CN101977897A - 制备乙酸巴多昔芬的多晶型a的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制备乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法及通过该方法制备的多晶型A。

Description

制备乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法

相关申请的交叉参考

本申请根据35 U.S.C.§119(e)，要求2008年2月11日提交的美国专利申请序号61/027,634的优先权，将其以整体通过参考引入本文。

发明领域

本发明涉及制备乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法；和通过该方法制备的乙酸巴多昔芬的多晶型A。

发明背景

乙酸巴多昔芬的化学名称是(1-[4-(2-氮杂环庚-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-ol乙酸)，具有如下所示的化学结构：

乙酸巴多昔芬属于一般称作选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的药物种类。与其分类相符，巴多昔芬对雌激素受体(ER)显示亲和力，同时显示组织选择性雌激素作用。例如，乙酸巴多昔芬在子宫刺激的临床前模型中几乎不或不显示对子宫应答的刺激。相反，乙酸巴多昔芬在骨量减少的切除卵巢的大鼠模型中，在防止骨丢失和减少胆固醇方面显示雌激素激动样作用。在MCF-7细胞株(人乳腺癌细胞株)中，乙酸巴多昔芬发挥雌激素拮抗剂的作用。这些数据表明，乙酸巴多昔芬对骨和心血管脂类参数是雌激素作用，对子宫和乳房组织是抗雌激素作用，因此能够治疗很多其中涉及雌激素受体的不同疾病或疾病样状态。

U.S.专利5,998,402和6,479,535报道了乙酸巴多昔芬的制备，特征为该盐的熔点为174°-178℃。在一般文献中也出现了乙酸巴多昔芬的合成制备。参见例如，Miller等人，J.Med.Chem.，2001，44，1654-1657，它报道了作为结晶固体的该盐，熔点为170.5-172.5°C。在一般文献中也出现了对该药物生物学活性的进一步描述(例如，Miller等人，Drugs of the Future，2002，27(2)，117-121)。

众所周知，特定药物的结晶多晶型通常是药物易于制备、稳定性、溶解性、贮存稳定性、易于制剂和体内药理性的重要决定因素。当不同晶格排列的结晶物质的相同组合产生对特定多晶型具有特异性的不同的热力学性质和稳定性时，就产生了多晶型。在其中可以产生两种或更多种多晶型物质的情况中，期望能有一种方法来制出纯净形式的各种多晶型。在决定优选哪种多晶型时，必须比较多晶型的很多性质，基于很多物理性质变量来选择优选的多晶型。完全可能的是，在其中认为某些方面例如易于制备、稳定性等是关键性的一些情况中，某一种多晶型是优选的。而在其他情况中，则由于溶解度更大和/或药代动力学更好而优选不同的多晶型。

在US 2005/0227965中披露了乙酸巴多昔芬的多晶型A，而在US2005/0250762中披露了乙酸巴多昔芬的多晶型B。在水性和有机溶剂系统中晶型A比晶型B的溶解度更高。这在关注特定组合物的溶解度的制剂或给药中是特别有利的。例如，更高的溶解度会影响生物利用度，而生物利用度则影响药物的生物吸收和分布，并可以有利于在液体载体中的制剂。但是，晶型A是动态(或亚稳态)的多晶型，而晶型B是热力学更稳定的多晶型。晶型A一与溶剂或溶剂混合物(例如，乙酸乙酯和乙醇)接触就容易转变成晶型B，这使得人们在制备基本上不含晶型B的纯净晶型A时面临挑战。

由于乙酸巴多昔芬的多晶型A在一些药物制剂中具有更好的生物利用度，因此需要一种新的且实用的方法，可以可靠地制备纯的乙酸巴多昔芬的多晶型A。本文所述的制备乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法有助于满足这些和其他需要。在2008年2月11日提交的共同制定且共待决的美国专利申请系列号61/027,607中也披露了一种制备乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法。

