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CN101918009A - 用于改善肝脏代谢的组合物和诊断方法 - Google Patents

用于改善肝脏代谢的组合物和诊断方法 Download PDF

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CN101918009A
CN101918009A CN2008801237695A CN200880123769A CN101918009A CN 101918009 A CN101918009 A CN 101918009A CN 2008801237695 A CN2008801237695 A CN 2008801237695A CN 200880123769 A CN200880123769 A CN 200880123769A CN 101918009 A CN101918009 A CN 101918009A
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fatty liver
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塔鲁·皮尔维
埃罗·梅瓦拉
丽塔·科尔佩拉
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Valio Oy
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Abstract

有必要开发一种针对代谢综合征的治疗，其旨在维持健康的肝脏代谢，而且并不间接实现减轻体重。本发明提供了一种用于支持并改善肝脏代谢，尤其是与脂肪肝有关的肝脏代谢的组合物，所述组合物包含乳清蛋白质。所述组合物还可包含Ca和健康改善成分，如益生素和益生元。所述组合物可以为食品、保健食品、食品增补剂或药物的形式。此外，由于有效的生物标记物和样品基质的选择的复杂性，特别需要找到用于脂肪肝和代谢综合征的特异性生物标记物。本发明还涉及基于代谢组学图谱分析来确定脂肪肝的诊断方法。对代谢组学图谱使用统计建模方法以识别生物标记物。

Description

用于改善肝脏代谢的组合物和诊断方法
技术领域
本发明涉及一种用于支持并改善肝脏代谢，尤其是与脂肪肝有关的肝脏代谢的组合物，所述组合物包含乳清蛋白质。此外，本发明涉及基于代谢图谱分析来确定脂肪肝的诊断方法。
背景技术
腹部肥胖与代谢综合征的发展密切相关。减轻体重是目前已知的减轻代谢综合征的几种有效治疗方法之一。不过，代谢综合征并不一定是肥胖导致的。另一方面，并非所有的肥胖人群都会发展出代谢综合征。脂肪肝在代谢综合征的发展中的重要性只是最近几年才被意识到。
已经表明，肝脏中的脂肪累积是区分发展代谢综合征的个体与未发展代谢综合征的个体的关键特征(Kotronen，A.and Yki-
Figure BPA00001176867200011
H.，Fatty Liver.A Novel Component of the metabolic Syndrome，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2007；(2007年8月9日上线)。一旦脂肪化，肝脏则为胰岛素抵抗，并且过度产生主要的心血管危险因素，如C-反应蛋白(CRP)、极低密度脂蛋白(VLDL)和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)(Yki-H.Fat in the liver and insulin resistance，Ann Med.2005；37(5)：347-356)。此时，通过减轻体重来改善胰岛素抵抗仍然是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的治疗的基础。此外，预防和治疗肝脏脂肪累积的手段受限。而且，关于调节脂肪肝的机制了解相对较少。因而，一直需要在分子水平上更好地理解脂肪肝的复杂性，并找到有效且相关的手段和特定的化合物和/或药剂以控制、减轻、缓解或预防脂肪肝的形成和/或发作。
