CN102001965B - 在水中合成碘克沙醇 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及碘克沙醇1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷的合成，更具体来讲涉及用水作为溶剂使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺二聚。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2009年7月21日提交的美国临时申请号61/227,094在35U.S.C.§119(e)下的优先权，其全部公开通过引用结合到本文中。
技术领域
本发明涉及碘克沙醇(1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)的合成，更具体来讲涉及用水作为溶剂使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺二聚。
发明背景
碘克沙醇是以VisipaqueTM商标名称推向市场的非离子型X线造影剂化学药物的非专利名称。VisipaqueTM是最常用于诊断性X线操作的药物之一，大量生产。
生产此类非离子型X线造影剂包括制备化学药物(称为初级(primary)制备)，然后配制成药品(称为次级(secondary)制备)。碘克沙醇的初级制备包括多步骤化学合成和彻底纯化过程。对于商业化药品，初级制备有效和经济并且提供符合规范如美国药典(USPharmacopea)所示规范的药物是很重要的。
已知多种方法可制备碘克沙醇。这些方法全部是多步骤化学合成过程，由此终配制产物的成本主要取决于这些过程。因此由于经济和环境原因，优化这些过程很重要。
在描述于EP 108638制备碘克沙醇的优选方法中，该文献通过引用结合到本文中，使最终的中间体5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺(下文“化合物A”)与二聚剂如表氯醇在二聚步骤中反应，以得到药物，见流程I。
流程I
反应通常在非水溶剂2-甲氧基乙醇中进行，通常将40-60％化合物A转化为碘克沙醇。产物包含大量杂质，通常用结晶纯化。太大量杂质导致纯化困难，为达到所需纯度，使合成化学过程制备的粗碘克沙醇结晶2次。该过程费时，第1次结晶需要约3天，第二次需要约2天。因此，从时间和设备大小来看结晶过程要求非常高，将需要几天进行，通常是工业规模加工的瓶颈。
因此需要确定可用于二聚步骤并符合上述标准的备选低成本和容易获得的溶剂。
GB 2331098描述用水作为溶剂合成碘克沙醇。但是，所述过程还用硼酸减少杂质量。硼酸对环境不利，杂质在终产物中的水平仍高。
EP 108638描述用水作为溶剂合成碘克沙醇。但是，化合物A在水中的浓度低，杂质在终产物中的量高。
现在已惊奇地发现在工业规模的化合物A二聚步骤中可用水作为溶剂，并将满足上文列出的要求。
发明概述
本发明提供用5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺制备碘克沙醇的大规模二聚过程。
因此，本发明提供在相对于5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺约0.2-约0.4摩尔当量表氯醇的存在下，在约10-约20℃的温度下，用水作为溶剂，以每g 5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺约0.8-约3ml溶剂的浓度，使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺二聚的过程，其中反应溶液具有约11.5-约13.0的pH值。
本过程使用对环境友好的低成本溶剂并提供足够高收率和纯度的终产物，使碘克沙醇的工业规模制造过程在经济上切实可行。
发明详述
用本领域已知的过程如上文流程I显示的二聚法获得粗制碘克沙醇。二聚步骤本身可按照EP 108638和wO 98/23296描述例如用表氯醇作为二聚剂进行。反应通常在非水溶剂2-甲氧基乙醇中进行，通常将40-60％化合物A转化为碘克沙醇。
至今已提出在制备碘克沙醇的二聚步骤中可用水作为可能的备选溶剂，但是没有文献显示可以在工业规模上使用水。现有技术中，化合物A在水中浓度低，导致每批低收率以及大加工溶液体积，因此不适合工业规模。而且，虽然现有技术已用硼酸减少终产物中的杂质量，但由于环境原因应避免使用硼酸。因此，已用其它溶剂特别是2-甲氧基乙醇大规模生产碘克沙醇。
如上文解释，二聚作用通常引起40-60％化合物A转化。但是，产物包含大量杂质，需要进行昂贵的后处理(work-up)规程，如多次重结晶。
有关后处理重要性的反应中最重要的杂质是所谓后峰(backpeaks)。该术语指反相HPLC中的保留时间，其中后峰具有稍长于碘克沙醇本身的保留时间。大部分后峰是三聚体或O-烷化二聚体。两种实例如下：
初级(primary)O-烷基碘克沙醇
碘克沙醇初级O-烷基三聚体
其它重要的副产物是例如碘海醇和N-乙酰基环化碘克沙醇，其结构如下显示。在接着使碘克沙醇结晶时相当容易除去碘海醇，即使其以几重量百分数存在时。
