CN101921303A - 苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物及其制备方法和其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新型的抗肿瘤药物，即苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药学上可接受的盐或其酯及其制备方法和其用途，其中，苯并异硒唑酮结构可识别硫氧还蛋白还原酶活性中心的硒代半胱氨酸残基，产生一个可逆地竞争性抑制作用，且保留2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷的活性结构，因此，本发明的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物可选择性的杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤细胞的生长，具有高效低毒的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型抗肿瘤药物，尤其涉及一种苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物及其制备方法和其用途。
背景技术
核苷及其类似物有着广泛的生物学活性，其中，2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷(Gemcitabine)等胞嘧啶核苷类似物，具有很强的抗肿瘤活性，为目前临床防治胰腺癌的首选药物。但是，该类药物的毒性较大，存在着较强的骨髓抑制作用，从而影响了其在临床上应用的广泛性。
核糖核苷酸还原酶(RR)作为细胞DNA合成不可缺少的酶，与细胞的正常分裂和异常分裂均有着密切的关系。研究表明，RR的异常同肿瘤细胞的生成和转移密切相关，并在许多肿瘤患者中存在较高表达。而硫氧还蛋白系统为核糖核酸还原酶活性发挥提供所需要的电子，因此，RR的酶活性与硫氧还蛋白还原酶有着非常重要的关联，表现为硫氧还蛋白还原酶活性被抑制时，核糖核酸还原酶的活性降低(Ahmet Koc，Christopher K.Mathews.Thioredoxin is required forDeoxyribonucleotide pool maintenance during S phase.The Journal of BiologicalChemical，2006，281(22)：15058-15063)，如附图9所示。
2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷(Gemcitabine)作为RR酶的底物类似物抑制剂，其可能的作用过程是药物进入人体后，在细胞内代谢成为有活性的二磷酸盐和三磷酸盐，并在细胞内聚积，竞争性掺入DNA双链，从而抑制细胞DNA的合成(Heinemann V，He搅拌el LW，Grindey GB，Plunkett W.Comparison of thecellular pharmacokinetics and toxicity of 2，2-difluorodeoxycytidine and1-beta-d-arabino-furanosyl cytosine.Cancer Res，1988；48(14)：4024-31)。其中，代谢产物二磷酸盐会抑制RR酶活性，使细胞内DNA合成与修复所必需的原料脱氧三磷酸核苷(dCTP)减少，从而进一步抑制DNA的合成。2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷的毒性可能与该作用机制相关，因为二磷酸盐不仅抑制了肿瘤细胞DNA的合成，同时也会影响快速增值的正常细胞DNA合成。因此，仅仅增强或改善2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷对核糖核苷酸还原酶的抑制活性并不能降低其毒性。并且，未见2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷修饰物明显降低毒性的报道。
另外，前药原理被广泛地运用于2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷类似物的改造，通过制备生成具有良好药物动力学性质的药物，减少药物转运过程中的失活(2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷可被血液中的胞苷脱胺酶不可逆脱胺失活)，从而减少给药剂量以达到减少毒性作用的目的(Robins，R.K.J.Med.Chem.1964，7，186，Darby，G.Antiviral Chem.Chemother.1995，6，54；Monnerjahn，C.；Konrad，M.ChemBiochem 2003，4，143；Townsend，L.B.Abstracts of Papers，228th NationalMeeting of the American Chemical Society，Philadelphia，PA，USA，August 22-26，2004)。Amidon将化合物改造成氨基酸酯前药形式(Han，H.-K.；Amidon，G.L.AAPS PharmSci 2000，2，E6；Denny，W.A.Eur.J.Med.Chem.2001，36，577)，Wipf报道了化合物的氨基上引入多肽形成了前药(Wipf，P.；Sekhar，V.Bioorg.Med.Chem.Lett.1991，1，745)。Deyi Zhang等在化合物的氨基上通过引物氨酰基等。
因此，如何通过结构优化，降低2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷类似物的毒性并同时保留甚至改善和提高其抗癌活性成为人们日益关注的问题。
发明内容