乳清蛋白质与钙的组合已经显示出在饮食诱发的肥胖症模型中能够减轻体重和脂肪组织的增长(Pilvi，T.K.，Korpela，R.，Huttunen，M.，Vapaatalo，H.，Mervaala，E.M.，High-calcium diet with whey proteinattenuates body-weight gain in high-fat-fed C57B 1/6J mice，Br.J.Nutrition，007，98：900-907)。已经进行的一些研究是关于例如乳清蛋白质与钙的组合用于体重调节显示出通过在进食后“关闭”食欲而降低体脂或维持较低体重的潜力。但背景技术未提出任何指示，即乳清蛋白质与饮食中钙的组合既不能在能量限制下促进体重减轻，因而也不具有减轻脂肪肝的有利效果。
在本领域中已知有一些脂质代谢改善剂，例如甘油糖脂(NisshinSugar Manufacturing Co Ltd，JP 2005314256)、大豆蛋白的酶促消化产物(Fuji Oil Co Ltd，WO2003026685)和奶源性碱性蛋白或碱性肽片段(SnowBrand Milk Prod.，JP 2002212097)。这样的药剂和包含所述药剂的食品和饮料据认为可用于预防和改善与生活方式有关的疾病，如脂肪肝、高脂血症、高胆固醇血症、动脉硬化、肥胖等等，但无益处的明确证据。
此外，在出版物WO 2007/069744(Ajinomoto Co.，Inc.)中描述了用于改善与脂质代谢有关的基因表达的药剂，其包含三种支链氨基酸异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸作为活性成分。此外，WO 2006/070873(Ajinomoto，Co.，Inc.)描述了显示出低脂联素血症、高脂血症、高血压、血管病、脂肪肝、肝纤维化或肥胖症的预防或治疗效果的食物或饮料产品，其包含脂联素诱导剂或脂联素分泌促进剂，包含选自亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、丙氨酸及其混合物的氨基酸。
JP 2004300114(Fuji Oil Co.，日本)描述了一种寡肽混合物，该混合物通过在内切蛋白酶或外切蛋白酶存在下分解大豆并利用疏水性树脂进行处理而得到，所述疏水性树脂强烈地控制来自肝细胞的载脂蛋白B的分泌。根据该出版物，提出了所述混合物可用于治疗和预防例如肥胖症、脂肪肝、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、糖尿病、高血压、慢性肾炎、肝硬化和阻塞性黄疸。
脂质是高度多样化的分子，除了起到能量存储的作用之外还作为信号分子和结构分子发挥重要作用。至关重要的是鉴别在肝脏中累积的各种脂质物种以理解肝脏的胰岛素抵抗的复杂过程。Puri等指出，在人类的NAFLD中，甘油三酯(TAG)和甘油二酯(DAG)的水平增加，而卵磷脂(PC)的总量减少(Puri P，Bailiie RA，Wiest MM，Mirshahi F，Choudhury J，Cheung O，Sargeant C，Contos MJ，Sanyal AJ.，A lipidomic analysis of nonalcoholic fatty liver disease，Hepatology，2007，46(4)1081-1090)。具体而言，神经酰胺连同TAG和DAG的累积似乎指示了脂肪肝的发展。
在ob/ob小鼠中已经发现TAG和DAG，二酰基磷酸甘油酯和特定的神经酰胺(CER)物种的上调和鞘磷脂类(SM)的下调(Yetukuri，L.Katajamaa，M.，Medina-Gomez，G，
Figure BPA00001176867200031
T.，Vidal-Puig，A.，Oresic，M.，Bioinformatics  strategies  for  lipidomics  analysis：characterization of obesity related hepatic steatosis，BMC Systems Biol.，2007，1：12)。此外，这些采用基因引起的肥胖的胰岛素抵抗的ob/ob小鼠模型没有显示出任何作用机制，而且不是非常类似人类的脂类组学研究的实验模型。
需要开发针对代谢综合征的治疗和预防。这种治疗和预防应当旨在维持健康的肝脏代谢，而且并不间接实现减轻体重。因此，必须开发一种对于脂肪肝的直接治疗，其旨在改善肝脏代谢并预防代谢综合征的发展。
