CN102048716A - 对苯二酚化合物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种对苯二酚化合物的新用途，具体涉及对苯二酚化合物shikonin在制备抗丙型肝炎病毒（HCV）药物中的应用。对苯二酚化合物shikonin具有显著的抗丙肝病毒活性，选择指数达43.56，可作为治疗丙肝的先导化合物。对苯二酚化合物shikonin，分子式为C16H16O5，具有下列化学结构式：
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的用途，尤其涉及对苯二酚化合物shikonin的新用途，属于药物技术领域。
背景技术
丙型肝炎病毒（HCV）是导致肝癌和肝硬化的主要原因，它感染着超过3%的世界人口，被认为是慢性肝病的主要原因之一。目前的标准治疗，包括PEG-IFN/RBV联合用药，只对过半的感染了丙型肝炎病毒（HCV）的患者有效，且有明显的副作用，对多数感染了丙型肝炎病毒（HCV）的患者的治疗效果不够理想。因此，从传统中药、植物和真菌资源中寻找新的抗HCV药物或先导化合物的研究具有较大的现实意义。然而，抗HCV化合物的筛选平台与其他病毒筛选平台相比尚不够完善。关于抗HCV天然产物的报道较少。如从Moricortex radicis中得到的2个2-arylbenzofuran衍生物，具有很强的抑制HCV复制的作用，IC50值分别为42.9 和 27.0 μmol/L；从真菌 Aspergillus ochraceus中得到的mellein, 具有抗HCV蛋白酶活性，IC50= 35 μmol/L;从Parthenium hispitum中分离得到的5个新的C14-oxygenated 1α-hydroxy-11(13)-pseudoguaien-6β,12-olides, 能有效地抑制HCV的复制。
新疆紫草(Arnebia euchroma)具有活血、解毒（与麻疹、炎症等相关）的功效，传统用于治疗黄疸、烧伤、湿疹以及便秘。
迄今为止，本发明所涉及的对苯二酚化合物shikonin的抗HCV活性尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对苯二酚化合物shikonin的用途，具体提供对苯二酚化合物shikonin在制备抗丙型肝炎病毒（HCV）药物中的应用。
所述对苯二酚化合物shikonin分子式为C16H16O5，具有下列化学结构式：
所述对苯二酚化合物shikonin是从新疆紫草(Arnebia euchroma)茎皮中提取分离出来的，其提取分离方法如下：
A、将新疆紫草茎皮粉碎后，按紫草原料:乙醇水溶液＝1:2～4的质量／体积比（kg/L），将粉碎的新疆紫草茎皮放入体积浓度为95%的乙醇水溶液中，室温下浸泡24小时后，得提取液，如此重复提取3次，合并提取液；
B、将A步骤所得提取液浓缩至无乙醇味后，按提取液:石油醚＝1:1的体积比，于室温下，用石油醚对提取液进行2～3次的萃取，回收石油醚后，得萃取液；
C、按萃取液:乙酸乙酯＝1:1的体积比，于室温下，用乙酸乙酯对B步骤所得的萃取液进行2～3次的萃取，回收乙酸乙酯后，得浸膏；
D、将C步骤的浸膏上硅胶柱，用氯仿:甲醇＝1:0, 40:1, 10:1, 8:2, 6:4, 0:1的体积比的洗脱剂，进行梯度洗脱，分别得粗分离物a、b、c、d、e、f；
E、将D步骤所得粗分离物b依次进行硅胶柱层析、凝胶柱层析以及反相柱层析，最终得到化合物shikonin。
所述A、B、C、D、E步骤中的石油醚、乙酸乙酯、氯仿、甲醇、乙醇均为为工业级溶剂，重蒸后使用。
所述D、E步骤中使用的硅胶柱、凝胶柱以及反相柱均为现有技术中的常规设备。
本发明具有下列优点：本发明提供的已知化合物shikonin具有显著的抗丙肝病毒活性，选择指数达43.56，可作为治疗丙肝的先导化合物；同时，本发明提供的提取分离方法简单易行，成本低，效率高，得率高，提取物质量好。
附图说明
图1为对苯二酚化合物shikonin的结构。
具体实施方式
实施例1
