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CN101959406A - 二甲双胍和二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的组合的药物组合物 - Google Patents

二甲双胍和二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的组合的药物组合物 Download PDF

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CN101959406A
CN101959406A CN2009801077417A CN200980107741A CN101959406A CN 101959406 A CN101959406 A CN 101959406A CN 2009801077417 A CN2009801077417 A CN 2009801077417A CN 200980107741 A CN200980107741 A CN 200980107741A CN 101959406 A CN101959406 A CN 101959406A
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CN
China
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sitagliptin
metformin
cellulose
tablet
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CN2009801077417A
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N·普尔卡沃斯
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Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
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Abstract

本发明公开了药物组合物，其包括用DPP-4抑制剂西他列汀或其可药用盐的立即释放形式包衣的二甲双胍或其可药用盐的延长释放形式的固定剂量组合。

Description

二甲双胍和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的组合的药物组合物
发明背景
2型糖尿病是由涉及胰岛素抗性和胰岛素分泌受损的双重内分泌缺陷的复杂病理生理学导致的慢性和渐进性疾病。2型糖尿病的治疗一般从饮食和锻炼开始，随后进行口服抗糖尿病药物单一疗法。对于许多患者，这些方案并不能在长期治疗期间充分控制糖血，导致在诊断之后的数年内需要进行联合治疗。然而，两种或多种口服抗糖尿病药物的共．处方会导致对于采用的许多患者而言是复杂和困难的治疗方案。将两种或多种口服抗糖尿病试剂合并成单个片剂提供了不会增加患者每日治疗方案复杂性的递送联合治疗的可能方式。这样的制剂在其它疾病症候中已经被广泛接受，所述疾病症候比如高血压(HYZAAR
Figure BPA00001213628300011
是洛沙坦钾和氢氯噻嗪的组合)和胆固醇降低(VYTORIN
Figure BPA00001213628300012
为辛伐他汀和依泽替米贝的组合)。有效和充分耐受的治疗的选择是组合片剂设计中的关键步骤。而且，组分之间具有互补的作用机制和相容的药物动力学分布是必不可少的。包含两种口服抗糖尿病试剂的市售联合片剂的实例包括Glucovance (二甲双胍和格列本脲)、Avandamet 
Figure BPA00001213628300014
(二甲双胍和罗格列酮)和Metaglip 
Figure BPA00001213628300015
(二甲双胍和格列吡嗪)。
二甲双胍代表了被证实降低微血管和大血管糖尿病并发症的总体负担和延长2型糖尿病患者寿命的唯一口服抗糖尿病试剂。而且，二甲双胍治疗通常与超重患者的体重降低和血脂异常性患者的脂质特征的改善相关。在美国与其他地方，二甲双胍盐酸盐作为立即释放或延长释放制剂形式销售，具有的片剂剂量浓度为500、750、850和1000毫克。在通过减少所需给药频率来给予更均匀地维持血浆活性药物浓度和提供更好的患者顺应性方面，二甲双胍的延长释放制剂优于立即释放制剂。
二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂代表了一类开发用于治疗或改善患有2型糖尿病患者中的血糖控制的新试剂。已经批准销售或在当前临床试验中用于治疗2型糖尿病的具体DPP-4抑制剂包括西他列汀(sitagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、美罗利汀(melogliptin)、P93/01(Prosidion)、alogliptin、denagliptin、Roche 0730699、TS021(Taisho)和E3024(Eisai)。例如，已经发现，将西他列汀、维达列汀、alogliptin和沙格列汀口服给药至人类2型糖尿病患者可以降低与显著降低的HbAIC水平相关的空腹葡萄糖和饭后葡萄糖飘移。关于应用DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的综述可以参见下述出版物：(1)A.H.Stonehouse，等人，“Management of Type 2 diabetes：the role of incretin mimetics，Exp.Opin，Pharmacother.，7：2095-2105(2006)；(2)B.D.Green等人，“Inhibition of dipeptidyl peptidase-IV activity as a therapy of Type 2 diabetes，”Exp.Opin.Emerging Drugs.11：525-539(2006)；(3)M.M.J.Combettes，″GLP-1 and Type 2 diabetes：physiology and new clinical advances，″Curr.Opin.Pharmacol，6：598-605(2006)；和R.K.Campbell，“Rationale for Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors：A New Class of Oral Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus，”Ann. Pharmacother.，41：51-60(2007)。
