IMAGE234
根据实施例1-(4)，但使用[1-(4-叔丁基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]乙脒盐酸盐 (3.7 g、12 mmol)代替4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐，而作为浅褐色固体(收率79%)得到标题化合物(5.3 g、10 mmol)。
MS m/z: 530 (M+H)+.
(5) {[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(5)、1-(6)和1-(9)至1-(11)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (5.3 g、10 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为黄色固体(收率12%)得到标题化合物(0.53 g、1.2 mmol)。
MS m/z: 439 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.97 (1H, brs), 9.37 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J=8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8 Hz), 5.45 (1H, s), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.56 (2H, s), 3.58-3.25 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.21 (2H, brs), 1.23 (9H, s)。
实施例168
{[(2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 122651DEST_PATH_IMAGE235
(1) [4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙腈
将2-(苄氧基)-4-(叔丁基苯基)吡啶(1.6 g、5.0 mmol)溶解于乙腈(20 mL)中，添加溴乙腈(2.1 mL、30 mmol)后，在氮氛围下加热回流13小时。将反应溶液冷却至室温后，减压下浓缩。通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.04 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为白色固体(收率48%)得到标题化合物(0.64 g、2.4 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (2H, d, J=9 Hz), 7.50 (2H, d, J=9 Hz), 7.41 (1H, d, J=7 Hz), 6.84 (1H, d, J=2 Hz), 6.58 (1H, dd, J=7 Hz, 2 Hz), 4.90 (2H, s), 1.36 (9H, s)。
(2) N’-乙酰氧基-2-[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙脒
将[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙腈(1.0 g、3.8 mmol)溶解于乙醇(10 mL)中，添加羟胺水溶液(50%、0.28 mL、4.5 mmol)后，加热回流1小时。将反应溶液冷却，然后在减压下浓缩而作为固体得到2-[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N’-(hydroxy)乙脒。将其溶解于1,4-二氧杂环己烷 (15 mL)中，添加乙酸酐(0.42 mL、4.5 mmol)和三乙基胺(0.63 mL、4.5 mmol)后，在室温下搅拌3小时。向反应溶液添加水后，通过过滤收集析出的固体，而作为白色固体(收率99%)得到标题化合物(1.3 g、3.8 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (2H, d, J=9 Hz), 7.50-7.47 (3H, m), 6.83 (1H, d, J=2 Hz), 6.57 (1H, dd, J=7 Hz, 2 Hz), 4.71 (2H, s), 2.16 (3H, s), 1.35 (9H, s)。
(3) 2-[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙脒乙酸盐
Figure 480951DEST_PATH_IMAGE236
将N’-乙酰氧基-2-[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙脒 (0.61 g、1.8 mmol)溶解于乙醇(10 mL)和二氯乙烷(4 mL)中，添加10% 钯-活性碳 (0.10 g)后，在氢氛围下在室温下搅拌4小时。向反应溶液添加10% 钯-活性碳 (0.05 g)后，进一步在氢氛围下在室温下搅拌3小时。用硅藻土过滤反应溶液后，将滤液在减压下浓缩，而作为浅黄色固体(定量的收率)得到标题化合物(0.68 g)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/CDCl3=1/10) δ: 7.72 (1H, d, J=7 Hz), 7.54 (2H, d, J=8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8 Hz), 6.80 (1H, d, J=2 Hz), 6.60 (1H, dd, J=7 Hz, 2 Hz), 4.92 (2H, s), 1.94 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
(4) 5-(苄氧基)-2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 828887DEST_PATH_IMAGE237
根据实施例1-(4)，但使用2-[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙脒乙酸盐 (0.75 g、2.1 mmol)代替4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐，而作为浅黄色固体(收率43%)得到标题化合物(0.49 g、0.91 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.69 (1H, brs), 7.54-7.49 (5H, m), 7.44 (2H, d, J=7 Hz), 7.36-7.30 (3H, m), 6.91 (1H, d, J=2 Hz), 6.61 (1H, dd, J=7 Hz, 2 Hz), 5.32 (2H, s), 5.02 (2H, s), 1.50 (9H, s), 1.36 (9H, s)。
(5) ({[5-(苄氧基)-2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 880020DEST_PATH_IMAGE238
将5-(苄氧基)-2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.49 g、0.91 mmol)溶解于甲醇(4.0 mL)和四氢呋喃(4.0 mL)的混合物中，添加氢氧化钾水溶液(2 M、2.0 mL)后，在60℃下搅拌1小时。向反应溶液添加氢氧化钾水溶液(2 M、4.0 mL)后，进一步在60℃搅拌6.5小时。将反应溶液冷却至室温后，添加盐酸(1.0 M)，然后通过过滤收集析出的固体，而作为白色固体得到5-(苄氧基)-2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸。将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5.0 mL)中，添加1,1’-羰基双(1H-咪唑) (0.18 g、1.1 mmol)后，在氮氛围下在室温下搅拌20分钟。向反应溶液添加甘氨酸乙酯盐酸盐 (0.15 g、1.1 mmol)和二异丙基乙基胺(0.38 mL、2.2 mmol)后，在室温下搅拌2.5小时。向反应溶液添加水和盐酸(1.0 M)，然后用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤后，将有机层在减压下浓缩，而作为浅黄色固体(定量的收率)得到标题化合物(0.53 g)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.02 (1H, brs), 7.54-7.45 (7H, m), 7.37-7.30 (3H, m), 6.92 (1H, d, J=2 Hz), 6.61 (1H, dd, J=7 Hz, 2 Hz), 5.46 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7 Hz), 4.13 (2H, d, J=5 Hz), 1.36 (9H, s), 1.30 (3H, t, J=7 Hz)。
(6) ({[5-(苄氧基)-2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 805250DEST_PATH_IMAGE239
根据实施例1-(5)和(6)，但使用({[5-(苄氧基)-2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.53 g、0.91 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色固体(收率18%)得到标题化合物(93 mg、0.16 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (1H, t, J=5 Hz), 7.60 (2H, d, J=8 Hz), 7.50-7.46 (5H, m), 7.40-7.34 (3H, m), 6.87 (1H, d, J=2 Hz), 6.57 (1H, dd, J=7 Hz, 2 Hz), 5.35 (2H, s), 5.09 (2H, s), 4.16 (2H, q, J=7 Hz), 4.14 (2H, d, J=5 Hz), 2.44 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.24 (3H, t, J=7 Hz)。
(7) {[(2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯
Figure 967241DEST_PATH_IMAGE240
根据实施例1-(10)，但使用({[5-(苄氧基)-2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (93 mg、0.16 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而作为黄色的油(定量的收率)得到标题化合物(85 mg)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.49 (1H, s), 8.25 (1H, brs), 7.59 (2H, d, J=8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 7.46 (1H, d, J=7 Hz), 6.85 (1H, d, J=2 Hz), 6.54 (1H, dd, J=7 Hz, 2 Hz), 5.29 (2H, s), 4.20 (2H, q, J=7 Hz), 4.12 (2H, d, J=5 Hz), 2.52 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.26 (3H, t, J=7 Hz)。
(8) {[(2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(11)，但使用{[(2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯 (85 mg、0.16 mmol)代替{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为浅黄色固体(收率87%)得到标题化合物(64 mg、0.14 mmol)。
MS m/z: 451 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.75 (1H, s), 8.43 (1H, t, J=6 Hz), 7.59 (1H, d, J=7 Hz), 7.56 (2H, d, J=8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 6.91 (1H, d, J=2 Hz), 6.67 (1H, dd, J=7 Hz, 2 Hz), 5.33 (2H, s), 4.16 (2H, d, J=6 Hz), 2.51 (3H, s), 1.35 (9H, s)。
实施例169
{[(2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 28738DEST_PATH_IMAGE241
(1) 2-[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]乙脒乙酸盐
Figure 244913DEST_PATH_IMAGE242
将实施例168-(2)中所得的N’-乙酰氧基-2-[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]乙脒 (0.67 g、2.0 mmol)溶解于乙酸 (10 mL)中，添加20% 氢氧化钯-活性炭 (0.10 g)后，在氢氛围下在室温下搅拌4小时。用硅藻土过滤反应溶液后，将滤液在减压下浓缩，而作为灰色固体(定量的收率)得到标题化合物(0.75 g)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/CDCl3=1/10) δ: 7.37 (2H, d, J=9 Hz), 7.14 (2H, d, J=9 Hz), 4.36 (1H, d, J=16 Hz), 4.22 (1H, d, J=16 Hz), 3.50-3.44 (1H, m), 3.41-3.36 (1H, m), 3.18-3.11 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J=18 Hz, 5 Hz), 2.61-2.55 (1H, m), 2.16-2.04 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.32 (9H, s)。
(2) 5-(苄氧基)-2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 595123DEST_PATH_IMAGE243
根据实施例1-(4)，但使用2-[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]乙脒乙酸盐 (0.75 g、2.1 mmol)代替4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐，而作为褐色固体(收率44%)得到标题化合物(0.51 g、0.93 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.96 (1H, brs), 7.46 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.30 (5H, m), 7.13 (2H, d, J=8 Hz), 5.32 (2H, s), 4.55 (1H, d, J=14 Hz), 4.31 (1H, d, J=14 Hz), 3.56-3.53 (2H, m), 3.13-3.07 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J=18 Hz, 5 Hz), 2.59 (1H, dd, J=18 Hz, 11 Hz), 2.16-2.12 (1H, m), 2.02-1.95 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.32 (9H, s)。
(3) ({[5-(苄氧基)-2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 560805DEST_PATH_IMAGE244
根据实施例168-(5)，但使用5-(苄氧基)-2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.51 g、0.93 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色固体(定量的收率)得到标题化合物(0.54 g)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.04 (1H, brs), 8.00 (1H, t, J=5 Hz), 7.52 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.32 (5H, m), 7.13 (2H, d, J=8 Hz), 5.44 (2H, s), 4.57 (1H, d, J=14 Hz), 4.34 (1H, d, J=14 Hz), 4.24 (2H, q, J=7 Hz), 4.13 (2H, d, J=5 Hz), 3.58-3.49 (2H, m), 3.14-3.07 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J=18 Hz, 5 Hz), 2.60 (1H, dd, J=18 Hz, 11 Hz), 2.18-2.12 (1H, m), 2.03-1.95 (1H, m), 1.31 (9H, s), 1.30 (3H, t, J=7 Hz)。
(4) ({[5-(苄氧基)-2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 680070DEST_PATH_IMAGE245
根据实施例1-(5)和1-(6)，但使用({[5-(苄氧基)-2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.54 g)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色固体(收率38%)得到标题化合物(0.21 g、0.36 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (1H, t, J=5 Hz), 7.51 (2H, d, J=7 Hz), 7.41-7.34 (5H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 5.11 (2H, s), 4.86 (1H, d, J=17 Hz), 4.81 (1H, d, J=17 Hz), 4.28 (2H, q, J=7 Hz), 4.23 (2H, d, J=5 Hz), 3.68-3.62 (1H, m), 3.51-3.47 (1H, m), 3.29-3.22 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J=18 Hz, 5 Hz), 2.69 (1H, dd, J=18 Hz, 11 Hz), 2.46 (3H, s), 2.19-2.14 (2H, m), 1.33 (9H, s), 1.32 (3H, t, J=7 Hz)。
(5) {[(2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯
Figure 869743DEST_PATH_IMAGE246
根据实施例1-(10)，但使用({[5-(苄氧基)-2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.21 g、0.36 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而作为浅黄色的油(定量的收率)得到标题化合物(0.17 g)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.41 (1H, s), 8.51 (1H, t, J=5 Hz), 7.36 (2H, d, J=8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 4.81 (1H, d, J=16 Hz), 4.74 (1H, d, J=16 Hz), 4.30 (2H, q, J=7 Hz), 4.20 (2H, d, J=5 Hz), 3.61 (1H, dt, J=11 Hz, 5 Hz), 3.48-3.44 (1H, m), 3.27-3.20 (1H, m), 2.85 (1H, dd, J=18 Hz, 5 Hz), 2.66 (1H, dd, J=18 Hz, 11 Hz), 2.54 (3H, s), 2.19-2.12 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=7 Hz), 1.32 (9H, s)。
(6) {[(2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(11)，但使用{[(2-{[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-1-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯 (0.17 g)代替{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为白色固体(收率82%)得到标题化合物(0.13 g、0.29 mmol)。
MS m/z: 455 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.61 (1H, s), 8.49 (1H, t, J=5 Hz), 7.33 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 4.82 (1H, d, J=16 Hz), 4.71 (1H, d, J=16 Hz), 4.16 (2H, d, J=5 Hz), 3.58 (1H, dt, J=11 Hz, 4 Hz), 3.52-3.47 (1H, m), 3.20-3.13 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J=18 Hz, 5 Hz), 2.64 (1H, dd, J=18 Hz, 11 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.12 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 1.30 (9H, s)。
实施例170
{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 707249DEST_PATH_IMAGE247
(1) 1-(4-叔丁基苯基)-2,4-二氧代哌啶-3-甲酸甲酯
将3-[(4-叔丁基苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯 (7.1 g、28 mmol)溶解于二氯乙烷(60 mL)中，在0℃下添加吡啶(3.4 mL、43 mmol)、4-二甲基氨基吡啶 (0.020 g、0.16 mmol)和3-氯-3-氧代丙酸乙酯(4.4 mL、34 mmol)的二氯乙烷溶液(10 mL)后，在室温下搅拌8小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释后，将其用水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.40 (己烷/乙酸乙酯=3/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色的油得到N-(4-叔丁基苯基)-N-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)-β-丙氨酸乙酯。
将其溶解于甲苯(120 mL)中，添加甲醇钠的甲醇溶液(28%、7.0mL、34 mmol)后，在90℃搅拌15小时。向反应溶液添加甲醇钠的甲醇溶液(28%、3.0 mL、14 mmol) ，然后进一步搅拌10小时。将反应溶液冷却至室温后，添加盐酸(1.0 M、100 mL)，然后用乙酸乙酯，接着用异丙醇/三氯甲烷(1/3)提取，将有机层用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.60(乙酸乙酯)的级分在减压下浓缩，而作为黄色的油(收率64%)得到标题化合物(5.5 g、18 mmol)。
MS m/z: 304 (M+H)+.
(2) [1-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-4-基]乙腈
将1-(4-叔丁基苯基)-2,4-二氧代哌啶-3-甲酸甲酯 (5.5 g、18 mmol)溶解于乙腈(200 mL)和水(3 mL)的混合物后，加热回流8小时。将反应溶液冷却至室温后，将其减压下浓缩，而作为橙色固体得到1-(4-叔丁基苯基)哌啶-2,4-二酮。
将其溶解于甲苯(20 mL)中，添加氰基乙酸 (1.7 g、20 mmol)、乙酸铵(0.35 g、4.5 mmol)和乙酸 (0.54 g、9.1 mmol)后，加热回流12小时。将反应溶液冷却至室温后，添加水，然后用乙酸乙酯提取。将提取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.40 (己烷/乙酸乙酯=1/2)的级分在减压下浓缩，而得到[1-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-4-叉]乙腈(2.0 g、7.5 mmol)。
根据实施例1-(1)，但使用[1-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-4-叉]乙腈(2.0 g、7.5 mmol)代替4-(氰基methylene)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色的油(收率21%)得到标题化合物(1.0 g、3.7 mmol)。
MS m/z: 271 (M+H)+.