此外，由于有效的生物标记物和样品基质的选择的复杂性，特别需要找到用于脂肪肝和代谢综合征的特异性生物标记物。此外还需要开发不需要非必要的如肝活检等侵入性取样的生物标记物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于预防和/或治疗脂肪肝的组合物，所述组合物包含乳清蛋白质。此外，本发明的另一个主要目的是在分子水平上更好地理解与脂肪肝有关的机制和关键代谢物及其变化，并提供针对脂肪肝的特定治疗和生物标记物。
本发明提供一种用于预防和/或治疗脂肪肝的包含乳清蛋白质的组合物。
此外，本发明提供一种支持并改善肝脏代谢的方法，其中所述方法包括对需要该治疗的对象施用包含乳清蛋白质的组合物。
而且，本发明还提供诊断对象的脂肪肝的方法，所述方法包括测定取自所述对象的血样中的与肝脏代谢有关的至少一种代谢物的量，由此所述代谢物的异常量指示肝脏代谢的状态。
本发明提供针对脂肪肝的治疗，其旨在改善肝脏的脂质代谢，并且并不间接实现减少体重。
本发明还提供用于脂肪肝和健康的肝脏脂质代谢的生物标记物。所述生物标记物可从血液、血清或血浆中测定，无需对肝脏活检。
所公开的生物标记物提供了肝脏代谢的完整描述。肝脏代谢的机制复杂，因而生物标记物仍然应当提供肝脏代谢状况的详细描述。本文中公开的诊断方法正好提供了这个。
附图说明
图1显示了肥胖对照组、体重下降(酪蛋白＝CPI，乳清+Ca＝WPI)和瘦型对照组小鼠(n＝10/组)的最终体重和体脂。棒图表示平均值±SEM值。没有共同字母的平均值不同，p＜0.05。
图2显示了不同组(瘦型对照组；肥胖；体重减轻(酪蛋白＝CPI)；体重减轻(乳清+Ca＝WPI))的小鼠肝脏中的代谢图谱的PLS/DA得分图。
图3显示了PLS/DA负载。A：基于LV1负载的排名前10的脂质，和靠前的低排名脂质。B：基于LV2负载的排名前10的脂质，和靠前的低排名脂质。
图4显示了瘦型对照组和肥胖对照组之间具有最高比率的10种代谢物和具有最低比率的10种代谢物的倍数变化。
图5显示了与WPI和CPI组相比的前15个上调和下调的代谢物。
图6显示了血清中的代谢图谱的PLS/DA得分图(瘦型对照组；肥胖；体重减轻(酪蛋白＝CPI)；体重减轻(乳清+Ca＝WPI))。
具体实施方式
本发明提供一种用于改善和维持健康的肝脏代谢的包含乳清蛋白质的组合物，且可用于治疗和/或预防脂肪肝。脂肪肝与肥胖症和代谢综合征密切相关，因而也与胰岛素抵抗和II型糖尿病密切相关。脂肪肝的治疗因而可用于患有代谢综合征的患者。代谢综合征传统上使用旨在减轻患者体重的方案或药物进行治疗。本发明的组合物使得能够进行下述治疗，即不是旨在减轻体重而是改善肝脏的代谢。因此，所述组合物可用于治疗患有脂肪肝和代谢综合征的体重正常或苗条的患者。
本发明的组合物还可优选包含钙。已经发现，乳清蛋白质与钙的组合对于治疗脂肪肝是特别有用的。所述组合物还可包含其他的改善和维持健康的成分，如益生素和益生元。
本发明基于令人惊讶的发现，即乳清蛋白质饮食可明显改善肝脏代谢图谱。代谢图谱的改善显示，乳清蛋白质饮食对肝脏的健康直接起作用。改善的代谢图谱对于治疗和预防脂肪肝极为重要。本发明因而提供了恢复和维持健康的肝脏代谢的方法。
健康的肝脏代谢对于预防和治疗代谢综合征是必要的。本发明提供了针对所有患有代谢综合征的患者的治疗，因为该治疗直接针对肝脏的脂质代谢而不是旨在减轻体重。因而，患有代谢综合征而未患肥胖症的对象组如今可用本文中提供的方法治疗。
本发明的组合物改善了肝脏的代谢图谱。因此，重要的是可以在该治疗之前，尤其是该治疗期间监测脂质代谢。本发明因而还提供了用于监测肝脏的脂质代谢的方法。
本发明的另一个方面是用来自体样的代谢生物标记物监测肝脏代谢。由此提供了诊断对象脂肪肝的方法，其中所述方法包括测定取自所述对象的体样中的与肝脏代谢有关的至少一种代谢物的量，由此所述代谢物的异常量指示肝脏代谢的状态。优选的是，所述体样是血样，并且同时测定多种代谢物的量。令人惊讶的发现是，可由从血样所分离出的血清监测并追踪肝脏代谢(脂肪肝)，而无需活检取样。因此，提供了通过由血样测定代谢生物标记物来确定脂肪肝的状态的方法。本文中所提供的方法可用于确定脂肪肝或治疗期间用于监测疾病的发展。
代谢生物标记物可通过收集脂类组学图谱、水溶性代谢物图谱或脂类组学图谱与水溶性代谢物图谱的组合而确认。
