CN102050867A - 四肽类似物、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种四肽类似物、其制备方法以及应用。本发明所述四肽类似物是细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)的抑制剂，具有良好的抑制IAP作用和癌细胞增殖抑制作用，从而可用作治疗肿瘤的治疗剂。
Description
技术领域
本发明涉及可抑制Smac蛋白与细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的四肽类似物。本发明包括四肽类似物及其制备方法，以及这类物作为IAP抑制剂和抗癌剂的应用。
背景技术
程序性细胞死亡(Apoptosis)或编程性细胞死亡是一种受遗传和生化调节的机理，它在调节细胞数量以及从正常组织中消除受刺激或受损的细胞中起着重要的作用。导致细胞死亡缺乏的程序性细胞死亡缺陷已经与癌症和慢性病毒感染有联系(Thompson et al.，(1995)Science 267，1456-1462)。
细胞凋亡信号传导网络分为有死亡受体-配体相互作用介导的内在网络，和有细胞应激和线粒体通透性增加介导的外在网络。两条途径最终均集中于相应的半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase)。Caspase是程序性细胞凋亡中关键的效应器分子之一，一旦被激活，Caspase可切割许多与细胞死亡相关的底物，造成细胞的破坏。
肿瘤细胞具有许多规避细胞凋亡的策略。一种最近报道的分子机制涉及细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)家族成员的过度表达。IAP广泛分布在从果蝇到人类的生物体中。IAP通过直接与Caspase相互作用并中和Caspase来阻止细胞凋亡。原型IAP，包括XIAP和cIAP，具有三种功能结构域，称为BIR1、2和3结构域。BIR3结构域直接与Caspase 9相互作用并抑制其结合和切割其天然产物Caspase3酶原的能力，从而抑制程序性细胞死亡而导致抗程序性细胞死亡效应。
有报道证实，促凋亡线粒体蛋白Smac(又称为DIABLO)能够通过与BIR表面上的蛋白结合袋(Smac结合位点)相结合来中和XIAP和或cIAP，从而阻止XIAP和/或cIAP与Caspase 9之间的相互作用，从而导致细胞程序性死亡。
经研究发现，Smac的N-末端是四个氨基酸AVPI，C-末端是四个氨基酸AVPF。IAP抑制剂之间也具有序列的同源性，在经过加工的活性蛋白质的N-末端中存在四个氨基酸AVPI的基序。这种四肽似乎结合到BIR结构域的疏水性袋中，破坏BIR结构域与Caspase结合(Chai et al.，(2000)Nature 406：855-862，Liu etal.，(2000)Nature 408：1004-1008，Wu et al.，(2000)Nature 408：1008-1012)。
因此，Smac类似物，作为IAP抑制剂用于治疗癌症而倍受关注，并成为抗癌领域的研究热点之一。据文献报道，Smac类似物与XIAP的BIR3结构域显示出较好的亲和力，例如，结构如下式(a)所示的化合物与XIAP-BIR3结合的分解值(Kd valve)达到16纳摩尔(nm)，从而阻止XIAP与Caspase相互作用，发挥促进细胞凋亡的作用(Thorsten K.Oost et al.，(2004)Journal of Medicinal Chemistry47：4417-4426).