具有下述结构式I的西他列汀磷酸盐为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺的磷酸二氢盐。
Figure BPA00001213628300021
在一个实施方案中，西他列汀磷酸盐是晶体一水合物的形式。西他列汀游离碱及其可药用盐公开在美国专利No.6,699,871中，将其全部内容在此引入作为参考。晶体西他列汀磷酸盐一水合物公开在美国专利No.7,326,708中，将其全部内容在此引入作为参考。西他列汀磷酸盐已经被批准在包括美国、欧洲、加拿大和墨西哥的一些国家销售，用于治疗2型糖尿病，其在美国和其他地方的商标为JANUVIA对于其综述，参见D.Drucker等人，“Sitagliptin，”Nature Reviews Drug  Discovery，6：109-110(2007)；C.F.Deacon，“Dipeptidyl peptidase 4inhibition with sitagliptin：a new therapy for Type 2 diabetes，”Exp.Opin. Invest.Drugs，16：533-545(2007)；K.A.Lyseng-Williamson，“Sitagliptin，”Drugs，67：587-597(2007)；和B.Gallwitz，“Sitagliptin：Profile of a Novel DPP-4 Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes (Update)，”Drugs of Today.43：801-814(2007)。
西他列汀和二甲双胍的组合对患有2型糖尿病的患者提供实质性的和加成的血糖改善(BJ.Goldstein等人，“Effect of Initial Combination Therapy with Sitagliptin，a DPP-4 Inhibitor，and Metformin on Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes，”Diabetes Care，30：1979-1987(2007)和B.Gallwitz，“Sitagliptin with Metformin：Profile of a combination for the treatment of Type 2 diabetes，”Drugs of Today，43：681-689(2007)。在包括美国和墨西哥的一些国家中，立即释放形式的二甲双胍和西他列汀的固定剂量组合已经被批准销售用于患有2型糖尿病的采用单独的二甲双胍或西他列汀不能充分控制的成年患者，或者用在已经采用西他列汀和二甲双胍的组合治疗的患者中。在美国，所述组合的商标为JANUMET
Figure BPA00001213628300031
JANUMET
Figure BPA00001213628300032
片剂包含50mg的西他列汀和500、850或1000mg的二甲双胍。包括立即释放西他列汀和立即释放二甲双胍的固定剂量组合的药物组合物公开在2007年7月12日公布的PCT国际专利申请WO 2007/078726中。
二甲双胍的延长释放制剂公开在US 6,340,475；US 6,635,280；US6,866,866；US 6,475,521；和US 6,660,300中。包含延长释放二甲双胍和噻唑烷二酮抗高血糖试剂的药物制剂描述在WO 2004/026241(2004年4月1日)和WO 2006/107528(2006年10月12日)中。包括DPP-4抑制剂和缓释(slow-release)形式的二甲双胍的药物组合物公开在US2007/0172525(2007年7月26日)中。立即释放形式的抗高血糖磺酰脲类格列美脲和延长释放二甲双胍的稳定药物组合物公开在US2007/0264331(2007年11月15日)中。
本发明提供药物组合物，其包括用持续释放(SR，sustained-release)聚合物膜包衣的固定量的二甲双胍的芯片剂制剂，所述聚合物膜进一步用立即释放形式的固定量的西他列汀包衣。所述二甲双胍芯片剂是通过湿法处理或干法处理方法制备的，之后用SR聚合物组合物包衣。
本发明还提供通过湿法处理或干法处理方法制备立即释放西他列汀和延长释放二甲双胍的固定剂量组合的药物组合物的方法。所述湿法处理方法包括湿法制粒。
本发明的另一个方面提供通过向需要这样的治疗的主体(host)给药治疗有效量的本发明药物组合物来治疗2型糖尿病的方法。
根据以下详细说明，本发明的这些和其它方面将变得显而易见。
发明简述
本发明涉及新的药物组合物、制备这样的组合物的方法和使用这样的组合物治疗2型糖尿病的方法，所述药物组合物包括用持续释放聚合物膜包衣的二甲双胍或其可药用盐的芯片剂制剂，所述聚合物膜进一步用立即释放形式的DPP-4抑制剂西他列汀或其可药用盐包衣。特别地，本发明涉及包括用持续释放聚合物膜包衣的二甲双胍盐酸盐的芯片剂制剂的药物组合物，所述聚合物膜进一步用立即释放形式的西他列汀磷酸盐包衣。
附图简述
图1为显示用可变孔隙率的乙酸纤维素持续释放聚合物膜组合物包衣的立即释放(IR)1000-mg二甲双胍盐酸盐芯片剂的体外二甲双胍溶出特征的图，所述包衣的增重为相对于芯片剂重量的3、5或7重量％。
图2为比较立即释放(IR)500-mg二甲双胍盐酸盐片剂的体外二甲双胍溶出特征与用高孔隙率乙酸纤维素持续释放聚合物膜组合物包衣的立即释放(IR)1000-mg二甲双胍盐酸盐芯片剂的二甲双胍溶出特征的图，所述包衣的增重为相对于芯片剂重量的3、5或7重量％。
图3为比较立即释放(IR)500-mg二甲双胍盐酸盐片剂的体外二甲双胍溶出特征与用“改良的高孔隙率”乙酸纤维素持续释放聚合物膜组合物包衣的1000-mg立即释放(IR)二甲双胍盐酸盐芯片剂的二甲双胍溶出特征的图，所述包衣的增重为相对于芯片剂重量的3、5或7重量％。