代谢图谱分析是对非水溶性代谢物(脂质)和水溶性代谢物的大规模研究。代谢图谱可通过下述技术获得：例如电喷雾离子化(ESI(+/-))、质谱(MS)、液相色谱和质谱联用(LC/MS)以及全二维气相色谱与高速飞行时间质谱联用(GCxGC-TOF)。代谢物之间的关系通常由多变量方法表征。这使得能够由单一样品同时分析几种甚至大量的代谢物，从而获得“脂质图谱”、“水溶性代谢物图谱”或“代谢物组学图谱”(即，脂质和水溶性代谢物的组合)。这些结果随后可应用统计建模方法而用于鉴别脂肪肝典型的代谢图谱。
初级代谢物是选定的一组代谢物，其是能量代谢途径如TCA循环和磷酸戊糖途径中的关键代谢物。
脂类组学图谱和水溶性代谢物图谱的组合提供了准确可靠的针对脂肪肝的生物标记物。
如今已经惊讶地发现，通过调节减重饮食中的蛋白质来源和钙的含量，能够显著改善全面的脂类组学图谱和初级代谢物图谱(实施例2)。此外，乳清蛋白质和钙在能量限制过程中显著促进了体重和脂肪的减少，并降低了脂肪的吸收(实施例1，图1)。
此外，已经惊人地显示出，体重减轻改善了肝脏脂质图谱，清楚表明肝脏的甘油三酯、磷脂和神经酰胺含量的显著变化。当体重减轻伴随乳清蛋白质饮食时，肝脏代谢物图谱的改善甚至比体重减轻而无乳清蛋白质时更为显著。
与高脂饮食诱发的肥胖症有关的肝脏脂质图谱的主要变化是TAG的量增多和主要的磷脂(如磷脂酰乙醇胺和卵磷脂)的量减少(实施例2，图3A)。一些TAG物种在肥胖组中相比于瘦型组增大了甚至10倍至20倍。此外，某些神经酰胺也在具有通过倍数变化计算出的最大增加的物种中。
本发现表明存在或不存在乳清蛋白质饮食时体重的减轻与TAG水平的减少和鞘磷脂、胆甾醇酯和磷脂酰丝氨酸水平的增多有关。可最佳地区分体重减轻组和肥胖组的代谢物的变化是特定的TAG和神经酰胺物种的减少及鞘磷脂、胆甾醇酯和磷脂酰丝氨酸的增多(图3B)。
然而，当体重减轻伴随乳清蛋白质饮食(乳清+Ca＝WPI)时，相比于对照组饮食的体重减轻(CPI)，几种磷脂物种如磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂的水平增加，而TAG和糖解代谢物的水平减少(图5)。
乳清+Ca(WPI)治疗显著地调节了初级代谢。体重减轻组之间的代谢物水平的直接比较令人惊异地揭示出，使用WPI饮食的体重减轻与TCA循环和磷酸戊糖途径代谢物水平的增加有关。相比于对照组饮食的体重减轻(CPI)，WPI饮食还增加了几种磷脂物种(如磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂)的水平，并减少了TAG和糖解代谢物(图5)。
令人惊讶的是，乳清+Ca(WPI)饮食还对血清代谢物图谱具有显著影响(实施例3，图6)。因此，有力地表明了用于全面的代谢图谱分析和对具体的生理状态建模的有效的非侵入性方法。不需要对肝脏进行活检取样的方法在此处称为“非侵入性方法”。例如，血样在此处被视为非侵入性取样法。血样可以在常规的健康检查时采集，并且可以在任何医学实验室中进行。
在本发明中，“乳清蛋白质”指的是源自乳清的蛋白质、源自乳清的肽片段、源自乳清的蛋白质分离物、源自乳清的蛋白质水解产物、乳清成分和/或它们的组合物或混合物。乳清蛋白质是球状蛋白的集合，可从乳清(由牛奶制造奶酪的副产物)中分离得到。其通常是β-乳球蛋白(约65％)、α-乳清蛋白(约25％)和血清白蛋白(约8％)的混合物。乳清蛋白质包含高水平的必需氨基酸和非必需氨基酸。
在商业规模上，有数种方法可用于制造富含乳清蛋白质的产品、从乳清中除去乳清蛋白质和纯化主要的和次要的乳清蛋白质。源自乳清的蛋白质分离物通常包含牛血清白蛋白、α-乳球蛋白、β-乳球蛋白、κ-酪蛋白片段、乳铁蛋白等等。
根据本发明，包含乳清蛋白质的组合物可以为食品、保健食品和药物的形式。此外，可以将组合物和施用物制造为使得其可以作为例如日常饮食的便利的一部分或补充物而消耗的形式。
因此，本发明的组合物可以如此口服施用，即，以片剂、胶囊或粉末的形式。另外，本发明的组合物可以作为食品或营养品(如乳制品)口服施用，或作为医药产品口服施用。
术语“食品”意在涵盖所有的可以为固体、胶状或液体的可消耗的产品，并涵盖现成的产品和单独使用本发明的组合物或组合使用本发明的组合物与常规食品或成分而制得的产品。食品例如可以是乳品加工业或饮料加工业的产品。