由于核糖核苷酸还原酶活性的发挥与硫氧还蛋白还原酶(TrxR)密切关联，而TrxR与肿瘤的发生、发展和凋亡紧密关联，并在肿瘤中高表达，因而，可通过抑制硫氧还蛋白还原酶活性内在调节降低核糖核苷酸还原酶的活性，以达到减毒增效的目的。本发明研究发现，1，2-二[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]乙烷(BBSKE)是硫氧还蛋白还原酶靶向型抗肿瘤药物，其中，苯并异硒唑酮结构可识别硫氧还蛋白还原酶活性中心的硒代半胱氨酸残基，并产生一个可逆地竞争性抑制作用，因此，本发明所提供的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物，综合利用了2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷的抗肿瘤主体结构和苯并异硒唑酮类化合物对TrxR的选择性，以实现对肿瘤细胞的选择性的杀伤和抑制作用，具有高效低毒的特点。
本发明的目的在于提供一类新型的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药学上可接受的盐或其酯，所述化合物具有式I-II所述结构：
其中，R1选自氢、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd、SO3R、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，所述基团可以任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、腈基、芳基、杂芳基取代，优选为-H、-CH3、卤素、-OAc、-OH，更优选为-H、-CH3、-Cl、-F、-OAc、-OH。
R2选自C0-12亚烷基、亚苯基、亚联苯基、亚三苯基、亚环己烷、环戊烷、-RaSS Ra-、-(Ra O)n Ra-、-(CH2)(Ra O)3Ra-、-Ra N(CH3)2Ra-或-Ra NHRa-；
Ra是C1-6亚烷基；Rb为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；Rc、Rd独立选自H、C1-C6烷基或苯基，或Rc、Rd与连接的N形成含氮杂环或含氮杂芳环；
R3选自-H、
n为0-4；
其中，R1’选自氢、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd、SO3R、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，所述基团可以任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、腈基、芳基、杂芳基取代，优选为-H、-CH3、卤素、-OAc、-OH，更优选为-H、-CH3、-Cl、-F、-OAc、-OH。
R2’选自C0-12亚烷基、亚苯基、亚联苯基、亚三苯基、亚环己烷、环戊烷、-Ra SS Ra-、-(RaO)nRa-、-(CH2)(RaO)3Ra-、-RaN(CH3)2Ra-或-Ra NH Ra-；
Ra是C1-6亚烷基；Rb为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；Rc、Rd独立选自H、C1-C6烷基或苯基，或Rc、Rd与连接的N形成含氮杂环或含氮杂芳环；
R3’选自-H、
n为0-4。
进一步，本发明优选保护表1所述结构的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物1-22：
表1化合物1-22的名称和结构式
为了清楚表述本发明的保护范围，发明人对下列基团作如下定义：
“C1-C6烷基”包括具有1～6个碳原子的直链或支链低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基或己基等。
“C1-C6烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基或己氧基等。
“C0-C12亚烷基”包括具有0～12个碳原子的直链亚烷基，优选为0-6个碳原子的亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基。
“亚苯基、亚联苯基、亚三苯基”、“亚环己烷、亚环戊烷”是指含有两个连接键的取代基，比如，亚苯基包括1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基，亚环己烷包括1，2-亚己基、1，3-亚己基、1，4-亚己基，亚环戊基包括1，2-环戊基或1，3-环戊基。
“芳基”包括苯基、萘基等，并且所述芳基可以具有一个或多个(最好是1～3个)合适的取代基，例如卤素、腈基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、单(或二或三)卤代(低级)烷基等。
所述“杂芳基”是指包括1个、2个、3个或4个诸如氮、氧或硫的杂原子的5-元芳环或6元芳环以及与芳基环、环烷基环、杂芳基环或杂环烷基环稠合的这类环(例如苯并噻吩基、吲哚基)，并且包括可能的N-氧化物。所述杂芳基可以任选包括1-4个取代基，合适的取代基选自例如卤素、腈基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、单(或二或三)卤代(低级)烷基等取代基；
“环烷基”是指4-元、5-元、6-元或7-元饱和或部分不饱和的碳环，所述环可以被合适的取代基例如卤素、腈基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、单(或二或三)卤代(低级)烷基等取代。
“杂环烷基”或“杂环”是指4-元、5-元、6-元或7-元饱和或部分不饱和的环，包括1-2个诸如氮、氧和/或硫的杂原子。可以具有一个或多个(最好是1～3个)合适的取代基，例如，卤素、腈基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、单(或二或三)卤代(低级)烷基等。
所谓“含氮”杂环或杂芳环，指至少含有一个N的环。
本发明所述的
本发明所述的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物的药物上可接受的盐包括其无机酸加合盐、有机酸加合盐的任一种或其组合，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、镁盐或钙盐、吗啉盐、哌啶盐、三烷基胺盐、吡啶盐、二甲胺盐或二乙胺盐的任一种或其组合。
