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CN102038701B - 芍药内酯苷的抗抑郁用途 - Google Patents

芍药内酯苷的抗抑郁用途 Download PDF

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CN102038701B CN2009102654220A CN200910265422A CN102038701B CN 102038701 B CN102038701 B CN 102038701B CN 2009102654220 A CN2009102654220 A CN 2009102654220A CN 200910265422 A CN200910265422 A CN 200910265422A CN 102038701 B CN102038701 B CN 102038701B
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Abstract

本发明公开了一种芍药内酯苷在制备预防、治疗抑郁症药物中的新应用。试验证明，芍药内酯苷抗抑郁的疗效显著，见效快、毒副作用小、是一种安全、高效、稳定、制备工艺简单的抗抑郁药物，适于工业化生产，易于推广。本发明为预防和治疗抑郁症及其并发的疾病、障碍或病症提供了一种新的药物来源。

Description

芍药内酯苷的抗抑郁用途
技术领域
本发明涉及一种预防、缓解和/或治疗情感性精神障碍神经系统疾病的药物或保健食品，特别涉及一种抗抑郁药物或保健食品。
背景技术
抑郁症(depression)是情感性精神障碍(mood disorders)的主要类型，是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合症。抑郁症是危害人类身心健康的常见病、多发病，是一个全球性的主要精神疾患。
抑郁症主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。
抑郁症是精神科自杀率最高的疾病。抑郁症发病率很高，几乎每5个成年人中就有1个抑郁症患者，因此它被称为精神病学中的感冒。抑郁症目前已成为全球疾病中给人类造成严重负担的第二位重要疾病，对患者及其家属造成的痛苦，对社会造成的损失是其他疾病所无法比拟的。造成这种局面的主要原因是社会对抑郁症缺乏正确的认识，偏见使患者不愿到精神科就诊。在中国，仅有5％的抑郁症患者接受过治疗，大量的病人得不到及时的诊治，病情恶化，甚至出现自杀的严重后果。另一方面，由于民众缺乏有关抑郁症的知识，对出现抑郁症状者误认为是闹情绪，不能给予应有的理解和情感支持，对患者造成更大的心理压力，使病情进一步恶化。
抑郁症流行趋势的日益严重性，患者因精神障碍所致心理素质的下降和对社会功能的损害，已引起世界各国的普遍重视。世界范围内对抗抑郁药品的需求量日益增大，近年来该类药品全球市场销售量每年以16.2％的速度增长。抑郁症的防治和抗抑郁新药的研制，已成为当今国际医药界前沿热点研究课题之一。
抑郁症的治疗方法很多，如心理治疗、睡眠剥夺治疗、光疗和电痉挛治疗等，但目前仍以药物治疗为主，同时辅以心理治疗。目前的抗抑郁主流药物基本有五大类：选择性的五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，去甲肾上腺素与特定五羟色胺再摄取抑制剂(NaSSA)，三环类抗抑制剂(TCAs)，单胺氧化酶抑郁剂(MAOIs)和五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNARI)。这些药物均有不同程度的不良反应，如嗜睡、视物模糊、高血压、惊厥和性欲低下等，影响其广泛推广使用，而且这些药物由于其自身缺陷所限，存在抗抑郁谱较窄、毒副作用较大、价格高昂、停药后易复发、不适宜进行调理性治疗等问题，故严重影响了它们的临床使用。
例如，目前国内外市场上的抗抑郁症的药物百忧解、赛洛特、左洛复等5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，其作用机理是通过增加人体神经介质内5-羟色胺成分含量来缓解抑郁症状。这类药物都有不同程度的副作用，研究表明“这些药品中含有的复安栓对平衡人体技能有作用，但更多的时候，它们还是无法使患者平静下来”。而且这些抗抑郁症的药物存在严重的社会问题，具有安全隐患，例如服用赛洛特导致青少年自杀倾向增高。
抑郁症是一种临床综合症，其诱发原因多，是各种因素共同作用的结果，仅仅针对某个单一环节(靶点)进行治疗，往往难以取得满意的效果，而传统的中医中药治疗讲究的是综合诊断，整体上调节各生理系统，达到治疗的目的。例如大量文献报道小柴胡汤、半夏厚朴汤及白金散等方剂治疗“梅核气”、“抑郁症”、“抑郁性精神病”，其中胡思荣用平心忘忧汤(磁石、檬石、积实、黄柏、半夏、厚朴、朱获荃、神肉、肉桂、苏叶、营蒲、生姜)治疗抑郁症470例，痊愈70.2％，好转20.2％，总有效率90.4％；赵志升自拟中药“抑虑康”胶囊治疗抑郁，总体疗效优于西药对照组；马云枝等人用舒郁调神汤(柴胡、郁金、菖蒲、积实、桃仁、红花、柏子仁、远志、锻龙牡、丹参)治疗中风后抑郁症，其治愈率为39.06％，显效率为30.40％，有效率为21.09％，无效率为9.45％，并明显改善主要及伴随症状；日本尾崎哲发现小建中汤(桂枝、生姜、芍药、甘草、大枣、怡糖末)对抑郁性神经症患者情绪具有调节作用。如此临床案例很多。但是，复方中药方剂也存在起效慢，药效不够显著，组份比较复杂，功效成分不明确等问题，故其质量可控性受到制约，也难以用现代药理学分析它们的作用机理。
