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CN102056923A - 利伐沙班和丙二酸的新的共晶体化合物 - Google Patents

利伐沙班和丙二酸的新的共晶体化合物 Download PDF

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CN102056923A CN2009801218595A CN200980121859A CN102056923A CN 102056923 A CN102056923 A CN 102056923A CN 2009801218595 A CN2009801218595 A CN 2009801218595A CN 200980121859 A CN200980121859 A CN 200980121859A CN 102056923 A CN102056923 A CN 102056923A
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Abstract

本发明涉及5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班)和丙二酸的新的共晶体化合物，涉及它的制备方法，含有该化合物的药物和它们用于对抗疾病的用途。

Description

利伐沙班和丙二酸的新的共晶体化合物
本发明涉及5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-
Figure BPA00001276398100011
唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班)和丙二酸的新的共晶体(Cokristall)化合物，涉及它的制备方法，含有该化合物的药物和它们用于控制疾病的用途。
化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-
Figure BPA00001276398100012
唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班)从WO01/47919中是已知的，并且对应于式(I)：
Figure BPA00001276398100013
该式(I)的化合物是凝血因子Xa的低分子量口服抑制剂，其能够用于预防、二级预防和/或治疗不同的血栓栓塞性疾病(参见WO01/47919，其的公开内容在此引入作为参考)，特别是心肌梗塞，心绞痛(包括不稳定的心绞痛)，在血管成形术或者主动脉冠状动脉分流术之后的再闭塞和再狭窄，脑卒中，短暂性脑缺血发作，外周动脉闭塞性疾病，肺栓塞或者深静脉血栓形成。
该式(I)的化合物可以如WO01/47919所述来制备。这里，式(I)的化合物是以下文中称作变体I的晶体变体来获得的。变体I的熔点是230℃，并且具有特征性X射线衍射图，IR光谱，拉曼光谱，FIR光谱，NIR光谱和13C固体NMR谱(表1-7，图1-7)。
本发明提供式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体：
Figure BPA00001276398100021
令人惊讶的是，式(II)的利伐沙班/丙二酸共晶体具有为变体I形式的式(I)的化合物的溶解度的2.5倍高的溶解度。
通过根据本发明使用所述化合物作为式(II)的利伐沙班/丙二酸共晶体化合物，保证了与已知的变体I形式的式(I)的化合物相比，实现了2.5倍的更高溶解度。
图1：DSC(连续线)和TGA(虚线)热分析图
A)利伐沙班/丙二酸共晶体
B)利伐沙班变体I
C)丙二酸
图2：利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的X射线衍射图(从上到下)
图3：利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的IR光谱(从上到下)
图4：利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的拉曼光谱(从上到下)
图5：利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的FIR光谱(从上到下)