Ａ、将干燥的20 kg新疆紫草(A. euchroma)茎皮粉碎后，按紫草粉:乙醇水溶液＝1:2的质量／体积比（kg/L），将40 L体积浓度为95%的乙醇水溶液与20 kg新疆紫草粉进行充分混合，于室温下浸泡24小时，得提取液，如此重复提取3次，合并提取液；
Ｂ、将Ａ步骤的提取液按常规进行减压浓缩，回收乙醇至无乙醇味后，按提取液:石油醚=1:1的体积比，先用石油醚于室温下对提取液重复萃取3次，回收石油醚后，得萃取液；
Ｃ、按萃取液:乙酸乙酯=1:1的体积比，用乙酸乙酯于室温下对Ｂ步骤的萃取液重复萃取3次，减压浓缩回收乙酸乙酯后，得浸膏652 g；
Ｄ、将Ｃ步骤的浸膏上硅胶柱（拌样硅胶：650 g, 80-100目, 层析用硅胶：3 kg, 200-300目）进行层析分离，先用氯仿洗脱，再用氯仿:甲醇 = 40:1, 10:1, 8:2, 6:4体积比的洗脱剂梯度洗脱，最后用甲醇洗脱, 得到a、b、c、d、e、f五个极性段位；
Ｅ、将Ｄ步骤的用氯仿:甲醇 = 40:1洗脱得到b部分 (137 g)上硅胶柱，经石油醚:丙酮 = 10:1, 5:1, 2:1体积比的洗脱剂进行梯度洗脱，即硅胶柱层析、凝胶柱层析以及反相柱层析，得到b1~b7七个部分；
Ｆ、将Ｅ步骤的b3部分 (5.5 g, 用石油醚:丙酮＝10:1洗脱的部分) 经硅胶柱 (石油醚:丙酮 ＝50:1体积比) 层析，得到7个组分b3-1~b3-7；将b3-3依次经Sephadex LH-20 (氯仿:甲醇 ＝1:1体积比)，硅胶柱 (石油醚:乙酸乙酯＝30:1体积比)层析，最终得到24 mg化合物shikonin。
实施例2
本实施例通过2a型嵌合病毒J6/JFH1感染Huh 7.5.1细胞产生有感染性的病毒颗粒这一HCV细胞培养体系 (HCV cell culture, HCVcc)，以干扰素和利巴韦林为阳性对照，对抗HCV药物进行MTT细胞毒性检测及体外抗HCV药效评价。
将化合物shikonin以DMSO溶解，0.22 μm滤膜过滤除菌，原药液浓度为10 mg/mL。
人肝癌细胞株Huh 7.5.1用含15%新生牛血清的DMEM (Dulbecco’s modified Eagle’s medium, DMEM) 于37℃ 5% CO2培养箱中培养。病毒J6/JFH1由Huh 1细胞培养培养后，保存于-80℃。
1) MTT法检测样品细胞毒性
取对数生长期的Huh 7.5.1细胞，以9×103 cells/well细胞铺于96孔板，贴壁5小时后，加入2μL DMSO梯度稀释的药物，5倍稀释，5个稀释度，每个梯度设三个重复孔，同时设置空白对照（只含培养基）、细胞对照、药物颜色对照、DMSO对照及抗HCV阳性药物利巴韦林对照，终体积200 μL/well 。将培养板置于37℃ 5% CO2培养箱进行培养。第三天于实验孔加入20 μL的5 mg/mL MTT溶液，37℃ 5% CO2孵育4小时。弃去上清，加入150 μL/well的DMSO，振荡溶解10 min后，于酶标仪上测定OD490的值，并以Graphad Prism 5.0计算药物CC50值(CC50: 半数抑制浓度, 抑制50%细胞生长所需的浓度）。
2) 对苯二酚化合物shikonin抗HCV活性实验
取对数生长期的Huh 7.5.1细胞，以9×103 cells/well铺于96孔板，贴壁5小时后，加入2 μL DMSO梯度稀释的药物，5个稀释度，每个梯度设三个重复孔，同时加入病毒，设细胞对照、病毒对照、抗HCV阳性对照（IFNα-1b及利巴韦林）、DMSO对照，终体积200 μL/well。将培养板置于37℃ 5% CO2培养箱进行培养，3d后收集上清3000 rpm/min离心10 min，取澄清上清进行RNA载量检测。以Graphad Prism 5.0计算HCV复制抑制率及EC50值 (EC50: 半数效应浓度，引起受试对象50%个体产生一种特定效应的药物剂量)。
3) 对苯二酚化合物shikonin的抗HCV药效评价
选择指数 (Selective index, SI)为药物对细胞的半数抑制浓度CC50和对病毒的半数效应浓度EC50的比值，代表药物的安全性，此数值越大越安全。