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属技术领域的普通技术人员一般理解相同的含义。尽管可以在本发明的实施或试验中使用与本文所述的方法和物质类似或等效的方法和物质，下文还是描述了适当的方法和物质。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都以其整体通过参考引入本文。此外，物质、方法和实施例都仅是说明性的，而不是试图进行限制。

发明综述

在一个方面，本发明涉及一种制备乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法，该方法包括：

(a)在较高温度下，在催化剂存在下将六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚与氢在包含乙醇的溶剂中接触，得到包含巴多昔芬游离碱的第一反应混合物，其中该第一反应混合物基本上不包含六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚；

(b)用抗氧化剂处理所述第一反应混合物，得到第二反应混合物；

(c)过滤所述第二反应混合物，得到包含巴多昔芬游离碱的溶液；和

(d)用乙酸处理所述溶液，以结晶出乙酸巴多昔芬的多晶型A。

在另一个方面，本发明涉及一种增强乙酸巴多昔芬的多晶型A的稳定性的方法，该方法包括保持所述乙酸巴多昔芬的多晶型A在干燥形式并防止该干燥形式与溶剂接触。

在另一个方面，本发明涉及一种增强乙酸巴多昔芬的多晶型A的稳定性的方法，该方法包括保持所述乙酸巴多昔芬的多晶型A在干燥形式并防止该干燥形式与溶剂的蒸汽接触。

在另一个方面，本发明涉及根据本文所述的方法制备的乙酸巴多昔芬的多晶型A。

由详述、附图和权利要求，本发明的其他特征和优点将显而易见。

附图简述

图1显示的是乙酸巴多昔芬的多晶型A和晶型B的IR图谱(图1的下面部分对应的是晶型A，上面的部分对应的是晶型B)。

图2显示的是乙酸巴多昔芬的多晶型A的DSC热解曲线。

图3显示的是乙酸巴多昔芬的多晶型B的DSC热解曲线。

图4显示的是乙酸巴多昔芬的多晶型A和晶型B的DSC热解曲线图。

图5是乙酸巴多昔芬的多晶型A的DSC热解曲线，显示了晶型A批次的样品中晶型B的含量小于0.1％w/w。

图6显示的是乙酸巴多昔芬的多晶型A的TGA曲线。

图7显示的是乙酸巴多昔芬的多晶型B的TGA曲线。

图8显示的是EtOH润湿的乙酸巴多昔芬多晶型A的样品中相对于时间和温度的多晶型B的含量。

图9显示的是EtOAc润湿的乙酸巴多昔芬多晶型A的样品中相对于时间和温度的多晶型B的含量。

发明详述

与乙酸巴多昔芬的多晶型B相比，乙酸巴多昔芬的多晶型A在水性和有机溶剂系统中的溶解度都更高。因此，乙酸巴多昔芬的晶型A在药物制剂中提供了更好的生物利用度。但是，晶型A是动态(或亚稳态)的多晶型，而晶型B是热力学更稳定的多晶型。晶型A一与溶剂或溶剂混合物(例如，乙酸乙酯和乙醇)接触就容易转变成晶型B，这使得人们在制备基本上不含晶型B的纯净晶型A时面临挑战。本发明通过提供制备基本上不含晶型B的纯晶型A的方法解决了这种挑战。

在一个方面，本发明提供一种制备乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法，该方法包括：

(a)在较高温度下，在催化剂存在下将六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚与氢在包含乙醇的溶剂中接触，得到包含巴多昔芬游离碱的第一反应混合物，其中该第一反应混合物基本上不包含六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚；

(b)用抗氧化剂处理所述第一反应混合物，得到第二反应混合物；

(c)过滤所述第二反应混合物，得到包含巴多昔芬游离碱(即不含酸例如乙酸的巴多昔芬)的溶液；和

(d)用乙酸处理所述溶液，以结晶出乙酸巴多昔芬的多晶型A。

本文使用的术语“基本上不含”是指这样一种化合物或混合物，它包含小于10％的不希望有的化合物或杂质，优选小于5％的不希望有的化合物或杂质，更优选小于1％的不希望有的化合物或杂质，例如小于0.5％或小于0.1％的不希望有的化合物或杂质。例如，“化合物A基本上不含化合物B，或者混合物C基本上不含化合物B”是指化合物A或混合物C包含小于10％的化合物B，优选小于5％的化合物B，更优选小于1％的化合物B，例如小于0.5％的化合物B或小于0.1％的化合物B。

