CN102000046A - 用于抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的牛樟芝环己烯酮化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于一种化合物的新用途，本发明是由牛樟芝萃取物中分离纯化而得4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮(4-hydroxy-2，3-dimethoxy-6-methy-5(3，7，11-trimethyl-dodeca-2，6，10-trienyl)-cyclohex-2-enone)，该环己烯酮化合物可应用于抑制胰脏癌肿瘤细胞的生长，同时可应用于抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的医药组合物中。
Description
技术领域
本发明是关于一种化合物的新应用，尤其是关于一种利用由牛樟芝(Antrodia cinnamomea)萃取物中所分离纯化的化合物抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的用途。
背景技术
胰脏癌(pancreatic cancer)是西方国家造成癌症死亡的第四大恶性肿瘤，在台湾也是十大癌症死因的第十位。约60％的胰脏癌发生于胰脏头部，约21％则可能侵犯整个胰脏，在胰脏外分泌腺体肿瘤(exocrine pancreatic tumors)中，胰管上皮细胞腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma)为最常见的类型，占所有胰脏癌的85～90％。
胰脏癌是一种攻击性强、致命性高的恶性病，此种癌症的治疗主要有外科手术治疗、化学治疗及放射治疗三种，疗效以外科切除较佳，但仅有约15～20％的病人有机会接受外科切除术，且五年存活率不超过20％以上。当胰脏肿瘤过大而无法手术完全去除时，则病人需要接受放射线治疗，通常合并化学疗法两者，以提高治疗率，但对整体的存活并无太大的帮助。此外，胰脏癌的预后非常差，主要原因是由于胰脏所在位置深藏于后腹壁而不易于早期被发现，当肿瘤生长至相当大的程度才会出现症状，因此约有三分之二的病人在诊断出此病时已有转移的现象。
局部侵犯性或无法手术切除的胰脏癌的诊断确认通常是为时已晚，既无法以手术来治愈，传统的化学治疗药物或放射治疗的帮助也有限，且化疗药物对人体造成的副作用也不可小觑，因此开发有效且副作用小的治疗药物以供临床应用有即刻与强烈的需要。
牛樟芝(Antrodia cinnamomea)，在台湾民间又称为樟菇、樟菰、樟内菰、牛樟菇或红樟，是本省独有的药用菇类，其属于非褶菌目(Aphyllophorales)、多孔菌科(Polyporaceae)的多年生蕈菌类。由于樟芝在自然界中仅寄生于台湾特有的保育类牛樟木树干的中空心材内壁组织上，加上人为的盗伐，使得寄生于其中方能生长的野生牛樟芝数量更形稀少，且由于在自然状态下樟芝子实体的生长相当缓慢，所以野生樟芝数量稀少且价格昂贵。
牛樟芝的子实体为多年生，无柄，呈木栓质至木质，其具强烈的樟树香气，且形态多变化，有板状、钟状、马蹄状或塔状。初生时为扁平型并呈鲜红色，之后其周边会呈现放射反卷状，并向四周扩展生长，颜色也转变为淡红褐色或淡黄褐色，并有许多细孔，且其为牛樟芝的药用价值最丰富的部位。
在台湾民俗医学上，牛樟芝具有祛风行气、化瘀活血、温中消积、解毒消肿以及镇静止痛的功效，并视为上好的解毒剂，凡食物中毒，腹泻，呕吐，农药中毒均有解毒作用，此外对改善肝、胃机能障碍及血液循环疾病均具有辅助治疗功效。牛樟芝如同一般食药用的蕈菇类，具有许多复杂的成分，已知的生理活性成分中，包括：三萜类化合物(triterpenoids)、多糖体(polysaccharides，如β-D-葡聚糖)、腺苷(adenosine)、维生素(如维生素B、烟碱酸)、蛋白质(含免疫球蛋白)、超氧歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、微量元素(如：钙、磷、锗)、核酸、固醇类以及血压稳定物质(如antodia acid)等，这些生理活性成分被认为具有抗肿瘤、增加免疫能力、抗过敏、抗病菌、抗高血压、降血糖及降胆固醇等多种功效，且有助于护肝及肝脏相关疾病的治疗。
有关樟芝的成分研究，大多着重在大分子的多糖体(polysaccharides)和小分子的三萜类(triterpenoids)和固醇类(steroids)，其中，樟芝含有大分子的多糖体，以不同单糖组成存在于其子实体及菌丝体中，但经光谱分析后皆含有具生理活性的β-D-葡聚糖(β-D-glucans)；三萜类化合物是由三十个碳元素结合成六角形或五角形天然化合物的总称，牛樟芝所具的苦味即主要来自三萜类此成分，且其也是被研究最多的成份。从子实体得到的三萜类化合物有antrocin、4，7-二甲氧基-5-甲基-1，3-苯并二氧环(4，7-dimethoxy-5-methy-1，3-benzodioxole)和2，2′，5，5′-四甲氧基-3，4，3′，4′-双-亚甲二氧基-6，6′-二甲基联苯(2，2′，5，5′-teramethoxy-3，4，3′，4′-bi-methylenedioxy-6，6′-dimethylbiphenyl)(Chiang et al.