近年来从传统药中提取具有高效抗抑郁的单体药物研究日益增多，而且已经成为国际制药业开发抗抑郁药物的趋势，例如在德国，以贯叶连翘的提取物金丝桃素治疗抑郁症，不仅疗效显著，而且副作用小，现已列入欧美等国家的抗抑郁主流药物。
对传统复方中药以及中药提取成分中单体药物抗抑郁的研究众多，例如：
授权公告号为CN100509006C的发明专利公开了一种治疗抑郁症药物组合物，该组合物包括人参、甘草和大枣，或是它们的水提取物或是乙醇提取物。
授权公告号为CN1256090C的发明专利公开了一种积雪草及其衍生物在制备抗抑郁药物中的新用途。
公开号为CN101385736A的发明专利申请公开了涉及芍药苷在预防和治疗抑郁症药物中的应用及其药物组合物，所述药物组合物含有有效剂量的芍药苷和药学上可接受的载体，所述药物组合物可以制备成常规的液体剂型或固体剂型。
公开号为101332205A的发明专利申请公开了一种以芍药甙为原料制成的用于治疗抑郁症的药物及其服用量。
芍药内酯苷(Albiflorin)为单萜类化合物，其分子式为C23H28O11，分子量为480.46，分子结构如式(I)所示，是一种天然活性物质，来源于毛莨科植物白芍Paeonia lactiflora Pall或川赤芍Paeonia veitchii Lynch的根、牡丹P.suffrsticosa Andrz的根。
芍药内酯苷具有内酯环结构，但是没有半缩醛结构，其在厌氧条件下转化成两种产物，分别为芍药内酯A、芍药内酯B。芍药内酯A、B的结构示意图如下：
Figure G2009102654220D00032
       芍药内酯A                                芍药内酯B
现代药理研究表明芍药内酯苷具有镇痛、镇静、抗惊厥作用，对免疫系统的作用，对平滑肌的作用，抗炎作用，抗病原微生物，护肝作用，临床上主要用于抗癫痫，镇痛、戒毒，止眩晕，治疗类风湿性关节炎，治疗细菌性痢疾及肠炎，治疗病毒性肝炎，老年性疾病，抗硫酸钡絮凝和溶解粘液的作用。有关芍药内酯苷的制备方法以及其在制备预防和治疗抑郁症药物中的应用还未见报道。
本发明人通过大量的现代科学研究，采用先进的分离纯化技术从芍药药材中提取其治疗抑郁症的有效成分芍药内酯苷，使其含量达到50％以上，并对芍药内酯苷及其相应的药物制剂进行了治疗抑郁症的药效学、药理学研究，结果表明芍药内酯苷单体药理作用清楚，抗抑郁功效强，毒副作用低，安全性高，可以为抑郁症患者提供一种高效低毒的药物。
发明内容
本发明的首要目的是针对上述现有技术存在的问题，提供芍药内酯苷、芍药内酯苷代谢物、芍药内酯苷组合物、含芍药内酯苷的药材或含芍药内酯苷的药材提取物抗情感性精神障碍，特别是抗抑郁的性能和功效，并针对上述现有技术存在的问题，提供芍药内酯苷或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或是含有效量芍药内酯苷的芍药提取物新的药用用途，即在治疗、调理和预防抑郁症的药物或保健食品中的新应用。
为实现上述目的，本发明一方面提供一种芍药内酯苷在制备预防、缓解和/或治疗情感性精神障碍疾病药物或保健品中的应用。
其中所述的情感性精神障碍疾病为抑郁症。
在筛选具有抗抑郁作用的天然活性成分的过程中，发明人发现芍药的化学成分中芍药内酯苷具有强烈的抗抑郁作用，同时发现芍药内酯苷的人体内的两个代谢产物芍药内酯A(paeonilactoneA)和芍药内酯B(paeonilactoneB)也具有抗抑郁作用。
其中，所述的“芍药内酯苷”是指芍药内酯苷的外消旋体、立体异构体，或以任意比例混合的立体异构体混合物。
特别是，所述的“芍药内酯苷”还包括芍药内酯苷的两个代谢产物芍药内酯A(paeonilactoneA)和芍药内酯B(paeonilactoneB)。
其中，所述药物由芍药内酯苷和药学上可接受的载体组成。
特别是，药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical excipients，第2版，由A.Wade和P.J.Weller编辑；American Pharmaceutical Association出版，Washington and The PharmaceuticalPress，London，1994)等工具书中找到。
尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防腐剂、矫味剂、香料等；
其中，所述药物是通过经胃肠道给药和非经胃肠道给药途径给药。
特别是，所述的非经胃肠道给药途径选择注射给药、呼吸道给药、皮肤给药、粘膜给药或腔道给药。
其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、贴剂等形式存在。
其中，非经胃肠道给药药剂选择注射剂、喷雾剂、气雾剂、贴剂等。
特别是，所述的经胃肠道给药制剂选择片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂或糖浆剂等。