在一些实施方案中，在本文所述方法的步骤(a)中，溶剂还包含至少一种选自乙酸乙酯、丙酮、环己烷和甲醇的溶剂，例如，乙醇-乙酸乙酯、乙醇-丙酮-环己烷、乙醇-甲醇-环己烷等。在一个实施方案中，溶剂包含乙醇和乙酸乙酯。

在一些实施方案中，本文所述方法的步骤(a)是在少于约10小时完成的。在一些其他的实施方案中，步骤(a)是在少于约6小时完成的。在其他实施方案中，步骤(a)是在少于约4小时，例如少于约3小时或约2小时完成的。

在一些实施方案中，在本文所述方法的步骤(a)中，催化剂是Pd/C催化剂。在一个实施方案中，所使用的Pd/C催化剂的量小于约10mmol/mol所使用的六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚。在另一个实施方案中，所使用的Pd/C催化剂的量小于约6mmol/mol所使用的六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚。

在另一个实施方案中，Pd/C催化剂的总表面积(B.E.T)大于约1100m²/g。在一个实施方案中，Pd/C催化剂的总表面积(B.E.T)大于约1500m²/g。B.E.T.是指Brunauer-Emmett-Teller，是用于表面积较大的1-20m²/g的物质且基于作为压力(单层覆盖)函数的吸附的气体(例如，低温下的N₂)的表面积测定技术。参见，例如G.A.Somorjai，Principles of Surface Chemistry，Prentice-Hall，Englewood Cliffs，NJ，1972，p.216。

在一个实施方案中，Pd/C催化剂是湿润碳上的非还原型Pd，其中Pd/C催化剂是Engelhard 5％ Pd on Carbon Powder DeLink code 5398。在另一个实施方案中，Pd/C催化剂是Engelhard 5％Pd on Carbon Powder catalyst code 5016。这两种催化剂都可以从Engelhard Corporation，Iselin，NJ购买。

这两种催化剂存在非常不同的物理-化学特性。下表1显示了这两种催化剂的主要特性。

表1

在一些实施方案中，本文所述方法的步骤(a)是在约30℃或更高(高达约78℃，例如，约75℃，约70℃，约65℃，约60℃，约55℃，约50℃，约45℃，约40℃，或约35℃)的温度下进行的。在一些其他实施方案中，步骤(a)是在约40℃或更高(高达约78℃，例如，约75℃，约70℃，约65℃，约60℃，约55℃，约50℃或约45℃)的温度下进行的。在其他实施方案中，步骤(a)是在约30℃-约50℃的温度下进行的。在其他实施方案中，步骤(a)是在约40℃-约50℃的温度下进行的。在另一个实施方案中，步骤(a)是在约50℃的温度下进行的。

在一些实施方案中，在本文所述方法的步骤(b)中，所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、没食子酸丙酯、α生育酚(维生素E)、维生素E TPGS、维生素E乙酸酯、丁羟甲苯、丁羟茴醚及其混合物。在另一个实施方案中，所述抗氧化剂是抗坏血酸。

在一些实施方案中，通过用乙酸巴多昔芬的多晶型A接种来加速本文所述方法的步骤(d)。在一些其他实施方案中，步骤(d)是在约40℃或更低(低至0℃，例如，35℃；30℃，25℃，20℃，15℃，10℃，或5℃)的温度下进行的。在其他实施方案中，步骤(d)是在约30℃或更低(低至0℃，例如，25℃，20℃，15℃，10℃，或5℃)的温度下进行的。在其他实施方案中，步骤(d)是在范围为约0℃-约40℃的温度下进行的。在其他实施方案中，步骤(d)是在范围为约0℃-约30℃的温度下进行的。在一些实施方案中，步骤(d)是在范围为约20℃-约35℃的温度下进行的。在一些其他实施方案中，步骤(d)是在范围为约25℃-约30℃的温度下进行的。在其他实施方案中，步骤(d)是在范围为约28℃-约30℃的温度下进行的。