，1995)，以麦角甾烷(ergostane)为骨架的新三萜类化合物antcinA、antcin B、antcin C、antcin E、antcin F、methyl antcinate G和methyl antcinateH(Cherng et al.，1995，1996)。子实体另含以麦角甾烷为骨架的化合物包含Zhankuic acid A、B及C zhankuic acid D和zhankuic acid E(Chen and Yang，1995；Yang 1996)，以羊毛甾烷(lanostane)为骨架的新化合物15α-乙酰-去氢硫色多孔菌酸(15α-acetyl-dehydrosulphurenic acid)、去氢齿孔酸(dehydroeburicoic acid)与去水硫色多孔菌酸(dehydrasulphurenic acid)。
虽然由目前诸多的实验可得知牛樟芝萃取物具有前述功效，且其所含成分也陆续被分析出，但究竟萃取物中的何种有效成分可促成牛樟芝的抑制癌症功效，并未发表具体的相关有效成分，有待进一步实验研究来厘清，故若能找出该萃取物中所含真正有效抑制肿瘤生长的成分，将有利于牛樟芝抑癌相关机转的研究，并对牛樟芝应用于癌症例如胰脏癌的治疗与预防有莫大的帮助。
发明内容
为明了牛樟芝萃取物中究竟是何成分具有抑癌的效果，本发明由牛樟芝萃取物中分离纯化出具下列结构式(1)的化合物；
其中，X是氧(O)或硫(S)，Y是氧或硫；R1是氢基(H)、甲基(CH3)或(CH2)m-CH3，R2是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，R3是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，m＝1～12；n＝1～12。
如式(1)结构式的化合物中，较佳者为如下所示式(2)的化合物：
式(2)的化合物，其化学名为4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮(4-hydroxy-2，3-dimethoxy-6-methy-5(3，7，11-trimethyl-dodeca-2，6，10-trienyl)-cyclohex-2-enone)，分子式为C24H38O4，外观为淡黄色粉末状，分子量为390。
本发明中式(1)、式(2)的化合物是分离纯化自牛樟芝水萃取物或有机溶剂萃取物，有机溶剂可包括醇类(例如甲醇、乙醇或丙醇)、酯类(例如乙酸乙酯)、烷类(例如己烷)或卤烷(例如氯甲烷、氯乙烷)，但并不以此为限，其中较佳者为醇类，更佳者为乙醇。
通过前述化合物，本发明是将其应用于抑制肿瘤细胞生长上，使能进一步应用包括于治疗癌症的医药组成份中，增益癌症的治疗效果。本发明对该化合物得应用的范围包括对于胰脏癌肿瘤细胞的生长抑制，使抑制所述肿瘤细胞的迅速生长，进而抑制肿瘤的增生，而延缓肿瘤的恶化。其中，较佳的化合物是式(2)的4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮。
另一方面，本发明中也可将式(1)和/或式(2)的化合物利用于抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的医药组合物的成分中。前述医药组合物除包括有效剂量的式(1)和/或式(2)的化合物外，尚可包括药学上可接受的载体。载体可为赋形剂(如水)、填充剂(如蔗糖或淀粉)、黏合剂(如纤维素衍生物)、稀释剂、崩解剂、吸收促进剂或甜味剂，但并未仅限于此。本发明医药组合物可依一般习知药学的制备方法生产制造，将式(1)和/或式(2)有效成分剂量与一种以上的载体相混合，制备出所需的剂型，此剂型可包括锭剂、粉剂、粒剂、胶囊或其它液体制剂，但未以此为限。
以下将配合图式进一步说明本发明的实施方式，下述所列举的实施例是用以阐明本发明，并非用以限定本发明的范围，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可做些许更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的权利要求所界定者为准。
具体实施方式
经萃取过后的牛樟芝水萃取物或有机溶剂萃取物，可进一步通过高效液相层析加以分离纯化，之后再对每一分液(fraction)进行抑癌效果的测试。最后，则针对具抑癌效果的分液进行成分分析，将可能产生抑癌效果的成分分别进一步做胰脏癌肿瘤细胞的抑制效果测试。最终即发现本发明中如式(1)/式(2)的化合物是具有抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的效果。