本发明所述的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物的酯选自氨基酸酯、醋酸酯、苯甲酸酯、二苯甲酸酯、叔丁氧甲酸酯、二叔丁氧甲酸酯、多肽酯或氨酰基酯的任一种或其组合，优选为氨基酸酯、醋酸酯、苯甲酸酯、二苯甲酸酯、叔丁氧甲酸酯、二叔丁氧甲酸酯的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供一种苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物的制备方法，包括步骤1-5，制备工艺如图1所示：
其中，R1选自氢、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd、SO3R、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，所述基团可以任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、腈基、芳基、杂芳基取代，优选为-H、-CH3、卤素、-OAc、-OH，更优选为-H、-CH3、-Cl、-F、-OAc、-OH；
R2选自C0-12亚烷基、亚苯基、亚联苯基、亚三苯基、亚环己烷、环戊烷、-RaSS Ra-、-(Ra O)n Ra-、-(CH2)(Ra O)3Ra-、-Ra N(CH3)2Ra-或-Ra NHRa-；
Ra是C1-6亚烷基；Rb为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；Rc、Rd独立选自H、C1-C6烷基或苯基，或Rc、Rd与连接的N形成含氮杂环或含氮杂芳环；
R3选自-H、
n为0-4；
步骤1-5的反应条件为：
步骤1为回流；
步骤2是.加入溴化四丁基胺(TBAP)，20％NaOH，CH2Cl2，-10℃；
步骤3是在DMF，搅拌；
步骤4是Fe在稀CH3COOH溶液中，搅拌；
步骤5.是在DMF，搅拌。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，所述组合物由苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药物学上可接受的盐或其酯与药学上可接受的载体组成。
进一步，组合物中本发明的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药物学上可接受的盐或其酯：辅料的重量比为0.001-99∶1-99，优选为0.001-90∶1-95，更优选为0.001-80∶1-90，最优选为0.001-70∶1-85。
进一步，组合物中本发明的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药物学上可接受的盐或其酯的重量百分含量为1-99％，优选为5-95％，还优选为10-90％，更优选为15-85％，最优选为20-80％。
本发明的组合物可为本领域熟知的各种剂型。适合于本发明的剂型可以为口服制剂、外用制剂或注射剂，优选为口服制剂或注射剂。所述口服制剂选自包合制剂、分散剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、丸剂、散剂、糖浆剂、合剂、露剂、悬浮剂、泡腾剂、糊剂、混悬液、乳剂或茶剂；优选为包合制剂、或分散剂；优选所述悬浮剂选自干悬剂或悬浮液；所述外用制剂选自凝胶剂、膏剂、贴膏剂、膏药、霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂或凝膏剂；所述注射剂选自针剂(注射液)、输液或冻干粉针等。可采用本领域熟知的制剂技术手段制备得到本发明的组合物。
所述的药学上可接受的载体为本领域熟知用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料，口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(又称稀释剂)、润滑剂(又称助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、矫味剂或赋香剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮，优选的纤维素衍生物为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸，优选无机钙盐为硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙或沉降碳酸钙；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油或聚乙二醇；崩解剂，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素，优选的淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉或玉米淀粉；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等。
所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠；抑菌剂，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；酸碱调节剂，例如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾、氢氧化钠、枸橼酸钠及缓冲剂磷酸盐及其缓冲液；乳化剂，例如聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；增溶剂，例如吐温-80、胆汁、甘油等。