国际专利申请WO2004005248描述了与细胞凋亡蛋白抑制剂结合的SMAC蛋白的肽抑制剂，可用作治疗包括癌症在内的增殖性病症的治疗剂。结构通式如下式(b)所示。其中R7和R8相对于环1位上的酰基取代基是顺式的并且各自独立地为H、-OH、-O-(CH2)0-6-芳基、N(R12)(R13)，R12和R13独立地为H、-(CH2)0-6-C3-C7-环烷基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7-环烷基、-C(O)-(CH2)0-6-O-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0-6-芳基，其中芳基为苯基或萘基。
国际专利申请WO2005097791披露了可抑制Smac蛋白与细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的新化合物。结构通式如下式(c)所示。其中U如结构式(c2)所示。其中R6，R7，R6’和R7’可各自独立地为H；-C1-C10烷基；-C1-C10烷氧基；芳基--C1-C10烷氧基；-OH等，在实施例的化合物中R6，R7，R6’和R7’均为H。
国际专利申请WO2006017295A2公开了一种用于治疗过度增殖性疾病，例如癌症的化合物、组合物和方法。结构通式如下式(d)所示。其中R8，R9可各自独立地为低级烷基；低级链烯基；低级炔基；芳基；杂芳基等，在实施例的化合物中R8为-OH；苯基；甲基；链乙烯基，或者2个R8取代基与他们所取代的碳原子一起形成环己烷基或苯基。
国际专利申请WO2006014361公开了一种新颖的IAP抑制剂，它们可用作治疗剂治疗恶性肿瘤。结构通式如下式(e)所示。其中R1是H，或者R1和R2一起构成5-8元环；R6和R6’各自独立地是H、烷基、芳基或芳烷基。
综上所述，新颖的四肽类似物可与Smac结合袋相结合从而促进迅速分化的细胞发生细胞凋亡的治疗性四肽类似物。具体地说，Smac类似物可与IAP的BIR3结构域相结合并消除IAP对活化的Caspase 9的抑制作用，从而使Caspase 9可以诱导细胞凋亡。所述四肽类似物可用于治疗增殖性疾病，包括癌症的治疗剂。
发明内容
本发明提供了一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，
其中式中的记号表示以下含义
R1：-NHCOR3，其中R3为-(CH2)0-6-芳基或-(CH2)0-6-杂芳基，上述芳基或杂芳基可以是未取代的或被1-5个以下取代基所取代：卤素、-NH2、-OH、C1～C6烷基、含1-3个卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或含1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基、-COOH、-COOR4，其中R4为C1～C6烷基；
R2：-(CH2)0-6-芳基、-(CH2)0-6-CH(苯基)2、-(CH2)0-6-het，其中的芳基为苯基或萘基，且het为吲哚基或吡啶基。
在本发明中，术语“芳基”是指芳香族烃环基，优选是碳原子数为6～14个的芳基，更优选是苯基或萘基。
在本发明中，“杂芳基”是指含有1-4个选自N、S、O的杂原子的5-6元单环杂芳基及其和苯环稠合而成的2环式杂芳基，它可以是部分饱和的。这里，作为单环杂芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；作为2环式杂芳基，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基。作为部分饱和的杂芳基，例如1，2，3，4-四氢喹啉基等。
在本发明一个优选的方案中，R2为-CH(苯基)2。
在本发明另一个优选的方案中，R2为1，2，3，4-四氢萘基。
在本发明更为优选的方案中，R3为未取代的或被至少一个选自卤素、-NH2、-OH、C1～C6烷基或含1-3个卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或含1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基、-COOH、-COOR4取代的苯基，其中R4为C1～C6烷基。
在本发明另一个更为优选的方案中，R3为未取代的或被至少一个选自卤素、-NH2、-OH、C1～C6烷基或含1-3个卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或含1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基、-COOH、-COOR4取代的苄基，其中R4为C1～C6烷基。
另一方面，本发明提供了四肽类似物或其药学上可接受的盐，它由下式通式(II)表示：
其中R1、R2定义如上所述。
在本发明中，作为通式(II)所表示的化合物，具体的有：
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-苯甲酰)-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(4-氟苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(4-甲氧基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(4-三氟甲基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-I，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(3-甲氧基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(4-(甲酸甲酯)-苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(4-羧甲基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-二苯甲基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-苯甲酰)-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-苄甲酰)-L-脯氨]酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种制备式(II)化合物的方法，它包括步骤：
(a)、N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯在羟基保护下先取代，后还原，再经两步缩合反应后得到化合物(7)；
其中，R2为-(CH2)0-6-芳基、-(CH2)0-6-CH(苯基)2、-(CH2)0-6-het，其中的芳基为苯基或萘基，且het为吲哚基或吡啶基；R3为-(CH2)0-6-芳基或-(CH2)0-6-杂芳基，所述芳基或杂芳基可以是未取代的或被1-5个以下取代基所取代：卤素、-NH2、-OH、C1～C6烷基、含1-3个卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或含1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基、-COOH、-COOR4，其中R4为C1～C6烷基；
(b)、N-Boc-N-Me-L-丙氨酸和L-环己基甘氨酸甲酯经缩合反应后还原得到化合物(9)：
(c)、化合物(7)和化合物(9)经缩合反应再脱保护得到目标化合物(11)。