(3) 5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 211043DEST_PATH_IMAGE248
根据实施例1-(3)和1-(4)，但使用[1-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-4-基]乙腈(1.0 g、3.7 mmol)代替4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为浅褐色固体(收率32%)得到标题化合物(0.64 g、1.2 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.33 (5H, m), 7.12 (2H, d, J=8 Hz), 5.27-5.22 (2H, m), 3.70-3.55 (2H, m), 2.80-2.60 (4H, m), 2.34-2.29 (1H, m), 1.76-1.55 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.30 (9H, s)。
(4) {[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(5)、1-(6)和1-(9)至1-(11)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)-2-氧代哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.64 g、1.2 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率53%)得到标题化合物(0.29 g、0.64 mmol)。
MS m/z: 455 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.94 (1H, brs), 9.43 (1H, t, J=6 Hz), 7.38 (2H, d, J=9 Hz), 7.18 (2H, d, J=9 Hz), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.69-3.63 (1H, m), 3.56-3.52 (1H, m), 2.88 (2H, d, J=6 Hz), 2.65-2.57 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.44-2.40 (1H, m), 2.22 (1H, dd, J=16 Hz, 10Hz), 1.93 (1H, d, J=13 Hz), 1.70-1.62 (1H, m), 1.28 (9H, s)。
实施例171
{[(2-{[2-(4-叔丁基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 512711DEST_PATH_IMAGE249
(1) 6-(氰基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯
将6-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯 (3.2 g、11 mmol)溶解于四氢呋喃(50 mL)中，在室温下添加甲醇(0.88 mL、22 mmol)和硼氢化锂 (0.71 g、33 mmol)后，在氮氛围下加热回流2小时。将反应溶液冷却至室温后，添加饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，将其在减压下浓缩，而作为无色的油得到6-(hydroxy甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯。将其溶解于四氢呋喃(60 mL)中，在0℃下添加三溴化磷(0.51 mL、5.5 mmol)后，在氮氛围下在室温下搅拌3小时。向反应溶液添加碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯提取，并将有机层用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.62 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油得到6-(溴甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯 (2.0 g、6.2 mmol)。将其溶解于乙腈(30 mL)中，添加氰化四丁基胺 (1.8 g、6.9 mmol)后，在氮氛围下搅拌3天。将反应溶液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.19 (己烷/乙酸乙酯=5/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率66%)得到标题化合物(1.1 g、4.1 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.15-7.11 (3H, m), 4.56 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.68-3.62 (2H, m), 2.83 (2H, t, J=6 Hz), 1.49 (9H, s)。
(2) 5-(苄氧基)-2-{[2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
根据实施例1-(3)和1-(4)，但使用6-(氰基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸酯 (1.1 g、4.1 mmol)代替叔丁基 4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为褐色的油(收率66%)得到标题化合物(1.5 g、2.7 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (2H, d, J=8 Hz), 7.39-7.30 (3H, m), 7.15 (1H, d, J=8 Hz), 7.11 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.54 (2H, s), 3.96 (2H, s), 3.65-3.59 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=5 Hz), 1.53 (9H, s), 1.49 (9H, s)。
(3) 5-(苄氧基)-6-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基甲基)嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐
根据实施例1-(5)至1-(7)，但使用5-(苄氧基)-2-{[2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (1.5 g、2.7 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率49%)得到标题化合物(0.65 g、1.3 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.45-7.36 (5H, m), 7.18-7.13 (3H, m), 4.98 (2H, s), 4.20 (2H, s), 4.13 (2H, s), 3.35-3.30 (2H, m), 2.97 (2H, t, J=6 Hz), 2.44 (3H, s), 1.50 (9H, s)。
(4) {[(2-{[2-(4-叔丁基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)、73-(2)、1-(10)和1-(11)，但使用5-(苄氧基)-6-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基甲基)嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐 (0.32 g、0.67 mmol)代替5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐，而作为浅黄色固体(收率28%)得到标题化合物(0.092 g、0.19 mmol)。
MS m/z: 489 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.23 (1H, brs), 7.22 (2H, d, J=9 Hz), 7.12-7.08 (3H, m), 6.91 (2H, d, J=9 Hz), 4.28 (2H, s), 4.07 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.45 (2H, t, J=6 Hz), 2.85 (2H, t, J=6 Hz), 2.40 (3H, s), 1.23 (9H, s)。
实施例172
{[(2-{[8-(4-叔丁基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 380938DEST_PATH_IMAGE252
(1) 8-(4-叔丁基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮
将螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,2’-[1,3]二氧杂环戊烷] (2.2 g、13 mmol)、1-溴-4-叔丁基苯(2.9 mL、17 mmol)、叔丁醇钠 (2.5 g、26 mmol)、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦 (X-PHOS) (0.62 g、1.3 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯 (0.59 g、0.65 mmol)悬浊于甲苯(70 mL)中后，在氮氛围下在100℃下加热5小时。将反应溶液冷却至室温后，用硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.34 (己烷/乙酸乙酯=10/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色的油得到8-(4-叔丁基苯基)螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,2’-[1,3]二氧杂环戊烷]。将其溶解于四氢呋喃(30 mL)中，添加盐酸(5 M、15 mL、75 mmol)后，在室温下搅拌24小时。将反应溶液滴加至饱和碳酸氢钠水溶液中后，用乙酸乙酯提取，并用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.23 (己烷/乙酸乙酯=5/1)的级分在减压下浓缩，而作为浅黄色固体(收率66%)得到标题化合物(2.2 g、8.5 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (2H, d, J=8 Hz), 6.83 (2H, d, J=8 Hz), 4.48 (2H, s), 2.71 (2H, d, J=14 Hz), 2.30 (2H, d, J=14 Hz), 2.19-2.15 (2H, m), 1.80-1.76 (2H, m), 1.30 (9H, s)。
(2) [8-(4-叔丁基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙腈
Figure 209217DEST_PATH_IMAGE253
根据实施例1-(1)，但使用8-(4-叔丁基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮 (2.2 g、8.5 mmol)代替4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率98%)得到[8-(4-叔丁基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-叉]乙腈(2.3 g、8.3 mmol)。
在0℃下向镁粉(9.5 g、0.39 mol)添加[8-(4-叔丁基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-叉]乙腈(3.6 g、13 mmol)的甲醇(200 mL)溶液后，在氮氛围下在相同温度下剧烈搅拌2.5小时。向反应溶液添加饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯提取，并用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.28 (己烷/乙酸乙酯=5/1)的级分在减压下浓缩，而作为白色固体(收率78%)得到标题化合物的立体异构混合物(2.9 g、10 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.23 (2H, d, J=8 Hz), 6.70和6.68 (共2H, 各d, J=8 Hz), 4.25和4.23 (共2H, 各s), 2.47和2.11 (共2H, 各d, J=8 Hz), 2.43-2.38和2.14-2.08和1.35-1.31 (共4H, 各m), 2.35-2.25和1.99-1.91 (共1H, 各m), 1.77和1.72 (共2H, 各d, J=8 Hz), 1.62和1.60 (共2H, 各s), 1.28 (9H, s)。
(3) 5-(苄氧基)-2-{[8-(4-叔丁基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 943955DEST_PATH_IMAGE254
根据实施例1-(3)和1-(4)，但使用[8-(4-叔丁基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙腈(2.9 g、10 mmol)代替4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色固体(收率55%)得到标题化合物的立体异构混合物(3.1 g、5.6 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.42 (2H, d, J=7 Hz), 7.37-7.31 (3H, m), 7.20 (2H, d, J=8 Hz), 6.67 和 6.65 (共2H, 各d, J=8 Hz), 5.22 (2H, s), 4.16 (2H, brs), 2.89和2.41 (共2H, 各d, J=7 Hz), 2.55-2.47和2.31-2.25和1.68-1.61 (共3H, 各m), 2.05-1.98 (2H, m), 1.90和1.75 (共2H, 各d, J=7 Hz), 1.51 (9H, s), 1.44-1.38和1.28-1.22 (共2H, 各m), 1.26 (9H, s)。
(4) 5-(苄氧基)-2-{[8-(4-叔丁基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 490474DEST_PATH_IMAGE255
根据实施例1-(5)和1-(6)，但使用5-(苄氧基)-2-{[8-(4-叔丁基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (3.3 g、5.8 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为无定形固体(收率37%)得到标题化合物立体异构混合物(1.2 g、2.2 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.35 (5H, m), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 6.69 (2H, d, J=8 Hz), 4.99 (2H, s), 4.18 (2H, brs), 3.15 和2.67 (共2H, 各d, J=8 Hz), 2.59-2.51和2.38-2.32 (共 1H, 各m), 2.43和2.42 (共3H, 各s), 2.28-2.22和1.72-1.66 (共2H, 各m), 2.13-2.09和2.05-2.00 (共2H, 各m), 2.02和1.80 (共2H, 各d, J=7 Hz), 1.59和1.58 (共9H, 各s), 1.36-1.31和1.29-1.25 (共2H, 各m), 1.29 和1.28 (共9H, 各s)。
(5) {[(2-{[8-(4-叔丁基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(9)至1-(11)，但使用5-(苄氧基)-2-{[8-(4-叔丁基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (1.2 g、2.2 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色固体得到标题化合物的立体异构混合物。将其通过制备HPLC(YMC-Pack ODS-A；YMC，洗脱溶剂：乙腈/三乙基胺(0.025%)和三氟乙酸(0.05%)水溶液=45/55)纯化，而作为浅黄色固体得到标题化合物的高极性异构体(0.022 g、0.050 mmol、收率2.3%)，作为白色固体得到标题化合物的低极性异构体(0.11 g、0.23 mmol、收率10%)。
高极性异构体
MS m/z: 467 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, brs), 11.89 (1H, s), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 7.18 (2H, d, J=8 Hz), 6.68 (2H, d, J=8 Hz), 4.16 (2H, s), 3.98 (2H, d, J=6 Hz), 2.57-2.49 (3H, m), 2.41 (3H, s), 1.94-1.90 (2H, m), 1.74 (2H, d, J=7 Hz), 1.49 (2H, t, J=11 Hz), 1.31-1.23 (2H, m), 1.24 (9H, s)。
低极性异构体
MS m/z: 467 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.85 (1H, brs), 11.88 (1H, s), 9.36 (1H, t, J=6 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 6.68 (2H, d, J=8 Hz), 4.16 (2H, s), 3.98 (2H, d, J=6 Hz), 3.05 (2H, d, J=8 Hz), 2.41 (3H, s), 2.34-2.28 (1H, m), 2.13-2.08 (2H, m), 2.03-1.95 (4H, m), 1.22 (9H, s), 1.18 (2H, d, J=14 Hz)。
实施例173
{[(2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 601649DEST_PATH_IMAGE256
(1) [6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]乙腈
将(6-氯吡啶-3-基)乙腈(5.0 g、33 mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(100 mL)中，在氮氛围下在室温下添加(4-叔丁基苯基)硼酸 (8.8 g、49 mmol)、磷酸三钾水合物(18 g、66 mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯化物-二氯甲烷加合物 (0.81 g、1.0 mmol)后，加热回流7小时。将反应溶液冷却至室温后，滤除不溶物。在减压下浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.40 (己烷/乙酸乙酯=3/1)的级分在减压下浓缩，而作为浅黄白色固体(收率62%)得到标题化合物(5.1 g、20 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (1H, s), 7.93 (2H, d, J=8 Hz), 7.76 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=8 Hz), 3.80 (2H, s), 1.37 (9H, s)。
(2) 2-[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]乙脒乙酸盐
根据实施例1-(3)，但使用[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]乙腈(5.1 g、20 mmol)代替4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色固体(收率100%)得到标题化合物(7.0 g、20 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=8 Hz), 7.95 (1H, d, J=8 Hz), 7.86 (1H, d, J=8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8 Hz), 3.67 (2H, s), 1.65 (3H, s), 1.32 (9H, s)。
(3) 5-(苄氧基)-2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 455653DEST_PATH_IMAGE258
根据实施例1-(4)，但使用2-[6-(4-叔丁基苯基)哌啶-3-基]乙脒乙酸盐 (16 g、48 mmol)代替4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐，而作为浅褐色固体(收率74%)得到标题化合物(19 g、36 mmol)。
MS m/z: 526 (M+H)+.