其中，所述的芍药内酯苷的纯度≥50％，优选为≥80％，进一步优选为≥90％。
其中，所述的芍药内酯苷的含量≥50％，优选为≥80％，进一步优选为≥90％。
本发明另一方面提供一种芍药内酯苷组合物在制备预防、缓解和/或治疗情感性精神障碍疾病药物或保健品中的应用。
其中所述的情感性精神障碍疾病为抑郁症。
其中，所述的芍药内酯苷组合物选择芍药内酯苷药学上可接受的盐、芍药内酯苷的溶剂化物。
特别是，所述的芍药内酯苷药学上可接受的盐为具有生理学上----尤其在作为药物施加至人类和/或哺乳动物时可接受的盐。
其中，所述的盐包括芍药内酯苷与酸加成反应得到的盐；所述的芍药内酯苷的溶剂化物为芍药内酯苷的水合物。
特别是，所述的酸选择盐酸、富马酸、马来酸、柠檬酸或琥珀酸中的一种或多种，所提及的这些酸仅作为说明的目的而不用来起限定作用。
本发明又一方面提供一种含芍药内酯苷的药材或含芍药内酯苷的药材提取物在制备预防、缓解和/或治疗情感性精神障碍疾病药物或保健品中的应用。
其中所述的情感性精神障碍疾病为抑郁症。
其中，所述的含有芍药内酯苷的药材选择药材芍药或牡丹皮，优选为白芍；所述的含芍药内酯苷的药材提取物中芍药内酯苷的纯度≥10％。
本发明另一方面提供一种芍药内酯苷代谢物在制备预防、缓解和/或治疗情感性精神障碍疾病药物或保健品中的应用。
其中，所述的芍药内酯苷代谢物为芍药内酯A、芍药内酯B；所述的情感性精神障碍疾病为抑郁症。
特别是，所述的抑郁症选择为内源性抑郁症、反应性抑郁症、产后抑郁症、更年期忧郁症、隐匿性抑郁症、抑郁性神经症中的一种或多种。
尤其是，所述的抑郁症优选为反应性抑郁症。
本发明再一方面提供一种用于预防、缓解和/或治疗抑郁症的药物，包含芍药内酯苷。
其中，所述药物中芍药内酯苷的纯度≥50％，优选为≥80％，进一步优选为≥90％。
其中，所述的药物还含有药学上可接受的载体；
本发明再一方面提供一种预防、缓解和/或治疗抑郁症的药物，含有以下物质中的至少一种：芍药内酯苷代谢物、芍药内酯苷组合物、含芍药内酯苷的药材或含芍药内酯苷的药材提取物。
其中，所述药物由芍药内酯苷代谢物、芍药内酯苷组合物、含芍药内酯苷的药材或含芍药内酯苷的药材提取物中的一种与药学上可接受的载体组成。
特别是，所述的含芍药内酯苷的药材提取物中芍药内酯苷的纯度≥10％。
尤其是，所述含芍药内酯苷的药材提取物中芍药内酯苷的纯度为10％～50％，优选为20％～45％，进一步优选为30％～40％。
其中，所述的芍药内酯苷代谢物为芍药内酯A、芍药内酯B。
其中，芍药内酯苷组合物选择芍药内酯苷药学上可接受的盐、芍药内酯苷的溶剂化物。
特别是，所述的芍药内酯苷药学上可接受的盐为具有生理学上----尤其在作为药物施加至人类和/或哺乳动物时可接受的盐。
其中，所述的盐包括芍药内酯苷与酸加成反应得到的盐。
特别是，所述的酸选择盐酸、富马酸、马来酸、柠檬酸或琥珀酸中的一种或多种，所提及的这些酸仅作为说明的目的而不用来起限定作用。
其中，所述的芍药内酯苷的溶剂化物为芍药内酯苷的水合物
其中，所述的含有芍药内酯苷的药材选择芍药或牡丹皮，优选为白芍。
特别是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防腐剂、矫味剂、香料等；
所述药物可以采用本领域公知的方法制成各种剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、贴剂等；
本发明再一方面提供一种预防、缓解和/或治疗抑郁症疾病的保健食品，含有以下物质中的一种：芍药内酯苷、芍药内酯苷代谢物、芍药内酯苷组合物、含芍药内酯苷的药材或含芍药内酯苷的药材提取物。
其中，所述的芍药内酯苷的纯度≥10％。
特别是，所述含芍药内酯苷的药材提取物中芍药内酯苷的纯度为10％～50％，优选为20％～45％，进一步优选为30％～40％。
本发明还提供了一种治疗抑郁症的方法，包括向受试者给予治疗有效量的芍药内酯苷的药物组合物，其治疗有效量为0.6～4mg/kg·d，优选为1～3.5mg/kg·d，进一步优选为1.5～3mg/kg·d。
除非另外说明，本文所用的术语“治疗有效量”为需要产生有效作用的药物的用量；“治疗有效量”是可以调整和变化的，最终由医务人员确定，其所考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、接受者的体重、年龄等一般情况以及所治疗疾病的性质和严重程度。
与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：
1、本发明对已知化合物芍药内酯苷或其药学上可接受的盐或其溶剂化物发掘了新的药用价值，将其用于抗抑郁症(芍药内酯苷对缩短小鼠悬尾不动时间、强迫游泳不动时间均具有显著性)，并可制备成预防、调理和/或治疗抑郁症的药物或保健食品，从而为芍药等药材的应用开拓了一个新的领域。
2、本发明的系列试验研究证明芍药内酯苷具有显著的预防和治疗抑郁症的作用，系芍药以及芍药提取物治疗抑郁症的主要有效成分，与通常认为的芍药苷为芍药抗抑郁症的有效成分相比，芍药内酯苷对缩短小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间更具有显著性，提示芍药内酯苷的抗抑郁功效要强于芍药苷。