另外，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体按其制备要求加以混合，再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法，如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，如缓释微丸或控释微丸；所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂选自单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷或二甲基硅氧烷的任一种或其组合；所述的亲水胶体选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、PVP、阿拉伯胶、西黄耆胶或卡波普的任一种或其组合；所述的包衣阻滞剂选自乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸类树脂的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供本发明的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药物学上可接受的盐或其酯或其组合物在制备用于抗肿瘤的药物中的应用。
本发明所述的抗肿瘤作用是指用于预防或治疗异常细胞生长，所述异常细胞生长可以表现为肿瘤，所述肿瘤选自肺癌、肝癌、血癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、软组织肉瘤、尿道癌、前列腺癌、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾癌、输尿管癌、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤的任一种或其组合，优选为胰腺癌和肺癌。
本发明的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药物学上可接受的盐或其酯用于防治肿瘤疾病时，其给药剂量约为0.05-250mg/Kg体重，优选为0.5-200mg/Kg体重，更优选为2-100mg/Kg体重，最优选为5-80mg/Kg体重。
附图说明
图1本发明苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物的合成路线；
图2实施例1所制备的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物1-4的合成路线；
图3实施例2所制备的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物5-6的合成路线；
图4实施例3所制备的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物7-10的合成路线；
图5实施例4所制备的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物11-14的合成路线；
图6实施例5所制备的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物15-18的合成路线；
图7实施例6所制备的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物19-22的合成路线；
图8 2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷(Gemcitabine)和本发明化合物1对受试小鼠体重的影响。
图9是RR与TrxR的关系示意图。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1化合物1-4的制备
化合物1-4的合成路线如图2所示，其中，R1选自-H、-Cl、-F、-CH3，制备工艺为：
1)取4mmol 2-R14-硝基苯甲酸(R1选自-H、-Cl、-F、-CH3)置于25ml氯化亚砜中回流3h，旋干过量的氯化亚砜，剩余油状液体；加入适量二氯甲烷，溶解，旋干，得到淡黄色固体，即得2-R1-4-硝基苯基甲酰氯(R1选自-H、-Cl、-F、-CH3)，将其溶于20ml二氯甲烷中，备用；
2)称取0.132g(0.4mmol)溴化四丁基胺(TBAP)溶于10ml二氯甲烷中，并缓慢滴加5ml浓度为20％的NaOH溶液，冷却到-10℃，搅拌；再缓慢滴加1)步制得的2-R1-4-硝基苯基甲酰氯二氯甲烷溶液，反应体系保持-10℃，继续搅拌2h；加入30ml水，混合液转移到分液漏斗中，分离取有机相，并依次用饱和碳酸钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤后，再用无水硫酸钠干燥，旋干，即得2，2’-二R14，4’-二硝基苯甲酸酐(R1选自-H、-Cl、-F、-CH3)；
3)取1mmol 2)步制得的2，2’-二R1-4，4’-二硝基苯甲酸酐和等摩尔量的2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷，将其溶解于5ml的无水DMF中，常温搅拌24h；旋干溶剂，加入30ml乙醚，搅拌至大量白色固体析出，收集固体，水洗，再以氯仿为流动相，经柱层析，得N-(4-硝基-2-R1苯基酰)-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷纯品(R1选自-H、-Cl、-F、-CH3)；
4)铁粉在醋酸稀溶液中煮沸，冷却到室温作还原剂；取1mmol 3)步制得的N-(4-硝基-2-R1苯基酰)-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷纯品溶解于5ml无水DMF中，再将其缓慢滴加到铁粉稀醋酸溶液中，常温搅拌20分钟；抽滤除去铁粉，静置过夜，收集析出的白色固体，水洗，烘干得粗品，再以氯仿为流动相，经柱层析，得N-(4-氨基-2-R1苯基酰)-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷纯品；
5)称取4)步制得的N-(4-氨基-2-R1苯基酰)-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷纯品(R1选自-H、-Cl、-F、-CH3)与硒氯，将其置于DMF溶液中，搅拌，反应24h，除去溶剂，以氯仿甲醇为流动相，柱层析，得化合物1-4。
实施例2化合物5-6的制备