图6：利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的NIR光谱(从上到下)
图7：利伐沙班/丙二酸共晶体，利伐沙班变体I，和丙二酸的13C-MASNMR谱(从上到下)
共晶体：共晶体是混合晶体(Mischkristall)，其由两种不同的成分组成(A.I.Kitaigorodskii，Mixed crystals，Springer-Verlag，纽约，1984)，其在室温是固体(C.B
Figure BPA00001276398100022
D.J.Salmon，Building cocrystals with molecular sense and supramolecular sensibility，Cryst.Eng.Comm.7(2005)439-448)。
与变体I形式的式(I)化合物和式(III)的丙二酸相比，式(II)的利伐沙班/丙二酸共晶体具有明显不同的X射线衍射图，IR光谱，NIR光谱，FIR光谱，拉曼光谱和13C固体NMR谱(图2-7)。式(II)的化合物在160℃熔融，在大约115℃转变，因此明显不同于变体I形式的式(I)的化合物(熔点230℃)和式(III)的丙二酸(熔点大约135℃，转变点大约85-110℃)。与变体I形式的式(I)的化合物不同，式(II)的化合物的质量损失是14％。
丙二酸，式(III)的化合物
Figure BPA00001276398100031
单一晶体结构分析证实利伐沙班/丙二酸共晶体是以摩尔比2∶1存在的(表8)。
本发明此外提供了式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体，其在X射线衍射图中在15.8的2-θ角具有反射。
本发明此外提供了式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体，其在拉曼光谱中具有在1617cm-1的峰。
在药物配制剂中，本发明的式(II)化合物是以高纯度来使用的。出于稳定性的原因，药物配制剂主要包含式(II)的化合物和不含较大比例的任何其它形式例如诸如式(II)化合物的另外变体或者溶剂合物。优选该药物包含大于90重量％，特别优选大于95重量％的式(II)的化合物，基于所存在的式(II)的化合物总量。
本发明此外提供式(II)化合物用于治疗和/或预防疾病，优选血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症的用途。
在本发明的范围内，“血栓栓塞性疾病”尤其包括疾病例如具有ST段抬高型(STEMI)和不具有ST段抬高型(非STEMI)的心肌梗塞，稳定的心绞痛，不稳定的心绞痛，冠状动脉介入治疗例如血管成形术或者主动脉冠状动脉分流术之后的再闭塞和再狭窄，周边动脉闭塞性疾病，肺栓塞，深静脉血栓和肾静脉血栓，短暂性脑缺血发作，和血栓形成性和血栓栓塞性脑卒中。
本发明的化合物因此还适于预防和治疗心源性血栓栓塞，例如诸如脑缺血，中风和全身血栓栓塞和缺血，在患有急性的、间歇性的或者持续性的心律不齐例如诸如心房纤维颤动的患者情况下，和患有心电复律的患者，此外在患有心脏瓣膜疾病或者具有人造心脏瓣膜的患者情况下。另外，本发明的化合物适于治疗弥散性血管内凝块(DIC)。
血栓栓塞并发症此外在微血管溶血性贫血，体外血液循环例如血液透析，和心脏瓣膜修复术情况下发生。
此外，本发明的化合物还适于预防和/或治疗动脉粥样硬化血管疾病和炎症性疾病例如运动系统风湿性疾病，和另外还适于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病。此外，本发明的化合物能够用于抑制肿瘤生长和转移形成，微血管病，老年性黄斑变性，糖尿病视网膜病，糖尿病肾病和其它微脉管疾病，和用于防止和治疗血栓栓塞并发症，例如诸如肿瘤患者，特别是进行了大的外科介入或者化学-或者放射治疗的这些肿瘤患者的静脉血栓栓塞。
本发明的化合物另外还能够用于防止体外凝结，例如用于保存血液和血浆产品，用于清洁/预处理导液管和其它医学辅助工具和装置，用于涂覆在体内或者体外使用的医学辅助工具和器械或者在生物样品(其包含因子Xa)中的人造表面。
本发明此外提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是前述疾病的用途。
本发明此外提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是前述疾病的药物制备的用途。