(4) 5-(苄氧基)-2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 551785DEST_PATH_IMAGE259
根据实施例1-(5)，但使用5-(苄氧基)-2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (19 g、36 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为黄色的油(收率72%)得到标题化合物(17 g、26 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (1H, s), 7.91 (2H, d, J=8 Hz), 7.77 (1H, d, J=8 Hz), 7.69 (1H, d, J=8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8 Hz), 7.43-7.37 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.29 (2H, s), 1.58 (9H, s), 1.36 (9H, s)。
(5) 5-(苄氧基)-2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 195213DEST_PATH_IMAGE260
根据实施例1-(6)，但使用5-(苄氧基)-2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (16 g、24 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色固体(收率75%)得到标题化合物(9.6 g、18 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (1H, s), 7.90 (2H, d, J=8 Hz), 7.78 (1H, d, J=8 Hz), 7.65 (1H, d, J=8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 7.42-7.35 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.28 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.36 (9H, s)。
(6) ({[5-(苄氧基)-2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 935767DEST_PATH_IMAGE261
根据实施例1-(9)，但使用5-(苄氧基)-2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (9.6 g、18 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色的油(收率91%)得到标题化合物(9.2 g、17 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.69 (1H, s), 8.28 (1H, t, J=5 Hz), 7.91 (2H, d, J=8 Hz), 7.76 (1H, d, J=8 Hz), 7.69 (1H, d, J=8 Hz), 7.50-7.47 (4H, m), 7.39-7.34 (3H, m), 5.10 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.25 (2H, q, J=7 Hz), 4.21 (2H, d, J=5 Hz), 2.46 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.31 (3H, t, J=7 Hz)。
(7) {[(2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例6-(2)和1-(11)，但使用({[5-(苄氧基)-2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (9.2 g、17 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(2-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而作为白色固体(收率95%)得到标题化合物(7.0 g、16 mmol)。
MS m/z: 435 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.98 (1H, brs), 9.51 (1H, t, J=6 Hz), 8.65 (1H, s), 7.98 (2H, d, J=7 Hz), 7.86 (1H, d, J=8 Hz), 7.82 (1H, d, J=8 Hz), 7.50 (2H, d, J=7 Hz), 4.22 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=6 Hz), 2.43 (3H, s), 1.32 (9H, s)。
实施例174
{[(2-{[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 74624DEST_PATH_IMAGE262
根据实施例173-(1)至173-(7)，但使用(4-氟苯基)硼酸 (2.1 g、15 mmol)代替(4-叔丁基苯基)硼酸，而作为白色固体(收率23%)得到标题化合物(0.90 g、2.3 mmol)。
MS m/z: 397 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.99 (1H, brs), 9.48 (1H, t, J=6 Hz), 8.77 (1H, s), 8.15-8.06 (4H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 4.32 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=6 Hz), 2.43 (3H, s)。
实施例175
({[5-羟基-6-甲基-2-({6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 658052DEST_PATH_IMAGE263
根据实施例173-(1)至173-(7)，但使用[4-(三氟甲基)苯基]硼酸 (3.0 g、20 mmol)代替(4-叔丁基苯基)硼酸，而作为白色固体(收率28%)得到标题化合物(2.5 g、5.6 mmol)。
MS m/z: 447 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (1H, t, J=6 Hz), 8.73 (1H, s), 8.28 (2H, d, J=8 Hz), 8.01 (1H, d, J=8 Hz), 7.90 (1H, d, J=8 Hz), 7.84 (2H, d, J=8 Hz), 4.25 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=6 Hz), 2.42 (3H, s)。
实施例176
{[(2-{[6-(联苯-4-基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 845451DEST_PATH_IMAGE264
根据实施例173-(1)至173-(7)，但使用(联苯-4-基)硼酸 (3.0 g、15 mmol)代替(4-叔丁基苯基)硼酸，而作为白色固体(收率5.5%)得到标题化合物(0.24 g、2.3 mmol)。
MS m/z: 455 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (1H, brs), 8.69 (1H, s), 8.16 (2H, d, J=7 Hz), 7.96 (1H, d, J=8 Hz), 7.84 (1H, d, J=8 Hz), 7.79 (2H, d, J=7 Hz), 7.74 (2H, d, J=7 Hz), 7.50 (2H, t, J=7 Hz), 7.40 (1H, t, J=7 Hz), 4.24 (2H, s), 3.98 (2H, d, J=6 Hz), 2.43 (3H, s)。
实施例177
{[(2-{[6-(4-苄基苯基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 830724DEST_PATH_IMAGE265
根据实施例173-(1)至173-(7)，但使用(4-苄基苯基)硼酸频哪醇酯(10 g、35 mmol)代替(4-叔丁基苯基)硼酸，而作为白色固体(收率18%)得到标题化合物(2.4 g、5.6 mmol)。
MS m/z: 469 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.97 (1H, brs), 9.46 (1H, t, J=6 Hz), 8.68 (1H, s), 7.96 (2H, d, J=8 Hz), 7.92 (2H, s), 7.36 (2H, d, J=8 Hz), 7.32-7.16 (5H, m), 4.24 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=6 Hz), 4.00 (2H, s), 2.42 (3H, s)。
实施例178
{[(2-{[6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 140483DEST_PATH_IMAGE266
(1) 1-(4-叔丁基苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮
将4-叔丁基苯乙酮(5.1 g、29 mmol)溶解于乙醇(15 mL)中，添加二甲基胺盐酸盐 (3.1 g、28 mmol)、仲甲醛 (1.5 g、500 mmol)和浓盐酸(0.090 mL)后，在氮氛围下加热回流12小时。将反应溶液冷却后，将其在减压下浓缩，并通过使用乙醇过滤来收集所得固体，而作为白色固体(收率58%)得到标题化合物(3.9 g、17 mmol) 。
MS m/z: 234 (M+H)+.
(2) 6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基烟酸甲酯
将1-(4-叔丁基苯基)-3-(二甲基氨基)丙-1-酮 (3.9 g、17 mmol)溶解于乙酸 (50 mL)中，在室温下添加3-氨基-2-丁烯酸甲酯 (1.9 g、17 mmol)后，加热回流10小时。向反应溶液添加3-氨基-2-丁烯酸甲酯 (1.9 g、17 mmol)，然后进一步加热回流10小时。将反应溶液冷却后，添加水，然后用乙酸乙酯提取，并将提取液用饱和氯化铵水溶液洗涤。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.60 (己烷/乙酸乙酯=4/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率58%)得到标题化合物(1.4 g、4.9 mmol)。
MS m/z: 284 (M+H)+.
(3) [6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲醇
将6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基烟酸甲酯 (1.4 g、4.9 mmol)溶解于四氢呋喃(10 mL)中，在0℃下滴加二异丁基氢化铝的己烷溶液(1.0 M、12 mL、12 mmol)后，在相同温度下搅拌1小时。向反应溶液添加硫酸镁十水合物(2.0 g)后，在室温下搅拌30分钟。用硅藻土过滤反应溶液，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.15 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率82%)得到标题化合物(1.0 g、4.0 mmol)。
MS m/z: 256 (M+H)+.
(4) 3-(溴甲基)-6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基吡啶
将[6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲醇(1.0 g、4.0 mmol)溶解于甲苯(8.0 mL)和二氯乙烷(4.0 mL)的混合物中，在0℃下滴加三溴化磷(0.75 mL、8.0 mmol)后，在相同温度下搅拌1.5小时。向反应溶液添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用二氯甲烷提取。将提取液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.70 (己烷/乙酸乙酯=4/1)的级分在减压下浓缩，而作为浅黄色的油(收率91%)得到标题化合物(1.2 g、3.7 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (2H, d, J=8 Hz), 7.64 (1H, d, J=8 Hz), 7.53 (1H, d, J=8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8 Hz), 4.55 (2H, s), 2.70 (3H, s), 1.35 (9H, s)。
(5) [6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙腈
Figure 86573DEST_PATH_IMAGE267
将3-(溴甲基)-6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基吡啶(1.2 g、3.7 mmol)溶解于乙腈(50 mL)中，在室温下添加氰化四丁基胺(0.99 g、3.7 mmol)后，在相同温度下搅拌5小时。将反应溶液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.60 (己烷/乙酸乙酯=3/1)的级分在减压下浓缩，而作为白色固体(收率94%)得到标题化合物(0.91 g、3.4 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (2H, d, J=8 Hz), 7.72 (1H, d, J=8 Hz), 7.58 (1H, d, J=8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8 Hz), 3.74 (2H, s), 2.63 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
(6) {[(2-{[6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例173-(2)至173-(7)，但使用[6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基吡啶-3-基]乙腈(0.91 g、3.4 mmol)代替[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]乙腈，而作为白色固体(收率29%)得到标题化合物(0.44 g、0.98 mmol)。
MS m/z: 449 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, brs), 11.96 (1H, s), 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 7.96 (2H, d, J=8 Hz), 7.68 (1H, d, J=8 Hz), 7.63-7.60 (1H, m), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 4.22 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=6 Hz), 2.58 (3H, s), 2.41 (3H, s), 1.31 (9H, s)。
实施例179
{[(2-{[6-(4-叔丁基苯基)-5-甲基吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 139980DEST_PATH_IMAGE268
(1) 2-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-硝基吡啶
将2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(2.0 g、12 mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(50 mL)和水(1.0 mL)的混合物中，在室温下在氮氛围下添加(4-叔丁基苯基)硼酸 (2.5 g、14 mmol)、磷酸三钾水合物(6.2 g、23 mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯化物-二氯甲烷加合物 (0.28 g、0.35 mmol)后，加热回流7小时。将反应溶液冷却至室温后，滤除不溶物。在减压下浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.60 (己烷/乙酸乙酯=4/1)的级分在减压下浓缩，而作为浅黄白色固体(收率96%)得到标题化合物(3.0 g、11 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.33 (1H, d, J=2 Hz), 8.38 (1H, d, J=2 Hz), 7.52 (4H, s), 2.54 (3H, s), 1.37 (9H, s)。
(2) 3-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-5-甲基吡啶
将2-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-硝基吡啶(4.6 g、18 mmol)溶解于乙酸乙酯(50 mL)、乙醇(200 mL)和甲醇(200 mL)的混合物中，添加5% 钯-活性碳 (1.2 g)后，在氢氛围下在室温下搅拌2小时。用硅藻土过滤反应溶液，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.80 (乙酸乙酯)的级分在减压下浓缩，而作为白色固体(定量的收率)得到标题化合物(4.5 g、18 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.03 (1H, d, J=3 Hz), 7.42 (4H, s), 6.91 (1H, d, J=3 Hz), 2.32 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
(3) 5-溴-2-(4-叔丁基苯基)-3-甲基吡啶
将3-氨基-6-(4-叔丁基苯基)-5-甲基吡啶(4.5 g、18 mmol)溶解于乙腈(100 mL)中，在0℃下添加溴化铜(II)(6.0 g、27 mmol)和亚硝酸叔丁基酯(4.8 mL、36 mmol)后，搅拌3小时。进一步在室温下搅拌5小时后，添加饱和氯化铵水溶液(20 mL)，然后用乙酸乙酯提取。将提取液用顺次用水饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.80 (己烷/乙酸乙酯=4/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色固体(收率37%)得到标题化合物(2.0 g、6.6 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (1H, brs), 7.73 (1H, brs), 7.48-7.43 (4H, m), 2.38 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
(4) [6-(4-叔丁基苯基)-5-甲基吡啶-3-基](苯基磺酰基)乙腈
Figure 917443DEST_PATH_IMAGE269
将(苯基磺酰基)乙腈(4.7 g、26 mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(40 mL)中，在室温下添加四(三苯基膦)钯加合物(0.75 g、0.65 mmol)和氢化钠 (62%、1.2 g、33 mmol)后，在相同温度下搅拌10分钟。向反应溶液添加5-溴-2-(4-叔丁基苯基)-3-甲基吡啶(2.0 g、6.6 mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(30 mL)溶液后，加热回流5小时。将反应溶液冷却至室温后，添加饱和氯化铵水溶液(20 mL) ，然后用乙酸乙酯提取。将提取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.50 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为浅黄色的油(收率94%)得到标题化合物(2.5 g、6.2 mmol)。
MS m/z: 405 (M+H)+.
(5) [6-(4-叔丁基苯基)-5-甲基吡啶-3-基]乙腈
Figure 335786DEST_PATH_IMAGE270
将[6-(4-叔丁基苯基)-5-甲基吡啶-3-基](苯基磺酰基)乙腈(2.5 g、6.2 mmol)溶解于乙醇(15 mL)中，在室温下添加乙酸 (8 mL)和锌粉(2.0 g)后，搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取。将提取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.30 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为浅黄色的油(收率92%)得到标题化合物(1.5 g、5.7 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.47-7.46 (4H, m), 3.78 (2H, s), 2.42 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
(6) {[(2-{[6-(4-叔丁基苯基)-5-甲基吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例173-(2)至173-(7)，但使用[6-(4-叔丁基苯基)-5-甲基吡啶-3-基]乙腈(1.5 g、5.7 mmol)代替[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]乙腈，而作为黄色固体(收率20%)得到标题化合物(0.50 g、1.1 mmol)。
MS m/z: 449 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 11.97 (1H, s), 9.47 (1H, t, J=6 Hz), 8.48 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.46 (4H, s), 4.18 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=6 Hz), 2.43 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.32 (9H, s)。
实施例180
{[(2-{[6-(4-叔丁基苯基)-4-甲基吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 628227DEST_PATH_IMAGE271
(1) [6-(4-叔丁基苯基)-4-甲基吡啶-3-基]乙腈
Figure 423008DEST_PATH_IMAGE272
根据实施例179-(1)至179-(5)，但使用2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(2.0 g、12 mmol)代替2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶，而作为白色固体(收率28%)得到标题化合物(0.88 g、3.3 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (1H, s), 7.91 (2H, d, J=9 Hz), 7.58 (1H, s), 7.50 (2H, d, J=9 Hz), 3.71 (2H, s), 2.46 (s、3H)、1.37 (9H, s)。
(2) {[(2-{[6-(4-叔丁基苯基)-4-甲基吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例173-(2)至173-(7)，但使用[6-(4-叔丁基苯基)-4-甲基吡啶-3-基]乙腈(0.88 g、3.3 mmol)代替[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]乙腈，而作为黄色固体(收率20%)得到标题化合物(0.30 g、0.67 mmol)。
MS m/z: 449 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 11.95 (1H, brs), 9.36 (1H, t, J=6 Hz), 8.45 (1H, s), 7.98 (2H, d, J=8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 4.22 (2H, s), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 2.40 (3H, s), 2.39 (3H, s), 1.31 (9H, s)。
实施例181
{[(2-{[2-(4-叔丁基苯基)嘧啶-5-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 117294DEST_PATH_IMAGE273
(1) 2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基嘧啶
将2-氯-5-甲基嘧啶 (1.9 g、15 mmol)溶解于甲苯(30 mL)、乙醇(15 mL)和水(15 mL)的混合物中，在室温下在氮氛围下添加(4-叔丁基苯基)硼酸 (2.9 g、17 mmol)、碳酸钠 (4.8 g、45 mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯化物-二氯甲烷加合物 (1.2 g、1.5 mmol)后，加热回流8小时。将反应溶液冷却至室温，并滤除不溶物。将滤液用乙酸乙酯提取，并将有机层用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.70 (己烷/乙酸乙酯=3/1)的级分在减压下浓缩，而作为白色固体(收率73%)得到标题化合物(2.5 g、11 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (2H, s), 8.32 (2H, d, J=8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8 Hz), 2.34 (3H, s), 1.37 (9H, s)。
(2) 5-(溴甲基)-2-(4-叔丁基苯基)嘧啶
将2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基嘧啶(2.5 g、11 mmol)溶解于四氯化碳 (100 mL)中，添加N-溴琥珀酰亚胺 (2.4 g、14 mmol)和2,2’-偶氮双(异丁腈) (0.30 g、1.8 mmol)后，加热回流3小时。向反应溶液添加N-溴琥珀酰亚胺 (0.60 g、3.4 mmol)和2,2’-偶氮双(异丁腈) (0.30 g、1.8 mmol)，然后进一步加热回流7小时。将反应溶液冷却至室温，并滤除不溶物。在减压下浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.70 (己烷/乙酸乙酯=3/1)的级分在减压下浓缩，而作为白色固体(收率65%)得到标题化合物(2.4 g、8.0 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.81 (2H, s), 8.36 (2H, d, J=8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8 Hz), 4.48 (2H, s), 1.37 (9H, s)。
(3) [2-(4-叔丁基苯基)嘧啶-5-基]乙腈
Figure 706539DEST_PATH_IMAGE274
根据实施例178-(5)，但使用5-(溴甲基)-2-(4-叔丁基苯基)嘧啶 (2.4 g、8.0 mmol)代替3-(溴甲基)-6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基吡啶，而作为浅黄色固体(收率75%)得到标题化合物(1.5 g、6.0 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.78 (2H, s), 8.37 (2H, d, J=8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8 Hz), 3.79 (2H, s), 1.38 (9H, s)。
(4) {[(2-{[2-(4-叔丁基苯基)嘧啶-5-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例173-(2)至173-(7)，但使用[2-(4-叔丁基苯基)嘧啶-5-基]乙腈(1.5 g、6.0 mmol)代替[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]乙腈，而作为白色固体(收率31%)得到标题化合物(0.81 g、1.9 mmol)。
MS m/z: 436 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (1H, t, J=6 Hz), 8.90 (2H, s), 8.30 (2H, d, J=7 Hz), 7.54 (2H, d, J=7 Hz), 4.24 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=6 Hz), 2.42 (3H, s), 1.32 (9H, s)。
实施例182
{[(2-{[2-(4-苄基苯基)嘧啶-5-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 751855DEST_PATH_IMAGE275
根据实施例173-(1)至173-(7)，但使用(2-氯嘧啶-5-基)乙腈(0.26 g、1.7 mmol)代替(6-氯吡啶-3-基)乙腈，和(4-苄基苯基)硼酸频哪醇酯(0.75 g、2.5 mmol)代替(4-叔丁基苯基)硼酸，而作为白色固体(收率8.6%)得到标题化合物(0.069 g、0.15 mmol)。
MS m/z: 470 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (1H, brs), 8.89 (2H, s), 8.29 (2H, d, J=8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8 Hz), 7.32-7.18 (5H, m), 4.23 (2H, s), 4.01 (2H, s), 3.96 (2H, d, J=5 Hz), 2.41 (3H, s)。
实施例183
{[(2-{[5-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 147064DEST_PATH_IMAGE276
(1) [5-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-基]乙腈
Figure 633541DEST_PATH_IMAGE277
根据实施例181-(1)至(3)，但使用5-溴-2-甲基吡啶(5.0 g、29 mmol)代替2-氯-5-甲基嘧啶，而作为黄色固体(收率48%)得到标题化合物(3.5 g、14 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.81 (1H, d, J=3 Hz), 7.92 (1H, dd, J=8 Hz, 3 Hz), 7.53 (4H, s), 7.49 (1H, d, J=8 Hz), 3.99 (2H, s), 1.37 (9H, s)。
(2) 5-(苄氧基)-2-{[5-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 721582DEST_PATH_IMAGE278
根据实施例173-(2)和173-(3)，但使用[5-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-基]乙腈(5.0 g、20 mmol)代替[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]乙腈，而作为褐色的油(收率35%)得到标题化合物(3.7 g、6.9 mmol)。
MS m/z: 526 (M+H)+.