在一些实施方案中，本文所述方法的步骤(a)-(d)是在惰性大气下进行的。惰性大气的非限制性例子包括氮气、氩气等。

在一些实施方案中，在本文所述方法的步骤(d)中，所述乙酸巴多昔芬的多晶型A的纯度超过99％w/w，例如，纯度超过99.9％w/w。在一些其他实施方案中，在本文所述方法的步骤(d)中，所述乙酸巴多昔芬的多晶型A包含小于1％w/w的晶型B，例如，小于0.1％w/w的晶型B。

在另一个方面，本发明提供一种制备乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法，该方法包括：

(a)在较高温度下、在催化剂存在下将六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚与氢在包含乙醇的溶剂中接触，得到包含巴多昔芬游离碱的第一反应混合物，其中该第一反应混合物基本上不包含六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚；

(b)用抗氧化剂处理所述第一反应混合物，得到第二反应混合物；

(c)过滤所述第二反应混合物，得到包含巴多昔芬游离碱的溶液；

(d)用乙酸处理所述溶液，以结晶出乙酸巴多昔芬的多晶型A；和

(e)通过过滤、洗涤和干燥分离乙酸巴多昔芬的多晶型A。

在一些实施方案中，在本文所述方法的步骤(e)中，所述干燥是在搅动的过滤干燥器中进行的。搅动的过滤干燥器可以用于在一个容器中从液体中分离出固体。当该干燥器装入浆体后，用气体例如氮气从该过滤干燥器的顶部施加压力。或者从滤材的底部抽成真空，迫使或抽吸液体通过织品或筛眼，产生滤饼。一般使用低压(例如，1bar)，使滤饼变得压缩而导致晶体融合到一起。液体存在于容器的底部。当在滤材上收集晶体时，搅拌器的光滑外缘发挥作用，使滤饼的表面变光滑，这样就不会有缝隙。搅拌器的另一个外缘可以向两个方向转动，它可以有犬牙可以深入到滤饼中，帮助其粉碎并从滤材中中分离滤饼。可以粉碎滤饼并洗涤几次，除去任何痕量的溶剂或杂质。可以加热干燥器来加速干燥过程。

干燥器的搅拌频率、即(瞬)时的持续时间、总搅拌时间和干燥时间可以各不相同，取决于，特别是所要干燥的产品的负载量。在一个实施方案中，搅拌频率是约120分钟，即(瞬)时的持续时间是约2分钟，总搅拌时间是约18分钟，干燥时间是约18小时。在另一个实施方案中，搅拌频率是约30分钟，即(瞬)时的持续时间是约1分钟，总搅拌时间是约38分钟，干燥时间是约19小时。在另一个实施方案中，搅拌频率是约60分钟，即(瞬)时的持续时间是约1分钟，总搅拌时间是约18分钟，干燥时间是约18小时。在另一个实施方案中，在干燥过程开始前，在氮气流且不搅拌下将湿润的产品在低温下保留一段较短时间(例如，约1小时)，以降低产品的湿度水平。

在一些其他实施方案中，在本文所述方法的步骤(e)中，所述干燥是在翻斗干燥器中进行的。干燥可以在氮气和/或真空条件下在翻斗干燥器中进行。翻斗干燥器可以购自很多厂商，例如，意大利的Italvacuum CRIOX。

在另一个方面，本发明涉及一种增强乙酸巴多昔芬的多晶型A的稳定性的方法。该方法包括保持所述乙酸巴多昔芬的多晶型A在干燥形式，并防止该干燥形式与溶剂接触。在一个实施方案中，所述溶剂可以完全或部分溶解所述乙酸巴多昔芬的多晶型A。