图4为显示与JANUMETTM中的西他列汀磷酸盐相比，来自本发明药物组合物的药物膜层的西他列汀磷酸盐的体外溶出特征的图，所述JANUMETTM为市售的立即释放二甲双胍盐酸盐和立即释放西他列汀磷酸盐的固定剂量组合。
发明详述
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包括固定量的二甲双胍或其可药用盐的芯片剂制剂，所述芯片剂用持续释放聚合物膜包衣，所述聚合物膜进一步用立即释放形式的固定量的DPP-4抑制剂西他列汀或其可药用盐包衣。
一种优选的西他列汀的可药用盐为上述结构式I的磷酸二氢盐(西他列汀磷酸盐)。一种优选形式的磷酸二氢盐为公开在美国专利No.7,326,708中的晶体一水合物，将其全部内容在此引入作为参考。
西他列汀及其可药用盐的制备公开在美国专利No.6,699,871中，将其全部内容在此引入作为参考。西他列汀磷酸盐一水合物的制备公开在美国专利No.7,326,708中，将其全部内容在此引入作为参考。
包含到本发明的固定剂量组合药物组合物中的西他列汀游离碱无水化物(活性部分)的单元剂量浓度为25、50和100毫克。在所述药物组合物中使用与西他列汀游离碱无水化物相当量的西他列汀磷酸盐一水合物，即，分别为32.125、64.25和128.5毫克。
合并入本发明的固定剂量组合的二甲双胍盐酸盐的单元剂量浓度为250、500、750、850和1000毫克。二甲双胍盐酸盐的这些单元剂量浓度表示在美国批准用于市售治疗2型糖尿病的剂量浓度。
在本发明的固定剂量组合中，西他列汀和二甲双胍盐酸盐的剂量浓度的具体实施方案如下：
(1)25毫克的西他列汀(相当于32.125毫克的西他列汀磷酸盐一水合物)和250毫克的二甲双胍盐酸盐；
(2)25毫克的西他列汀(相当于32.125毫克的西他列汀磷酸盐一水合物)和500毫克的二甲双胍盐酸盐；
(3)25毫克的西他列汀(相当于32.125毫克的西他列汀磷酸盐一水合物)和750毫克的二甲双胍盐酸盐；
(4)25毫克的西他列汀(相当于32.125毫克的西他列汀磷酸盐一水合物)和850毫克的二甲双胍盐酸盐；
(5)25毫克的西他列汀(相当于32.125毫克的西他列汀磷酸盐一水合物)和1000毫克的二甲双胍盐酸盐；
(6)50毫克的西他列汀(相当于64.25毫克的西他列汀磷酸盐一水合物)和500毫克的二甲双胍盐酸盐；
(7)50毫克的西他列汀(相当于64.25毫克的西他列汀磷酸盐一水合物)和750毫克的二甲双胍盐酸盐；
(8)50毫克的西他列汀(相当于64.25毫克的西他列汀磷酸盐一水合物)和850毫克的二甲双胍盐酸盐；
(9)50毫克的西他列汀(相当于64.25毫克的西他列汀磷酸盐一水合物)和1000毫克的二甲双胍盐酸盐；
(10)100毫克的西他列汀(相当于128.5毫克的西他列汀磷酸盐一水合物)和500毫克的二甲双胍盐酸盐；
(11)100毫克的西他列汀(相当于128.5毫克的西他列汀磷酸盐一水合物)和750毫克的二甲双胍盐酸盐；
(12)100毫克的西他列汀(相当于128.5毫克的西他列汀磷酸盐一水合物)和850毫克的二甲双胍盐酸盐；和
(13)100毫克的西他列汀(相当于128.5毫克的西他列汀磷酸盐一水合物)和1000毫克的二甲双胍盐酸盐。
在本发明的一个特别的方面，本发明的药物组合物包括二甲双胍盐酸盐的内芯制剂。所述制剂被压制成片剂形式。
所述二甲双胍芯片剂是通过湿法处理或干法处理方法制备的。在一个实施方案中，所述二甲双胍芯片剂是通过湿法处理方法制备的。在该实施方案的一类中，二甲双胍芯片剂是通过湿法制粒方法制备的。对于湿法制粒，高剪切制粒法或流化床制粒法是优选的，但是也可以使用其它的湿法制粒方法。
在高剪切湿法制粒方法中，首先，使用水或含水的醇混合物比如含水乙醇作为制粒溶剂混合二甲双胍盐酸盐与合适的粘合剂。在一个实施方案中，所述高剪切制粒方法使用的浆尖(tip)速度为3.58米/秒，制粒流体水平为3至10％之间。接着，干燥得到的颗粒，并且在约200至400MPa的压制压力范围内，调整尺寸(sized)以得到约500至约800微米范围的平均颗粒尺寸，和具有约2至约3兆帕[MPa]的抗拉强度。合适的粘合剂的实施方案包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HMPC)、羟乙基纤维素、淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)和共聚维酮。一种优选的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
接着，混合经调整尺寸的二甲双胍颗粒与颗粒外组合物，得到的最终二甲双胍药物负载量为约50至约80重量％，所述颗粒外组合物由一种或多种稀释剂和任选地合适的助流剂和/或合适的润滑剂组成。在约200MPa至约400MPa压制压力范围内，最终混合制剂的抗张强度为约2.0MPa至约2.5MPa。在旋转压片机上，在约30千牛顿(kN)的压缩力下，使用改良的胶囊成形工具压缩最终混合物，得到约30-35千克力(kp)的片剂硬度(断裂力)。
稀释剂的实施方案包括，但不限于甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙二水合物、微晶纤维素和粉状纤维素。一种优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于一些供应商，并包括FMC Corporation制造的Avicel PH 101TM、Avicel PH 102TM、Avicel PH 103TM、Avicel PH 105TM和Avicel PH 200TM。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、氢化蓖麻油及其混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁或硬脂基富马酸钠或其混合物。助流剂的实例包括胶态二氧化硅、正磷酸钙、硅酸镁和滑石。在一个实施方案中，助流剂是胶态二氧化硅，并且润滑剂是硬脂基富马酸钠。
本发明的代表性的二甲双胍芯片剂组合物提供于表1中。
表1
二甲双胍芯片剂组合物
组分
               制粒     最终载药量
                        (％w/w)
二甲双胍HCl    93.0％   76.725
PVP K 29/32    7.0％    5.775
颗粒内重量     100.0％
Avicel PH 102TM         15.0