(3) 5-(苄氧基)-2-{[5-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 926299DEST_PATH_IMAGE279
根据实施例173-(4)和173-(5)，但使用5-(苄氧基)-2-{[5-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (3.7 g、6.9 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色固体(收率7.5%)得到标题化合物(0.27 g、0.52 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.78 (1H, s), 7.80 (1H, m), 7.53-7.48 (4H, m), 7.43-7.35 (6H, m), 5.00 (2H, s), 4.52 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.36 (9H, s)。
(4) {[(2-{[5-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例173-(6)和173-(7)，但使用5-(苄氧基)-2-{[5-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.27 g、0.52 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色固体(收率58%)得到标题化合物(0.13 g、0.30 mmol)。
MS m/z: 435 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ； 9.42 (1H, brs), 8.74 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8 Hz), 7.62 (2H, d, J=8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8 Hz), 7.42 (1H, d, J=8 Hz), 4.38 (2H, s), 3.98 (2H, d, J=6 Hz), 2.42 (3H, s), 1.31 (9H, s)。
实施例184
{[(2-{[2-(4-叔丁基苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 125199DEST_PATH_IMAGE280
(1) 2-(4-叔丁基苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯
将2-溴-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(1.8 g、7.9 mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(50 mL)中，在室温下在氮氛围下添加(4-叔丁基苯基)硼酸 (1.7 g、9.5 mmol)、磷酸三钾水合物(6.3 g、24 mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯化物-二氯甲烷加合物 (0.64 g、0.80 mmol)后，加热回流7小时。将反应溶液冷却至室温，并滤除不溶物。在减压下浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.80 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为白色固体(收率67%)得到标题化合物(1.5 g、5.3 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (1H, s), 7.92 (2H, d, J=8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8 Hz), 3.93 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
(2) [2-(4-叔丁基苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲醇
将氢化铝锂(0.30 g、8.0 mmol)悬浊于四氢呋喃(100 mL)中，滴加2-(4-叔丁基苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯 (1.5 g、5.3 mmol)的四氢呋喃溶液(20 mL)后，在室温下搅拌2小时。向反应溶液添加硫酸镁十水合物 (2.0 g) 后，在室温下搅拌30分钟。用硅藻土过滤反应溶液，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.20 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为浅黄色的油(定量的收率)得到标题化合物(1.4 g、5.7 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J=8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.46 (2H, d, J=8 Hz), 4.90 (2H, s), 1.35 (9H, s)。
(3) 5-(溴甲基)-2-(4-叔丁基苯基)-1,3-噻唑
将[2-(4-叔丁基苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲醇(1.4 g、5.7 mmol)溶解于二氯乙烷(20 mL)中，在0℃下添加四溴化碳(2.0 g、6.0 mmol)和三苯基膦 (1.6 g、6.0 mmol) 后，在室温下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩后，添加乙酸乙酯并滤除不溶物。在减压下浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.80 (己烷/乙酸乙酯=3/1)的级分在减压下浓缩，而作为浅褐色的油(收率59%)得到标题化合物(1.0 g、3.3 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J=8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 4.76 (2H, s), 1.36 (9H, s)。
(4) [2-(4-叔丁基苯基)-1,3-噻唑-5-基]乙腈
Figure 528498DEST_PATH_IMAGE281
根据实施例178-(5)，但使用5-(溴甲基)-2-(4-叔丁基苯基)-1,3-噻唑 (1.0 g、3.3 mmol)代替3-(溴甲基)-6-(4-叔丁基苯基)-2-甲基吡啶，而作为浅黄色的油(收率70%)得到标题化合物(0.60 g、2.3 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (2H, d, J=8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 3.97 (2H, s), 1.36 (9H, s)。
(5) {[(2-{[2-(4-叔丁基苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例173-(2)至(7)，但使用[2-(4-叔丁基苯基)-1,3-噻唑-5-基]乙腈(0.60 g、2.3 mmol)代替[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]乙腈，而作为白色固体(收率23%)得到标题化合物(0.23 g、0.52 mmol)。
MS m/z: 441 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.93 (1H, brs), 12.02 (1H, brs), 9.40 (1H, t, J=6 Hz), 7.82 (2H, d, J=7 Hz), 7.75 (1H, s), 7.50 (2H, d, J=7 Hz), 4.43 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.30 (9H, s)。
实施例185
{[(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
(1) 5-(苄氧基)-2-(氯甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 479454DEST_PATH_IMAGE283
根据实施例1-(4)，但使用2-氯乙脒盐酸盐 (4.0 g、31 mmol)代替4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐，而作为黄色固体(收率34%)得到标题化合物(3.8 g、11 mmol)。
MS m/z: 351 (M+H)+.
(2) 5-(苄氧基)-2-(氯甲基)-6-(甲氧基甲氧基)嘧啶-4-甲酸叔丁酯
将5-(苄氧基)-2-(氯甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (7.0 g、20 mmol)溶解于四氢呋喃(100 mL)中，在0℃下添加氯甲基甲基醚(2.3 mL、30 mmol)和二异丙基乙基胺(7.2 mL、40 mmol)后，在相同温度下搅拌30分钟。将反应溶液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.50 (己烷/乙酸乙酯=4/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率52%)得到标题化合物(4.1 g、10 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.41-7.32 (3H, m), 5.70 (2H, s), 5.15 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.57 (3H, s), 1.54 (9H, s)。
(3) 5-(苄氧基)-2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}-6-(甲氧基甲氧基)嘧啶-4-甲酸叔丁酯
将3-(4-氟苯基)-1H-吡咯 (1.5 g、9.4 mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(70 mL)中，添加氢化钠 (55%、0.50 g、11 mmol)后，在室温下搅拌1小时。向反应溶液添加[5-(苄氧基)-2-(氯甲基)-6-(甲氧基甲氧基)嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (4.1 g、10 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(35 mL)溶液后，搅拌2.5小时。向反应溶液添加饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯提取，并将有机层用水洗涤。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.55 (己烷/乙酸乙酯=4/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色的油(收率12%)得到标题化合物(0.60 g、1.2 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.40 (3H, m), 7.40-7.32 (4H, m), 7.07-7.03 (1H, m), 7.02-6.96 (2H, m), 6.86-6.80 (1H, m), 6.42-6.35 (1H, m), 5.56 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.11 (2H, s), 3.47 (3H, s), 1.54 (9H, s)。
(4) 5-(苄氧基)-2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
将5-(苄氧基)-2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}-6-(甲氧基甲氧基)嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.027 g、0.052 mmol)溶解于乙酸乙酯(2.7 mL)中，添加氯化氢的二氧杂环己烷溶液(4 M、0.30 mL、1.2 mmol)后，在室温下搅拌30分钟。将反应溶液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.35 (己烷/乙酸乙酯=1/1)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率45%)得到标题化合物(0.011 g、0.023 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.40 (2H, m), 7.40-7.32 (5H, m), 7.00 (1H, s), 7.00-6.93 (2H, m), 6.82-6.77 (1H, m), 6.45-6.41 (1H, m), 5.26 (2H, s), 5.01 (2H, s), 1.53 (9H, s)。
(5) ({[5-(苄氧基)-2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 21108DEST_PATH_IMAGE287
根据实施例1-(9)、1-(5)和1-(6)，但使用5-(苄氧基)-2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.31 g、0.64 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为黄色的油(收率30%)得到标题化合物(0.095 g、0.19 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (1H, t, J=7 Hz), 7.48-7.43 (4H, m), 7.40-7.32 (3H, m), 7.10-7.05 (1H, m), 7.04-6.95 (2H, m), 6.88-6.82 (1H, m), 6.47-6.41 (1H, m), 5.22 (2H, s), 5.11 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=8 Hz), 4.16 (2H, d, J=6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.30 (3H, t, J=8 Hz)
(6) {[(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(10)和1-(11)，但使用({[5-(苄氧基)-2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.095 g、0.19 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而作为白色固体(收率69%)得到标题化合物(0.050 g、0.13 mmol)。
MS m/z: 385 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, brs), 12.07 (1H, brs), 9.48 (1H, t, J=6 Hz), 7.51 (2H, dd, J=5 Hz, 2 Hz), 7.30 (1H, s), 7.10 (2H, t, J=9 Hz), 6.93 (1H, s), 6.40 (1H, s), 5.19 (2H, s), 4.02 (2H, d, J=6 Hz), 2.44 (3H, s)。
实施例186
{[(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 561810DEST_PATH_IMAGE288
(1) 氰基[1-(4-氟苯基)哌啶-4-叉]乙酸乙酯
Figure 205281DEST_PATH_IMAGE289
将实施例5-(1)中所得的1-(4-氟苯基)哌啶-4-酮 (3.7 g、19 mmol)、氰基乙酸乙酯(3.1 mL、29 mmol)和乙酸铵(0.15 g、1.9 mmol)溶解于甲苯(40 mL)中后，加热回流3小时。向反应溶液添加氰基乙酸乙酯(0.50 mL)后，进一步加热回流2小时。将反应溶液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.56 (己烷/乙酸乙酯=5/1)的级分在减压下浓缩，而作为黄色固体(收率85%)得到标题化合物(4.7 g、16 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (2H, t, J=8 Hz), 6.90-6.88 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=7 Hz), 3.38 (2H, t, J=6 Hz), 3.33-3.27 (4H, m), 2.91 (2H, t, J=6 Hz), 1.36 (3H, t, J=7 Hz)。
(2) 氰基[1-(4-氟苯基)-4-甲基哌啶-4-基]乙酸乙酯
Figure 478131DEST_PATH_IMAGE290
将氰化亚铜(I)(2.9 g、33 mmol)溶解于四氢呋喃(130 mL)中，在-78℃下用15分钟滴加(甲基)碘化镁的四氢呋喃溶液(3.0 M、22 mL、66 mmol)后，一边用1小时将温度升高至0℃一边搅拌。将反应溶液冷却至-50℃，用20分钟滴加氰基[1-(4-氟苯基)哌啶-4-叉]乙酸乙酯 (4.7 g、16 mmol)的四氢呋喃溶液(15 mL)后，搅拌1小时。向反应溶液添加氯化铵水溶液和乙酸乙酯后，通过硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯提取后，将有机层用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.43 (己烷/乙酸乙酯=5/1)的级分在减压下浓缩，而作为油(收率80%)得到标题化合物(4.0 g、13 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 6.96 (2H, t, J=8 Hz), 6.90-6.87 (2H, m), 4.30-4.25 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.33-3.24 (2H, m), 3.05-2.96 (2H, m), 1.96-1.89 (2H, m), 1.84-1.79 (1H, m), 1.71-1.67 (1H, m), 1.34 (3H, t, J=7 Hz), 1.24 (3H, s)。
(3) [1-(4-氟苯基)-4-甲基哌啶-4-基]乙腈
Figure 207053DEST_PATH_IMAGE291
将氰基[1-(4-氟苯基)-4-甲基哌啶-4-基]乙酸乙酯 (4.0 g、13 mmol)和氯化锂(0.78 g、18 mmol)的二甲基亚砜(39 mL)和水(0.46 mL)的混合物在160℃下搅拌2小时。向反应溶液注入水，并将混合物用二乙基醚提取两次，将有机层用氯化钠水溶液洗涤两次后，用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.43 (己烷/乙酸乙酯=5/1)的级分在减压下浓缩，而作为油(收率86%)得到标题化合物(2.6 g、11 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 6.96 (2H, t, J=8 Hz), 6.90-6.87 (2H, m), 3.18-3.14 (2H, m), 3.07-3.02 (2H, m), 2.35 (2H, s), 1.77-1.72 (2H, m), 1.70-1.65 (2H, m), 1.19 (3H, s)。
(4) 5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
根据实施例1-(3)和1-(4)，但使用[1-(4-氟苯基)-4-甲基哌啶-4-基]乙腈(2.6 g、11 mmol)代替4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为固体(收率39%)得到标题化合物(2.2 g、4.3 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (2H, d, J=6 Hz), 7.36-7.31 (3H, m), 6.93 (2H, t, J=8 Hz), 6.87-6.85 (2H, m), 5.24 (2H, s), 3.27-3.23 (2H, m), 3.00-2.95 (2H, m), 2.67 (2H, d, J=2 Hz), 1.86-1.77 (2H, m), 1.61-1.55 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.09 (3H, s)。
(5) 5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-甲酸叔丁酯
根据实施例1-(5)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (2.2 g、4.3 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率93%)得到标题化合物(2.6 g、4.0 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.36 (5H, m), 6.96-6.88 (4H, m), 5.01 (2H, s), 3.30-3.25 (2H, m), 3.07-3.02 (2H, m), 2.95 (2H, s), 1.82-1.77 (2H, m), 1.61-1.57 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.03 (3H, s)。
(6) {[(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯
Figure 495356DEST_PATH_IMAGE294
将5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (2.6 g、4.0 mmol)溶解于四氢呋喃(90 mL)中，在室温下添加甲基硼酸 (0.36 g、6.0 mmol)、氧化银(2.3 g、10 mmol)、碳酸钾(1.7 g、12 mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯化物-二氯甲烷加合物 (0.33 g、0.40 mmol)后，在氮氛围下加热回流3小时。将反应溶液冷却至室温后，添加水和乙酸乙酯，并滤除不溶物。将滤液用乙酸乙酯提取后，将有机层用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.53 (己烷/乙酸乙酯=3/1)的级分在减压下浓缩，而作为无定形固体得到5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯(2.1 g)。
将其溶解于四氢呋喃(8 mL)和甲醇(12 mL)的混合物中，添加氢氧化钠水溶液(5 M、4.9 mL、25 mmol)后，在60℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温并在减压下浓缩，向所得残渣添加水和盐酸(5 M、4.9 mL)，然后用乙酸乙酯提取。将有机层在减压下浓缩，向所得残渣添加甲苯后，减压下浓缩。
将所得残渣溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中，添加甘氨酸乙酯盐酸盐 (0.85 g、6.1 mmol)、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)膦六氟磷酸盐(PyBOP) (3.2 g、6.1 mmol)和二异丙基乙基胺(2.1 mL、12 mmol)后，在室温下搅拌15小时。向反应溶液添加水后，用乙酸乙酯提取，将有机层用硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.58 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为白色固体(收率73%)得到标题化合物(1.3 g、3.0 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.33 (1H, s), 8.48 (1H, t, J=5 Hz), 6.97-6.90 (4H, m), 4.29 (2H, q, J=7 Hz), 4.22 (2H, d, J=5 Hz), 3.29-3.25 (2H, m), 3.09-3.05 (2H, m), 2.89 (2H, s), 2.52 (3H, s), 1.79-1.74 (2H, m), 1.59-1.55 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=7 Hz), 1.02 (3H, s)。
(7) {[(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(11)，但使用{[(2-{[1-(4-氟苯基)-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯 (1.3 g、3.0 mmol)代替{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为白色固体(收率89%)得到标题化合物(1.1 g、2.7 mmol)。
mp 140-141 ℃；
MS m/z: 417 (M+H)+；
对于C21H25FN4O4计算值: C, 60.57； H, 6.05； N, 13.45.实验值: C, 60.41； H, 6.13； N, 13.28；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, s), 11.88 (1H, s), 9.28 (1H, t, J=5 Hz), 7.02 (2H, t, J=8 Hz), 6.96-6.93 (2H, m), 4.02 (2H, d, J=6 Hz), 3.30-3.25 (2H, m), 3.04-3.00 (2H, m), 2.84 (2H, s), 2.43 (3H, s), 1.68-1.64 (2H, m), 1.49-1.44 (2H, m), 0.97 (3H, s)。
实施例187
{[(2-{2-[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]乙基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
(1) 4-(2-氰基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1-(1)，但使用4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (8.8 g、41 mmol)代替4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为无色的油(收率75%)得到4-[(E)-2-氰基乙烯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-[(Z)-2-氰基乙烯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物(8.7 g、37 mmol)。
根据实施例1-(2)，但使用4-[(E)-2-氰基乙烯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-[(Z)-2-氰基乙烯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物(4.4 g、19 mmol)代替4-(氰基亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为无色的油(收率99%)得到标题化合物(4.4 g、18 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4.20-4.05 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.39 (2H, t, J=6 Hz), 1.89-1.75 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.32-1.21 (2H, m)。
(2) 4-(3-氨基-3-亚氨基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐
Figure 531763DEST_PATH_IMAGE296
根据实施例1-(3)，但使用4-(2-氰基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (4.4 g、18 mmol)代替4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率76%)得到标题化合物(4.4 g、14 mmol)。
MS m/z: 256 (M+H)+.