在另一个方面，本发明涉及一种增强乙酸巴多昔芬的多晶型A的稳定性的方法。该方法包括保持乙酸巴多昔芬的多晶型A在干燥形式，防止该干燥形式与溶剂接触，并保持该乙酸巴多昔芬的多晶型A在低于25℃或更低(低至约-196℃，例如，约20℃，约15℃，约10℃，约5℃，约0℃，约-5℃，约-10℃，约-20℃，约-30℃，约-40℃，约-50℃，约-60℃，约-70℃，或约-80℃)的温度下，例如约0℃-约25℃的温度。

在另一个方面，本发明涉及一种增强乙酸巴多昔芬的多晶型A的稳定性的方法。该方法包括保持乙酸巴多昔芬的多晶型A在干燥形式，并防止该干燥形式与溶剂的蒸汽接触。在一个实施方案中，所述溶剂可以完全或部分溶解所述乙酸巴多昔芬的多晶型A。申请人惊奇地发现，在溶剂例如乙醇的蒸汽存在下，晶型A可以部分地转变成晶型B。

在另一个方面，本发明涉及一种增强乙酸巴多昔芬的多晶型A的稳定性的方法。该方法包括保持的乙酸巴多昔芬的多晶型A在干燥形式，防止该干燥形式与溶剂的蒸汽接触，并保持该乙酸巴多昔芬的多晶型A在低于25℃或更低(低至约-196℃，例如，约20℃，约15℃，约10℃，约5℃，约0℃，约-5℃，约-10℃，约-20℃，约-30℃，约-40℃，约-50℃，约-60℃，约-70℃，或约-80℃)的温度下，例如约0℃-约25℃的温度。

在一个方面，本发明涉及根据本文所述方法制备的乙酸巴多昔芬的多晶型A。在一些实施方案中，根据本文所述方法制备的乙酸巴多昔芬的多晶型A的纯度超过99％w/w，例如，纯度超过99.5％w/w或超过99.9％w/w。在一些其他实施方案中，乙酸巴多昔芬的多晶型A包含小于1％w/w的晶型B，例如，小于0.5％w/w或0.1％w/w的晶型B。在本申请的全文中，乙酸巴多昔芬的多晶型A的纯度是指多晶型的纯度。

通过下列实施例进一步解释本发明。这些实施例仅是用于解释的目的。不应解释为以任何方式限制本发明的范围或内容。

实施例

实施例1

乙酸巴多昔芬的多晶型A和晶型B的红外线(IR)分析

乙酸巴多昔芬的多晶型A和晶型B固态具有特征性的红外(IR)光谱。通过FT-IR/ATR和FBRM技术(Lasentec探针)可以“在线”跟踪晶型A向晶型B的转变。可以以使用具有钻石传感器ATR(Dicomp)的探针的方式，使用系统React-IR 4000来进行“IR在线”实验。可以通过使用配有D600R探针的系统Lasentec FBRM来完成“在线粒度分布”实验。

将数克样品粉末适当放置于探针的钻石传感器ATR上来进行IR测定。所研究的光谱间隔是4000-650cm-1，分辨率为4cm-1(在每个所收集光谱中进行128次扫描)。一些实验是这样进行的：在ATR传感器周围产生乙醇蒸汽大气，避免在液体溶剂和乙酸巴多昔芬的粉末间的直接接触。

乙酸巴多昔芬的多晶型A和晶型B的一些特征吸收峰如表2所示。图1显示了乙酸巴多昔芬的多晶型A和晶型B的IR图谱。图1的下面部分是晶型A的IR图谱，图1的上面部分是晶型B的IR图谱。