胶态二氧化硅            0.50
硬脂基富马酸钠          2.0
总量                    100
在本发明的第二个方面，用功能性持续释放(SR)聚合物膜包衣所述二甲双胍芯片剂，所述功能性持续释放聚合物膜是设计用于控制二甲双胍从可溶性片剂的释放，而留下大部分完整的聚合物空壳。所述聚合物膜设计成多孔膜。所述持续释放聚合物膜由持续释放(SR)聚合物、一种或多种增塑剂和造孔剂的含水有机溶液组成。在一个实施方案中，所述含水有机溶剂为含水丙酮。
持续释放聚合物的实施方案为纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素醚、混合纤维素酯/醚、具有粘度等级为10至50cP的乙基纤维素、乙基纤维素含水分散体、聚乙酸乙烯酯和甲基丙烯酸共聚物。在一个实施方案中，所述持续释放聚合物为选自乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素和乙酸丁酸纤维素的纤维素酯。在该类的亚类中，所述持续释放聚合物为乙酸纤维素。在该亚类的一个亚类中，所述乙酸纤维素为具有乙酰基含量为约39.8重量％的乙酸纤维素(CA)，如从Eastman Fine Chemicals市售可获得的CA-398-10。
增塑剂的实施方案包括，但不限于，癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三正丁基酯、柠檬酸乙酰基三正丁基酯、乙酰化甘油单酯、蓖麻油、橄榄油、芝麻油、油酸和三醋精(三乙酸甘油酯)。在一个特别的类中，所述增塑剂是三醋精。
造孔剂的实施方案包括，但不限于氯化钠、氯化钾、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、聚乙烯醇和甲基丙烯酸共聚物。在一个实施方案中，所述聚乙二醇为PEG 3350。在一个特别的类中，所述SR聚合物是乙酸纤维素，并且所述增塑剂是三醋精。
在二甲双胍芯片剂上包衣的持续释放聚合物的量为基于％增重计约1到约10重量％的范围。在所述含水有机溶液中的固体(SR聚合物+增塑剂+造孔剂)的总浓度优选地保持在约10重量％。有机溶剂与水的比例为约3∶1(w/w)。增塑剂与乙酸纤维素的％水平范围为约25至约150重量％，引起膜包衣的孔隙率从低至高，以调节二甲双胍药物释放的速率。在一个实施方案中，在二甲双胍芯片剂上包衣的持续释放聚合物的量为基于％增重计约3至约9重量％的范围。在该实施方案的一类中，在二甲双胍芯片剂上包衣的持续释放聚合物的量为约3至7重量％的范围。
代表性的从低到高不同孔隙率的持续释放(SR)乙酸纤维素聚合物膜的组合物提供在表2中。所述SR聚合物包衣溶液是用不同水平的乙酸纤维素(4-8重量％的CA)和1∶1w/w比例的三醋精和PEG 3350制备的。总固体浓度以及丙酮与水的比例保持相同。改良的高孔隙率组合物(5重量％的CA)通常得到在聚合物的加工性能和完整性方面更强的膜。所述乙酸纤维素聚合物溶液以基于芯片剂重量计约3至约9重量％的各种增重水平应用，产生不同的二甲双胍药物释放速率，如在图1-3的二甲双胍体外溶出特征中所示。
表2
             持续-释放聚合物膜组合物*
组分         高孔隙    改良的    中等孔      低孔隙
             率        高孔隙    隙率        率
                       率
             ％w/w     ％w/w     ％w/w       ％w/w
CA-398-10**  4         5         6           8
PEG 3350     3.0       2.5       2           1
三醋精       3.0       2.5       2           1
丙酮         68        68        68          68
水           22        22        22          22
总量         100       100       100         100
*10％固体浓度(CA+PEG 3350+三醋精)
**具有乙酰基含量约39.8重量％的市售乙酸纤维素的等级
在一个实施方案中，使用在表2中所示的高孔隙率组合物至改良的高孔隙率组合物将乙酸纤维素含水有机包衣溶液应用到二甲双胍芯片剂上，获得增重约3至约9％，产生可变的二甲双胍释放特性。乙酸纤维素聚合物的膜包衣是在具有导流板的常规穿孔通风锅(perforated vented pan)中，且在约25至35℃的受控排放温度范围下进行。
在本发明的第三个方面，进一步用西他列汀盐的水溶液或悬浮液包衣所述SR包衣的二甲双胍芯片剂，直到获得所需固体增重，典型地为相当于50mg或100mg的西他列汀。
所述西他列汀包衣溶液或悬浮液被设计用于在立即释放聚合物膜中产生稳定的溶液，以便药物基本上以非晶形形式存在，使得在摄入所述剂型之后，进行西他列汀的快速溶出和吸收。成膜聚合物的实施方案为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇/PEG 3350。一种用作成膜聚合物的特定形式的HPMC是HPMC 2910。所述包衣溶液也任选地包含一种或多种选自下述的赋形剂：增塑剂，比如聚乙二醇等级400至3350和柠檬酸三乙酯；分散剂，比如水合硅酸铝(高岭土)；着色剂；和防止氧化降解的抗氧剂。抗氧剂选自α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、富含生育酚的天然来源的提取物、L-抗坏血酸及其钠盐或钙盐、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、丁羟甲苯(BHT)和丁羟茴醚(BHA)。在一个实施方案中，所述抗氧剂是没食子酸丙酯。
所述西他列汀包衣溶液或悬浮液制备成总浓度为约12至约17重量％。将所述西他列汀包衣溶液或悬浮液应用到所述二甲双胍芯片剂，通过片剂增重或喷雾的包衣悬浮液的量控制沉积在活性药物成分(“API”)膜层中的西他列汀磷酸盐的量。50mg的西他列汀磷酸盐膜的效能代表增重100mg的效能的二分之一。
代表性的西他列汀膜包衣溶液或悬浮液的组合物提供在表3中。
表3
            西他列汀含水膜包衣溶液组合物