化合物5-6的合成路线如图3所示，化合物5的制备条件同实施例1，再取化合物5置于氢化仪中，再加入催化量的Ni，反应20min，即得化合物6。
实施例3化合物7-10的制备
化合物7-10的合成路线如图4所示，其中，R1’选自-H、-Cl、-F、-CH3，2-R1-5-硝基苯基酰氯(R1选自-H、-Cl、-F、-CH3)、2，2’-二R1-5，5’-二硝基苯甲酸酐、N-(5-硝基-2-R1苯基酰)-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷、N-(5-氨基-2-R1苯基酰)-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷和化合物7-10的制备条件同实施例1。
实施例4化合物11-14的制备
化合物11-14的合成路线如图5所示，其中，R1’选自-H、-Cl、-F、-CH3，2-R1-4-硝基苯基乙酰氯(R1选自-H、-Cl、-F、-CH3)、2，2’-二R1-5，5’-二硝基苯乙酸酐、N-(4-硝基-2-R1苯基乙酰)-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷、N-(4-氨基-2-R1苯基酰)-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷和化合物11-14的制备条件同实施例1。
实施例5化合物15-18的制备
化合物15-18的合成路线如图6所示，其中，R1’选自-H、-Cl、-F、-CH3，2-R1-4-硝基苯基酰氯(R1选自-H、-Cl、-F、-CH3)、2，2’-二R1-5，5’-二硝基苯甲酸酐合成路线同实施例1-2)、O，O’-二叔丁氧甲酰基N-(4-硝基-2-R1苯基乙酰)-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷、O，O’-二叔丁氧甲酰基N-(4-氨基-2-R1苯基乙酰)-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷和化合物15-18的制备条件同实施例1。
实施例6化合物19-22的制备
化合物19-22的合成路线如图6所示，其中，R1’选自-H、-Cl、-F、-CH3，2-R1-4-硝基苯基酰氯(R1选自-H、-Cl、-F、-CH3)、2，2’-二R1-5，5’-二硝基苯甲酸酐、O，O’-二叔丁氧甲酰基N-(4-硝基-2-R1苯基乙酰)-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷、O，O’-二叔丁氧甲酰基N-(4-氨基-2-R1苯基乙酰)-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷和化合物19-22的制备条件同实施例1。
表2化合物1-22的核磁数据(1H-NMR)
实施例7化合物1-10对人胰腺癌细胞(Mia-paca-2)的生长抑制作用
以2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷(Gemcitabine)为阳性对照，采用MTT法研究化合物1-10体外对人胰腺癌细胞(Mia-paca-2)的生长抑制作用。
取处于对数生长期浓度为5×104个/ml的Mia-paca-2细胞，接种于96孔板，180μl/孔，待贴壁后每孔加入20μl浓度分别为0μM/ml，5μM/ml，10μM/ml，20μM/ml，50μM/ml，100μM/ml的化合物1-10溶液，48h后，加入5mg/ml的MTT(20μl/孔)，放入CO2孵箱培养3～4h后，3000r/min离心，弃上清，待风干后加入酸化异丙醇，在酶标仪570nm处测OD值。
细胞存活率％＝(加药细胞OD-空白组OD)/(对照细胞OD-空白组OD)×100；
细胞杀伤率％＝1-细胞存活率％；
IC50：肿瘤细胞生长抑制率为50％时的药物浓度。现计算不同药物浓度时肿瘤细胞的生长抑制率，再以药品浓度为横坐标，肿瘤细胞的生长抑制率为纵坐标作图，即得IC50，结果见表3。
表3化合物1-10对人胰腺癌细胞(Mia-paca-2)的生长抑制作用
实施例8化合物和吉西他宾(Gemcitabine)对受试小鼠体重的影响
1、试验方法
体重为22±3g的昆明小鼠192只，雌雄各半(北京大学医学部动物部提供)，随机分为24组，即空白对照组、吉西他滨连续给药组和化合物连续给药组，即空白对照组、吉西他滨间隔三天给药组和化合物间隔三天给药组。
小鼠给药前禁食12h。吉西他滨腹腔注射(12.5mg/kg)，本发明的化合物(20mg/Kg)灌胃给药。给药后分笼观察，喂食喂水并记录饮食饮水量。同时，每天观察受试小鼠的体重变化。
1)对受试小鼠腹腔注射吉西他滨(12.5mg/kg)，每日一次，第三天开始，受试小鼠全部死亡；而对受试小鼠给予本发明的化合物1-化合物10(20mg/kg)，每日一次，连续给药7天，无死亡；
2)对受试小鼠腹腔注射吉西他滨(12.5mg/kg)，每隔3天给药1次，受试小鼠的体重变化参见图1；而对受试小鼠给予本发明的化合物1-化合物10(20mg/kg)，每隔3天一次，连续给药9天，受试小鼠的体重变化参见图1。
2、结论
1)对受试小鼠给予本发明的化合物(20mg/kg)，每日一次，连续7天无死亡；而对受试小鼠给予吉西他滨(12.5mg/kg)，每日一次，第三天开始，受试小鼠全部死亡；
2)对受试小鼠给予本发明的化合物1-化合物10(20mg/kg)，每隔3天1次，对受试小鼠的体重无影响。
Claims (10)
1.一种苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药学上可接受的盐或其酯，所述化合物的结构如下：
其中，R1选自氢、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd、SO3R、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，所述基团可以任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、腈基、芳基、杂芳基取代，优选为-H、-CH3、卤素、-OAc、-OH，更优选为-H、-CH3、-Cl、-F、-OAc、-OH。