上述各制备步骤中，所需试剂的缩写词分别表示：
本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述酸加成盐为式(I)或式(II)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备，或者是使纯化的化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应，再将形成的盐分离而制成。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。所述碱加成盐为式(I)或式(II)化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐，包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐，如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐等；胺盐，包括与氨(NH3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，如：甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。
利用本发明所得的化合物可给药于人，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂或滴剂)。所述化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。需要指出，本发明的化合物可以混合给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有0.05-50mg上述式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，所述疾病可通过抑制IAP活性而得以减轻或治疗，包括步骤：给需要治疗的病人使用0.05-30mg/kg体重/天的式I化合物或其药学上可接受的盐。在优选例中，所述的疾病是肿瘤。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与其他抗肿瘤药物组合。所述治疗剂包括但不限于：(i)DNA-交联剂，例如顺铂、环磷酰胺或氮芥；(ii)抗代谢产物，例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤(MTX)或5-吉西他滨；(iii)插层剂(intercalating agents)，例如阿德里亚霉素(阿霉素)或米托蒽醌；(iv)微管-指引剂，例如紫杉醇、秋水仙胺、秋水仙碱；(v)芳香化酶抑制剂，例如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德；(vi)拓扑异构体酶毒素I毒素，例如喜树碱；(vii)拓扑异构体酶毒素I毒素，例如依托泊苷(VP-16)；(viii)表皮生长因子受体抑制剂，例如伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)。待组合的各成分可同时或顺序地给予，以单一制剂形式或以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明的化合物和一种其它活性剂的组合，而且包括本发明的化合物和两种或更多种其它活性剂的组合。
本发明化合物通过细胞实验证明具有癌细胞增殖抑制作用，可用于制备治疗癌症的药物。本发明化合物抑制癌细胞增殖的药效可用常规方法测定，一种优选的评价方法为磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法：SRB是一种蛋白结合染料，可与生物大分子中的碱性氨基酸结合，其在510nm的光密度(OD)读数与蛋白量呈良好的线性关系，故可用作细胞数的定量，通过测定药物作用于癌细胞后所产生的光吸收值的变化来计算药物对癌细胞增殖的抑制率。
抑制率(％)＝(OD对照-OD抑制剂-OD空白对照)/(OD对照-OD空白对照)×100％
OD对照：指没有药物作用正常生长的细胞的孔的OD值。
OD抑制剂：指加入阳性或者待筛选的化合物作用的细胞的孔的OD值。
OD空白对照：指没有接种细胞的平行对照孔的OD值。
半数抑制剂浓度(IC50)值通过软件GraphPad Prism 5计算得到。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
具体实施方式
实施例1
N-Boc-反式-4-甲磺酰氧基-L-脯氨酸甲酯
N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯515mg中加入10ml二氯甲烷溶解，冷却至零摄氏度，滴加0.4ml三乙胺，滴加完毕后，再缓慢滴加0.2ml甲磺酰氯，零摄氏度下反应4小时。停止反应，加入20ml二氯甲烷，混合体系依次经过稀盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤后，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得到黄色固体N-Boc-反式-4-甲磺酰氧基-L-脯氨酸甲酯645mg，收率95％。本实施例所得粗品不用纯化，作为以下实施例中所提及的原料。
H1-NMR(CDCl3)：
δ4.89(m，1H)，4.18(m，1H)，3.80(s，3H)，3.4-3.6(m，2H)，2.94(s，3H)，2.0-2.2(m，2H)，1.3(s，9H)
ESI(+)m/z：324
实施例2
N-Boc-顺式-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯
N-Boc-反式-4-甲磺酰氧基-L-脯氨酸甲酯645mg中加入10ml DMSO溶解，加入260mg叠氮化钠，升温至90摄氏度，搅拌8小时。停止反应，将反应液冷却至室温，加入30ml水，并用乙酸乙酯萃取两次，合并后的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得到黄色的油状物N-Boc-顺式-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯496mg，收率92％。
本实施例所得粗品不用纯化，作为以下实施例中所提及的原料。
H1-NMR(CDCl3)：
δ4.22(m，1H)，3.84(s，3H)，3.2-3.5(m，2H)，1.8-21(m，2H)，1.6(m，1H)，1.3(s，9H)
ESI(+)m/z：271
实施例3
N-Boc-顺式-4-氨基-L-脯氨酸甲酯
N-Boc-顺式-4-叠氮基-L-脯氨酸甲酯496mg中加入10ml甲醇溶解，在氮气保护的条件下加入75mg 10％钯碳。然后将反应体系抽真空，接入氢气球，在室温下搅拌8小时。停止反应，过滤除去钯碳，浓缩后得到黄色油状物N-Boc-顺式-4-氨基-L-脯氨酸甲酯430mg，收率96％。
本实施例所得粗品不用纯化，作为以下实施例中所提及的原料。
H1-NMR(CDCl3)：
δ4.19(m，1H)，3.80(s，3H)，3.5-3.7(m，2H)，2.8(m，1H)，，2.0-2.3(m，2H)，1.3(s，9H)
ESI(+)m/z：245
实施例4
N-Boc-顺式-4-苯甲酰胺基-L-脯氨酸甲酯