因此，在制造食品或药物产品时可以将本发明的组合物添加至食品或药物中。本发明的组合物还可以添加至成品食品中。所讨论的食品因而对脂肪肝具有所希望的效果，由此还对代谢综合征具有所希望的效果。
各种食品、食材和/或药物产品以及动物饲料的形式不做具体限定。适宜的食品和/或营养品的实例包括乳制品、饮料、果汁、汤或儿童食品。
本发明的组合物和产品主要适合用于成人和婴幼儿。这些产品的积极效果也有利于动物，尤其是宠物和畜禽。这些动物的实例包括狗、猫、兔、马、牛、猪、山羊、绵羊和家禽。
下列实施例描述了本发明。这些实施例不应解释为以任何方式限制权利要求。
实施例
实施例1.体重和脂肪含量
将八周龄的雄性C57BI/6J小鼠(n＝40，Harlan，Horst，The Netherlands)在标准实验动物实验室中在每个笼子内安置5只，照明自早上6:30至下午6:30，温度为22±1℃。小鼠随意接受食物和自来水。在给喂正常饮食(Harlan Tekland 2018，Harlan Holding，Inc，Wilmington，DE，USA)的为期一周的适应期后，三十只小鼠(25.5±0.3g)接受高脂饮食(60％的能量来自脂肪；蛋白质23.4％，碳水化合物26.6％，脂肪35.3％，纤维6.5％；蛋白质＝Alacid 714酸酪蛋白，NZMP，Auckland，New Zealand)。其余十只小鼠在整个研究期间继续给喂正常饮食(随意)(瘦型对照组)。在给喂高脂饮食的14周的增重期之后，杀死一组小鼠(肥胖组，n＝10)，其余的小鼠接受能量限制饮食7周。在能量限制期间，小鼠获得在随意给喂期间所进食的能量的70％。在能量限制期之初，将体重相匹配的小鼠分成两组(WPI和CPI)。WPI组接受高脂饮食(蛋白质23.1％，碳水化合物26.2％，脂肪35.0％，纤维6.5％)，该饮食含有1.8％的CaCO3，并且所有的蛋白质(能量的18％)来自乳清蛋白质分离物(AlacenTM 895，NZMP，Auckland，New Zealand)。CPI组如在增重期时一样继续接受同样的高脂饮食(60％的能量来自脂肪；Alacid 714蛋白质23.4％，碳水化合物26.6％，脂肪35.3％，纤维6.5％)。
体重在增重期期间每周监测一次，在能量限制期期间每周监测两次。每天监测食料的消耗。在增重期和能量限制期结束时通过双能X线骨密度仪(DEXA，Lunar PIXSmus，GE Healthcare，Chalfont St.Giles，UK)分析体脂含量。
结果：乳清蛋白质和钙在能量限制期期间促进了体重和脂肪的减少并降低了脂肪的吸收。在增重期结束时，高脂饲喂的小鼠的重量明显大于正常饮食喂养的对照组小鼠(41.5±1.0g对34.3±1.3g，p＜0.001)(图1)。肥胖组小鼠相比于瘦型对照组具有显著更多的脂肪组织(43.1±1.0％对25.5±1.0，p＜0.001)。为期7周的能量限制使得WPI组的体重减少至瘦型对照组的水平(p＜0.001对肥胖组，p＞0.05对瘦型)，但是CPI组中体重的减轻在统计学上并不显著。WPI还减少了比CPI饮食减轻的重量更多的脂肪垫重量。
实施例2.代谢图谱分析
样品制备：在治疗期结束时，用CO2/O2(95％/5％)使小鼠昏迷，然后实施断头。取出肝脏，用盐水洗涤，吸干并称重。组织样品在液氮中迅速冷冻，在试验前存储于-80℃。
来自脂类组学分析的脂质根据Lipid Maps(http://www.lipidmaps.org)命名。例如，具有16:0脂肪酸链的溶血卵磷脂命名为单酰基-甘油磷脂酰胆碱GPCho(16:0/0:0)。在脂肪酸组成未测定的情况中，标记碳原子和双键的总数。例如，卵磷脂物种GPCho(16:0/20:4)表示为GPCho(36:4)。然而，GPCho(36:4)还可以表示其他分子物种，例如GPCho(20:4/16:0)或GPCho(18:2/18:2)。
脂类组学：肝脏组织样品(n＝10/组)、10μl的包含GPCho(17:0/17:0)、GPEtn(1p:0/17:0)(甘油磷酸乙醇胺)、GPCho(17:0/0:0)、Cer(d18:1/17:0)(神经酰胺)和TG(17:0/17:0/17:0)(甘油三酯)的内标混合物和200μl的氯仿：甲醇(2∶1)使用球磨机在2ml的Eppendorf管中通过使用玻璃球进行均质化。加入氯化钠溶液(0.15M，50μl)，样品旋转2分钟。在1小时提取时间之后，将样品以10000rpm离心3分钟，将下层的100μl等分试样取入玻璃插管(insert)中并与10μl的包含GPCho(16:1/16:1-D6)、GPCho(16:1/0:0-D3)和TG(16:0/16:0/16:0-13C3)的混合物混合。