3、本发明使用芍药内酯苷及相应的药物剂型，采用了不同的动物模型，通过口服和注射途径进行了大量的动物试验，试验结果表明：(1)芍药内酯苷能显著缩短小鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间，并且呈明显的量效关系；(2)能显著降低利血平诱导的体温下降；(3)能显著抑制慢性应激抑郁大鼠的体重下降、对蔗糖消耗量的下降，显著降低抑郁大鼠跳台错误次数，显著增加大鼠敞箱活动的水平和垂直运动得分；(4)芍药内酯苷能显著增加抑郁大鼠脑内的单胺类神经递质去甲肾上腺素、5-羟色胺含量，表明芍苷内酯苷具有较强的抗抑郁作用。
4、本发明的芍药内酯苷药理作用强，用于预防、调理和治疗抑郁症的功效显著，见效快、毒副作用小、安全性好，能够长期服用，且可用现代药理学分析其抗抑郁的作用机理，具有良好的药用前景。
5、本发明的产品原料来源丰富、价廉、临床使用安全，制备工艺简单，可制成各种剂型，且服量小，使用方便，因此易于推广。
6、本发明既可采用单一成分的芍药内酯苷活性成分制备预防和治疗抑郁症的药物，又可采用芍药内酯苷与其它活性成分(例如与人参皂甙Rg1、甘草酸GL等化合物)共同组方，制备多靶点抗抑郁的复方药物。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物的药效学试验。
试验例1 芍药内酯苷对小鼠悬尾实验的影响
1.1实验材料
ICR小鼠，雄性，体重18～20g，由维通利华动物实验中心提供，合格证编号：SCXK(京)2006-0009。
芍药内酯苷(纯度＞98％)，购自日本WAKO公司；芍药苷(纯度＞98％)，购自中国药品生物制品检定所；阳性药物：盐酸氟西汀胶囊(百优解)，礼来苏州制药有限公司，批号：A333341-070608。
JZ型300g张力换能器(高碑店市新航积淀设备有限公司)，Medlab生物信号采集处理系统(南京易美)
1.2实验方法及结果
将正常小鼠按体重随机分成8个组，每组20只，即模型组、阳性药盐酸氟西汀胶囊(3.5mg/kg/d)，芍药内酯苷高(14mg/kg/d)、中(7mg/kg/d)、低(3.5mg/kg/d)剂量组，芍药苷高(14mg/kg/d)、中(7mg/kg/d)、低(3.5mg/kg/d)剂量组。各组均按0.2ml/10g体重灌胃给药，连续给药2天。
于第2天给药1h之后将小鼠尾端(在距尾尖2cm处)用胶布固定在100g张力换能器的连线上，使其呈倒悬状态，头部离实验台约15cm，每次同时测试2只动物，相互之间用纸板隔开。换能器连接到Medlab生物信号采集处理系统，适应2min后，记录4min之内的结果，将不动状态换算成时间(s)。
实验数据用X±SD表示，实验结果用SPSS11.5统计软件(购自美国SPSS公司)进行方差分析。实验结果见表1。
表1芍药内酯苷对小鼠悬尾不动时间的影响(x±s)
Figure G2009102654220D00091
Figure G2009102654220D00101
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实验结果表明：
1、芍药内酯苷高、中剂量组均能显著缩短小鼠悬尾不动时间(与模型组比较，P＜0.01，P＜0.05)，且呈明显的量效关系，提示芍药内酯苷具有良好的抗抑郁功能；芍药内酯苷高、中剂量与阳性药组效果相当，高剂量组效果则明显优于阳性药组。
2、芍药苷高、中、低剂量虽也能在一定程度上缩短小鼠悬尾不动时间，但与模型组相比不具有明显性差异，提示芍药苷的抗抑郁作用能力较弱；
3、芍药提取物中芍药内酯苷的抗抑郁作用明显强于芍药苷，是芍药抗抑郁的主要活性有效成分。
实验例2、芍药内酯苷对小鼠强迫游泳实验的影响
2.1实验材料
ICR小鼠，雄性，体重18-20g，由维通利华动物实验中心提供。合格证编号：SCX(京)2006-0009。
芍药内酯苷(纯度＞98％)，购自日本WAKO公司；芍药苷(纯度＞98％)，中国药品生物制品检定所；阳性药物：盐酸氟西汀胶囊(百优解)，礼来苏州制药有限公司，批号：A333341-070608。
温度计，秒表，玻璃缸，柏拉图数码摄像头，笔记本电脑。
2.2实验方法
正常小鼠160只，按体重随机分成8个组，每组20只，即模型组、阳性药盐酸氟西汀胶囊组(3.5mg/kg/d)、芍药内酯苷高剂量组(14mg/kg/d)、芍药内酯苷中剂量组(7mg/kg/d)、芍药内酯苷低剂量组(3.5mg/kg/d)，芍药苷高剂量组(14mg/kg/d)、中剂量组(7mg/kg/d)、低剂量组(3.5mg/kg/d)。各组均按0.2ml/10g体重灌胃给药，连续给药2天，空白对照组给去离子水。
于第2天给药1h之后将小鼠单个放入高20cm、直径18cm、水深10cm、水温23±2℃的水缸中，观察6min，适应2min，记录后4min内累计不动时间(s)。
数据以x±s表示，以SPSS13.0统计软件处理，用One-Way ANOVA方法，方差齐性用LSD和SNK检验。实验结果见表2。
表2芍药内酯苷对小鼠强迫游泳不动时间的影响(x±s)
Figure G2009102654220D00111
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实验结果表明：