(3) 5-(苄氧基)-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 884247DEST_PATH_IMAGE297
根据实施例1-(4)，但使用4-(3-氨基-3-亚氨基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐 (4.4 g、14 mmol)代替4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐，而作为黄色固体(收率94%)得到标题化合物(6.6 g、13 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.24-3.95 (2H, m), 2.72-2.65 (2H, m), 2.65-2.54 (2H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.28-1.16 (2H, m)。
(4) 5-(苄氧基)-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
根据实施例1-(5)和1-(6)，但使用5-(苄氧基)-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (6.6 g、13 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为黄色的油(收率53%)得到标题化合物(3.5 g、6.8 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.17-3.98 (2H, m), 2.93 (2H, t, J=7 Hz), 2.77-2.64 (2H, m), 2.44 (3H, s), 1.81-1.69 (5H, m), 1.58 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.30-1.19 (2H, m)。
(5) 5-(苄氧基)-6-甲基-2-[2-(哌啶-4-基)乙基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐
根据实施例1-(7)，但使用5-(苄氧基)-2-{2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (3.5 g、6.8 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而得到(定量的收率)标题化合物的粗产物(3.1 g、6.8 mmol)。
MS m/z: 412 (M+H)+.
(6) {[(2-{2-[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]乙基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用5-(苄氧基)-6-甲基-2-[2-(哌啶-4-基)乙基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐 (3.1 g、6.8 mmol)代替5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐，而作为白色固体(收率16%)得到标题化合物(0.51 g、1.1 mmol)。
MS m/z: 455 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, s), 11.90 (1H, s), 9.38 (1H, t, J=6 Hz), 7.28-7.16 (2H, m), 6.91-6.81 (2H, m), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 3.66-3.56 (2H, m), 2.91-2.81 (2H, m), 2.65-2.54 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.06-2.01 (1H, m), 1.88-1.70 (4H, m), 1.40-1.30 (2H, m), 1.25 (9H, s)。
实施例188
{[(2-{3-[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]丙基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 623029DEST_PATH_IMAGE300
(1) 4-(3-氰基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1-(1)，但使用4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (20 g、88 mmol)代替4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为无色的油(收率58%)得到4-[(2E)-3-氰基丙-2-烯-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-[(2Z)-3-氰基丙-2-烯-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物(13 g、51 mmol)。
根据实施例1-(2)，但使用4-[(2E)-3-氰基丙-2-烯-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 和4-[(2Z)-3-氰基丙-2-烯-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物(6.4 g、26 mmol)代替4-(氰基亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为无色的油(收率99%)得到标题化合物(6.4 g、26 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4.20-4.05 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.35 (2H, t, J=6 Hz), 1.76-1.64 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.45-1.35 (2H, m), 1.17-1.07 (2H, m)。
(2) 4-(4-氨基-4-亚氨基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐
Figure 33282DEST_PATH_IMAGE301
根据实施例1-(3)，但使用4-(3-氰基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (6.4 g、26 mmol)代替4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率74%)得到标题化合物(6.3 g、19 mmol)。
MS m/z: 270 (M+H)+.
(3) 5-(苄氧基)-2-{3-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丙基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 818836DEST_PATH_IMAGE302
根据实施例1-(4)，但使用4-(4-氨基-4-亚氨基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐 (6.3 g、19 mmol)代替4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐，而作为黄色固体(收率78%)得到标题化合物(7.8 g、15 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.15-3.95 (2H, m), 2.70-2.55 (4H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.41-1.28 (2H, m), 1.28-1.16 (2H, m)。
(4) 5-(苄氧基)-2-{3-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丙基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 744066DEST_PATH_IMAGE303
根据实施例1-(5)和1-(6)，但使用5-(苄氧基)-2-{3-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丙基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (7.8 g、15 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为黄色的油(收率44%)得到标题化合物(3.4 g、6.5 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.13-3.94 (2H, m), 2.89 (2H, t, J=7 Hz), 2.75-2.61 (2H, m), 2.44 (3H, s), 1.87-1.77 (2H, m), 1.72-1.62 (3H, m), 1.58 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.40-1.29 (2H, m), 1.13-1.04 (2H, m)。
(5) 5-(苄氧基)-6-甲基-2-[3-(哌啶-4-基)丙基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐
Figure 968374DEST_PATH_IMAGE304
根据实施例1-(7)，但使用5-(苄氧基)-2-{3-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丙基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (3.4 g、6.5 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而得到(定量的收率)标题化合物的粗产物(3.0 g、6.5 mmol)。
MS m/z: 426 (M+H)+.
(6) {[(2-{3-[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]丙基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用5-(苄氧基)-6-甲基-2-[3-(哌啶-4-基)丙基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐 (3.0 g、6.5 mmol)代替5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐，而作为白色固体(收率39%)得到标题化合物(1.2 g、2.5 mmol)。
MS m/z: 469 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.23 (1H, t, J=5 Hz), 7.20 (2H, d, J=9 Hz), 6.84 (2H, d, J=9 Hz), 3.87 (2H, d, J=5 Hz), 3.60 (2H, d, J=12 Hz), 2.80 (2H, t, J=7 Hz), 2.56 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 1.85-1.72 (2H, m), 1.44-1.33 (1H, m), 1.32 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 1.28-1.16 (4H, m), 1.23 (9H, s)。
实施例189
{[(2-{4-[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]丁基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 233133DEST_PATH_IMAGE305
(1) 4-(4-氰基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1-(1)，但使用4-(3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (5.2 g、21 mmol)代替4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为无色的油(收率80%)得到4-[(3E)-4-氰基丁-3-烯-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-[(3Z)-4-氰基丁-3-烯-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物(4.5 g、17 mmol)。
根据实施例1-(2)，但使用4-[(3E)-4-氰基丁-3-烯-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 和4-[(3Z)-4-氰基丁-3-烯-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合(2.3 g、8.6 mmol)代替4-(氰基亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为无色的油(收率99%)得到标题化合物(2.3 g、8.6 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4.20-4.05 (2H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.36 (2H, t, J=6 Hz), 1.70-1.61 (5H, m), 1.51-1.42 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.45-1.35 (2H, m), 1.14-1.02 (2H, m)。
(2) 4-(5-氨基-5-亚氨基戊基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐
Figure 517484DEST_PATH_IMAGE306
根据实施例1-(3)，但使用4-(4-氰基丁基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (2.3 g、8.6 mmol)代替4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率70%)得到标题化合物(2.1 g、6.0 mmol)。
MS m/z: 284 (M+H)+.
(3) 5-(苄氧基)-2-{4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丁基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 930011DEST_PATH_IMAGE307
根据实施例1-(4)，但使用4-(5-氨基-5-亚氨基戊基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐 (2.1 g、6.0 mmol)代替4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐，而作为黄色固体(收率87%)得到标题化合物(2.8 g、5.2 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.44 (2H, m), 7.40-7.31 (3H, m), 5.24 (2H, s), 4.15-3.95 (2H, m), 2.70-2.55 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=8 Hz), 1.80-1.71 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m), 1.52 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.41-1.28 (2H, m), 1.28-1.16 (2H, m), 1.15-1.00 (2H, m)。
(4) 5-(苄氧基)-2-{4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丁基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 630114DEST_PATH_IMAGE308
根据实施例1-(5)和1-(6)，但使用5-(苄氧基)-2-{4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丁基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (2.8 g、5.2 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为黄色的油(收率60%)得到标题化合物(1.7 g、3.1 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.34 (5H, m), 4.99 (2H, s), 4.13-3.94 (2H, m), 2.91 (2H, t, J=7 Hz), 2.75-2.61 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.84-1.73 (2H, m), 1.70-1.58 (3H, m), 1.58 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.44-1.33 (2H, m), 1.33-1.22 (2H, m), 1.13-1.04 (2H, m)。
(5) 5-(苄氧基)-6-甲基-2-[4-(哌啶-4-基)丁基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐
Figure 811696DEST_PATH_IMAGE309
根据实施例1-(7)，但使用5-(苄氧基)-2-{4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丁基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (1.7 g、3.1 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而得到(定量的收率)标题化合物的粗产物(1.5 g、3.1 mmol)。
MS m/z: 440 (M+H)+.