N-Boc-顺式-4-氨基-L-脯氨酸甲酯244mg中加入5ml四氢呋喃溶解，然后依次加入122mg苯甲酸，211mg EDCI，148mg HoBt，氮气保护反应体系，最后用注射器加入0.3ml DIPEA，室温下搅拌过夜。停止反应，将四氢呋喃减压蒸干，然后在水和乙酸乙酯体系中萃取，有机相合并后依次用饱和食盐水和水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，快速过柱，以石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)为洗脱剂，得到白色固体N-Boc-顺式-4-苯甲酰胺基-L-脯氨酸甲酯297mg，收率85％。
H1-NMR(CDCl3)：
δ7.95(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)，4.20(m，1H)，3.80(s，3H)，3.74(m，1H)，3.5-3.7(m，2H)，2.0-2.3(m，2H)，1.3(s，9H)
ESI(+)m/z：348
实施例5
N-Boc-顺式-4-苯甲酰胺基-L-脯氨酸
将N-Boc-顺式-4-苯甲酰胺基-L-脯氨酸甲酯297mg溶解在5ml四氢呋喃∶甲醇∶水(3ml∶1ml∶1ml)的混合溶剂中，然后加入72mg一水合氢氧化锂，室温下搅拌2小时。停止反应，将溶液调至酸性，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到浅黄色固体N-Boc-顺式-4-苯甲酰胺基-L-脯氨酸279mg，收率98％。
本实施例所得粗品不用纯化，作为以下实施例中所提及的原料。
H1-NMR(CDCl3)：
δ10.90(s，1H)，7.98(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)，4.26(m，1H)，3.74(m，1H)，3.5-3.7(m，2H)，2.0-2.3(m，2H)，1.3(s，9H)
ESI(+)m/z：335
实施例6
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(N-Boc-顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺(化合物6)
实验操作流程同实施例4，反应物为N-Boc-顺式-4-苯甲酰胺基-L-脯氨酸279mg，(R)-1，2，3，4-四氢萘胺123mg，最终得到浅黄色固体N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(N-Boc-顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺225mg，收率58％。
H1-NMR(CDCl3)：
δ7.98(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.0-7.2(m，5H)，4.96(d，1H)，4.40(m，1H)，3.74(m，1H)，3.5-3.7(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，2.0-2.3(m，2H)，1,7-1.95(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.3(s，9H)
ESI(+)m/z：464
实施例7
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺
将N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(N-Boc-顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺225mg溶解在5ml二氯甲烷溶液中，再滴加1ml三氟乙酸，室温搅拌4小时。停止反应，减压将溶剂蒸干，再用二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸氢钠萃取，有机相再用饱和食盐水和水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色固体N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺173mg，收率98％。
H1-NMR(CDCl3)：
δ7.98(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.0-7.2(m，5H)，4.96(d，1H)，4.40(m，1H)，3.74(m，1H)，3.5-3.7(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，2.0-2.3(m，2H)，1,7-1.95(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)
ESI(+)m/z：364
实施例8
N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酸甲酯
实验操作流程同实施例4，反应物为N-Boc-N-Me-L-丙氨酸2.03g，L-环己基甘氨酸甲酯1.71g，最终得到白色固体N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酸甲酯2.46g，收率69％。
H1-NMR(CDCl3)：
δ5.30(dd，1H)，4.64(d，1H)，3.80(s，3H)，3.22(s，3H)，3.12(m，1H)，1.64(d，3H)，1.40-1.60(m，5H)，1.34(s，9H)，1.20-1.40(m，5H)
ESI(+)m/z：357
实施例9
N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酸
实验操作流程同实施例5，反应物为N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酸甲酯2.46g，最终得到白色固体N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酸2.36g，收率100％。
H1-NMR(CDCl3)：
δ5.34(dd，1H)，4.66(d，1H)，3.20(s，3H)，3.20(m，1H)，1.64(d，3H)，1.40-1.60(m，5H)，1.34(s，9H)，1.20-1.40(m，5H)
ESI(+)m/z：343
实施例10
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-苯甲酰)-L-脯氨]酰胺
实验操作流程同实施例4，反应物为N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺173mg，N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酸163mg，最终得到浅黄色固体N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺105mg，收率34％。
H1-NMR(CDCl3)：
δ8.00(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.0-7.2(m，5H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.20(m，1H)，3.12(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，1,70-1.95(m，2H)，1.64(d，3H)，1.55-1.65(m，2H)，1.40-1.60(m，5H)，1.34(s，9H)，1.20-1.40(m，5H)
ESI(+)m/z：688
实施例11