R2选自CO-12亚烷基、亚苯基、亚联苯基、亚三苯基、亚环己烷、环戊烷、-Ra SS Ra-、-(Ra O)n Ra-、-(CH2)(Ra O)3Ra-、-Ra N(CH3)2Ra-或-Ra NH Ra-；
Ra是C1-6亚烷基；Rb为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；Rc、Rd独立选自H、C1-C6烷基或苯基，或Rc、Rd与连接的N形成含氮杂环或含氮杂芳环；
R3选自-H、
n为0-4；
其中，R1’选自氢、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd、SO3R、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，所述基团可以任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、腈基、芳基、杂芳基取代，优选为-H、-CH3、卤素、-OAc、-OH，更优选为-H、-CH3、-Cl、-F、-OAc、-OH。
R2’选自C0-12亚烷基、亚苯基、亚联苯基、亚三苯基、亚环己烷、环戊烷、-Ra SS Ra-、-(Ra O)n Ra-、-(CH2)(Ra O)3Ra-、-Ra N(CH3)2Ra-或-Ra NH Ra-；
Ra是C1-6亚烷基；Rb为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；Rc、Rd独立选自H、C1-C6烷基或苯基，或Rc、Rd与连接的N形成含氮杂环或含氮杂芳环；
R3’选自-H、
n为0-4。
2.根据权利要求1所述的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物，所述化合物选自表1所述结构的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物1-22：
化合物1：N-{4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物2：N-{2-甲基-4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物3：N-{2-氯-4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物4：N-{2-氟-4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物5：N-{3-乙酰氧基-4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物6：N-{3-羟基-4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物7：N-{3-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物8：N-{2-甲基-5-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物9：N-{2-氯-5-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物10：N-{2-氟-5-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物11：N-{4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯乙酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物12：N-{3-甲基-4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯乙酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物13：N-{3-氯-4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯乙酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物14：N-{3-氟-4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯乙酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物15：O，O’-二叔丁氧甲酰基-N-{4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物16：O，O’-二叔丁氧甲酰基-N-{2-甲基-4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物17：O，O’-二叔丁氧甲酰基-N-{2-氯-4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物18：O，O’-二叔丁氧甲酰基-N-{2-氟-4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物19：O，O’-二苯甲酰基-N-{4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物20：O，O’-二苯甲酰基-N-{2-甲基-4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物21：O，O’-二苯甲酰基-N-{2-氯-4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷；
化合物22：O，O’-二苯甲酰基-N-{2-氟-4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]苯甲酰}-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷。