1、芍药内酯苷高、中剂量组均能明显缩短小鼠强迫游泳不动时间(与模型组比较，P＜0.01，P＜0.05)，显示芍药内酯苷具有较强的抗抑郁作用，且呈明显量效关系；芍药内酯苷中剂量组效果与阳性药组相当，高剂量组效果明显优于阳性药组。
2、芍药苷高、中、低剂量虽也能在一定程度上缩短小鼠强迫游泳不动时间，但与模型组相比不具有明显差异(P＞0.05)，提示芍药苷的抗抑郁作用能力较弱；
3、芍药提取物中芍药内酯苷的抗抑郁作用明显强于芍药苷，是芍药抗抑郁的主要活性有效成分。
实验例3芍药内酯苷腹腔注射给药对小鼠悬尾不动时间的影响
3.1实验材料
ICR小鼠，雄性，体重18-20g，由维通利华动物实验中心提供。
芍药内酯苷(纯度96.77％)，购自上海永恒生物科技有限公司。
JZ型300g张力换能器(高碑店市新航积淀设备有限公司)，Medlab生物信号采集处理系统(南京易美)。
3.2实验方法
将正常小鼠按体重随机分成3个组，每组20只，即模型组、芍药内酯苷高(14mg/kg)、中(7mg/kg)剂量组。腹腔注射给药组给药1天。各组均按0.2ml/10g体重给药。
腹腔注射给药组给药后30min进行实验。将小鼠尾端(在距尾尖2cm处)用胶布固定在100g张力换能器的连线上，使其呈倒悬状态，头部离实验台约15cm，每次同时测试2只动物，相互之间用纸板隔开。换能器连接到Medlab生物信号采集处理系统，适应2min后，记录4min之内的结果，将不动状态换算成时间(s)。
实验数据用X±SD表示，实验结果用SPSS11.5统计软件(购自美国SPSS公司)进行方差分析。实验结果见表3。
表3腹腔注射芍药内酯苷对小鼠悬尾不动时间的影响(x±s)
Figure G2009102654220D00121
注：与空白组相比，P＜0.01**。
试验结果表明：芍药内酯苷腹腔注射给药高剂量组可明显缩短悬尾小鼠的不动时间(与模型组相比，P＜0.01**)，提示芍药内酯苷腹腔注射给药具有明显的抗试验性抑郁作用。
实验例4芍药内酯苷对小鼠利血平诱导体温下降试验
4.1实验材料
ICR小鼠，雄性，体重22.0±2g，二级，购自北京首都医科大学实验动物科学部。
芍药内酯苷(纯度96.77％)，购自上海永恒生物科技有限公司；帕罗西汀(赛乐特)：中美天津史克制药有限公司产品；利血平：广东邦民制药厂有限公司。
GM222型电子温度计，秒表。
4.2实验方法
将50只小鼠随机分为5组，每组10只：1)芍药内酯苷大剂量组(14mg*kg-1)；中剂量组(7mg*kg-1)；小剂量组(3.5mg*kg-1)；对照组帕罗西汀组(3mg/kg)；模型组生理盐水组。灌胃给药7天。
在第8天给药后1小时测定小鼠肛温，然后经腹腔注射利血平2mg/kg，于注射利血平后4小时再测定小鼠肛温。每次测温时温度计插入小鼠肛门的深度及时间均一致。
实验数据用X±SD表示，实验结果用SPSS11.5统计软件(购自美国SPSS公司)进行方差分析，实验结果见表4。
表4芍药内酯苷对小鼠利血平诱导体温下降的影响
Figure G2009102654220D00131
注：与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01
试验结果表明：
芍药内酯苷大、中、小剂量组和阳性药对照组(帕罗西汀组)均可明显减少利血平诱导的体温下降，具有显著性差异(与模型组比较，均为P＜0.01)，提示其抗试验性抑郁作用可能与影响单胺递质含量有关。
实验例5、芍药内酯苷对慢性应激抑郁大鼠体重及行为的影响
5.1实验材料
SD雄性大鼠，体重240g～260g，购自北京维通利华公司，合格证号：SCXK(京)2002-0003。
芍药内酯苷(纯度＞98％)，购自日本WAKO公司；阳性药物：百优解，购自礼来苏州制药有限公司，批号：20030017。
蔗糖，购自北京国华化学试剂厂，批号：040120。
烘箱，大鼠固定笼，止血钳，水桶，温度计，足底电击箱，1/100秒表，大鼠行为观察敞箱，大鼠跳台反应箱。
5.2实验方法
正常大鼠90只，24小时禁水不禁食后，给予1％蔗糖水，测定1小时内的消耗量。随机分成6个组，每组15只，即空白组、模型组、芍药内酯苷高剂量组(14mg/kg/天)、芍药内酯苷中剂量组(7mg/kg/天)、芍药内酯苷低剂量组(3.5mg/kg/天)、阳性药百优解组(3mg/kg/天)。造模同时灌胃给药，每日一次，连续给药21天。各组均按1.0ml/100g体重给药，每周称一次体重。
参照文献方法(许晶，李晓秋，慢性应激抑郁模型的建立及其评价，中国行为医学科学，2003，12(1)：14～16)进行造模(即采用CUMS法造抑郁症动物模型)：将电击足底(36伏电压，每隔1分钟电击一次，一次持续10秒，共20次)、4℃冰水游泳(5分钟)、45℃热烘(5分钟)、夹尾(1分钟)、潮湿饲养(潮湿垫料)、昼夜颠倒(24小时)、禁食(24小时)、禁水(24小时)等刺激随机安排到21天内，每日给予1种刺激，除空白组外其余动物均单笼饲养，自由饮食，室温(24±1)℃，相对湿度(60±10)％。
5.2.1行为学观察
5.2.1.1蔗糖水消耗量
每次禁水后，测定每组动物1小时内的1％蔗糖水消耗量。
5.2.1.2敞箱实验(open-field)
敞箱高40cm、长和宽均为80cm，无盖，周壁和箱底均为黑色，底面划分为面积相等的25块方格。以动物穿越方格数作为水平活动得分，以直立次数为垂直活动得分(两前肢离地1cm以上)。每只动物进行1次测定，每次3分钟。