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-苯甲酰)-L-脯氨]酰胺
实验操作流程同实施例7，反应物为N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-(N-叔丁氧羰基-N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-顺式-4-苯甲酰-L-脯氨)酰胺105mg。粗产物以二氯甲烷∶甲醇(20∶1)为洗脱剂快速过柱，最终得到浅黄色固体N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-苯甲酰)-L-脯氨]酰胺56mg，收率62％。
H1-NMR(CDCl3)：
δ8.00(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.0-7.2(m，5H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，1,70-1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55-1.65(m，2H)，1.40-1.60(m，5H)，1.20-1.40(m，5H)
ESI(+)m/z：588
实施例12
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(4-氟苯甲酰))-L-脯氨]酰胺
实验操作流程同实施例11。
H1-NMR(CDCl3)：
δ7.98(dd，2H)，7.0-7.2(m，6H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，1,70-1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55-1.65(m，2H)，1.40-1.60(m，5H)，1.20-1.40(m，5H)
ESI(+)m/z：606
实施例13
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(4-甲氧基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺
实验操作流程同实施例11。
H1-NMR(CDCl3)：
δ7.84(d，2H)，7.0-7.2(m，4H)，6.98(d，2H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，1,70-1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55-1.65(m，2H)，1.40-1.60(m，5H)，1.20-1.40(m，5H)
ESI(+)n/z：618
实施例14
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(4-三氟甲基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺
实验操作流程同实施例11。
H1-NMR(CDCl3)：
δ8.02(d，2H)，7.64(d，2H)，7.0-7.2(m，4H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，1,70-1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55-1.65(m，2H)，1.40-1.60(m，5H)，1.20-1.40(m，5H)
ESI(+)m/z：656
实施例15
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(3-甲氧基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺
实验操作流程同实施例11。
H1-NMR(CDCl3)：
δ7.46-7.52(m，2H)，7.34(t，1H)，7.00-7.20(m，5H)，6.98(d，2H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，1,70-1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55-1.65(m，2H)，1.40-1.60(m，5H)，1.20-1.40(m，5H)
ESI(+)m/z：618
实施例16
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(4-羧基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺
实验操作流程同实施例11。
H1-NMR(CDCl3)：
δ11.50(s，1H)，8.32(d，2H)，8.16(d，2H)，7.0-7.2(m，4H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，1,70-1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55-1.65(m，2H)，1.40-1.60(m，5H)，1.20-1.40(m，5H)
ESI(+)m/z：632
实施例17
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(4-(甲酸甲酯)-苯甲酰))-L-脯氨]酰胺
实验操作流程同实施例11。
H1-NMR(CDCl3)：
δ8.16(d，2H)，8.04(d，2H)，7.0-7.2(m，4H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.80(s，3H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，1,70-1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55-1.65(m，2H)，1.40-1.60(m，5H)，1.20-1.40(m，5H)
ESI(+)m/z：646
实施例18
N-(R)-二苯甲基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-苯甲酰)-L-脯氨]酰胺
实验操作流程同实施例11。
H1-NMR(CDCl3)：
δ8.00(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.4-7.06(m，10H)，6.20(s，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.40-2.60(m，2H)，1.56(d，3H)，1.40-1.60(m，5H)，1.20-1.40(m，5H)
ESI(+)m/z：624
实施例19
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-苄甲酰)-L-脯氨]酰胺
实验操作流程同实施例11。
H1-NMR(CDCl3)：
δ7.0-7.2(m，9H)，5.34(dd，1H)，5.20(d，1H)，4.86(d，1H)，4.46(m，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，2H)，3.44(s，2H)，3.20(m，1H)，3.02(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，2.40-2.60(m，2H)，1,70-1.95(m，2H)，1.56(d，3H)，1.55-1.65(m，2H)，1.40-1.60(m，5H)，1.20-1.40(m，5H)