使样品通过配备有Acquity UPLCTM BEH C181×50mm柱(具有1.7μm颗粒)的Acquity UPLCTM系统，利用Q-Tof Premier质谱仪对肝脏组织提取物进行检验。柱温为50℃。溶剂体系由水(1％1M NH4Ac，0.1％HCOOH)和乙腈/异丙醇(5:2，1％1M NH4Ac，0.1％HCOOH)构成，流速为0.200ml/分钟。使用正离子模式的电喷雾离子化(ESI+)检测化合物。于m/z 300至1200收集数据，扫描时间为0.2秒。源温和去溶剂化温度分别为120℃和250℃。
使用MZmine软件0.60版(Kata-jamaa和Oresic，2005)处理数据，使用内部谱库或以串联质谱法(Yetukuri等，2007)鉴别代谢物。
初级代谢物：将20mg的冷冻肝脏组织(n＝10/组)称取到Eppendorf管中，然后加入200μl甲醇(-80℃)和10μl13C标记的内标。样品利用MicroDismembrator S(Sartorius，Germany)通过使用玻璃珠(0.5至0.75mm)在3000rpm均质化3分钟。均质化的样品立即在80℃煮3分钟，然后在10000rpm均质化5分钟。收集上清液，并在氮气流下蒸发至干。在100μl的超纯水中将样品复原。
用HPLC-MS/MS法分析肝脏提取物以定量分析磷和TCA循环化合物。系统由在高pH下工作的HT-Alliance HPLC(Waters，Milford，MA)构成。分析物通过阴离子交换色谱联合柱后ASRS Ultra II 2mm离子抑制器(Dionex，Sunnyvale，CA)解析，并利用在电喷雾负离子模式下工作的Quattro Micro三重四极质谱仪(Waters，Mil-ford，MA)检测。分析柱是IonPac AS11(2×250mm，Dionex，Sunnyvale，CA)，保护柱为IonPac AG11(2×50mm，Dionex，Sunnyvale，CA)。流速为250μl分钟，注入体积为5μl。柱温为35℃，自动取样器为10℃。使用水(99％至52％)和300mM的NaOH(1.0％至48％)的梯度混合物。
化合物在多反应监测(MRM)模式下检测其最佳灵敏度和选择性。将来自酵母批式流加培养的13C标记的代谢物的小份等分试样用作内标。定量测定磷酸己糖(葡糖-6-磷酸酯(G6P)、果糖-磷酸酯(F6P)、甘露糖-6-磷酸酯(M6P)和6-葡糖-1-磷酸酯(6G1P))、磷酸戊糖(核糖-5-磷酸酯(R5P)和核酮糖-5-磷酸酯(Ri5P))、果糖二磷酸酯(FBP)、甘油-2-磷酸酯(G2P)和3-磷酸甘油酸酯(3PG)、磷酸烯醇丙酮酸酯(PEP)、6-磷酸葡萄糖酸酯(6PG)、琥珀酸酯(SUC)、苹果酸酯(MAL)、α-酮戊二酸酯(AKG)、草酰乙酸酯(OXA)、柠檬酸酯(CIT)、异柠檬酸酯(ICI)、乙醛酸酯(GLY)和丙酮酸酯(PYR)。
数据用MassLynx 4.1软件处理，基于12C分析物及13C标记类似物的响应求算内部校准曲线。
数据分析：偏最小二乘判别分析(PLS/DA)和PLS分析用作建模方法进行脂类组学和初级代谢物数据的聚类回归。PLS/DA是模式识别技术，用于使数据集的变化与组的成员相关联。所产生的投影模型给出了着眼于最大分离(“判别”)的隐变量(LV)。邻接块交叉验证法和Q2分数用于开发模型。计算VIP(变量投影重要性)值以鉴别对于特定组的聚类最为重要的分子物种。使用Matlab 7.2版(Mathworks，Natick，MA)和PLS Toolbox4.0版Matlab包(Eigenvector Research，Wenatchee，WA)进行多变量分析。利用双侧t检验进行所选定的分子物种的水平之间的比较。
使用PLS回归分析和邻接块交叉验证关联代谢物和血糖。