5.2.1.3跳台实验
实验装置为一个30cm×30cm×30cm的有机玻璃箱，底面是铜栅，间距为0.8cm，可以通电，电压由一变压器控制。箱子左后角置一高5cm、直径为8cm的木头平台。将动物放入反应箱内适应环境3分钟，然后立即通36V交流电，动物受到电击，正常反应是跳上平台以躲避伤害性刺激。多数动物可能会再次或多次跳至铜栅上，受到电击后又迅速跳回平台，如此训练5分钟，大鼠受到电击的次数为错误次数。24小时后重做测验，将大鼠置于平台上，通电并记时，记录5分钟内的错误次数。
所测定指标均采用均数±标准差(x±s)表示，使用SPSS12.0软件(购自美国SPSS公司)中的方差分析(ANOVA)进行检验，p＜0.05表示差异具有显著性。
5.3结果
5.3.1芍药内酯苷对慢性应激抑郁大鼠体重的影响
结果表明，实验第0天、7天各组动物体重无明显差异(P＞0.05)；实验第14天与空白组比较模型组大鼠体重显著降低(P＜0.01)，与模型组相比芍药内酯苷中、高剂量组和阳性药百优解组大鼠体重显著增加(P＜0.01)；实验第21天与空白组比较模型组大鼠体重显著降低(P＜0.01)，与模型组相比芍药内酯苷中、高剂量组和阳性药百优解组大鼠体重显著增加(P＜0.01)。实验结果见表5。
表5对慢性应激抑郁大鼠体重的影响(x±s，g)
Figure G2009102654220D00151
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
5.3.2芍药内酯苷对慢性应激抑郁大鼠蔗糖水消耗量的影响
结果表明，实验第0天、7天各组动物蔗糖水消耗量无显著差异(P＞0.05)；实验第14天与模型组相比，芍药内酯苷中剂量组和阳性药组(百优解组)大鼠蔗糖水消耗量显著增加(P＜0.05)；实验第21天与空白组比较，模型组大鼠蔗糖水消耗量显著降低(P＜0.05)，与模型组相比芍药内酯苷中、高剂量组和阳性药组(百优解组)大鼠蔗糖水消耗量显著增加(P＜0.01)。实验结果见表6。
表6芍药内酯苷对慢性应激抑郁大鼠蔗糖水消耗量的影响(x±s，ml)
Figure G2009102654220D00152
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
5.3.3芍药内酯苷对慢性应激抑郁大鼠敞箱活动行为的影响
结果表明，与空白组相比，模型组大鼠水平运动得分、垂直运动得分显著降低(P＜0.05)；与模型组相比，芍药内酯苷中、高剂量组和阳性药百优解组大鼠水平运动得分、垂直运动得分均显著增加(P＜0.05)，见表7。
表7芍药内酯苷对慢性应激抑郁大鼠敞箱活动行为的影响(x±s)
Figure G2009102654220D00153
Figure G2009102654220D00161
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
5.3.4芍药内酯苷对慢性应激抑郁大鼠跳台行为的影响
结果表明，模型组大鼠训练期错误次数和测试期错误次数比空白组显著增加(P＜0.01)；芍药内酯苷中、高剂量组和阳性药百优解组与模型组相比显著减少(P＜0.05)。实验结果见表8。
表8芍药内酯苷对慢性应激抑郁大鼠跳台错误次数的影响(x±s)
Figure G2009102654220D00162
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
5.4结论：
应激是抑郁症的发病因素之一，应用CUMS制造的抑郁症动物模型，其模拟行为学以及神经内分泌等变化与人类抑郁症相类似，已成为国内外探讨抑郁症的发病机制及抗抑郁药物作用机制而广泛应用的动物模型之一。但以往研究中所采用的应激模型多为单一形式的应激，如束缚、强迫游泳等。为避免动物对同一应激原产生适应，本研究采用了多因素的慢性应激模型，每天随机将不同的应激刺激作用于动物，使其不可预测应激的发生时间和类型，与人类抑郁症中慢性、低水平的应激源促进抑郁症的发生及发展的机制更为接近。在此基础上结合孤养，改变群居动物生活环境，更保证模型的成功。模型大鼠水平活动和垂直活动得分显著降低，蔗糖溶液消耗量明显减少，说明动物表现出抑郁状态，兴趣丧失、探究行为降低和快感缺乏，表明大鼠抑郁模型造模成功。
从敞箱探究活动、跳台行为、体重和对糖水消耗量试验结果显示，芍药内酯苷能有效改善抑郁模型大鼠的抑郁行为，对抑郁症具有治疗作用，作用效果与阳性药百优解相当。
实验例6芍药内酯苷对慢性应激大鼠脑内单胺类神经递质的影响
6.1实验材料
受试药：芍药内酯苷(纯度＞98％)，购自日本WAKO公司；
阳性药：盐酸氟西汀(Fluoxetine，Prozac百忧解)，礼来苏州制药有限公司，批号：国药准字J20030017，大鼠用量为2.5mg/kg。
去甲肾上腺素(NE，Serva公司)；多巴胺(DA，Fluka公司)；5-羟色胺(5-HT，Sigma公司)；3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC，Sigma公司)；3，4-二羟苄胺(DHBA，Sigma公司)，二正丁胺(上海化学试剂厂)，D-8离子对试剂(天津化学试剂二厂)，甲醇(优级纯，北京化工厂)，其它试剂均为国产分析纯。