本发明此外提供一种治疗和/或预防疾病，特别是前述疾病，的方法，其中使用抗凝结有效量的本发明的化合物。
本发明此外提供一种防止体外血液凝结，特别是在保存包含因子Xa的血液或者生物样品的情况下，其特征在于加入抗凝结有效量的本发明的化合物。
本发明此外提供一种药物，其包含本发明的化合物和一种或多种另外的活性成分，具体用于治疗和/或预防前述疾病。作为合适的活性成分的组合例举并且优选提到的是：
●降脂质剂，特别是HMG-CoA-(3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A)-还原酶抑制剂；
●冠状动脉治疗剂/血管扩张剂，特别是ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂；AII(血管紧缩素II)受体拮抗剂；β-肾上腺素受体拮抗剂；α-1-肾上腺素受体-拮抗剂；利尿剂；钙通道阻断剂；引起环状单磷酸鸟苷(cGMP)增加的物质，例如诸如可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂；
●血浆酶原活化剂(溶血栓剂/纤维蛋白溶解剂)和提高血栓溶解/纤维蛋白溶解的化合物例如该血浆酶原活化剂抑制剂(PAI抑制剂)或者凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI抑制剂)；
●具有抗凝结活性的物质(抗凝血剂)；
●抑制血小板聚集的物质(血小板聚集抑制剂，凝血细胞聚集抑制剂)；
●和纤维蛋白原受体拮抗剂(糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂)。
本发明此外提供药物，其包含本发明的化合物，通常连通一种或多种惰性无毒的药学上合适的辅助剂，以及它们用于上述目的之用途。
该本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它可以通过合适的方式给药，例如诸如口服，肠胃外给药，肺用的，鼻用的，舌下的，向舌的，口腔的，直肠的，皮用的，经皮的，结膜的，耳用的或者作为植入物或者支架。
对于这些给药途径来说，本发明的化合物能够以合适的给药形式来给药。
对于口服给药来说，根据现有技术的起作用的给药剂型，快速的释放本发明的化合物和/或处于改进的剂型中，其包含式(II)的化合物，例如诸如，药片(无包衣的或者有包衣的药片，例如带有肠溶性包衣或者延迟溶解或者不溶解的包衣，其控制本发明化合物的释放)，在口腔中快速分解的药片和/或膜片/板片，膜/冻干剂，胶囊(例如硬或者软明胶胶囊)，锭剂，颗粒，丸药，粉末，悬浮剂或者气溶胶是合适的。
肠胃外给药可以绕过吸收步骤来进行(例如静脉内，动脉内，心脏内，脊柱内或者腰内)或者在包含吸收步骤情况下(例如肌肉用，皮下用，皮内用，经皮用或者腹膜内)。对于胃肠外给药来说，合适的给药剂型是悬浮剂、冻干剂或者消毒过的粉末形式的注射和输液制剂等等。
对于其它给药途径来说，合适的是例如吸入药物剂型(粉末吸入剂，喷雾剂等)，向舌，舌下或者口腔给药的药片，膜片/板片或者胶囊，栓剂，耳朵或者眼睛制剂，阴道胶囊，含水悬浮剂(洗剂，震荡合剂)，亲油性悬浮剂，药膏，霜剂，经皮治疗系统(例如贴剂)，乳液，糊，泡沫，扑粉，植入物或者支架。
优选给出的是口服或者胃肠外给药，特别是口服给药。
本发明的化合物可以转化成所述的给药剂型。这可以以本身已知的方式，通过与惰性的无毒的药学上合适的辅助剂混合来进行。这些辅助剂包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧山梨聚糖油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天然的聚合物(例如清蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂例如诸如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料例如诸如氧化铁)和味道和/或气味矫正剂。
通常在肠胃外给药的情况中，已经被证明有利的是给药量为大约0.001-1mg/kg体重，优选大约0.01-0.5mg/kg体重，来达到有效的结果。在口服给药的情况中，剂量是大约0.01-100mg/kg体重，优选大约0.01-20mg/kg体重和非常特别优选0.1-10mg/kg体重。