为方便说明本发明，以下将以式(2)的4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮化合物进行说明。此外，为证实4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮化合物对肿瘤细胞生长的抑制效果，本发明中是以MTT分析法，根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)抗肿瘤药物筛检模式，对胰脏癌肿瘤细胞进行细胞存活率的测试。由该些测试证实，4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮对于胰脏癌肿瘤细胞：BxPC-3可降低其存活率，相对之下并可同时降低生长半抑制率所需浓度(即IC50值)，因此得通过4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮，应用于胰脏癌肿瘤细胞的生长抑制上，而进一步可利用于胰脏癌的治疗。兹对前述实施方式详尽说明如下：
实施例1：
4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮的分离
将100克左右的牛樟芝菌丝体、子实体或二者的混合物，置入三角锥形瓶中，加入适当比例的水与醇类(70％～100％醇类水溶液)，其中该醇类较佳为乙醇，于20～25℃下搅拌萃取至少1小时以上，之后以滤纸及0.45μm滤膜过滤，收集滤液即得牛樟芝萃取液。
将前述收集的牛樟芝萃取液，利用高效能液相色谱仪(High PerformanceLiquid chromatography)，以RP18的色谱柱(column)进行分析，并以甲醇(A)及0.1％～0.5％醋酸水溶液(B)作为移动相(mobile phase)(其溶液比例是：0～10分钟，B比例为95％～20％；10～20分钟，B比例为20％～10％；20～35分钟，B比例为10％～90％；35～40分钟，B比例为10％～95％)，在每分钟1ml的速度下洗脱，同时以紫外-可见光全波长检测器分析。
将25分钟至30分钟的洗脱液收集浓缩即可得淡黄色粉末状的固体产物，此即4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮。经分析，其分子式为C24H38O4，分子量390，熔点(m.p.)为48℃～52℃。核磁共振(NMR)分析值则如下所示：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.51、1.67、1.71、1.75、1.94、2.03、2.07、2.22、2.25、3.68、4.05、5.07与5.14。13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)：12.31、16.1、16.12、17.67、25.67、26.44、26.74、27.00、39.71、39.81、4.027、43.34、59.22、60.59、120.97、123.84、124.30、131.32、135.35、135.92、138.05、160.45与197.12。
实施例2：
体外抗胰脏癌肿瘤细胞的活性测试
为进一步测试实施例1中所发现化合物对肿瘤细胞的抑制效果，本实施例将根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)抗肿瘤药物筛检模式，首先取实施例1中所分离的4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮化合物，加入人类胰脏癌肿瘤细胞BxPC-3培养液中，进行肿瘤细胞存活性的测试。其中，细胞存活性的测试可采习知的MTT分析法进行分析，而胰脏癌肿瘤细胞BxPC-3为人类胰脏腺癌细胞株(ductal adenocarcinoma cell line)。
MTT分析法是一种常见用于分析细胞增生(cell proliferation)、存活率(percent of viable cells)以及细胞毒性(cytotoxicity)的分析方法。其中，MTT(3-[4，5-dimethylthiazol-2-yl]2，5-diphenyltetrazolium bromide)为黄色染剂，它可被活细胞吸收并被粒腺体中的琥珀酸四唑还原酶(succinate tetrazoliumreductase)还原成不溶水性且呈蓝紫色的甲
(formazan)，因此通过formazan形成与否，即可判断并计算细胞的存活率。
首先将人类胰脏癌细胞BxPC-3于含有10％胎牛血清(fetal bovine serum)的RPMI 1640培养基，其尚包含100IU/ml的青霉素(Penicillin)，及100mg/ml的链霉素(Streptomycin)，并于5％CO2，37℃环境中培养24小时。将增生后的细胞以PBS清洗一次，并以1倍的胰蛋白酶-EDTA处理细胞，随后于1,200rpm下离心5分钟，将细胞沉淀并丢弃上清液。之后加入10ml的新培养液，轻微摇晃使细胞再次悬浮，再将细胞分置于96孔微量培养板内。测试时，分别于每一孔内加入30、10、3、1、0.3、0.1与0.03μg/ml的牛樟芝乙醇萃取物作为对照组(未经纯化分离的总萃取物)；以及于每一孔内加入30、10、3、1、0.3、0.1与0.03μg/ml的4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮作为试验组，于37℃、5％CO2下培养48小时。其后，在避光的环境下于每一孔内加入2.5mg/ml的MTT，反应4小时后再于每一孔内加入100μl的裂解缓冲液(lysis buffer)终止反应。最后以酶联免疫分析仪在570nm吸光波长下测定其吸光值，藉以计算细胞的存活率，并推算出其生长半抑制率所需浓度(即IC50值)，其结果如表一所示。