结果：脂类组学和初级代谢物图谱通过饮食诱发的肥胖和体重减轻发生显著改变。脂类组学图谱包括391种鉴别的脂质物种，初级代谢物分析对13种代谢物(G6P、F6P、M6P、FBP、3PG、R5P、SUC、MAL、CIT、PYR、PEP、6PG、FUM)进行了量化。对组合的脂类组学和初级代谢物的数据的PLS-DA分析揭示了组之间的明显差异(图2)。具体而言，第一隐变量(LV1)揭示了与体重差异有关的变化，而沿着第二隐变量(LV2)的差异则对于体重减轻和饮食影响更具特异性。乳清+Ca(WPI)饮食的效果如所示的明显强于体重减轻的效果，并使该组更接近于瘦型对照组。不过，治疗产生了不同于瘦型对照组的显著的代谢变化。
肥胖增大了TAG的量并降低了主要磷脂的水平。与高脂饮食诱发的肥胖有关的主要改变是TAG的量增多，主要磷脂(如磷脂酰乙醇胺和卵磷脂)的量减少(图3A)。相比于瘦型组，肥胖组中的一些TAG物种增加了甚至10至20倍。此外某些神经酰胺也在具有最大增加的物种中。肥胖诱发的脂肪肝并不如此多地与代谢物的量下降有关。在丙酮酸酯(PYR)和核糖-5-磷酸酯(R5P)以及某些鞘磷脂和其他的磷脂物种中观察到最大的负倍数变化。
体重减轻与TAG的水平减少和鞘磷脂、胆甾醇酯及磷脂酰丝氨酸的水平增多有关。可最佳地区分体重减轻组和肥胖组的代谢物的变化是特定的TAG和神经酰胺物种的减少及鞘磷脂、胆甾醇酯和磷脂酰丝氨酸的增多(图3B)。
乳清+Ca(WPI)治疗显著地调节了初级代谢。体重减轻组之间代谢物水平的直接对比令人惊异地揭示出，使用WPI饮食的体重减轻与TCA循环和磷酸戊糖途径代谢物水平的增加有关。相比于对照组饮食的体重减轻(CPI)，WPI饮食还增加了数种磷脂物种(如磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂)的水平，并减少了TAG和糖解代谢物(图5)。
实施例3.血清的代谢图谱分析
样品制备：通过加入等分试样(10μl)的内标混合物对血清样品进行分析，所述内标混合物包含等量的内标(GPCho(17:0/0:0)、GPCho(17:0/17:0)、GPEtn(17:0/17:0)、GPGro(17:0/17:0)[rac]、Cer(d18:1/17:0)、GPSer(17:0/17:0)和GPA(17:0/17:0)(来自Avanti Polar Lipids)及MG(17:0/0:0/0:0)[rac]、DG(17:0/17:0/0:0)[rac]和TG(17:0/17:0/17:0)(来自Larodan Fine Chemical))，并将0.05M的氯化钠(10μl)加入血清样品(10μl)中，脂质用氯仿/甲醇(2∶1，100μl)提取。旋转(2分钟)后，静置(1小时)，离心(10000RPM，3分钟)，分离下层，将包含3种经标记的标准脂质的标准混合物加入(10μl)至提取物中。标准溶液包含10μg/ml(在氯仿∶甲醇2∶1中)GPCho(16:0/0:0-D3)、GPCho(16:1/16:1-D6)和TG(16:0/16:0/16:0-13C3)，所述物质均来自Larodan Fine Chemicals。随机确定用于LC/MS分析的样品顺序。
以Waters Q-Tof Premier质谱仪联用Acquity Ultra Performance LCTM分析脂质提取物。柱保持在50℃，是Acquity UPLCTMBEHC1810×50mm(具有1.7μm颗粒)。二元溶剂体系包含A.水(1％1M NH4Ac，0.1％HCOOH)和B.LC/MS级(Rathburn)乙腈/异丙醇(5∶2，1％1M NH4Ac，0.1％HCOOH)。梯度由65％A/35％B开始，用6分钟达到100％B，在该状态下再保持7分钟。包括5分钟再平衡步骤在内的总运行时间为18分钟。流速为0.200ml/分钟，注入量为0.75μl。样品管理器的温度设定为10℃。
脂质图谱分析、数据处理和脂质的鉴定以与实施例2相似的方式进行。
通过GCxGC-TOF对水溶性代谢物的分析