结果表明（表1），相对于阳性对照IFNα-1b和利巴韦林，化合物shikonin显示出了较利巴韦林高的细胞毒性；从抗HCV的效果来看，化合物shikonin表现出了低于利巴韦林的EC50值；从选择指数来看，化合物shikonin显示出了较阳性对照高的治疗指数，有显著的抗病毒效果，可作为治疗丙肝的先导化合物。
表1 对苯二酚化合物shikonin的抗HCV活性实验结果
Claims (2)
1.对苯二酚化合物shikonin 在制备抗丙型肝炎病毒HCV药物中的应用。
2.对苯二酚化合物shikonin分子式为C16H16O5，具有下列化学结构式：
一种如权利要求1所述对苯二酚化合物shikonin的制备方法，其特征在于经过下列步骤：
A、将新疆紫草茎皮粉碎后，按紫草原料:乙醇水溶液＝1:2～4的质量／体积比（kg/L），将粉碎的新疆紫草茎皮放入体积浓度为95%的乙醇水溶液中，室温下浸泡24小时后，得提取液，如此重复提取3次，合并提取液；
B、将A步骤所得提取液浓缩至无乙醇味后，按提取液:石油醚＝1:1的体积比，于室温下，用石油醚对提取液进行2～3次的萃取，回收石油醚后，得萃取液；
C、按萃取液:乙酸乙酯＝1:1的体积比，于室温下，用乙酸乙酯对B步骤所得的萃取液进行2～3次的萃取，回收乙酸乙酯后，得浸膏；
D、将C步骤的浸膏上硅胶柱，用氯仿:甲醇＝1:0, 40:1, 10:1, 8:2, 6:4, 0:1的体积比的洗脱剂，进行梯度洗脱，分别得粗分离物a、b、c、d、e、f；
E、将D步骤所得粗分离物b依次进行硅胶柱层析、凝胶柱层析以及反相柱层析，最终得到化合物shikonin。
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| CN1253972A (zh) * | 1999-11-29 | 2000-05-24 | 徐淑梅 | 紫草红色素及其提取方法 |
| WO2004073699A1 (fr) * | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Beijing Jbc Chinese Traditional Medicine Science And Technology Develop Co. Ltd. | Preparations pharmaceutiques dont la shikonine est le principe actif |
-
2010
- 2010-12-20 CN CN201010596131.2A patent/CN102048716A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《ANALYTICAL BIOCHEMISTRY》 19971231 Norisue Takeshita et al An Enzyme-Linked Immunosorbent Assay for Detecting Proteolytic Activity of Hepatitis C Virus Proteinase 第242-246页 1-2 第247卷, 2 * |
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|---|---|---|---|---|
| CN102743401A (zh) * | 2012-07-15 | 2012-10-24 | 浙江大学 | 人参二醇皂苷组分在制备防治癫痫药物中的用途 |
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| CN110327317A (zh) * | 2019-07-26 | 2019-10-15 | 东莞市第三人民医院（东莞市石龙人民医院） | 紫草素在制备抗轮状病毒感染的药物中的应用 |
| CN110327317B (zh) * | 2019-07-26 | 2022-09-20 | 东莞市松山湖中心医院(东莞市石龙人民医院、东莞市第三人民医院、东莞市心血管病研究所) | 紫草素在制备抗轮状病毒感染的药物中的应用 |
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