(6) {[(2-{4-[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]丁基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(8)、1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用5-(苄氧基)-6-甲基-2-[4-(哌啶-4-基)丁基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐 (1.5 g、3.1 mmol)代替5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯盐酸盐，而作为白色固体(收率7.1%)得到标题化合物(0.11 g、0.22 mmol)。
MS m/z: 483 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.25 (1H, t, J=3 Hz), 7.19 (2H, d, J=8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8 Hz), 3.87 (2H, d, J=3 Hz), 3.59 (2H, d, J=12 Hz), 2.80 (2H, t, J=7 Hz), 2.56 (2H, t, J=12 Hz), 2.42 (3H, s), 1.80-1.65 (3H, m), 1.40-1.31 (2H, m), 1.30-1.25 (2H, m), 1.24-1.13 (4H, m), 1.23 (9H, s)。
实施例190
(S)-2-{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}丙酸
Figure 204632DEST_PATH_IMAGE310
根据实施例1-(9)至1-(11)，但使用L-丙氨酸乙酯盐酸盐 (0.25 g、1.6 mmol)代替甘氨酸乙酯盐酸盐 (0.27 g、1.9 mmol)，而作为浅黄白色固体(收率42%)得到标题化合物(0.20 g、0.45 mmol)。
MS m/z: 455 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.26 (1H, d, J=7 Hz), 7.20 (2H, dd, J=9 Hz, 1 Hz), 6.84 (2H, dd, J=9 Hz, 1 Hz), 4.44-4.36 (1H, m), 3.60 (2H, d, J=12 Hz), 2.78 (2H, d, J=7 Hz), 2.59 (2H, t, J=12 Hz), 2.43 (3H, s), 2.07-1.96 (1H, m), 1.67 (2H, d, J=12 Hz), 1.44 (3H, d, J=7 Hz), 1.36 (2H, dq, J=12 Hz, 3 Hz), 1.23 (9H, s)。
实施例191
[({5-羟基-6-(甲基硫烷基)-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
(1) ({[5-(苄氧基)-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 670565DEST_PATH_IMAGE312
将实施例2-(3)中所得的5-(苄氧基)-6-羟基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (1.9 g、4.0 mmol)溶解于四氢呋喃(20 mL)和甲醇(20 mL)的混合物中，添加氢氧化钠水溶液(8 M、6.0 mL、48 mmol) 后，在60℃下搅拌4小时。 将反应溶液冷却至室温，并在减压下浓缩，向所得残渣添加盐酸，然后通过过滤收集析出的固体，而作为白色固体(收率97%)得到5-(苄氧基)-6-羟基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸(1.6 g、3.9 mmol)。
将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50 mL)中，添加1,1’-羰基双(1H-咪唑) (0.76 g、4.7 mmol)和二异丙基乙基胺(2.0 mL、12 mmol)后，在氮氛围下在室温下搅拌30分钟。向反应溶液添加甘氨酸乙酯盐酸盐 (0.81 g、5.8 mmol)后，在室温下搅拌17.5小时。将反应溶液在减压下浓缩后，向所得残渣添加乙酸乙酯，将有机层顺次用盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，将所得残渣通过硅胶柱层析(Biotage、Inc.，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.50 (乙酸乙酯)的级分在减压下浓缩，而得到[({5-(苄氧基)-6-羟基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸乙酯(1.5 g、3.1 mmol) (收率79%)。
将其溶解于二氯乙烷(50 mL)中，在-78℃下添加三氟甲磺酸酐(0.62 mL、3.7 mmol)和三乙基胺(0.64 mL、4.6 mmol)后，在相同温度下搅拌30分钟。向反应溶液注入水后用二氯甲烷提取，然后将有机层用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，将所得残渣通过硅胶柱层析(Biotage、Inc.，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.50 (己烷/乙酸乙酯=1/1)的级分在减压下浓缩，而得到标题化合物(1.6 g、2.5 mmol) (收率81%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (1H, t, J=4 Hz), 7.50 (2H, d, J=8 Hz), 7.39-7.34 (3H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 6.95 (2H, d, J=8 Hz), 6.83 (1H, t, J=8 Hz), 5.25 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=8 Hz), 4.23 (2H, d, J=4 Hz), 3.67 (2H, d, J=12 Hz), 2.92 (2H, d, J=4 Hz), 2.72 (2H, dt, J=12 Hz, 4 Hz), 2.11-2.05 (1H, m), 1.77 (2H, d, J=12 Hz), 1.58-1.47 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=8 Hz)。
(2) [({5-(苄氧基)-6-(甲基硫烷基)-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸乙酯
Figure 644337DEST_PATH_IMAGE313
将({[5-(苄氧基)-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.32 g、0.50 mmol)和甲硫醇钠(0.053 g、0.75 mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中后，在室温下搅拌17.5小时。将反应溶液在减压下浓缩后，向所得残渣添加水(15 mL)，然后用二氯甲烷提取，并将有机层用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，将所得残渣通过硅胶柱层析(Biotage、Inc.，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.50 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而得到标题化合物(0.19 g、0.35 mmol) (收率69%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, t, J=4 Hz), 7.60 (2H, d, J=4 Hz), 7.41-7.34 (3H, m), 7.27-7.24 (2H, m), 6.95 (2H, d, J=4 Hz), 6.83 (1H, t, J=4 Hz), 5.17 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=8 Hz), 4.23 (2H, d, J=4 Hz), 3.68 (2H, d, J=8 Hz), 2.88 (2H, d, J=4 Hz), 2.75 (2H, dt, J=12 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.82 (2H, d, J=12 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.31 (3H, t, J=8 Hz)。
(3) [({5-羟基-6-(甲基硫烷基)-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸乙酯
Figure 270491DEST_PATH_IMAGE314
根据实施例8-(2)，但使用[({5-(苄氧基)-6-(甲基硫烷基)-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸乙酯 (0.19 g、0.35 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而得到(收率73%)标题化合物(0.11 g、0.25 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.66 (1H, s), 8.44 (1H, t, J=8 Hz), 7.26-7.23 (2H, m), 6.95 (2H, d, J=8 Hz), 6.83 (1H, t, J=8 Hz), 4.28 (2H, q, J=8 Hz), 4.21 (2H, d, J=8 Hz), 3.68 (2H, d, J=12 Hz), 2.81 (2H, d, J=4 Hz), 2.72 (2H, dt, J=12 Hz, 4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.10-2.02 (1H, m), 1.79 (2H, d, J=8 Hz), 1.54-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=8 Hz)。
(4) [({5-羟基-6-(甲基硫烷基)-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
根据实施例1-(11)，但使用[({5-羟基-6-(甲基硫烷基)-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸乙酯 (0.11 g、0.25 mmol)代替{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为白色固体(收率19%)得到标题化合物(0.020 g、0.048 mmol)。
mp 156-157℃；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (1H, s), 7.20-7.17 (2H, m), 6.91 (2H, d, J=4 Hz), 6.73 (1H, t, J=4 Hz), 4.00 (2H, d, J=4 Hz), 3.67 (2H, d, J=12 Hz), 2.80 (2H, d, J=8 Hz), 2.66 (2H, dt, J=8 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.15-2.05 (1H, m), 1.70 (2H, d, J =12 Hz), 1.38-1.34 (2H, m)。
实施例192
({[2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 657610DEST_PATH_IMAGE315
(1) ({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 699515DEST_PATH_IMAGE316
根据实施例191-(2)，但使用实施例5-(3)中所得的({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (1.3 g、2.0 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而得到 (收率79%)标题化合物(0.87 g、1.6 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J=4 Hz), 7.61 (2H, d, J=8 Hz), 7.41-7.33 (3H, m), 6.99-6.88 (4H, m), 5.17 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=8 Hz), 4.23 (2H, d, J=4 Hz), 3.68 (2H, d, J=8 Hz), 2.89 (2H, d, J=4 Hz), 2.70 (2H, dt, J=12 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.83 (2H, d, J=12 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.31 (3H, t, J=8 Hz)。
(2) ({[2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 855690DEST_PATH_IMAGE317
根据实施例8-(2)，但使用({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.87 g、1.6 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而得到(收率80%)标题化合物(0.58 g、1.3 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.66 (1H, s), 8.41 (1H, t, J=8 Hz), 6.96-6.87 (4H, m), 4.28 (2H, q, J=8 Hz), 4.21 (2H, d, J=8 Hz), 3.54 (2H, d, J=12 Hz), 2.82 (2H, d, J=8 Hz), 2.67 (2H, dt, J=12 Hz, 4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.08-2.01 (1H, m), 1.79 (2H, d, J=12 Hz), 1.54-1.43 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=8 Hz)。
(3) ({[2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(11)，但使用({[2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.58 g、1.3 mmol)代替{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为白色固体(收率76%)得到标题化合物(0.41 g、0.94 mmol)。
mp 228-230℃；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.03-6.99 (2H, m), 6.94-6.91 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6 Hz), 3.53 (2H, d, J=12 Hz), 2.74 (2H, d, J=8 Hz), 2.60 (2H, dt, J=8 Hz, 4 Hz), 2.46 (3H, s), 2.09-1.94 (1H, m), 1.71 (2H, d, J=12 Hz), 1.38-1.34 (2H, m)。
实施例193
({[2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 652745DEST_PATH_IMAGE318
(1) [1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]乙腈
根据实施例1-(1)和(2)，但使用实施例167-(1)中所得的1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-酮 (18 g、78 mmol)代替4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，而得到(收率77%)标题化合物(15 g、60 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.28 (2H, d, J=9 Hz), 6.88 (2H, d, J=9 Hz), 3.67 (2H, d, J=13 Hz), 2.70 (2H, d, J=12 Hz), 2.35 (2H, d, J=7 Hz), 1.93 (2H, d, J=13 Hz), 1.87-1.80 (2H, m), 1.54-1.51 (1H, m), 1.29 (9H, s)。
(2) 5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
根据实施例1-(3)和1-(4)，但使用[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]乙腈(15 g、60 mmol)代替4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为固体(收率22%)得到标题化合物(6.1 g、11 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (2H, d, J=7 Hz), 7.39-7.30 (3H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 6.87 (2H, brs), 5.25 (2H, s), 3.61 (2H, d, J=12 Hz), 2.66 (2H, brs), 2.66 (2H, d, J=7 Hz), 2.02 (2H, brs), 1.79 (2H, d, J=12 Hz), 1.52 (9H, s), 1.54-1.51 (1H, m), 1.28 (9H, s)。
(3) ({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 372756DEST_PATH_IMAGE320
根据实施例191-(1)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (1.6 g、3.0 mmol)代替5-(苄氧基)-6-羟基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而得到(收率53%)标题化合物(1.1 g、1.6 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (1H, t, J=4 Hz), 7.50 (2H, d, J=4 Hz), 7.40-7.36 (3H, m), 7.29-7.27 (2H, m), 6.90 (2H, d, J=8 Hz), 5.26 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=8 Hz), 4.24 (2H, d, J=4 Hz), 3.64 (2H, d, J=8 Hz), 2.92 (2H, d, J=4 Hz), 2.69 (2H, dt, J=8 Hz, 4 Hz), 2.11-2.05 (1H, m), 1.77 (2H, d, J=12 Hz), 1.58-1.47 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=8 Hz), 1.29 (9H, s)。
(4) ({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 321120DEST_PATH_IMAGE321
根据实施例191-(2)，但使用({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (1.1 g、1.6 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而得到(收率62%)标题化合物(0.59 g、0.99 mmol)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J=4 Hz), 7.60 (2H, d, J=4 Hz), 7.41-7.32 (3H, m), 7.27 (2H, d, J=8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 5.17 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=8 Hz), 4.23 (2H, d, J=4 Hz), 3.64 (2H, d, J=12 Hz), 2.88 (2H, d, J=8 Hz), 2.70 (2H, dt, J=12 Hz, 4 Hz), 2.53 (3H, s), 2.17-2.05 (1H, m), 1.81 (2H, d, J=8 Hz), 1.60-1.49 (2H, m), 1.31 (3H, t, J=8 Hz), 1.29 (9H, s)。
(5) ({[2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
根据实施例8-(2)，但使用({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.59 g、0.99 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-氯苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而得到(收率78%)标题化合物(0.39 g、0.77 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.65 (1H, s), 8.43 (1H, t, J=4 Hz), 7.27 (2H, d, J=8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 4.27 (2H, q, J=8 Hz), 4.21 (2H, d, J=8 Hz), 3.63 (2H, d, J=12 Hz), 2.81 (2H, d, J=8 Hz), 2.68 (2H, dt, J=8 Hz, 4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.08-2.01 (1H, m), 1.78 (2H, d, J=8 Hz), 1.54-1.41 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=8 Hz), 1.29 (9H, s)。
(6) ({[2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(11)，但使用({[2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.39 g、0.77 mmol)代替{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为白色固体(收率92%)得到标题化合物(0.34 g、0.71 mmol)。
mp 135-136℃；
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 12.88 (1H, brs), 12.21 (1H, s), 9.37 (1H, s), 7.20 (2H, d, J=8 Hz), 6.84 (2H, d, J=8 Hz), 4.03-3.96 (2H, m), 3.60 (2H, d, J=12 Hz), 2.80 (2H, d, J=8 Hz), 2.62 (2H, dt, J=8 Hz, 4 Hz), 2.54 (3H, s), 2.14-2.02 (1H, m), 1.70 (2H, d, J=12 Hz), 1.41-1.32 (2H, m), 1.23 (9H, s)。
实施例194
({[2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 385208DEST_PATH_IMAGE323
(1) 5-(苄氧基)-2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 768916DEST_PATH_IMAGE324
将实施例173-(4)中所得的5-(苄氧基)-2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.73 g、1.1 mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中，在室温下添加甲硫醇钠(sodium thiomethoxide)(0.12 g、1.7 mmol)后，搅拌50分钟。向反应溶液添加氯化钠水溶液后，用乙酸乙酯提取。将提取液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.55 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为浅橙色无定形固体(收率64%)得到标题化合物(0.40 g、0.72 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (1H, d, J=2 Hz), 7.91 (2H, d, J=8 Hz), 7.79 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 7.67 (1H, d, J=8 Hz), 7.52-7.46 (5H, m), 7.39 (2H, d, J=8 Hz), 5.04 (2H, s), 4.28 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.36 (9H, s)。
(2) ({[2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(9)、6-(2)和1-(11)，但使用5-(苄氧基)-2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.40 g、0.72 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄白色固体(收率27%)得到标题化合物(0.090 g、0.19 mmol)。
MS m/z: 467 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (1H, brs), 8.67 (1H, s), 7.98 (2H, d, J=8 Hz), 7.87-7.84 (2H, m), 7.49 (2H, d, J=8 Hz), 4.20 (2H, s), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.31 (9H, s)。
实施例195
({[2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-(二氟甲基)-5-羟基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
(1) 5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-(二氟甲基)嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 38541DEST_PATH_IMAGE326