成分
                        在约12％的固体          在约17％的固
                        浓度(w/w)               体浓度(w/w)
西他列汀磷酸盐一水合    6.0                     12.0
物
Opadry I Clear                                  5.0
HPMC 2910(6cP)         3.75
PEG 3350NF             0.75
高岭土(Compendial)     1.5
没食子酸丙酯           0.0637                   0.0637
FD&C蓝色色淀类染料     0.10
水                     87.84                    82.936
至总量                 100                      100
所述膜包衣操作是在具有导流板的常规穿孔通风锅中，且在约40℃至约44℃的受控排放温度范围下进行。调节喷雾速率和穿过包衣锅的气流以产生均匀包衣和覆盖片剂床的整体宽度。通过芯片剂％增重控制应用的包衣溶液或悬浮液的量，其典型地为约19至约22重量％的范围。该范围产生的西他列汀药物测定接近于期望的50mg或100mg，对于西他列汀的含量均匀性测定，标准偏差为约2-4％。包衣步骤的持续时间为约4-7小时，但其可以根据使用装置的类型变化。
本发明的最终药物组合物是片剂。所述片剂可以比如用下述混合物进一步膜包衣：包含二氧化钛和/或其它着色剂比如铁氧化物、染料和色淀的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物；包含二氧化钛和/或其它着色剂比如铁氧化物、染料和色淀的聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物；或任何其它合适的立即释放膜包衣剂。一种市售的膜包衣是Opadry 
Figure BPA00001213628300111
其是一种由Colorcon提供的经配制的粉末混合物。
本发明的药物片剂组合物也可以包含一种或多种选自药物制剂领域已知的多种赋形剂的另外的制剂成分。根据期望的药物组合物的性质，可以基于它们在制备片剂组合物中的已知用途，单独或组合选择任意种成分。这样的成分包括，但不限于稀释剂、压制助剂、助流剂、崩解剂、润滑剂、调味剂、增香剂、甜味剂和防腐剂。
如本文使用的术语“片剂”是指包括所有形状和尺寸的压制药物剂量制剂，无论是否包衣。
在一个实施方案中，二甲双胍芯片剂是通过湿法制粒(优选高剪切制粒法和/或流化床制粒法)制备的。包含在湿法制粒方法中的步骤包括下述：
(1)将活性药物成分二甲双胍盐酸盐加入到制粒机筒中；
(2)将任选的崩解剂加入到步骤1中；
(3)对于高剪切制粒法，将粘合剂(比如，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素)干燥加入到制粒机筒中并进行短期干法混和，随后加入水，存在或者不存在表面活性剂(比如，十二烷基硫酸钠)；对于流化床制粒法，将二甲双胍盐酸盐加入到制粒机筒中，使该粉末流态化，并将制粒溶液喷雾到所述流态化的粉末中，所述制粒溶液包含粘合剂的水溶液，含有或者不含有表面活性剂；
(4)将通过高剪切制粒法制备的颗粒在烘箱中进行托架干燥或者在流化床干燥器中进行干燥。对于通过流化床制粒法制备的颗粒，将颗粒在流化床干燥器中进行干燥；
(5)在合适的研磨机中再调整干燥颗粒的尺寸；
(6)在合适的混合器中，使任选的稀释剂(比如，微晶纤维素和磷酸氢钙二水合物)与干燥的经调整尺寸的颗粒混合；
(7)将润滑剂或助流剂(比如，硬脂酸镁和硬脂基富马酸钠)加入到在合适的混合器中的步骤7的混合物中；和
(8)将步骤8的经润滑的颗粒混合物压制成期望的片剂形状。
本发明还提供了通过向需要这样的治疗的主体口服给药治疗有效量的一种本发明固定剂量组合药物组合物来治疗2型糖尿病的方法。在一个实施方案中，需要这样的治疗的主体是人类。在另一个实施方案中，药物组合物为片剂的剂型。包括固定剂量组合的药物组合物可以每日一次(QD)或每日两次(BID)给药。
下述实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的实施方案。实施例仅仅是为了例证说明的目的而给出的，并不意味着将其看作是对本发明的限制，因为在没有背离本发明精神和范围下，其可能存在多种变体。
实施例1
用持续释放聚合物(3％w/w水平)包衣的50或100毫克的西他列汀和 1000毫克的二甲双胍盐酸盐的固定剂量组合
成分                100/1000        100/1000        50/1000        50/1000
                    mg/片           ％w/w           mg/片          ％w/w
1.芯片剂
二甲双胍HCl         1000            76.725         10007           6.725
PVP K29/32          75.27           5.775          75.27           5.775
Avicel PH 102TM     195.50          15             195.50          15
二氧化硅            6.517           0.5            6.517           0.5
硬脂基富马酸钠      26.067          2.0            26.067          2.0
芯片剂总量          1303.36         100            1303.36         100
2.乙酸纤维素
(CA)聚合物包
衣
CA-398-10           19.55         1.5         19.55        1.5
PEG 3350            9.775         0.75        9.775        0.75
三醋精              9.775         0.75        9.775        0.75