虽然如此，但是可以任选的根据需要来偏离所述的量，即，取决于体重，给药途径，个体对于该活性成分的反应，制剂类型和给药进行的时间点或者间隔。因此，在一些情况中，小于上述最小量是足够的，而在其它情况中，必须超过所述的上限。如果给药了较大的量，则建议在一天将它们分成多个单次给药。
本发明此外提供一种制备式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体的方法，其中，在50℃-90℃的温度，将变体I形式的式(I)的活性成分利伐沙班和式(III)的反应物丙二酸溶解在惰性溶剂中，并且蒸发该溶剂。
本发明此外提供一种制备式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体的方法，其中在50℃-90℃的温度，将变体I形式的式(I)的活性成分利伐沙班和式(III)的反应物丙二酸以摩尔比1∶1溶解在惰性溶剂中。该溶剂优选在20℃-25℃蒸发。这产生了式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体。
本发明此外提供一种制备式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体的方法，其中将变体I形式的式(I)的活性成分利伐沙班在搅拌和加热下(优选50℃-90℃)溶解到惰性溶剂中，并且向该热溶液中加入1.5当量的式(III)的丙二酸。该溶液的体积优选在50℃-90℃减少到大约一半，将该溶液转移到另一个容器中，并且密封该容器。将该溶液冷却到温度20℃-25℃保持4小时。分离和干燥的所形成的晶体。这产生了式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体。
本发明此外提供一种制备式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体的方法，其中在50℃-90℃的温度，将变体I形式的式(I)的活性成分利伐沙班和式(III)的反应物丙二酸以摩尔比1∶1溶解在惰性溶剂中。体积优选在50℃-90℃减少到大约一半，向该该热溶液中种入式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体的晶体。将该热溶液在大约15分钟内冷却，优选冷却到20℃-25℃。分离和干燥沉淀物。这产生了式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体。
本发明此外提供一种制备式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体的方法，其中制备式(III)的反应物丙二酸在惰性溶剂中的饱和溶液，将变体I形式的式(I)的活性成分利伐沙班优选在50℃-90℃溶解到该溶液中。缓慢将冷却该溶液，优选冷却到20℃-25℃。大约2h后，抽吸过滤沉淀物，并且干燥。这产生了式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体。
本发明此外提供一种制备式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体的方法，其中在20℃-25℃的温度，将变体I形式的式(I)的活性成分利伐沙班和式(III)的反应物丙二酸悬浮在惰性溶剂中，并且分离沉淀物。
本发明此外提供一种制备式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体的方法，其中制备式(III)的反应物丙二酸在惰性溶剂中的溶液，将变体I形式的式(I)的活性成分利伐沙班优选在20℃-25℃悬浮到该溶液中。将该悬浮剂在密闭容器中搅拌至少48h，优选20℃-25℃。分离和干燥沉淀物。这产生了式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体。
合适的惰性溶剂是低级醇，例如诸如乙醇，2-丙醇或者2，2，2-三氟乙醇，或者酮类，例如诸如丙酮，或者其它溶剂，例如诸如乙腈。优选给出的是2，2，2-三氟乙醇或者丙酮。
式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体优选是如下来制备的：其中，优选在50℃-90℃，将式(III)丙二酸和变体I的式(I)的活性成分利伐沙班以摩尔比1∶1溶解在2，2，2-三氟乙醇中。该溶液的体积减少到大约一半。向该热溶液中种入式(II)的利伐沙班/丙二酸共晶体的晶体所获的沉淀物经分离和干燥。这产生了式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体。