将实施例1-(8)中所得的5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.72 g、1.4 mmol)溶解于四氢呋喃(20 mL)中，在氮氛围下在-78℃下添加六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1 M、2.7 mL、2.7 mmol) 后，在相同温度下搅拌20分钟。在-78℃下向反应溶液添加N-氟苯磺酰亚胺 (0.86 g、2.7 mmol)后，在相同温度下搅拌20分钟。向反应溶液进一步添加六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1 M、2.7 mL、2.7 mmol)后，搅拌20分钟，然后添加N-氟苯磺酰亚胺 (0.86 g、2.7 mmol)，然后进一步搅拌2小时。向反应溶液添加饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯提取。将提取液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.50 (己烷/乙酸乙酯=4/1)的级分在减压下浓缩，而作为浅黄色的油(收率21%)得到标题化合物(0.16 g、0.28 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.44-7.38 (5H, m), 7.26 (2H, d, J=9 Hz), 6.88 (2H, d, J=9 Hz), 6.69 (1H, t, J=54 Hz), 5.12 (2H, s), 3.63 (2H, d, J=13 Hz), 3.00 (2H, d, J=7 Hz), 2.68 (2H, t, J=13 Hz), 2.15-2.04 (1H, m), 1.78 (2H, d, J=13 Hz), 1.61 (9H, s), 1.51 (2H, d, J=13 Hz), 1.28 (9H, s)。
(2) ({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 559652DEST_PATH_IMAGE327
根据实施例1-(9)，但使用5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-(二氟甲基)嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.16 g、0.28 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为浅黄色的油(收率88%)得到标题化合物(0.15 g、0.25 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (1H, t, J=5 Hz), 7.49 (2H, d, J=6 Hz), 7.42-7.37 (3H, m), 7.27 (2H, d, J=9 Hz), 6.89 (2H, d, J=9 Hz), 6.79 (1H, t, J=54 Hz), 5.23 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7 Hz), 4.27 (2H, d, J=5 Hz), 3.65 (2H, d, J=12 Hz), 3.01 (2H, d, J=7 Hz), 2.70 (2H, t, J=12 Hz), 2.11-2.04 (1H, m), 1.77 (2H, d, J=12 Hz), 1.56-1.53 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=7 Hz), 1.29 (9H, s)。
(3) ({[2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-(二氟甲基)-5-羟基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 809368DEST_PATH_IMAGE328
根据实施例1-(10)，但使用({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.80 g、1.3 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而作为浅黄色固体(收率64%)得到标题化合物(0.42 g、0.83 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.73 (1H, s), 8.46 (1H, t, J=6 Hz), 7.27 (2H, d, J=9 Hz), 6.88 (2H, d, J=9 Hz), 6.87 (1H, t, J=54 Hz), 4.30 (2H, q, J=7 Hz), 4.23 (2H, d, J=6 Hz), 3.63 (2H, d, J=13 Hz), 2.93 (2H, d, J=7 Hz), 2.68-2.64 (2H, m), 2.05-2.01 (1H, m), 1.78-1.73 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 1.34 (3H, t, J=7 Hz), 1.28 (9H, s)。
(4) ({[2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-(二氟甲基)-5-羟基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例1-(11)，但使用({[2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-(二氟甲基)-5-羟基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (0.42 g、0.83 mmol)代替{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为浅黄色固体(收率88%)得到标题化合物(0.35 g、0.73 mmol)。
MS m/z: 477 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, s), 9.66 (1H, t, J=6 Hz), 7.85-7.30 (4H, m), 7.17 (1H, t, J=53 Hz), 4.03 (2H, d, J=6 Hz), 3.56-3.50 (2H, m), 3.48-3.20 (4H, m), 2.40-2.15 (1H, m), 2.98-2.90 (2H, m), 1.90-1.73 (2H, m), 1.27 (9H, s)。
实施例196
{[(2-{[反式-5-(4-氟苯基)-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 794641DEST_PATH_IMAGE329
(1) 2-(4-氟苯基)丙烷-1,3-二醇
将1-氟-4-碘苯(6.7 g、30 mmol)、丙二酸二乙酯(5.5 mL、36 mmol)、碳酸铯(39 g、0.12 mol)、L-脯氨酸 (1.4 g、12 mmol)和碘化铜(1.1 g、6.0 mmol)悬浊于二甲基亚砜(60 mL)后，在氮氛围下在室温下剧烈搅拌3天。向反应溶液添加水后，用乙酸乙酯提取，然后将有机层用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.64 (己烷/乙酸乙酯=2/1)的级分在减压下浓缩，而作为油得到 (4-氟苯基)丙二酸二乙酯(3.5 g)。在氮氛围下，将氢化铝锂 (1.2 g、32 mmol)悬浊于四氢呋喃(26 mL)中，在 0℃下用5分钟滴加二乙基 (4-氟苯基)丙二酸二乙酯(3.3 g、13 mmol)的四氢呋喃溶液(10 mL)后，在室温下搅拌4小时。将 反应溶液滴加至冷却至0℃的盐酸(1 M)后，用乙酸乙酯提取，并将提取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.24 (乙酸乙酯)的级分在减压下浓缩，而作为无色的油(收率35%)得到标题化合物(1.7 g、9.8 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.22 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.03 (2H, t, J=9 Hz), 4.01-3.90 (4H, m), 3.09 (1H、tt、J=7 Hz, 5 Hz), 2.02 (2H, t, J=5 Hz)。
(2) 5-(苄氧基)-2-(2,2-二甲氧基乙基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯
Figure 42083DEST_PATH_IMAGE330
根据实施例1-(3)和1-(4)，但使用3,3-二甲氧基丙腈(3.5 g、30 mmol)代替4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，而作为固体(收率58%)得到标题化合物(1.4 g、3.5 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 10.35 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J=7 Hz), 7.37-7.30 (3H, m), 5.28 (2H, s), 4.66 (1H, t, J=5 Hz), 3.44 (6H, s), 3.00 (2H, d, J=5 Hz), 1.50 (9H, s)。
(3) ({[5-(苄氧基)-2-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯
Figure 112807DEST_PATH_IMAGE331
根据实施例1-(5)、1-(6)和1-(9)，但使用5-(苄氧基)-2-(2,2-二甲氧基乙基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯 (0.62 g、1.6 mmol)代替5-(苄氧基)-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁酯，而作为白色固体(收率94%)得到标题化合物(0.64 g、1.5 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (1H, t, J=5 Hz), 7.48 (2H, d, J=7 Hz), 7.40-7.32 (3H, m), 5.11 (2H, s), 5.08 (1H, t, J=6 Hz), 4.26 (2H, q, J=7 Hz), 4.24 (2H, d, J=5 Hz), 3.39 (6H, s), 3.26 (2H, d, J=6 Hz), 2.45 (3H, s), 1.31 (3H, t, J=7 Hz)。
(4) {[(5-(苄氧基)-2-{[反式-5-(4-氟苯基)-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯
Figure 98037DEST_PATH_IMAGE332
将({[5-(苄氧基)-2-(2,2-二甲氧基乙基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯 (1.2 g、2.8 mmol)溶解于甲苯(10 mL)中，添加2-(4-氟苯基)丙烷-1,3-二醇 (0.57 g、3.4 mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.016 g、0.080 mmol)后，在氮氛围下加热回流1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液注入反应溶液后，用乙酸乙酯提取后，将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，并将有机层用硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.44和0.34 (己烷/乙酸乙酯=1/2)的级分在减压下分别浓缩，而分别作为无色的油得到{[(5-(苄氧基)-2-{[反式-5-(4-氟苯基)-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯 (0.95 g、1.8 mmol、收率64%)和{[(5-(苄氧基)-2-{[顺式-5-(4-氟苯基)-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯 (0.44 g、0.84 mmol、收率30%)。
反式体:
Rf值=0.44 (己烷/乙酸乙酯=1/2)；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, t, J=5 Hz), 7.50 (2H, d, J=8 Hz), 7.42-7.35 (3H, m), 7.17 (2H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 7.02 (2H, t, J=9 Hz), 5.28 (1H, t, J=5 Hz), 5.12 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7 Hz), 4.25 (2H, d, J=5 Hz), 4.18 (2H, dd, J=12 Hz, 5 Hz), 3.84 (2H, t, J=12 Hz), 3.32 (2H, d, J=5 Hz), 3.31-3.22 (1H, m), 2.48 (3H, s), 1.33 (3H, t, J=7 Hz)。
顺式体:
Rf值=0.34 (己烷/乙酸乙酯=1/2)；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J=5 Hz), 7.54 (2H, dd, J=9 Hz, 6 Hz), 7.49 (2H, d, J=7 Hz), 7.42-7.34 (3H, m), 7.01 (2H, t, J=9 Hz), 5.35 (1H, t, J=5 Hz), 5.11 (2H, s), 4.30-4.21 (4H, m), 4.18 (2H, d, J=12 Hz), 3.96 (2H, d, J=5 Hz), 3.33 (2H, d, J=5 Hz), 2.65 (1H, brs), 2.48 (3H, s), 1.32 (3H, t, J=7 Hz)。
(5) {[(2-{[反式-5-(4-氟苯基)-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯
Figure 937818DEST_PATH_IMAGE333
根据实施例1-(10)，但使用{[(5-(苄氧基)-2-{[反式-5-(4-氟苯基)-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯 (0.95 g、1.8 mmol)代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸乙酯，而作为无定形固体(收率90%)得到标题化合物(0.72 g、1.7 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.43 (1H, s), 8.49 (1H, t, J=6 Hz), 7.15 (2H, dd, J=8 Hz, 5 Hz), 7.01 (2H, t, J=8 Hz), 5.20 (1H, t, J=5 Hz), 4.29 (2H, q, J=7 Hz), 4.21 (2H, d, J=6 Hz), 4.17 (2H, dd, J=12 Hz, 4 Hz), 3.80 (2H, t, J=11 Hz), 3.28-3.21 (1H, m), 3.25 (2H, d, J=5 Hz), 2.55 (3H, s), 1.33 (3H, t, J=7 Hz)。
(6) {[(2-{[反式-5-(4-氟苯基)-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例1-(11)，但使用{[(2-{[反式-5-(4-氟苯基)-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯 (0.72 g、1.7 mmol)代替{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸乙酯，而作为白色固体(收率78%)得到标题化合物(0.53 g、1.3 mmol)。
mp 209℃；
MS m/z: 406 (M+H)+；
对于C19H20FN3O6 计算值: C, 56.29； H, 4.97； N, 10.37； F、4.69.实验值: C, 56.24； H, 5.05； N, 10.42； F、4.71；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.34 (1H, s), 8.49 (1H, t, J=6 Hz), 7.14 (2H, dd, J=8 Hz, 6 Hz), 7.01 (2H, t, J=8 Hz), 5.20 (1H, t, J=5 Hz), 4.30 (2H, d, J=6 Hz), 4.18 (2H, dd, J=11 Hz, 4 Hz), 3.80 (2H, t, J=11 Hz), 3.26-3.21 (3H, m), 2.56 (3H, s)。
实施例197
{[(2-{[反式-5-(4-叔丁基苯基)-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 356161DEST_PATH_IMAGE334
(1) 2-(4-叔丁基苯基)丙烷-1,3-二醇
根据实施例196-(1)，但使用1-叔丁基-4-碘苯(0.89 mL、5.0 mmol)代替1-氟-4-碘苯，而作为白色固体(收率45%)得到标题化合物(0.47 g、2.3 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (2H, d, J=8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8 Hz), 4.03-3.98 (2H, m), 3.96-3.92 (2H, m), 3.12-3.07 (1H, m), 1.95 (2H, t, J=6 Hz), 1.31 (9H, s)。
(2) {[(2-{[反式-5-(4-叔丁基苯基)-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例196-(4)至196-(6)，但使用2-(4-叔丁基苯基)丙烷-1,3-二醇 (0.20 g、0.97 mmol)代替2-(4-氟苯基)丙烷-1,3-二醇，而作为白色固体(收率53%)得到标题化合物(0.23 g、0.51 mmol)。
MS m/z: 444 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, s), 8.51 (1H, t, J=6 Hz), 7.34 (2H, d, J=8 Hz), 7.11 (2H, d, J=8 Hz), 5.20 (1H, t, J=6 Hz), 4.30 (2H, d, J=6 Hz), 4.19 (2H, dd, J=12 Hz, 4 Hz), 3.83 (2H, t, J=12 Hz), 3.26 (2H, d, J=6 Hz), 3.26-3.20 (1H, m), 2.56 (3H, s), 1.30 (9H, s)。
实施例198
{[(2-{[反式-5-(联苯-4-基)-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
Figure 648602DEST_PATH_IMAGE335
(1) 2-(联苯-4-基)丙烷-1,3-二醇
根据实施例196-(1)，但使用4-碘联苯 (1.4 g、5.0 mmol)代替1-氟-4-碘苯，而作为白色固体(收率33%)得到标题化合物(0.37 g、1.6 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.57 (4H, d, J=8 Hz), 7.44 (2H, t, J=8 Hz), 7.34 (1H, t, J=8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8 Hz), 4.08-4.03 (2H, m), 4.01-3.97 (2H, m), 3.19-3.14 (1H, m), 2.03 (2H, brs)。
(2) {[(2-{[反式-5-(联苯-4-基)-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例196-(4)至196-(6)，但使用2-(联苯-4-基)丙烷-1,3-二醇 (0.11 g、0.49 mmol)代替2-(4-氟苯基)丙烷-1,3-二醇，而作为白色固体(收率36%)得到标题化合物(0.082 g、0.18 mmol)。
MS m/z: 464 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.21 (1H, brs), 7.63 (2H, d, J=8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8 Hz), 7.45 (2H, t, J=8 Hz), 7.39 (2H, d, J=8 Hz), 7.35 (1H, t, J=8 Hz), 5.27 (1H, t, J=5 Hz), 4.09 (2H, dd, J=11、4 Hz), 3.88 (2H, t, J=11 Hz), 3.72 (2H, brs), 3.24-3.17 (1H, m), 3.11 (2H, d, J=5 Hz), 2.43 (3H, s)。
实施例199
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[反式-5-(4-吡啶-2-基)苯基-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
(1) [(4-吡啶-2-基)苯基]丙二酸二乙酯
将(4-溴苯基)丙二酸二乙酯 (1.7 g、5.4 mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷 (30 mL)中，添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧硼戊环 (1.6 g、6.4 mmol)、乙酸钾(1.3 g、13 mol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯化物-二氯甲烷加合物 (0.22 g、0.27 mmol)后，在氮氛围下加热回流5小时。将反应溶液冷却至室温后，用硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.19 (己烷/乙酸乙酯=10/1)的级分在减压下浓缩，而作为油得到[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-dioxaborolan-2-基)苯基]丙二酸二乙酯。将其溶解于1,2-二甲氧基乙烷(15 mL)中，添加2-溴吡啶(0.53 mL、5.6 mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯化物-二氯甲烷加合物 (0.11 g、0.14 mmol)、磷酸钾水合物(1.8 g、8.4 mmol)和水(1.5 mL)后，在氮氛围下加热回流3小时。将反应溶液冷却至室温后，添加水，然后用乙酸乙酯提取。将提取液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.23 (己烷/乙酸乙酯=4/1)的级分在减压下浓缩，而作为浅红色固体(收率30%)得到标题化合物(0.50 g、1.6 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (1H, d, J=5 Hz), 8.00 (2H, d, J=8 Hz), 7.78-7.72 (2H, m), 7.52 (2H, d, J=8 Hz), 7.24 (1H, t, J=5 Hz), 4.68 (1H, s), 4.27-4.20 (4H, m), 1.27 (6H, t, J=7 Hz)。
(2) 2-[(4-吡啶-2-基)苯基]丙烷-1,3-二醇
在氮氛围下、将氢化铝锂(0.21 g、5.6 mmol)悬浊于四氢呋喃(10 mL)中，在0℃下用5分钟滴加[(4-吡啶-2-基)苯基]丙二酸二乙酯 (0.58 g、1.9 mmol)的四氢呋喃溶液(10 mL)后，在相同温度下搅拌1.5小时。将反应溶液滴加至水中，用硅藻土过滤所得悬浊液，并将滤液用乙酸乙酯提取。将提取液在减压下浓缩后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.27 (乙酸乙酯)的级分在减压下浓缩，而作为浅黄色的油(收率59%)得到标题化合物(0.25 g、1.1 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.68 (1H, d, J=5 Hz), 7.94 (2H, d, J=8 Hz), 7.78-7.74 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8 Hz), 7.24 (1H, dd, J=7 Hz, 5 Hz), 4.04 (2H, dd, J=11 Hz, 7 Hz), 3.97 (2H, dd, J=11 Hz, 5 Hz), 3.16 (1H、tt、J=7 Hz, 5 Hz), 2.32 (2H, brs)。
(3) {[(5-羟基-6-甲基-2-{[反式-5-(4-吡啶-2-基)苯基-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸
根据实施例196-(4)至196-(6)，但使用2-[(4-吡啶-2-基)苯基]丙烷-1,3-二醇 (0.13 g、0.55 mmol)代替2-(4-氟苯基)丙烷-1,3-二醇，而作为白色固体(收率22%)得到标题化合物(0.056 g、0.12 mmol)。
MS m/z: 465 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.47 (1H, s), 8.77 (1H, d, J=5 Hz), 8.59 (1H, t, J=5 Hz), 7.89 (2H, d, J=8 Hz), 7.86 (1H, t, J=7 Hz), 7.72 (1H, d, J=7 Hz), 7.36-7.32 (3H, m), 5.28 (1H, t, J=5 Hz), 4.25 (2H, d, J=5 Hz), 4.25-4.22 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=11 Hz), 3.36 (1H、tt、J=11 Hz, 5 Hz), 3.38 (2H, d, J=5 Hz), 2.55 (3H, s)。
实施例200
({[5-羟基-6-甲基-2-({反式-5-[4-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基]-1,3-二氧杂环己烷-2-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
Figure 137669DEST_PATH_IMAGE337
(1) 2-[4-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基]丙烷-1,3-二醇
将(4-溴苯基)丙二酸二乙酯 (1.6 g、5.0 mmol)、N-甲基苯胺(1.1 mL、10 mmol)、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦 (X-PHOS) (0.24 g、0.50 mmol)、碳酸钾(1.7 g、13 mol)和三(二亚苄基丙酮)二钯 (0.23 g、0.25 mmol)悬浊于叔丁醇(30 mL)中后，在氮氛围下加热回流3.5小时。将反应溶液冷却至室温后，用硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液后，通过硅胶柱层析(Moritex Corporation，洗脱溶剂： 己烷/乙酸乙酯)纯化所得残渣，将对应于薄层层析所得的Rf值=0.21 (己烷/乙酸乙酯=10/1)的级分在减压下浓缩，而作为褐色的油(收率81%)得到[4-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基]丙二酸二乙酯(1.4 g、4.0 mmol)。在氮氛围下，将氢化铝锂 (0.49 g、13 mmol)悬浊于四氢呋喃(40 mL)，在0℃下用5分钟滴加[4-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基]丙二酸二乙酯(1.5 g、4.3 mmol)的四氢呋喃溶液(10 mL)后，在相同温度下搅拌2小时。将反应溶液滴加至水中后，用硅藻土过滤所得悬浊液，将滤液用乙酸乙酯提取，将有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后，将所得残渣 用少量的乙酸乙酯洗涤，而作为白色固体(收率71%)得到标题化合物(0.78 g、3.0 mmol)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.29 (2H, d, J=7 Hz), 7.13 (2H, t, J=8 Hz), 7.04 (2H, d, J=7 Hz), 7.00-6.96 (3H, m), 3.98 (2H, dd, J=11 Hz, 7 Hz), 3.93 (2H, dd, J=11 Hz, 5 Hz), 3.30 (3H, s), 3.10-3.04 (1H, m), 1.95 (2H, brs)。