表2

实施例2

乙酸巴多昔芬的多晶型A和晶型B的差示扫描热量(DSC)分析

用密封的铝盘来进行差示扫描热量法(DSC)，一般温度间隔为150°-190℃，5℃/分钟。可以通过它们各自的熔点来区分晶型A和晶型B。DSC结果综述于表3中。图2是乙酸巴多昔芬的多晶型A的DSC热解曲线。图3是乙酸巴多昔芬的多晶型B的DSC热解曲线。图4显示的是乙酸巴多昔芬的多晶型A和晶型B的DSC热解曲线图。

表3

固态	起始(℃)*	峰(℃)*	能量(J/g)*
				晶型A	176.0-177.0	178.0-179.0	95-100
晶型B	180.5-181.5	182.0-182.8	内115-120

*考虑到纯多晶型的样品和HPLC说明书，重复分析的中值。

DSC技术可以用于定量确定生产的乙酸巴多昔芬的多晶型A批次中乙酸巴多昔芬的多晶型B的存在。图5显示了晶型A批次的样品中晶型B的含量小于0.1％w/w。

实施例3

乙酸巴多昔芬的多晶型A和晶型B的热重量分析(TGA)

以“High-Res TGA”的模式，用铂盘来进行热重量分析(TGA)，温度范围25°-280℃，4℃/分钟。在加热(在开放系统中)期间，乙酸巴多昔芬的多晶型A和晶型B在100℃以上释放乙酸，一般在235°-245℃完成。丢失的重量为11-12％，对应的是中和的乙酸(理论值为10.8％)。晶型A和晶型B的乙酸丢失的TGA性质(profile)可以细分为三个部分。各部分的量是各单个批次的特征。图6显示的是乙酸巴多昔芬的多晶型A的TGA曲线。图7显示的是乙酸巴多昔芬的多晶型B的TGA曲线。

实施例4

合成路线1

乙酸巴多昔芬的制备

在氮气下向氢化管中装入六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚(64.4Kg)、乙酸乙酯(95.7Kg，106.3L)、乙醇(244.6Kg，309.7L)和钯/C5(2.5％p/p，2.54Kg)。用氢气给该管除气，然后再装入气压高达2bar的氢气。将反应混合物加热至约50±2℃，最后氢气压设定为4bar。氢气吸收结束2小时后，该管除气到0.1bar，进行反应混合物的HPLC分析，以确保反应完全。在分析得到阳性应答后，将该混合物冷却至约20°-30℃，用氮气给该管除气。然后该管中装入抗坏血酸(0.50Kg)，内部温度设置为约40°-50℃。将该溶液在约40°-50℃下搅拌约20分钟。

然后在氮气下通过板式过滤器(该板式过滤器是如下制备的：将硅藻土(2.0Kg)悬浮在用丙酮/环己烷变性的乙醇(共60.0Kg)中。用离心泵将该混悬液通过过滤器再循环约30分钟。过滤器保持充满溶液，然后在过滤溶液前约2小时，在约60℃下用水装满过滤器的壳)过滤该溶液，用乙醇变性的环己烷/丙酮(共4.0Kg，分为两部分)洗涤。然后在氮气下，通过填充管向过滤后的溶液中加入冰乙酸(2.0Kg)，将该溶液搅拌约20分钟，然后种入乙酸巴多昔芬晶型A(0.1Kg)。将溶液的温度保持在约30℃下约30-40分钟，然后在约2小时内加入冰乙酸(6.9Kg)，得到混悬液。

将该混悬液在约1小时内冷却至约0℃，保持在约0℃下约2小时，然后离心成两部分，每一部分用7.3Kg的用环己烷/丙酮变性的乙醇洗涤2次。得到约55Kg的湿产物。在约50℃下真空干燥后，得到46Kg的乙酸巴多昔芬晶型A。该步骤的收率是约86-88％，最终产物的纯度是约99％或更高。

实施例5

乙酸巴多昔芬的制备-对催化剂的研究

我们希望，在氢化步骤中在达到相同或更好情况，即保持每小时可接受的产出率的同时，能降低催化剂的量。但是，初期的试验表明，不可能在不显著降低反应速率的同时减少催化剂的量。参见，例如US2005/0227965的实施例1，其氢化步骤花费了20小时。本申请人惊奇地发现，在适当条件下使用某些类型的催化剂可以显著减少催化剂的量。表4列举了改变了催化剂的量及其浓度的试验。