3.根据权利要求1所述的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物，所述的药物上可接受的盐选自其无机酸加合盐、有机酸加合盐的任一种或其组合，优选所述的药物上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、镁盐或钙盐、吗啉盐、哌啶盐、三烷基胺盐、吡啶盐、二甲胺盐或二乙胺盐的任一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物，所述的酯选自氨基酸酯、醋酸酯、苯甲酸酯、二苯甲酸酯、叔丁氧甲酸酯、二叔丁氧甲酸酯、多肽酯或氨酰基酯的任一种或其组合，优选为氨基酸酯、醋酸酯、苯甲酸酯、二苯甲酸酯、叔丁氧甲酸酯、二叔丁氧甲酸酯的任一种或其组合。
5.一种制备权利要求1-4任一项所述的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物的方法，制备工艺见图1。
6.一种药物组合物，所述组合物由权利要求1-4任一项所述的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药物学上可接受的盐或其酯与药学上可接受的载体组成。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，药物组合物中苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药物学上可接受的盐或其酯：辅料的重量比为0.001-99∶1-99，优选为0.001-90∶1-95，更优选为0.001-80∶1-90，最优选为0.001-70∶1-85。
药物组合物中的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药物学上可接受的盐或其酯的重量百分含量为1-99％，优选为5-95％，还优选为10-90％，更优选为15-85％，最优选为20-80％。
8.根据权利要求6-7任一项所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型选自口服制剂、外用制剂或注射剂，优选为口服制剂或注射剂。
所述口服制剂选自包合制剂、分散剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、丸剂、散剂、糖浆剂、合剂、露剂、悬浮剂、泡腾剂、糊剂、混悬液、乳剂或茶剂，优选为包合制剂或分散剂。
所述悬浮剂选自干悬剂或悬浮液。
所述外用制剂选自凝胶剂、膏剂、贴膏剂、膏药、霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂或凝膏剂。
所述注射剂选自针剂、输液或冻干粉针。
9.权利要求1-4任一项所述的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药物学上可接受的盐或其酯或权利要求6-8任一项所述的药物组合物在制备用于抗肿瘤的药物中的应用。
10.根据权利要求14所述的应用，所述的抗肿瘤作用是指用于预防或治疗异常细胞生长，所述异常细胞生长可以表现为肿瘤，所述肿瘤选自肺癌、肝癌、血癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、软组织肉瘤、尿道癌、前列腺癌、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾癌、输尿管癌、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤的任一种或其组合，优选为胰腺癌和肺癌。
6、一种药物组合物，所述组合物由权利要求1-4任一项所述的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药物学上可接受的盐或其酯与药学上可接受的载体组成。
7、根据权利要求6所述的药物组合物，药物组合物中苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药物学上可接受的盐或其酯：辅料的重量比为0.001-99∶1-99，优选为0.001-90∶1-95，更优选为0.001-80∶1-90，最优选为0.001-70∶1-85。
药物组合物中的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药物学上可接受的盐或其酯的重量百分含量为1-99％，优选为5-95％，还优选为10-90％，更优选为15-85％，最优选为20-80％。
8、根据权利要求6-7任一项所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型选自口服制剂、外用制剂或注射剂，优选为口服制剂或注射剂。
所述口服制剂选自包合制剂、分散剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、丸剂、散剂、糖浆剂、合剂、露剂、悬浮剂、泡腾剂、糊剂、混悬液、乳剂或茶剂，优选为包合制剂或分散剂。
所述悬浮剂选自干悬剂或悬浮液。
所述外用制剂选自凝胶剂、膏剂、贴膏剂、膏药、霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂或凝膏剂。
所述注射剂选自针剂、输液或冻干粉针。
9、权利要求1-4任一项所述的苯并异硒唑酮二氟胞苷类化合物或其药物学上可接受的盐或其酯或权利要求6-8任一项所述的药物组合物在制备用于抗肿瘤的药物中的应用。
10、根据权利要求14所述的应用，所述的抗肿瘤作用是指用于预防或治疗异常细胞生长，所述异常细胞生长可以表现为肿瘤，所述肿瘤选自肺癌、肝癌、血癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、软组织肉瘤、尿道癌、前列腺癌、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾癌、输尿管癌、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤的任一种或其组合，优选为胰腺癌和肺癌。
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Application publication date: 20101222 |