CA SR包衣总量       39.1          3           39.1         3
SR包衣片剂          1342.46       103         1342.46      103
3.西他列汀包
衣
西他列汀磷酸盐      128.52*       9.57        64.26**      4.79
一水合物
没食子酸丙酯        1.36          0.101       0.68         0.05
HPMC/PEG/高         130.66        9.73        65.33        4.87
岭土/染料
西他列汀包衣总      260.55        19.41       130.27       9.70
量
包衣片剂总量        1603.01       122.41      1472.74      112.7
*相当于100mg的西他列汀游离碱无水化物
**相当于50mg的西他列汀游离碱无水化物
实施例1的制备步骤：
(1)通过将二甲双胍盐酸盐穿过合适的碾磨机使其解除块状物(delumped)；
(2)将解除块状物的二甲双胍和PVP干燥粘合剂粉末转移到高剪切制粒机的制粒机筒中，以3至10％总干燥粉末批量的水平用水制粒，直到形成颗粒；
(3)在烘箱中于50℃下干燥所述颗粒至含水量小于2％；
(4)在合适的研磨机中调整该干燥颗粒的尺寸，获得平均粒度约500-800微米的颗粒；
(5)混合该干燥的经调整尺寸的颗粒与微晶纤维素(Avicel PH 102)和预过筛的(#20目)二氧化硅；
(6)在合适的搅拌器中混合预过筛的(#60目)硬脂基富马酸钠和来自步骤5的混合物，得到最终混合物；
(7)在旋转压片机中，以约30kN的主压缩力压制来自步骤6的最终混合物，得到目标重量范围和硬度的片剂；
(8)通过如下方法制备持续释放聚合物包衣溶液：首先将乙酸纤维素聚合物溶于丙酮水混合物中，然后向该溶液中加入PEG 3350和三醋精，同时混合，直到所有固体溶解；
(9)将来自步骤7的压制的芯片剂装入合适的穿孔侧通风(perforated side-vented)的具有装备单个或多个喷雾枪的导流板的包衣锅以产生喷雾扇(spray fan)以均匀地覆盖片剂床；
(10)在旋转包衣锅中加热该片剂床，直到在进口气流为约28-42立方英尺/分钟(CFM)时达到25-35℃的排放温度；
(11)测定加热的未包衣片剂的平均重量作为初始重量；
(12)以合适的喷雾速率和雾化压力将乙酸纤维素包衣溶液喷雾到片剂床上；
(13)继续喷雾乙酸纤维素聚合物包衣溶液，同时监测片剂重量，直到获得所需的增重；将39mg的大致的干燥聚合物包衣重量沉积在所述芯片剂上；
(14)停止喷雾，干燥片剂，并且将其从包衣锅中取出；
(15)通过如下方法制备西他列汀磷酸盐包衣溶液：使用合适的匀浆器，在所需量的纯净水中混合所有的赋形剂(除高岭土之外)和西他列汀磷酸盐，直到固体溶解；
(16)将预过筛的(#60目)高岭土粉末加入到西他列汀磷酸盐包衣溶液中，用合适的搅拌器和浆叶混合，直到该粉末均匀地分散在包衣溶液中；
(17)将来自步骤7的压制的芯片剂装入合适的穿孔侧通风包衣锅中，所述包衣锅具有装备单个或多个喷雾枪的导流板以产生喷雾扇(spray fan)以覆盖片剂床的整体宽度；
(18)在旋转包衣锅中加热该片剂床，直到在进口气流为约270-350立方英尺/分钟(CFM)时达到40-44℃的排放温度；
(19)测定加热的未包衣片剂的平均重量作为初始重量；
(20)以合适的喷雾速率和雾化压力将西他列汀磷酸盐包衣分散体喷雾到片剂床上；
(21)继续喷雾西他列汀磷酸盐包衣分散体，同时检测片剂重量，直到获得所需的增重；
(22)将相当于50mg西他列汀(作为游离碱)的130mg或相当于100mg西他列汀(作为游离碱)的260mg的大致的干燥包衣重量沉积在芯片剂上；和
(23)停止喷雾，干燥片剂，并且将其从包衣锅中取出。
实施例2
用持续释放聚合物(5％w/w)包衣的50或100毫克的西他列汀和1000 毫克的二甲双胍盐酸盐的固定剂量组合
成分             100/1000        100/1000        50/1000        50/1000
                 mg/片           ％w/w           mg/片          ％w/w
1.芯片剂
二甲双胍HCl      1000            76.725          1000           76.725
PVP K29/32       75.27           5.775           75.27          5.775
Avicel PH 102TM  195.50          15              195.50         15
二氧化硅         6.517           0.5             6.517          0.5
硬脂基富马酸钠   26.067          2.0             26.067         2.0
芯片剂总量       1303.36         100             1303.36        100
2.乙酸纤维素
(CA)
聚合物包衣
CA-398-10        32.58           2.53            2.58           2.5
PEG 3350         16.29           1.25            16.29          1.25
三醋精           16.29           1.25            16.29          1.25
CA SR包衣总量    65.16           5               65.16          5
SR包衣片剂       1368.42         105             1368.42        105
3.西他列汀包
衣
西他列汀磷酸盐        128.52*        9.39        64.26**        4.70
一水合物
没食子酸丙酯          1.36           0.10        0.68           0.05