ESI(+)m/z：602
实施例20-27
参照上述实施例1～实施例19化合物合成方法，合成得到下列化合物：
实施例28药物组合物
化合物11 20g
淀粉 140g
微晶纤维素 65g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
按类似方法，分别制得含其他实施例化合物的胶囊。
实施例29测试实施例
化合物对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)或人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)增殖抑制作用
将处于对数生长期的人卵巢癌细胞或人乳腺癌细胞以约5500个/孔的密度接种于96孔培养板，180μl/孔。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的溶媒对照及无细胞调零孔。贴壁生长24hr再加实施例化合物或阳性对照(N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-L-脯氨]酰胺)20μl/孔，细胞在10％Hyclone胎牛血清，37℃、5％CO2条件下培养72hr。加入50％的冷三氯乙酸(TCA)50ul，4℃放置1小时，固定细胞。倾去液体，用蒸馏水轻缓洗涤5次，空气中自然干燥。加入由1％冰醋酸配制的SRB 4mg/ml溶液100μl/孔，室温中染色15分钟。弃上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气中干燥。每孔加入150μl的10mM的Tris溶液(pH 10.5)，溶解结合的SRB。酶标仪510nm波长下测定OD值，通过计算获得实施例化合物对于SK-OV-3细胞和人乳腺癌细胞的IC50值：
“-”表示未检测。
测试结果表明：本发明实施例化合物对人卵巢癌细胞(SK-OV-3)和人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)均有良好的增殖抑制作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.四肽类似物或其药学上可接受的盐，它由下式通式(I)表示
式中的记号表示以下含义
R1：-NHCOR3，其中R3为-(CH2)0-6-芳基或-(CH2)0-6-杂芳基，上述芳基或杂芳基可以是未取代的或被1-5个以下取代基所取代：卤素、-NH2、-OH、C1～C6烷基、含1-3个卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或含1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基、-COOH、-COOR4，其中R4为C1～C6烷基；
R2：-(CH2)0-6-芳基、-(CH2)0-6-CH(苯基)2、-(CH2)0-6-het，其中的芳基为苯基或萘基，且het为吲哚基或吡啶基。
2.如权利要求1所述的四肽类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R2为-CH(苯基)2或1，2，3，4-四氢萘基。
3.如权利要求2所述的四肽类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R3为未取代的或被至少一个选自卤素、-NH2、-OH、C1～C6烷基或含1-3个卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或含1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基、-COOH、-COOR4取代的苯基，其中R4为C1～C6烷基。
4.如权利要求2所述的四肽类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R3为未取代的或被至少一个选自卤素、-NH2、-OH、C1～C6烷基或含1-3个卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或含1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基、-COOH、-COOR4取代的苄基，其中R4为C1～C6烷基。
5.四肽类似物或其药学上可接受的盐，由下式通式(II)表示
其中，通式中的R1、R2的定义如权利要求1所述。
6.如权利要求5所述的四肽类似物或其药学上可接受的盐，其特征在于，它选自：
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-苯甲酰)-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(4-氟苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(4-甲氧基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(4-三氟甲基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(3-甲氧基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(4-羧基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-(4-(甲酸甲酯)-苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-二苯甲基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-苯甲酰)-L-脯氨]酰胺；
N-(R)-1，2，3，4-四氢萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-环己基甘氨酰-(顺式-4-苄甲酰)-L-脯氨]酰胺，或其药学上可接受的盐。
7.一种制备权利要求5所述的式(II)化合物的方法，它包括步骤：
(a)、N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯在羟基保护下先取代，后还原，再经两步缩合反应后得到化合物(7)；
其中，R2为-(CH2)0-6-芳基、-(CH2)0-6-CH(苯基)2、-(CH2)0-6-het，其中的芳基为苯基或萘基，且het为吲哚基或吡啶基；R3为-(CH2)0-6-芳基或-(CH2)0-6-杂芳基，所述芳基或杂芳基可以是未取代的或被1-5个以下取代基所取代：卤素、-NH2、-OH、C1～C6烷基、含1-3个卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或含1-3个卤素取代的C1～C6烷氧基、-COOH、-COOR4，其中R4为C1～C6烷基；
(b)、N-Boc-N-Me-L-丙氨酸和L-环己基甘氨酸甲酯经缩合反应后还原得到化合物(9)；
(c)、化合物(7)和化合物(9)经缩合反应再脱保护得到目标化合物(11)。
8.医药组合物，它包含权利要求1所述的四肽类似物或其药学上可接受的盐和制药学上允许的载体。
9.权利要求1的式I化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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