(2) ({[5-羟基-6-甲基-2-({反式-5-[4-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基]-1,3-二氧杂环己烷-2-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸
根据实施例196-(4)至196-(6)，但使用2-[4-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基]丙烷-1,3-二醇 (0.11 g、0.44 mmol)代替2-(4-氟苯基)丙烷-1,3-二醇，而作为浅黄色固体(收率53%)得到标题化合物(0.11 g、0.23 mmol)。
MS m/z: 493 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.14 (1H, brs), 7.25 (2H, t, J=7 Hz), 7.20 (2H, d, J=8 Hz), 6.96 (2H, d, J=7 Hz), 6.94 (2H, d, J=8 Hz), 6.91 (1H, t, J=7 Hz), 5.23 (1H, t, J=5 Hz), 4.03 (2H, dd, J=11 Hz, 4 Hz), 3.79 (2H, t, J=11 Hz), 3.64 (2H, brs), 3.22 (3H, s), 3.10 (2H, d, J=5 Hz), 3.12-3.04 (1H, m), 2.42 (3H, s)。
实施例201
[({5-羟基-6-甲基-2-[(5-苯基-1,3-二氧杂环庚烷-2-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸
Figure 789230DEST_PATH_IMAGE338
根据实施例196-(4)至196-(6)，但使用2-苯基丁烷-1,4-二醇 (0.12 g、0.72 mmol)代替2-(4-氟苯基)丙烷-1,3-二醇，而作为白色固体(收率57%)得到标题化合物(0.17 g、0.41 mmol)。
MS m/z: 402 (M+H)+；
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.34 (1H, s), 8.49和8.47 (共 1H, 各t、J=6 Hz), 7.32-7.28 (2H, m), 7.24-7.18 (3H, m), 5.48和5.46 (共 1H, 各t、J=6 Hz), 4.27和4.26 (共2H, d, J=6 Hz), 4.12-4.01和3.96-3.93 (共2H, 各m), 3.83-3.68 (2H, m), 3.25-3.17 (2H, m), 3.06-2.94 (1H, m), 2.54和2.53 (共3H, 各s), 2.09-1.90 (2H, m)。
(试验例1)
通过以下例示的试验确认本发明的化合物的有用性(药理活性)。
使用来自人肝癌的细胞株Hep3B(ATCC、Manassas、VA)，对试验化合物的体外促红细胞生成素(EPO)诱导活性进行评价。将Hep3B细胞在37℃下，在10%胎牛血清(FBS)的存在下，在Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM)中过夜培养(24-孔板、1.0×105细胞/孔)。在用含有溶解于0.5%二甲基亚砜(DMSO)中的试验化合物(浓度制备为12.5μM)或溶剂对照(0.5%DMSO)的新鲜DMEM替换后，将细胞在37℃下培养24小时。回收培养上清后，使用人EPO ELISA试剂盒(StemCell Technologies)对培养上清中的EPO浓度进行定量。实施例1、2、5、20、43、56、100、103、109、167、173、181、193和198的化合物被用作试验化合物。各实施例的EPO浓度表示为相对于对照中的EPO浓度的倍数。结果示于表1中。本发明的化合物或其药理学上可接受的盐显示了优异的EPO产生活性。
[表1]
试验化合物 EPO 浓度(倍)
对照(0.5% DMSO) 1
实施例1 98
实施例2 37
实施例5 29
实施例20 127
实施例43 262
实施例56 158
实施例100 104
实施例103 100
实施例109 142
实施例167 225
实施例173 184
实施例181 155
实施例193 147
实施例198 108
产业实用性
本发明的具有5-羟基嘧啶-4-甲酰胺结构的新型化合物具有优异的EPO 产生活性，对促红细胞生成素水平低下所致的疾病有用，更具体地，本发明的化合物作为用于贫血，特别是肾性贫血(透析阶段、保存阶段)、早产儿贫血、易发生于慢性疾病的贫血、易发生于癌症化学疗法的贫血和癌性贫血的预防和/或治疗的药物有用，进而，还可用作缺血性脑疾病等的预防和/或治疗用药物。

Claims (40)

1.下述式(1)所示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[其中，
R1表示基团-X-Q1、X-Q1-Y-Q2 或 -X-Q1-Y-Q2-Z-Q3，
X表示单键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-S- 或 -CO-，
Q1 表示可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的单环或双环杂环基团(其中所述杂环基团包括4-10员芳香杂环和非芳香杂环，且含有选自由氮原子、硫原子和氧原子构成的组的1或2个原子)，
取代基组α表示由卤素原子、桥氧基、羟基、硫烷基、氨基、氰基、C1-C6烷基和卤化C1-C6烷基构成的组，
Y表示单键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-CO-，
Q2 表示可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的单环或双环烃环基团(其中所述烃环基团包括3-10员芳香烃环和非芳香烃环)，或表示可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的单环或双环杂环基团(其中所述杂环基团包括4-10员芳香杂环和非芳香杂环，且含有选自由氮原子、硫原子和氧原子构成的组的1或2个原子)，
取代基组β表示由卤素原子、桥氧基、羟基、硫烷基、氨基、氰基、硝基、甲酰基、C1-C6烷基、卤化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤化C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基和C2-C7烷酰基构成的组，
Z表示单键、-CR11R12-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或-CO-，
R11和R12各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤化C1-C6烷氧基，
Q3 表示可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的苯基、可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的C3-C7环烷基、可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的C3-C7环烯基、或可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的单环或双环杂环基团(其中所述杂环基团包括4-10员芳香杂环和非芳香杂环，且含有选自由氮原子、硫原子和氧原子构成的组的1或2个原子)，
取代基组γ表示由卤素原子、桥氧基、羟基、硝基、硫烷基、氨基、氰基、C1-C6烷基、卤化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤化C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基和C2-C7烷酰基构成的组，
R2 表示C1-C3烷基、甲基硫烷基、氟甲基或二氟甲基， 且
R3 表示氢原子或甲基]。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X表示单键、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中X表示单键或-CH2-。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Q1表示各自可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氢
Figure 69526DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢噻唑基、吡咯基、二氢吡咯基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 957847DEST_PATH_IMAGE002
唑基、异
Figure 840353DEST_PATH_IMAGE002
唑基、莨菪醇基、色满基、异色满基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基或四氢异喹啉基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Q1表示各自可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的二氧杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、噻唑基、莨菪醇基或四氢异喹啉基。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Q1表示各自可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的哌啶基或吡啶基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中取代基组α表示由甲基和桥氧基构成的组。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1表示基团X-Q1-Y-Q2 或 -X-Q1-Y-Q2-Z-Q3，且Y表示单键、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Y 表示单键。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1表示基团X-Q1-Y-Q2 或 -X-Q1-Y-Q2-Z-Q3，且Q2 表示各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、苯基、萘基、四氢萘基、十氢萘基、茚满基、茚基、降冰片烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氢
Figure 379787DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢噻唑基、吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 322335DEST_PATH_IMAGE002
唑基、异
Figure 697953DEST_PATH_IMAGE002
唑基、色满基、异色满基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并
Figure 118570DEST_PATH_IMAGE002
唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环己烷基、吲嗪基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基或二氢呋喃并吡啶基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Q2 表示各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、
Figure 591140DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并
Figure 393005DEST_PATH_IMAGE002
唑基、喹喔啉基或苯并噻唑基。
12.根据权利要求10所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Q2 表示各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1表示基团X-Q1-Y-Q2 或 -X-Q1-Y-Q2-Z-Q3，且取代基组β表示由卤素原子、羟基、氰基、硝基、甲酰基、C1-C6烷基、卤化C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤化C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基和C2-C7烷酰基构成的组。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中取代基组β表示由氟原子、甲基、叔丁基和三氟甲基构成的组。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1表示基团-X-Q1-Y-Q2-Z-Q3，Z表示单键、-CR11R12-、-(CH2)2-、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-CO-或-NCH3-，且R11和R12各自独立地表示氢原子、甲基或羟基。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Z表示单键或-CR11R12-，且R11和R12各自独立地表示氢原子、甲基或羟基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1表示基团-X-Q1-Y-Q2-Z-Q3，且Q3 表示各自可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氢
Figure 318235DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢噻唑基、吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 542543DEST_PATH_IMAGE002
唑基、异
Figure 541723DEST_PATH_IMAGE002
唑基、色满基、异色满基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环己烷基、吲嗪基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基或二氢呋喃并吡啶基。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Q3 表示各自可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的环丙基、环己基、环己烯基、苯基、二氧杂环己烷基、哌啶基、吡咯基、吡啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、
Figure 238601DEST_PATH_IMAGE002
唑基、异
Figure 453551DEST_PATH_IMAGE002
唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基或苯并二氧杂环己烷基。
19.根据权利要求17所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Q3 表示各自可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的环丙基、苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1表示基团-X-Q1-Y-Q2-Z-Q3，且取代基组γ表示由卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、卤化C1-C6烷基和C1-C6烷氧基构成的组。
21.根据权利要求20所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中取代基组γ表示由氟原子、甲基和甲氧基构成的组。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R2 表示甲基、甲基硫烷基或二氟甲基。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R2表示甲基或甲基硫烷基。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3 表示氢原子。
25.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R1表示基团X-Q1-Y-Q2，
X表示单键、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-，
Q1 表示各自可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的哌啶基或吡啶基，
取代基组α表示由甲基构成的组，
Y表示单键，
Q2 表示各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并
Figure 635133DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹喔啉基，且
取代基组β表示由氟原子、甲基、叔丁基和三氟甲基构成的组。
26.根据权利要求25所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Q2 表示各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基。
27.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R1表示基团-X-Q1-Y-Q2-Z-Q3，
X表示单键，
Q1 表示各自可具有选自取代基组α的1个或2个取代基的哌啶基或吡啶基，
取代基组α表示由甲基构成的组，
Y表示单键，
Q2 表示各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、
Figure 824806DEST_PATH_IMAGE002
唑基或吲哚基，
取代基组β表示由氟原子或甲基构成的组，
Z表示单键、-CR11R12-、-(CH2)2-、-CH2O-、-OCH2-、-O-、-CO-或-NCH3-，
R11和R12各自表示氢原子、甲基或羟基，
Q3 表示各自可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的环丙基、环己基、环己烯基、苯基、二氧杂环己烷基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、唑基、异唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基或苯并二氧杂环己烷基，且
取代基组γ表示由氟原子、甲基和甲氧基构成的组。
28.根据权利要求27所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中Q2 表示各自可具有选自取代基组β的1个或2个取代基的苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基，且Q3表示各自可具有选自取代基组γ的1个或2个取代基的环丙基、苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基。
29.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其选自下述:
{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-苯基哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸、
{[(2-{[1-(4-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
{[(2-{[1-(联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
{[(2-{[1-(2'-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
{[(2-{[1-(3'-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
{[(2-{[1-(4'-氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
{[(2-{[1-(4'-氰基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
{[(5-羟基-2-{[1-(4'-甲氧基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
{[(2-{[1-(2',4'-二氟联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
{[(2-{[1-(4'-氟-2-甲基联苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
{[(2-{[1-(4-苄基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
({[2-({1-[4-(4-氟苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(3-甲基苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(4-甲基苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
({[5-羟基-2-({1-[4-(4-甲氧基苄基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
{[(2-{[1-(4-苄基-3-氟苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
{[(5-羟基-6-甲基-2-{[1-(5-苯基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[6-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)噻吩-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[5-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(吡啶-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(噻吩-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
({[2-({1-[4-(1-苯并噻吩-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
({[5-羟基-2-({1-[4-(异喹啉-5-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
({[2-({1-[4-(1,4-苯并二氧杂环己烷-5-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸、
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸、
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸、
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸、
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸、
[({2-[(1-{[3-氟-4-(吡啶-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸、
[({5-羟基-6-甲基-2-[(1-{4-[(喹啉-3-基)甲基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)氨基]乙酸、
({[2-({1-[4-(环丙基甲基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
({[5-羟基-6-甲基-2-({1-[4-(1-甲基-1-苯基乙基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
{[(2-{[1-(联苯-4-基)-3,3-二甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
{[(2-{[反式-1-(4-叔丁基苯基)-2-甲基哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
{[(2-{[1-(4-叔丁基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
{[(2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
{[(2-{[6-(联苯-4-基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
{[(2-{[2-(4-叔丁基苯基)嘧啶-5-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
{[(2-{[5-(4-叔丁基苯基)吡啶-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸、
({[2-{[1-(4-叔丁基苯基)哌啶-4-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、
({[2-{[6-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-基]甲基}-5-羟基-6-(甲基硫烷基)嘧啶-4-基]羰基}氨基)乙酸、和
{[(2-{[反式-5-(联苯-4-基)-1,3-二氧杂环己烷-2-基]甲基}-5-羟基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]氨基}乙酸。
30.药物，含有根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
31.根据权利要求30所述的药物，用于贫血的预防和/或治疗。
32.根据权利要求31所述的药物，其中所述贫血是肾性贫血、早产儿贫血、易发生于慢性疾病的贫血、易发生于癌症化学疗法的贫血或癌性贫血。
33.根据权利要求30所述的药物，用于产生促红细胞生成素。
34.用于制造药物的根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用途。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述药物是用于贫血的预防和/或治疗的药物。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述贫血是肾性贫血、早产儿贫血、易发生于慢性疾病的贫血、易发生于癌症化学疗法的贫血或癌性贫血。
37.产生促红细胞生成素的方法，包括对哺乳动物或鸟类给予有效量的根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
38.根据权利要求37所述的方法，用于贫血的预防和/或治疗。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述贫血是肾性贫血、早产儿贫血、易发生于慢性疾病的贫血、易发生于癌症化学疗法的贫血或癌性贫血。
40.根据权利要求37所述的方法，其中所述哺乳动物是人、马、牛、或猪，且所述鸟类是鸡。
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