SD大鼠，雄性，体重220～240g。由维通利华动物实验中心提供，合格证编号：2007-0001。
Waters510泵，M464电化学检测器DL-822色谱工作站(大连化物所色谱中心)，MSE150型超声粉碎器
6.2实验方法
6.2.1分组和给药
SD大鼠，24h禁水不禁食后，给予1％蔗糖水，测定1h内的消耗量。根据蔗糖水消耗量随机分成6个组，每组12只，即正常对照组、模型组、阳性药盐酸氟西汀组(2.5mg/kg/d)、芍药内酯苷高(14mg/kg/d)、中(7mg/kg/d)、低(3.5mg/kg/d)剂量组。造模同时灌胃给药，每日一次，连续给药21天。各组均按1.0ml/100g体重给药，每周称一次体重。
6.2.2造模
正常对照组6只/笼饲养，正常饮食饮水，不给任何刺激。
其他五个组，1只/笼饲养，并接受21天的不可预知的应激刺激，包括：冰水游泳，热烘，夹尾，潮湿饲养，昼夜颠倒，禁食，禁水等。每组每天随机给予一种刺激。
每种应激的具体操作方法：
(1)冰水游泳：将动物放入盛有4℃冷水(冰水混合)的桶中，水深15cm，大鼠的足尖刚能触及桶底，5min后将动物取出。
(2)热烘：烘箱温度调至45℃固定，将动物放入烘箱中，5min后将动物取出。
(3)夹尾：将大鼠放入固定笼中，露出尾巴，用止血钳夹住距尾根部1cm处(用力不要过大，使大鼠发出哀号即可)，持续1min。
(4)潮湿饲养：早上8点，往鼠笼中加入200ml水，至次日早8点换掉。
(5)昼夜颠倒：早上8点，将大鼠放入黑暗箱中，晚上8点打开灯照明，至次日早8点。
(6)禁食：24h断料。
(7)禁水：24h断水。
6.2.3样品制备及检测
动物断头处死，迅速在冰上剥离大脑，取前额皮质，称重后置组织冷冻管中用液氮快速冷冻后，放入-70℃冰箱保存至测定。
根据脑组织的重量，加入预冷的0.1mol/L过氯酸(内含0.3mM EDTA二钠和0.5mM亚硫酸钠)，2μg/ml DHBA，配制成800μl，超声匀浆，11000rpm离心10min，上清液用于神经递质测定。
采用高效液相色谱-电化学检测器系统(HPLC-ECD)进行测定，色谱条件为：色谱柱为4×150mm，Nova-pak C18，5μm(大连色谱中心填装)；流动相为50mM柠檬酸-乙酸钠缓冲液PH3.5(内含1.0mM B-8离子对试剂，1.8mM二正丁胺，0.3mMEDTA二钠，4％甲醇)，流速1.0mL/min，玻璃碳工作电极，检测池电压为+0.75V；3，4-二羟苄胺DHBA为内标物，样品中各主要组分用内标法进行定量。
检测数据以x±s表示，以SPSS 13.0软件处理，用One-Way ANOVA方法，检测结果见表9、10。
表9芍药内酯苷对慢性应激大鼠脑内去甲肾上腺素的影响(x±s)
Figure G2009102654220D00181
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表10芍药内酯苷对慢性应激大鼠脑内五羟色胺的影响(x±s)
Figure G2009102654220D00191
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表9、10中的实验数据表明，连续给药21天后，与空白组比较模型组大鼠脑内单胺类神经递质去甲肾上腺素、5-羟色胺含量明显降低(P＜0.05)；与模型组比较芍药内酯苷中、高剂量组和阳性药盐酸氟西汀组大鼠脑内单胺类神经递质去甲肾上腺素、5-羟色胺含量明显升高(P＜0.05)。
脑内单胺类递质，如去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺等功能不足，导致抑郁症发病。利血平降压的同时引发抑郁症的原因就是由于利血平使突触前膜囊泡中的去甲肾上腺素耗竭所致。本实验研究显示慢性应激大鼠脑内5-羟色胺、去甲肾上腺素含量明显降低，芍药内酯苷能显著提高脑内5-羟色胺、去甲肾上腺素的含量。提示以上作用可能是芍药内酯苷的抗抑郁作用的重要机制之一。
实验例7含芍药内酯苷的白芍提取物对小鼠悬尾不动时间的影响
7.1实验材料
ICR小鼠，雄性，体重18-22g。由维通利华动物实验中心提供，合格证编号：2007-0001。
受试药物：含31.16％芍药内酯苷的白芍提取物，北京欧纳尔生物工程技术有限公司提供；
阳性药物：盐酸氟西汀(Fluoxetine，Prozac百忧解)，礼来苏州制药有限公司，批号：国药准字J20030017，小鼠用量为3.5mg/kg。取出胶囊内容物，用去离子水配制成溶液。
Medlab生物信号采集系统(南京易美科技有限公司)，JZ100型100g张力换能器(高碑店市新航机电设备有限公司)。
7.2实验方法与结果
正常ICR小鼠，随机分为5组，即空白对照组、阳性药物盐酸氟西汀组(3.5mg/kg/d)、受试药物高剂量组(90mg/kg/d)、中剂量组(45mg/kg/d)、低剂量组(22.5mg/kg/d)。各组均按0.2ml/10g体重给药。每日一次，空白对照组给去离子水，连续灌胃给药2天，于末次给药后1小时进行实验。将小鼠尾端(在距尾尖2cm处)用胶布固定在100g张力换能器的连线上，使其呈倒悬状态，头部离实验台约15cm，换能器连接到Medlab生物信号采集系统，适应2min后，记录4min之内的不动时间(秒)。
