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CN101909624A - 用咪唑并喹啉衍生物治疗结肠病或预防结肠直肠癌 - Google Patents

用咪唑并喹啉衍生物治疗结肠病或预防结肠直肠癌 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通过局部给予咪唑并喹啉家族的免疫调节药治疗结肠直肠病(例如息肉、癌症前期)及预防和辅助治疗结肠直肠癌，所述免疫调节药例如咪喹莫德(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺)、瑞喹莫德(4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-乙醇)、索替莫德(2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺)。

Description

用咪唑并喹啉衍生物治疗结肠病或预防结肠直肠癌
本发明涉及通过局部给予咪唑并喹啉家族的免疫调节药，例如咪喹莫德(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺)、瑞喹莫德(4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇)、索替莫德(2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺)治疗结肠直肠病(例如息肉、癌症前期)及预防和辅助治疗结肠直肠癌。令人惊讶地，这些免疫调节性咪唑并喹啉衍生物抑制癌症前期的胃肠细胞转化成恶性结肠直肠肿瘤细胞。
使用不同的咪唑并喹啉衍生物可以导致上述结肠直肠病的更加有效和安全的治疗。
结肠直肠息肉在中年和老年人中相当常见并且经常不具有显著的症状。大约50％超过60岁的人结肠中具有息肉。它们变成癌的可能性使认真地对待它们变得重要。尽管极大多数的息肉是良性的(非癌的)，但是几乎所有的结肠癌都是由良性息肉逐渐形成的。恶性肿瘤(carcinomas)占多于80％的人类癌症，皮肤、肺、结肠、乳腺、前列腺和子宫是最常见的部位。
结肠息肉的尺寸、形状和数量变化很大。两个主要类型是增生性和腺瘤性。增生性息肉最常见并且通常不变成癌。腺瘤性息肉更可能变成癌。
通常，肿瘤发展遵循三个不同的阶段：启动、促进和进展。癌症预防方法尤其包括增强对抗癌症的宿主防御机制、化学预防和其它方法。尽管癌症的早期检测和治疗得以改善，但是总死亡率在最近的30年没有下降。
存在降低息肉发展为癌症的风险的数种可能性。预防结肠息肉发展成癌症的一种可能性是低脂肪和高纤维的饮食。某些维生素也保护避免患结肠癌，即维生素C和E。非甾类消炎药(例如阿司匹林)减少息肉的形成，尽管不提倡非甾类消炎药作为预防结肠息肉的方式。
肿瘤发展的三个阶段中，促进阶段包括突变细胞扩增形成活跃地增生性、多细胞恶变前损害。该致癌作用的促进阶段可提供癌症预防的最佳靶点。新的和特殊形式的癌症预防是所谓的化学预防。按照定义，化学预防是使用药剂减缓致癌作用的进展、递转或抑制致癌作用，从而降低发展成侵袭性或临床上重要的疾病的风险。
如果形成了肿瘤，则可以采用几种类型的标准治疗。这些治疗包括外科手术、化学治疗、放射治疗和生物治疗。生物治疗是一种使用患者的免疫系统对抗癌症的治疗。自体物质或药物用于加强或恢复身体对癌症的天然防御。这种类型的癌症治疗也称为生物疗法或免疫治疗。
咪唑并喹啉类：咪喹莫德是咪唑并喹啉家族中的免疫调节化合物，其显示抗病毒和抗肿瘤两种作用(DieboldSS等人，Innateantiviralresponses by means of toll-like receptor(TLR)-7-mediatedrecognition of single-stranded RNA.Science204；303：1529-1531；Barnetson RS等人，Imiquimod induced regression of clinicallydiagnosed superficial basal cell carcinoma is associated withearly infiltration by CD4T cells and dendritic cells Clin.Exp.Dermatol 2004；29：639-643)。经证实咪喹莫德主要通过TLR-7发挥其作用(Hemmi H等人，Small anti-viral compounds activateimmune cells via the TLR 7MyD88-dependent signaling pathway.Nat.Immunol 2002；3：196-200)。咪喹莫德有效地抑制光化性角化病(AK)进展成侵袭性皮肤癌，通常是鳞状细胞癌(SCC)。尽管咪喹莫德不发挥任何直接的抗肿瘤活性(