表4

^a)温度：50℃，气压：4bar；^b)第一次分析对照表明完全转变

表4的实验5.6表明，使用Pearlman型催化剂(非还原型Pd)，氢化时间减少至1小时。尽管如此，用非常低浓度的催化剂(1-3mmol/mol六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚)的实验会导致反应对于催化剂中包含的或在去苄基反应中形成的少量有毒物质非常敏感。因此，期望在氢化过程中使用高于1-3mmol/mol的低浓度的催化剂，例如量为6mmol/mol六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚。

此外，对两种催化剂在催化剂的使用量相比是相同的并且所有其他氢化条件下也是相同的的情况下进行了比较。一种催化剂是Engelhard 5％Pd on Carbon Powder catalyst code 5016，另一种是Engelhard 5％Pd on Carbon Powder DeLink code 5398。在相同浓度下，Engelhard 5％Pd on Ca rbon Powder DeLink code 5398观测到速度显著加快(超过300％)。

实施例6

乙酸巴多昔芬的制备-对溶剂的研究

表5显示了当在约26℃下分别使用甲苯和乙酸乙酯时，氢化反应很缓慢(见实验6.2和6.3)。当在约28℃下使用变性的乙醇时，完成反应的反应时间变短(见实验6.1)。所使用的变形乙醇包括：(a)乙醇、环己烷和甲醇的95∶3∶5(v/v)混合物；和(b)乙醇、环己烷和丙酮的95∶3∶5(v/v)混合物。使用这两种溶剂混合物没有观察到反应时间的差异。当在约50℃下使用AcOEt和EtOH的混合物时，反应时间显著变短(见实验6.4)。

表5

^a)催化剂Pd(10％)/C，0.05-0.07mol/mol六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚，4bar；^b)70％的未转变原料；^c)5％的未转变原料；^d)0.047mol的Pd/mol六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚.

实施例7

湿润乙酸巴多昔芬的多晶型A的稳定性研究

实施例7显示了不同溶剂在湿乙酸巴多昔芬晶型A向晶型B转变中的作用。收集乙酸巴多昔芬晶型A的结晶浆体的部分。在gooch上过滤后，将该湿的乙酸巴多昔芬晶型A分成两部分，分别用乙醇(实验7.1)和乙酸乙酯(实验7.2)洗涤。溶剂在这两组润湿产品中的GC数据表明，实验7.1的产品主要是乙醇润湿的，实验7.2的产品几乎只是乙酸乙酯润湿的，它们各自的干燥损失(LOD)是14.5％和16％。表6和7以及图8和9列出了实验7.1(EtOH润湿)和7.2(EtOAc润湿)的两种样品中，晶型B相对于时间和温度的含量。

表6.E tOH润湿的乙酸巴多昔芬晶型A的稳定性

表7.EtOAc润湿的乙酸巴多昔芬晶型A的稳定性

比较这两种情况，在晶型A向晶型B的转变速率方面，用EtOH洗涤的批次要比用EtOAc洗涤的批次速率更快。这种趋势在头20小时是特别明显的：在相同温度条件下，批次7.1的特征是含批次7.2至少两倍的晶型B。但是，乙酸乙酯看起来仅会减慢转变。

实施例8

干燥乙酸巴多昔芬的多晶型A的稳定性研究

将乙酸巴多昔芬的多晶型A的两种干燥样品(不含晶型B的批次)在50℃下在正常大气中保持50天，检测到多晶型含量没有变化。将乙酸巴多昔芬的多晶型A的另一种干燥样品(包含约1％的晶型B)加热至150℃(接近其熔点)，样品的DSC分析没有显示晶型B含量有任何变化。