通过全二维气相色谱与高速飞行时间质谱联用(GCxGC-TOF)对水溶性代谢物进行广泛筛选(Welthagen W，Shellie R，Spranger J，Ristow M，Zimmermann  R，Fiehn O，Comprehensive two-dimensional  gas chromatography-time-of-flight mass spectrometry(GCxGC-TOF)for high resolution metabolomics：biomarker discovery on spleen tissue extracts of obese NZO compared to lean C57BL/6mice.Metabolomics 2005；1：65-73)。使用的仪器是来自美国Agilent Technologies的Leco Pegasus 4DGCxGC-TOF with Agilent 6890N GC和来自瑞士CTC Analytics AG的CombiPAL自动取样器。调节器、二级炉和飞行时间质谱仪来自美国LecoInc.。GC运行在分流模式(1:20)下，氦气用作载气，以1.5ml/分钟恒定流动。第一GC柱是相对非极性的RTX-5柱，10m×0.18mm×0.20μm，第二柱是极性BPX-50，1.10m×0.10mm×0.10μm。温度程序如下：初始50℃，1分钟-＞280℃，7℃/分钟，1分钟。二级炉设定为一级炉温之上+30℃。二维分离时间设定为3秒。所用的质量范围是40至600amu，数据收集速度为100谱/秒。商业质谱库Palisade Complete 600K用于鉴定代谢物。
结果：由血清鉴定了129种代谢物(GCxGC-TOF平台)，并鉴定了537种脂质(UPLC/MS(ESI+))。脂类组学和初级代谢物的数据的PLS-DA分析揭示了组之间的明显差异，如图6所示，乳清+Ca(WPI)饮食对血清代谢物图谱具有显著影响。

Claims (17)

1.一种组合物，所述组合物包含用于预防和/或治疗脂肪肝的乳清蛋白质。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述预防和/或治疗脂肪肝与下列的肥胖症、代谢综合征、II型糖尿病和胰岛素抵抗中的一个或多个相关。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物还包含钙。
4.如权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含益生素和/或益生元。
5.如权利要求1～4中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是功能性食品的形式。
6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述功能性食品是乳制品、饮料、果汁、汤或儿童食品的形式。
7.如权利要求1～4中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是促进健康的天然产品的形式。
8.如权利要求7所述的组合物，其中，所述促进健康的天然产品是丸剂、片剂、粉末或混合物的形式。
9.一种用于支持并改善肝脏代谢的方法，其中，所述方法包括对需要该治疗的对象施用包含乳清蛋白质的组合物。
10.一种诊断对象的脂肪肝的方法，其中，所述方法包括测定取自所述对象的血样中的与肝脏代谢有关的至少一种代谢物的量，由此所述代谢物的异常量指示肝脏代谢的状态。
11.如权利要求10所述的方法，其中，同时测定多种所述代谢物的量。
12.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于所述代谢物已经通过收集脂质图谱、水溶性代谢物图谱或脂质图谱与水溶性代谢物图谱的组合而确认。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于对所收集的图谱应用统计建模方法以识别所述代谢物的异常量。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于使用诸如气相色谱或液相色谱与质谱联用的技术来收集所述图谱。
15.如权利要求10～14中任一项所述的方法，其特征在于由所述血样分离出的血清或血浆样品测定所述代谢物。
16.如权利要求10～15中任一项所述的方法，其特征在于所述方法用于在治疗所述疾病期间监测脂肪肝的发展。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于所述治疗包括将权利要求1所述的组合物施用给需要该治疗的患者。
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