N-乙酰基环化碘克沙醇
碘海醇
能够进行经济上可行的后处理并获得所需产物质量所需要的典型选择性是50-60％化合物A转化为碘克沙醇时后峰的量不应超过2％。转化较低时，后峰的量应当更低，如约40％转化时不超过约1％。
现在已惊奇地发现在特定条件下，可用水作为溶剂进行二聚步骤，获得满足要求的产物，使制造碘克沙醇的总体过程切实可行。最重要的是，已发现通过降低加入的表氯醇量，可在终产物中获得可接受量的后峰。
另外，增加化合物A在水中的浓度以便工业规模过程切实可行将使后峰增加，提高结晶步骤的难度，终产物不够纯不符合设定标准。在降低温度如低于室温的温度下进行二聚，减少了后峰的量，能够在更高浓度下进行二聚。
因此，本发明提供通过将5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺二聚，制备1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷的过程，该过程在以下条件进行：
i)在约10-约20℃温度；
ii)用水作为溶剂，浓度为每g 5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺约0.8-约3ml溶剂；
iii)在相对于5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺约0.2-约0.4摩尔当量表氯醇的存在下；且
iv)其中反应溶液具有约11.5-约13.0的pH值。
本发明的过程以每g化合物A约0.8-约3ml、更优选低于2.0mi且最优选约1.0ml的溶剂的浓度进行。
在二聚过程中温度应为约10-约20℃，但更优选约10-约15℃。在二聚时自始至终温度可以不变或在指定范围内变动，优选在二聚时自始至终温度降低。
用于本发明的二聚剂是表氯醇，加入的量为约0.2-约0.4摩尔当量，优选约0.23-约0.36摩尔当量。
反应溶液的pH值为约11.5-约13.0，但更优选约12.1-约11.7。在二聚时自始至终pH值优选可改变，二聚开始时的pH值高于结束时。
用于增加反应溶液pH值的碱可以是任何合适的碱。优选碱是氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)，最优选氢氧化钠。
为了进一步调节反应溶液的pH值，可使用任何合适的酸，优选浓盐酸(HCl)。
二聚步骤将进行几小时，优选反应时间为12-48小时，特别优选24-48小时。可用任何酸优选盐酸猝灭终止反应。可用例如HPLC监测反应，以确定应进行猝灭的合适阶段。
通过以下实施例进一步解释本发明，所述实施例不应视为将本发明范围限制于本文描述的具体规程或产物。
实施例
实施例1
使氢氧化钠颗粒(1.19eq.)溶于水(250ml)中，加入5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺(化合物A)(50g)。用2M盐酸将pH从12.7调节至12.2，使混合物冷却至20℃，接着用70分钟分3批加入表氯醇(0.27eq)。48小时后HPLC分析显示下列组成：43.5％碘克沙醇、0.8％后峰和5.1％碘海醇。
实施例2
使氢氧化钠颗粒(1.19eq.)溶于水(150ml)中，加入5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺(化合物A)(50g)。用2M盐酸将pH从12.7调节至12.2，使混合物冷却至20℃，接着用70分钟分3批加入表氯醇(0.27eq)。24小时后HPLC分析显示下列组成：45.6％碘克沙醇、1.4％后峰和4.6％碘海醇。
实施例3
使氢氧化钠颗粒(1.19eq.)溶于水(1401)中，加入5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺(化合物A)(70kg)。用2M盐酸将pH从12.7调节至12.2，使混合物冷却至15℃，接着用70分钟分3批加入表氯醇(0.27eq)。16小时后HPLC分析显示下列组成：38％碘克沙醇、约1％后峰和＜4％碘海醇。
上文讨论和/或提到的所有专利、杂志、公开及其它文献通过引用结合到本文中。
Claims (1)
1.通过使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺二聚制备1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷的方法，该方法在以下条件下进行：
i)在10-20℃温度；
ii)用水作为溶剂，浓度为每g5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺0.8-3ml溶剂；
iii)在相对于5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺0.2-0.4摩尔当量表氯醇的存在下；且
iv)其中反应溶液具有11.5-13.0的pH值。
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