HPMC/PEG/高           130.66         9.55        65.33          4.77
岭土/染料
西他列汀包衣总        260.55         19.04       130.27         9.52
量
包衣片剂总量          1628.97        124.04      1498.69        114.52
*相当于100mg的西他列汀游离碱无水化物
**相当于50mg的西他列汀游离碱无水化物
实施例2的制备步骤：
(1)通过将二甲双胍盐酸盐穿过合适的碾磨机使其解除块状物；
(2)将解除块状物的二甲双胍和PVP干燥粘合剂粉末转移到高剪切制粒机的制粒机筒中，以3至10％总干燥粉末批量的水平用水制粒，直到形成颗粒；
(3)在烘箱中于50℃下干燥所述颗粒至含水量小于2％；
(4)在合适的研磨机中调整该干燥颗粒的尺寸，获得平均粒度约500-800微米的颗粒；
(5)混合该干燥的经调整尺寸的颗粒与微晶纤维素(Avicel PH 102)和预过筛的(#20目)二氧化硅；
(6)在合适的搅拌器中混合预过筛的(#60目)硬脂基富马酸钠和来自步骤5的混合物，得到最终混合物；
(7)在旋转压片机中，压制来自步骤6的最终混合物，得到目标重量范围和硬度的片剂；
(8)通过如下方法制备有机聚合物溶液：首先将乙酸纤维素聚合物溶于丙酮水混合物中，然后向该溶液中加入PEG 3350和三醋精，同时混合，直到所有固体溶解；
(9)将来自步骤7的压制的芯片剂装入合适的穿孔侧通风的具有装备单个或多个喷雾枪的导流板的包衣锅中，以产生喷雾扇以均匀地覆盖片剂床；
(10)在旋转包衣锅中加热片剂床，直到达到25-35℃的排放温度；
(11)测定加热的未包衣片剂的平均重量作为初始重量；
(12)以合适的喷雾速率和雾化压力将乙酸纤维素包衣溶液喷雾到片剂床上；
(13)继续喷雾乙酸纤维素聚合物包衣溶液，同时监测片剂重量，直到获得所需的增重；将65mg的大致的干燥聚合物包衣重量沉积在所述芯片剂上；
(14)停止喷雾，干燥片剂，并且将其从包衣锅中取出；
(15)通过如下方法制备西他列汀磷酸盐包衣溶液：使用合适的匀浆器，在所需量的纯净水中混合所有的赋形剂(除高岭土之外)和西他列汀磷酸盐，直到固体溶解；
(16)将预过筛的(#60目)高岭土粉末加入到西他列汀磷酸盐包衣溶液中，用合适的搅拌器和浆叶混合，直到该粉末均匀地分散在包衣溶液中；
(17)将来自步骤7的压制的芯片剂装入合适的穿孔侧通风包衣锅中，所述包衣锅具有装备单个或多个喷雾枪的导流板以产生喷雾扇(spray fan)以覆盖片剂床的整体宽度；
(18)在旋转包衣锅中加热片剂床，直到达到40-44℃的排放温度；
(19)测定加热的未包衣片剂的平均重量作为初始重量；
(20)以合适的喷雾速率和雾化压力将西他列汀磷酸盐包衣分散液喷雾到片剂床上；
(21)继续喷雾西他列汀磷酸盐包衣分散液，同时检测片剂重量，直到获得所需的增重；
(22)将相当于50mg西他列汀(作为游离碱)的130mg或相当于100mg西他列汀(作为游离碱)的260mg的大致的干燥包衣重量沉积在芯片剂上；和
(23)停止喷雾，干燥片剂，并且将其从包衣锅中取出。
实施例3
用持续释放聚合物(7％w/w)包衣的50或100毫克的西他列汀和1000 毫克的二甲双胍盐酸盐的固定剂量组合
成分             100/1000     100/1000    50/1000    50/1000
                 mg/片剂      ％w/w       mg/片      ％w/w
剂
1.芯片剂
二甲双胍HCl      1000         76.725      1000       76.725
PVP K29/32       75.27        5.775       75.27      5.775
Avicel PH        195.50       15          195.50     15
102TM
二氧化硅         6.517        0.5         6.517      0.5
硬脂基富马酸     26.067       2.0         26.067     2.0
钠
芯片剂总量       1303.36      100         1303.36    100
2.乙酸纤维素
(CA)聚合物包
衣
CA-398-10       45.62         3.5         45.62      3.5
PEG 3350        22.81         1.75        22.81      1.75
三醋精          22.81         1.75        22.81      1.75
CA SR包衣总     91.24         7           91.24      7
量
SR包衣片剂      1394.59       107         1394.59    107
3.西他列汀包
衣
西他列汀磷酸    128.52*       9.22        64.26**    4.61
盐一水合物
没食子酸丙酯    1.36          0.098       0.68       0.049
HPMC/PEG/高     130.66        9.37        65.33      4.68
岭土/染料
西他列汀包衣    260.55      18.68    130.27    9.34
总量
包衣片剂总量    1655.14     125.68   1524.88   116.34
*相当于100mg的西他列汀游离碱无水化物
**相当于50mg的西他列汀游离碱无水化物
实施例3的制备步骤：
(1)通过将二甲双胍盐酸盐穿过合适的碾磨机使其解除块状物；
(2)将解除块状物的二甲双胍和PVP干燥粘合剂粉末转移到高剪切制粒机的制粒机筒中，以3至10％总干燥粉末批量的水平用水制粒，直到形成颗粒；
(3)在烘箱中于50℃下干燥所述颗粒至含水量小于2％；
(4)在合适的研磨机中调整该干燥颗粒的尺寸，获得平均粒度约500-800微米的颗粒；
(5)混合该干燥的经调整尺寸的颗粒与微晶纤维素(Avicel PH 102)和预过筛的(#20目)二氧化硅；