表一：体外对胰脏癌肿瘤细胞存活率的测试结果
由表一中可知，通过4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮的作用，其对于BxPC-3人类胰脏癌肿瘤细胞的IC50值为1.44μg/ml，相较于对照组牛樟芝萃取混合物所测得的IC50值(结果未示)是低的多，因此可证实牛樟芝萃取物中的4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮确实能够利用于胰脏癌肿瘤细胞生长的抑制。
综上所述，本发明分离自牛樟芝的4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮化合物，可有效抑制胰脏癌肿瘤细胞的生长。另一方面，因牛樟芝环己烯酮化合物为天然萃取的物质，故其应用于抑制胰脏癌时，并不会引起患者不适或产生毒性、并发症等其它副作用，且其也可与化疗药剂并用，以减少化疗药物使用剂量并降低该些化疗药剂所引发的副作用；此外，也可将其制备成治疗胰脏癌的医药组合物，其中，该医药组合物除包含有效剂量的牛樟芝环己烯酮化合物外，尚可包括药学上可接受的载体。载体可为赋形剂(如水)、填充剂(如蔗糖或淀粉)、黏合剂(如纤维素衍生物)、稀释剂、崩解剂、吸收促进剂或甜味剂，但并未仅限于此。本发明医药组合物可依一般习知药学的制备方法生产制造，将有效成分剂量的牛樟芝环己烯酮化合物与一种以上的载体相混合，制备出所需的剂型，此剂型可包括锭剂、粉剂、粒剂、胶囊或其它液体制剂，但未以此为限。藉以达到治疗胰脏癌肿瘤疾病的目的。
Claims (18)
1.一种将具有下列结构式的化合物利用于制备抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的药物的应用：
其中，X是氧(O)或硫(S)，Y是氧或硫；R1是氢基(H)、甲基(CH3)或(CH2)m-CH3，R2是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，R3是氢基、甲基或(CH2)m-CH3，m＝1～12；n＝1～12。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述化合物是4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮(4-hydroxy-2，3-dimethoxy-6-methy-5(3，7，11-trimethyl-dodeca-2，6，10-trienyl)-cyclohex-2-enone)。
3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述化合物是由牛樟芝萃取物所分离制得。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述化合物是由牛樟芝的水萃取物所分离制得。
5.根据权利要求3所述的应用，其中，所述化合物是由牛樟芝的有机溶剂萃取物所分离制得。
6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述有机溶剂选自酯类、醇类、烷类及卤烷所组成的组中。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述醇类是乙醇。
8.根据权利要求1所述的应用，其中，所述胰脏癌肿瘤细胞是胰脏腺癌肿瘤细胞。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述胰脏腺癌肿瘤细胞是BxPC-3细胞系。
10.一种用于抑制胰脏癌肿瘤细胞生长的医药组合物，包括有效剂量的根据权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求10所述的医药组合物，其中，所述化合物是4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)-2-环己烯酮(4-hydroxy-2，3-dimethoxy-6-methy-5(3，7，11-trimethyl-dodeca-2，6，10-trienyl)-cyclohex-2-enone)。
12.根据权利要求11所述的医药组合物，其中，所述化合物是由牛樟芝萃取物所分离制得。
13.根据权利要求12所述的医药组合物，其中，所述化合物是由牛樟芝的水萃取物所分离制得。
14.根据权利要求12所述的医药组合物，其中，所述化合物是由牛樟芝的有机溶剂萃取物所分离制得。
15.根据权利要求14所述的医药组合物，其中，所述有机溶剂选自酯类、醇类、烷类及卤烷所组成的组中。
16.根据权利要求15所述的医药组合物，其中，所述醇类是乙醇。
17.根据权利要求10所述的医药组合物，其中，所述胰脏癌肿瘤细胞是胰脏腺癌肿瘤细胞。
18.根据权利要求17所述的医药组合物，其中，所述胰脏腺癌肿瘤细胞是BxPC-3细胞系。
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