其他处理例如工业制粒也不会导致该干燥产品由晶型A向晶型B转变。在制粒前和后测定10个工业批次。表8表明，在乙酸巴多昔芬的晶型A的干燥样品中，晶型B的含量没有差异。

表8.制粒对乙酸巴多昔芬的晶型A的多晶型转变的效果

Claims (20)

1.一种制备乙酸巴多昔芬的多晶型A的方法，该方法包括：

(a)在较高温度下，在催化剂存在下将六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚与氢在包含乙醇的溶剂中接触，得到包含巴多昔芬游离碱的第一反应混合物，其中该第一反应混合物基本上不包含六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚；

(b)用抗氧化剂处理所述第一反应混合物，得到第二反应混合物；

(c)过滤所述第二反应混合物，得到包含巴多昔芬游离碱的溶液；和

(d)用乙酸处理所述溶液，以结晶出乙酸巴多昔芬的多晶型A。

2.权利要求1的方法，其中在步骤(a)中，溶剂还包含至少一种选自乙酸乙酯、丙酮、环己烷和甲醇的溶剂。

3.权利要求1或2的方法，其中步骤(a)是在少于约10小时，例如少于约6小时或少于约4小时完成的。

4.权利要求1-3任一项的方法，其中在步骤(a)中，催化剂是Pd/C催化剂。

5.权利要求4的方法，其中所用的Pd/C催化剂的量小于所使用的约10mmol/mol六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚，例如小于所使用的约6mmol/mol六亚甲基亚胺苯甲氧基吲哚。

6.权利要求4或5的方法，其中Pd/C催化剂的总表面积(B.E.T)大于约1100m²/g，例如大于约1500m²/g。

7.权利要求4-6任一项的方法，其中Pd/C催化剂是湿润碳上的非还原型Pd，其中Pd/C催化剂是Engelhard 5％Pd on Carbon Powder DeLink code 5398。

8.权利要求4-6任一项的方法，其中Pd/C催化剂是Engelhard5％ Pd on Carbon Powder catalyst code 5016。

9.权利要求1-8任一项的方法，其中步骤(a)是在约30℃或更高的温度，例如约40℃或更高的温度，或者在约50℃下进行的。

10.权利要求1-9任一项的方法，其中在步骤(b)中，所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、没食子酸丙酯、α生育酚(维生素E)、维生素E TPGS、维生素E乙酸酯、丁羟甲苯、丁羟茴醚及其混合物。

11.权利要求1-10任一项的方法，其中在步骤(b)中，所述抗氧化剂是抗坏血酸。

12.权利要求1-11任一项的方法，其中通过种入乙酸巴多昔芬的多晶型A来加速步骤(d)。

13.权利要求1-12任一项的方法，其中步骤(d)是在约40℃或更低的温度，例如约30℃或更低的温度，约20℃-约35℃的温度范围，约25℃-约30℃的温度范围，或约28℃-约30℃的温度范围下进行的。

14.权利要求1-13任一项的方法，其中步骤(a)-(d)是在惰性大气下进行的。

15.权利要求1-14任一项的方法，还包括通过过滤、洗涤和干燥分离乙酸巴多昔芬的多晶型A。

16.权利要求15的方法，其中所述干燥是在搅动的过滤干燥器或翻斗干燥器中进行的。

17.一种增强乙酸巴多昔芬的多晶型A的稳定性的方法，该方法包括保持所述乙酸巴多昔芬的多晶型A在干燥形式，并防止该干燥形式与溶剂或其蒸气接触，其中所述溶剂可以完全或部分溶解所述乙酸巴多昔芬的多晶型A。

18.权利要求17的方法，还包括将所述乙酸巴多昔芬的多晶型A保持在25℃或更低的温度，例如在约0℃-约25℃的温度下。

19.根据权利要求1-18任一项制备的乙酸巴多昔芬的多晶型A。

20.权利要求19的乙酸巴多昔芬的多晶型A，其中乙酸巴多昔芬的多晶型A的纯度超过99％。

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