Figure BPA00001162329200021
M等人，Tumor-selectiveinduction of apoptosis and the small-molecule immune responsemodifier imiquimod.J Natl.Cancer Inst.2003，95：1138-49)，但是它对多种不同的皮肤肿瘤和其它起源的肿瘤表现出良好的有效性。在小鼠中，用咪喹莫德口服治疗显著抑制了MC-26结肠癌的发展。鼠干扰素(IFN)-α的抗血清明显废除了咪喹莫德的抗肿瘤作用，表明抗肿瘤作用相当大程度上是由IFN诱导作用介导的(Sidky YA等人，Inhibition of murine tumor growth by an interferon-inducingimidazoquinolinamine.Cancer Res 1992；52：3528-33)。
咪喹莫德和相关化合物抗癌细胞的确切的作用方式是复杂的并且仍然是未知的。
有证据表明咪喹莫德能够促进不同的恶性皮肤细胞凋亡(Inglefield JR等人，Apoptotic responses in squamous carcinomaand epithelial cells to smal1-molecule toll-like receptoragonists evaluated with automated cytometry.J Biomol Screen2006；11：575-85)。
免疫治疗：细胞介导的免疫应答是结肠直肠癌中肿瘤-宿主相互作用的重要方面。从癌症前期(腺瘤)的结肠息肉发展到恶性结肠直肠癌取决于涉及激活的T淋巴细胞活性的复杂路径。当细胞毒素T淋巴细胞CD8+细胞或CD4+T-辅助细胞识别来自人癌细胞的抗原时启动了免疫应答。细胞介导的应答主要由各种不同的细胞因子的作用启动和控制，所述细胞因子对T细胞增殖、细胞-细胞粘着、细胞凋亡和宿主免疫产生极大的影响。对结肠癌的免疫应答的存在得到了在人和在动物中在可移植的鼠癌症模型中进行的免疫治疗研究的支持。IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α和TNF相关的凋亡诱导配体(TRAIL)涉及在对结肠腺瘤的应答中增强细胞毒素和细胞凋亡的作用。此外，生长因子、细胞因子和免疫抑制因子可能在恶化前的结肠直肠组织的生长和存活中发挥决定性的作用。
已证实，咪喹莫德在治疗光化性角化病(AK)(也是癌症前期)中是有效的。咪喹莫德有效地清除AK损害并防止进展成SCC和其它恶性皮肤肿瘤。
将咪喹莫德局部施用至其它细胞类型(尤其是胃肠上皮细胞)是一个新方法。令人惊讶地，免疫调节药(如咪喹莫德、瑞喹莫德和索替莫德)还不仅抑制表皮细胞(例如角质化细胞)而且抑制胃肠上皮细胞的凋亡，表明它能够抑制结肠息肉的癌性发展。
实验部分
通过采用结肠上皮细胞研究了咪喹莫德对细胞凋亡变化的影响。Caco-2细胞系被广泛用于预测候选药物化合物跨越肠上皮细胞屏障的吸收率的体外分析中。因此，这些细胞系被用于研究咪喹莫德对p53表达的影响。p53是调节细胞循环从而起肿瘤抑制剂作用的转录因子。这种肿瘤抑制基因在从良性过度增殖到恶性病的多步进展中是非常重要的要素。
p53肿瘤抑制剂显示对防止受损和异常细胞的生长和存活是必要的。p53蛋白是由基因的中断与大约50至55％人癌症相关的基因编码的肿瘤抑制剂。p53蛋白在细胞循环中起到限制点的作用，防止或启动程序性细胞死亡。换句话说，p53是体内肿瘤抑制剂。能以几种方法使p53失活：i)在某些家族中，p53突变被遗传；ii)DNA致癌病毒(例如人腺病毒和乳头瘤病毒)能与p53蛋白功能结合并使其失活，从而改变细胞并启动肿瘤生长。p53在各种不同组织中的表达存在差别。相似地，p53基因调节在人单核细胞和淋巴细胞中是不同的。因此，皮肤中的变化不同于其它组织中观察到的变化。
方法
将咪喹莫德溶于二甲亚砜(DMSO)中。原液浓度为10mg/ml。由这些原液制备逐级稀释液。用于所有化合物的终浓度在0.1μg/ml至100μg/ml的范围内。DMSO的终浓度是0.1％。
由德国韦瑟尔的ATCC(American Type Culture Collection)获得结肠直肠腺癌细胞系Caco-2。将细胞置于24孔板(BD Bioscience，海德堡，德国)中。在含有5％CO2的增湿气氛中于37℃下在补充有10％热灭活的胎牛血清和10％非必需氨基酸的DMEM中培养细胞。当汇合成片时，洗涤细胞并以106个细胞ml-1再悬浮于无血清的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中。用不同浓度的测试物质孵育细胞(1×106个细胞/ml)。