下面的试验和实施例中的百分比除非另有指示，否则是重量百分比；份数是重量份；液/液溶液的溶剂比率，稀释比率和所述的浓度在每种情况中是基于体积的。
工作实施例
该热分析图是使用来自Perkin-Elmer的Diamond DSC或者Pyris-1差示扫描量热计和Pyris-1热重分析仪来获得的。X射线衍射图是记录在SToe透射衍射计中的。13C MAS NMR谱是用来自Bruker的DMX 300核磁共振分光光度计来记录的。IR，FIR，NIR和拉曼光谱是使用来自Bruker的傅立叶分光光度计Tensor 27/Miracle ATR(IR)，IFS 66v(FIR)，Vector 22/N(NIR)和RFS 100(拉曼)来记录的。
实施例1：变体I形式的式(I)的利伐沙班
标题化合物的变体I的制备如WO01/47919所述。
实施例2：利伐沙班/丙二酸共晶体的制备
实施例2.1
将27mg的变体I形式的式(I)的利伐沙班溶解在3ml的2，2，2-三氟乙醇中，将该溶液通过0.2μm注射过滤器进行过滤。将0.2ml的丙二酸溶液[75mg丙二酸，在2ml甲醇中]加入到该溶液中。将该溶液在室温蒸发，并干燥所形成的晶体。用拉曼光谱检查该晶体，其对应于式(II)的标题化合物。
实施例2.2
将87mg的变体I形式的式(I)的利伐沙班在搅拌并且加热到70℃-80℃情况下溶解在0.45ml的2，2，2-三氟乙醇中。向该热溶液中加入30mg式(III)的丙二酸。通过加热该开口容器，将该溶液的体积减少到大约0.2ml，然后将该热溶液转移到另一个玻璃容器中。封闭该容器，并且冷却到室温。4h后，抽吸过滤出所形成的沉淀物。将该晶体在20℃-25℃空气干燥。用拉曼光谱检查该晶体，其对应于式(II)的标题化合物。
实施例2.3
将87mg的变体I形式的式(I)的利伐沙班和21mg式(III)的丙二酸在搅拌并且加热到70℃-80℃情况下溶解在0.5ml的2，2，2-三氟乙醇中。通过加热该开口容器，将该溶液的体积减少到大约0.15ml，向该热溶液中种入式(II)的利伐沙班/丙二酸共晶体的晶体。在15-20分钟内，将该溶液冷却到室温。抽吸过滤出所形成的沉淀物，并且在20℃-25℃空气干燥。用拉曼光谱检查该沉淀物，其对应于式(II)的标题化合物。
实施例2.4
将871mg的变体I形式的式(I)的利伐沙班和208mg式(III)的丙二酸悬浮在5ml的2，2，2-三氟乙醇中，加热到70℃-80℃，进行溶解。通过在70℃-80℃加热该溶液，蒸发到大约2.5ml。向该热溶液中种入式(II)的利伐沙班/丙二酸共晶体的晶体，并且在20分钟内冷却到室温。抽吸过滤出所形成的沉淀物，并且在20℃-25℃空气干燥。用拉曼光谱检查该沉淀物，其对应于式(II)的标题化合物。
实施例2.5
将17g的变体I形式的式(I)的利伐沙班和4g式(III)的丙二酸悬浮在100ml的2，2，2-三氟乙醇中，加热到50℃-90℃，进行溶解。通过在50℃-90℃加热该溶液，蒸发到大约50ml。向该热溶液中种入式(II)的利伐沙班/丙二酸共晶体的晶体，并且在20分钟内冷却到室温。抽吸过滤出所形成的沉淀物，并且在20℃-25℃空气干燥。用拉曼光谱检查该沉淀物，其对应于式(II)的标题化合物。
实施例2.6
将800mg式(III)的丙二酸溶解在3ml丙酮中，将该溶液放置一整夜。将33mg变体I形式的式(I)的利伐沙班加入到2ml的该溶液中，并且悬浮在其中。将该悬浮剂在室温在封闭容器中搅拌48h。抽吸过滤出所形成的晶体，并且在20℃-25℃空气干燥。用拉曼光谱检查该沉淀物，其对应于式(II)的标题化合物。
实施例2.7
制备式(III)的丙二酸在丙酮中的饱和溶液。将该溶液在20℃-25℃搅拌12h，使用折叠过滤器滤出未溶解的残留物。将3ml的该饱和丙二酸溶液加入到103mg的变体I形式的式(I)的利伐沙班中，该利伐沙班在50℃-90℃在回流下溶解到该溶液中。在2h内将该溶液冷却到室温。抽吸过滤出所形成的沉淀物，并且在20℃-25℃空气干燥。用拉曼光谱检查该晶体，其对应于式(II)的标题化合物。
实施例2.8
制备式(III)的丙二酸在乙醇中的饱和溶液。将该溶液在20℃-25℃搅拌12h，使用折叠过滤器滤出未溶解的残留物。将3ml的该饱和丙二酸溶液加入到103mg的变体I形式的式(I)的利伐沙班中，该利伐沙班在50℃-90℃在回流下溶解到该溶液中。在2h内将该溶液冷却到室温。抽吸过滤出所形成的沉淀物，并且在20℃-25℃空气干燥。用拉曼光谱检查该沉淀物，其对应于式(II)的标题化合物。