(6)在合适的搅拌器中混合预过筛的(#60目)硬脂基富马酸钠和来自步骤5的混合物，得到最终混合物；
(7)在旋转压片机中，压制来自步骤6的最终混合物，得到目标重量范围和硬度的片剂；
(8)通过如下方法制备有机聚合物溶液：首先将乙酸纤维素聚合物溶于丙酮水混合物中，然后向该溶液中加入PEG 3350和三醋精，同时混合，直到所有固体溶解；
(9)将来自步骤7的压制的芯片剂装入合适的穿孔侧通风的具有装备单个或多个喷雾枪的导流板的包衣锅中，以产生喷雾扇以均匀地覆盖片剂床；
(10)在旋转包衣锅中加热所述片剂床，直到达到25-35℃的排放温度；
(11)测定加热的未包衣片剂的平均重量作为初始重量；
(12)以合适的喷雾速率和雾化压力将乙酸纤维素包衣溶液喷雾到片剂床上；
(13)继续喷雾乙酸纤维素聚合物包衣溶液，同时监测片剂重量，直到获得所需的增重。将91mg的大致的干燥聚合物包衣重量沉积在所述芯片剂上。
(14)停止喷雾，干燥片剂，并且将其从包衣锅中取出。
(15)通过如下方法制备西他列汀磷酸盐包衣溶液：使用合适的匀浆器，在所需量的纯净水中混合所有的赋形剂(除高岭土之外)和西他列汀磷酸盐，直到固体溶解；
(16)将预过筛的(#60目)高岭土粉末加入到西他列汀磷酸盐包衣溶液中，用合适的搅拌器和浆叶混合，直到该粉末均匀地分散在包衣溶液中；
(17)将来自步骤7的压制的芯片剂装入合适的穿孔侧通风包衣锅中，所述包衣锅具有装备单个或多个喷雾枪的导流板以产生喷雾扇(spray fan)以覆盖片剂床的整体宽度；
(18)在旋转包衣锅中加热所述片剂床，直到达到40-44℃的排放温度；
(19)测定加热的未包衣片剂的平均重量作为初始重量；
(20)以合适的喷雾速率和雾化压力将西他列汀磷酸盐包衣分散液喷雾到片剂床上；
(21)继续喷雾西他列汀磷酸盐包衣分散液，同时检测片剂重量，直到获得所需的增重；
(22)将相当于50mg西他列汀(作为游离碱)的130mg或相当于100mg西他列汀(作为游离碱)的260mg的大致的干燥包衣重量沉积在芯片剂上；和
(23)停止喷雾，干燥片剂，并且将其从包衣锅中取出。
测量本发明的一些SR聚合物包衣的二甲双胍片剂组合物的二甲双胍体外溶出特征(药物释放速率)，并将其显示在图1-3中。按照USPApparatus II，在900mL水中，以100rpm进行所有溶出研究。三个延长释放制剂产生区别明显的二甲双胍药物释放速率，约80％或更高的标示量(label claim)在约4-8小时内溶出。靶向的药物释放持续时间是由于胃肠道对二甲双胍的相对窄的吸收窗引起。在回肠和结肠的底部，二甲双胍的吸收最小，导致在通过胃肠道约8小时之后，保留在剂型中的药物未吸收。
也测量西他列汀磷酸盐从药物膜层的溶出特征，将其显示在图4中。发现在30分钟之内其溶出完全，比得上JANUMET
Figure BPA00001213628300211
中的西他列汀磷酸盐的溶出，JANUMET是一种市售的立即释放二甲双胍盐酸盐和立即释放西他列汀磷酸盐的固定剂量组合。
虽然已经参照其具体实施方案描述和阐述了本发明，本领域技术人员应当理解，在没有背离本发明的精神和范围内，可以对本发明进行各种改变、修饰和替代。例如，除了如上文列举的优选剂量之外，有效剂量也可以是可适用的，因为对正在治疗特定病症的人类的应答存在变化。因此，预期本发明只受到随后权利要求书范围的限制，这样的权利要求书可以宽泛地解释，只要其是合理的。

Claims (21)

1.药物组合物，其包括包含二甲双胍盐酸盐的内芯片剂组合物；进一步包括包含持续释放聚合物的包衣；和进一步包括包含西他列汀或其可药用盐和立即释放聚合物的立即释放组合物的包衣。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述二甲双胍盐酸盐在所述内芯片剂组合物中的存在量为约50至约80重量％。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述内芯片剂组合物进一步包括粘合剂。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
5.权利要求3的药物组合物，其还包括稀释剂。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述稀释剂为微晶纤维素。
7.权利要求5的药物组合物，其还包括一种或两种选自助流剂和润滑剂的赋形剂。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述助流剂为胶态二氧化硅，所述润滑剂为硬脂基富马酸钠。
9.权利要求1的药物组合物，其中所述持续释放聚合物为选自下述的纤维素酯：乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素和乙酸丁酸纤维素。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述纤维素酯为乙酸纤维素。
11.权利要求9的药物组合物，其还包括增塑剂。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述增塑剂为三醋精。
13.权利要求11的药物组合物，其还包括造孔剂。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述造孔剂为聚乙二醇3350。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述持续释放聚合物为乙酸纤维素，且所述增塑剂为三醋精。
16.权利要求1的药物组合物，其中所述西他列汀的可药用盐为磷酸二氢盐。
17.权利要求1的药物组合物，其中所述西他列汀以50或100毫克的单位剂量浓度存在，所述二甲双胍盐酸盐以500、750、850或1000毫克的单位剂量浓度存在。
18.权利要求1的药物组合物，其中所述立即释放聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇/PEG 3350。
19.权利要求1的药物组合物，其中所述西他列汀组合物进一步包括一种或多种选自增塑剂、分散剂、着色剂和抗氧剂的赋形剂。
20.权利要求1的药物组合物，其进一步包括最终立即释放膜包衣。
21.一种治疗有此需要的人类中2型糖尿病的方法，其包括向所述人类口服给药权利要求1的药物组合物。
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