试验数据以x±s表示，以SPSS 13.0统计软件处理，采用One-Way ANOVA方差分析。实验结果见表11。
表11对小鼠悬尾不动时间的影响
Figure G2009102654220D00201
注：与空白组比较，*P＜0.05
试验结果表明，灌胃给药2天，受试药物高、中剂量组与阳性药组均能明显缩短小鼠悬尾不动时间，与空白组比较差异显著(P＜0.05)。说明含31.16％芍药内酯苷的白芍提取物具有显著的抗抑郁作用。
实验例8芍药内酯苷的急性毒性实验
对SFP级ICR小鼠灌胃给芍药内酯苷，给药剂量为8.4g/kg，给药观察时间为14天。
观察小鼠的呼吸性质和速率、行为(特别包括是否有致呕吐现象)、动作、皮毛颜色张力、腹型、粪便硬度、体重等。
经过14天给药观察，均未发现动物有任何异常症状，也未出现死亡；分别于第7天和第14天称量给药组小鼠体重，与对照组相比无显著性差异(P＞0.05)。
急性毒性试验的结果表明，小鼠灌胃给予芍药内酯苷，在给药剂量高达8.4g/kg体重时(约为临床拟用量的近600倍)，服用本发明的药物仍然是安全的。
实施例1制备芍药内酯苷的提取物
将白芍粉碎后，用70％的乙醇水溶液加热回流3次，3次的溶剂70％的乙醇水溶液的重量分别为白芍重量的5倍、4倍、3倍(例如1公斤白芍，添加5公斤的70％乙醇水溶液，但在实际生产中，由于70％乙醇水溶液的比重与水接近，1升水的重量为1公斤，为了操作方便，添加5倍重量的70％乙醇水溶液，可以按5升70％乙醇水溶液来添加)，回收乙醇，稀释浸膏至4倍体积，过滤得澄清液A，待用。
将D-101型大孔树脂用95％的乙醇浸泡过夜，湿法装柱，蒸馏水洗至近无醇后，将澄清液A上D-101型大孔树脂吸附柱，1床体积/小时(BV/H)流速吸附，先用4倍床体积的水冲洗，然后用10％的乙醇冲洗，再用30％的乙醇洗脱，收集第2、3、4、5个床体积的洗脱液，浓缩干燥(温度≤70℃，真空度≤-0.06Mpa)，粉碎后过80目筛，得含量为30～35％的芍药内酯苷提取物，出膏率约为3～3.5％。
实施例2水渗漉法制备芍药内酯苷提取物
1)将白芍破碎成粗颗粒(≤10mm)，用4倍量的水为溶剂，浸渍2小时，装入渗漉器内，浸泡1小时，进行渗漉，流速0.03ml/g.min，收集10倍药材量的渗漉液，取渗漉液常压浓缩至浓缩液与药材的重量之比为2∶1(70℃测量)，得渗漉液A。
2)将D-101型大孔树脂用95％的乙醇浸泡过夜，湿法装柱，蒸馏水洗至近无醇后，备用。
3)将渗漉液A上D-101型大孔树脂吸附柱，比吸附量为芍药药材量比树脂量为1.5∶1，流速0.033ml/g.min，弃去流出液。用3倍树脂量的水冲洗树脂柱，流速0.033ml/g.min，弃去流出液。用4倍树脂量50％乙醇冲洗树脂柱，流速0.033ml/g.min，收集4倍树脂量的流出液，备用。以水冲洗至流出液乙醇含量为0％，取上柱液重复上样。对流出液进行减压浓缩(温度≤70℃，真空度≤-0.06Mpa)，至相对密度为1.30～1.35(60℃测)的稠膏，减压浓缩(温度≤70℃，真空度≤-0.06Mpa)，粉碎过80目筛，即得含量为30～55％的芍药内酯苷提取物，出膏率约为4～5％。
将上述以芍药内酯苷为抗抑郁主要活性有效成分的芍药(白芍或赤芍)提取物，按需要添加辅料后灌胶囊或是制片，即得本发明优选的以口服形式给药的药物制剂；或是将上述含有较高纯度芍药内酯苷的芍药(白芍或赤芍)提取物与其它的抗抑郁活性有效成分(例如人参皂甙、甘草酸、甘草次酸等)，一起组方制备治疗抑郁症的复方药物。
实施例3、芍药内酯苷胶囊剂的制备
将100g纯度为96.77％的芍药内酯苷加入到80g淀粉和20g淀粉硅胶中，混匀后直接灌入明胶硬胶囊中，制成每粒含10mg芍药内酯苷的胶囊剂。
实施例4芍药内酯苷片剂的制备
将100g纯度为96.77％的芍药内酯苷，粉碎过100目筛后与过100目筛的700g淀粉混匀后，加入适量的淀粉浆搅拌均匀，经16目铁筛丝网制粒，60℃以下干燥，整粒，加入适量的硬脂酸镁混匀，送入压片机内进行压片，制成每片含10mg芍药内酯苷的片剂。
实施例5芍药内酯苷氯化钠输液的制备
取纯度为98.5％芍药内酯苷10g，加入氯化钠90g，加入注射用水，搅拌使其溶解，加注射用水至1000ml，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装灌封，灭菌即可。
实施例6药内酯苷混悬剂的制备
将实施例2制备的芍药内酯苷含量为50％的芍药提取物200g粉碎至200目，加入到100g已经溶胀的羧甲基纤维素钠(CMC)中，搅拌均匀，加入蒸馏水至10L，搅拌制成混悬液，每毫升混悬液含芍药内酯苷10mg。

Claims (4)

1.芍药内酯苷作为唯一活性成分在制备用于预防、缓解和/或治疗抑郁症的药物或保健品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述药物由芍药内酯苷和药学上可接受的载体组成。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、贴剂形式存在。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是药物中所述的芍药内酯苷的纯度为≥50％。
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