实施例2.9
制备式(III)的丙二酸在2-丙醇中的饱和溶液。将该溶液在20℃-25℃搅拌12h，使用折叠过滤器滤出未溶解的残留物。将3ml的该饱和丙二酸溶液加入到103mg的变体I形式的式(I)的利伐沙班中，该利伐沙班在50℃-90℃在回流下溶解到该溶液中。在2h内将该溶液冷却到室温。抽吸过滤出所形成的沉淀物，并且在20℃-25℃空气干燥。用拉曼光谱检查该沉淀物，其对应于式(II)的标题化合物。
实施例2.10
制备式(III)的丙二酸在乙腈中的悬浮剂[1.7g丙二酸在6ml乙腈中]。将该悬浮剂在20℃-25℃搅拌12h。将4ml的该丙二酸悬浮剂加入到103mg的变体I形式的式(I)的利伐沙班中，该混合物在室温搅拌4.5天。抽吸过滤出所形成的晶体，并且在20℃-25℃空气干燥。用拉曼光谱检查该晶体，其对应于式(II)的标题化合物。
表1：差示扫描量热法和热重法
Figure BPA00001276398100101
表2：X射线衍射法
表3：IR光谱法
Figure BPA00001276398100121
Figure BPA00001276398100131
表4：拉曼光谱法
Figure BPA00001276398100132
Figure BPA00001276398100141
Figure BPA00001276398100151
表5：FIR光谱法
Figure BPA00001276398100161
表6：NIR光谱法
Figure BPA00001276398100171
表7： 13 C-MAS-NMR谱法
Figure BPA00001276398100181
Figure BPA00001276398100191
表8：利伐沙班/丙二酸共晶体的晶格
Figure BPA00001276398100192

Claims (15)

1.式(II)的化合物利伐沙班/丙二酸共晶体：
Figure FPA00001276398000011
2.根据权利要求1的化合物，特征在于该化合物的X射线衍射图在15.8的2-θ角具有反射。
3.根据权利要求1或者2的化合物，特征在于该化合物的拉曼光谱具有在1617cm-1的峰。
4.用于制备式(II)的化合物的方法，特征在于，在50℃-90℃的温度，将变体I形式的式(I)的活性成分利伐沙班
Figure FPA00001276398000012
与式(III)的反应物丙二酸
Figure FPA00001276398000013
溶解在惰性溶剂中，并且将该溶剂蒸发。
5.根据权利要求4的方法，特征在于变体I形式的式(I)的活性成分利伐沙班和式(III)的反应物丙二酸是以摩尔比1∶1来使用的。
6.根据权利要求4或者5的方法，特征在于，在该溶剂蒸发之前，向该溶液中种入式(II)化合物的晶体。
7.用于制备式(II)化合物的方法，特征在于，在20℃-25℃的温度，将变体I形式的式(I)的活性成分利伐沙班
Figure FPA00001276398000021
与式(III)的反应物丙二酸
Figure FPA00001276398000022
悬浮在惰性溶剂中，并且将沉淀物分离。
8.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
9.根据权利要求1-3中任一项的化合物用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的药物制备的用途。
10.根据权利要求1-3中任一项的化合物用于防止体外血液凝结的用途。
11.药物，其包含根据权利要求1-3中任一项的化合物，连同惰性无毒的药学上合适的辅助剂。
12.药物，其包含根据权利要求1-3中任一项的化合物，连同另外的活性成分。
13.根据权利要求11或者12的药物，其用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病。
14.治疗和/或预防人类和动物的血栓栓塞性疾病的方法，其包含使用抗凝结有效量的权利要求1-3中任一项的化合物、根据权利要求11的药物或者根据权利要求9所获得的药物。
15.用于防止体外血液凝结的方法，特征在于加入抗凝结有效量的根据权利要求1-3中任一项的化合物。
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