使用RNeasy、Qiagen(希尔登，德国)由冷冻的溶菌产物制备RNA。使用来自Qiagen(希尔登，德国)的Quantitect Probe RT-PCR试剂盒进行单管逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)。使用SYBR Green试剂用ABIPrism 7900仪通过实时RT-PCR测定p53相对于β-肌动蛋白的表达。所述试剂购于德国希尔登的QIAGEN(p53：QT00060235)。采用ΔΔCT法计算mRNA的量。对于每个RT-PCR确定阈值循环(CT)，其定义为荧光超过3至10个循环的平均基线发射的标准偏差的10倍的循环。β-肌动蛋白用作使mRNA水平标准化的持家基因：Ct(参数)-Ct(β-肌动蛋白)＝ΔCt.(参数)。这个值是相对于代表未处理的经刺激的细胞的mRNA水平的媒介物对照设置的：ΔCt(激活的参数)-ΔCt(溶剂参数)＝ΔΔCt(参数)。然后基于大约100％的PCR反应有效性的对照实验的结果，以2-ΔΔCt×100％计算化合物X的相对mRNA水平(根据PEApplied Biosystems User Bulletin#2；ABI PRISM 7700SequenceDetection System，1997)。
采用GraphPad Prism版本5和单因素方差(one-way ANOVA)检验，然后采用Dunnett′s pos t-hoc分析进行统计学分析。
通过定量实时RT-PCR评价咪喹莫德对p53在Caco-2细胞中的表达的剂量依赖性作用(图1)。
直至100μM浓度的咪喹莫德增加了p53mRNA表达的剂量依赖性。咪喹莫德浓度为10和100μM时，p53mRNA水平的增加达到了统计学显著性。
与p16INK4a相比，p53不一律受咪喹莫德影响。在患有光化性角化病的患者中，发现在咪喹莫德治疗下对于p53的基因表达没有差别。因此，不能预料咪唑并喹啉衍生物(例如咪喹莫德)能增加肿瘤抑制剂p53在胃肠道细胞中的表达，表明它们在癌症前/癌症阶段治疗中的有益作用。
这些发现表明，咪喹莫德对肿瘤抑制剂基因在胃肠细胞中的表达水平具有有益的影响。咪喹莫德的这种作用很可能对于治疗结肠直肠息肉病/结肠息肉、预防结肠直肠癌和在常规治疗(如外科手术)同时辅助治疗结肠直肠癌是至关重要的。
实施例
本发明涵盖的治疗包括给予咪喹莫德或其它咪唑并喹啉衍生物(例如瑞喹莫德、索替莫德)以治疗存在的病理状态，结肠息肉/息肉病，目的是减小癌症转化的可能性，减慢疾病的进展。
化合物可以以溶液、乳膏、灌肠剂或泡沫的形式局部给予(直肠施用或外科手术中直接施用到组织上)。可以预防性地或在出现症状后或辅助常规治疗(如外科手术)或在结肠镜检查中辅助结肠直肠息肉切除来使用所述化合物。
施用含有活性药物的制剂几周，每周1-7次，优选每周1-5次。
优选的剂量是1mg至1000mg咪喹莫德、更优选10至100mg，每周3次，共16周。
咪喹莫德的总量可以是至少0.1重量％，并且不超过9重量％。在某些实施方式中，基于组合物的总重量(除非另外指明，本文给出的所有百分比是相对于组合物总重量的重量/重量)，咪喹莫德的总量可以是至少0.5重量％，并且不超过9重量％，尽管在一些实施方式中组合物可以含有该范围之外的咪喹莫德的量。例如，组合物可以包括浓度为0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％或9％的咪喹莫德。
索替莫德或瑞喹莫德的总量可以是至少0.001重量％，并且不超过9重量％。在某些实施方式中，基于组合物的总重量(除非另外指明，本文给出的所有百分百是相对于组合物总重量的重量/重量)，索替莫德或瑞喹莫德的总量可以是至少0.1重量％，并且不超过9重量％，优选至少0.5重量％，并且不超过9重量％，尽管在一些实施方式中组合物可以含有该范围之外的索替莫德或瑞喹莫德的量。例如，组合物可以包括浓度为0.001％、0.01％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％或9％的索替莫德或瑞喹莫德。

Claims (11)

1.通过施用咪唑并喹啉衍生物治疗结肠直肠息肉/息肉病的方法。
2.通过施用咪唑并喹啉衍生物治疗结肠直肠癌前病变、优选粘膜中的癌前病变的方法。
3.通过施用咪唑并喹啉衍生物治疗早期结肠直肠癌变，优选粘膜中的癌变的方法。
4.通过施用咪唑并喹啉衍生物预防结肠癌的方法。
5.通过施用咪唑并喹啉衍生物预防结肠直肠息肉/息肉病转化为结肠直肠癌的方法。
6.通过施用咪唑并喹啉衍生物辅助治疗结肠直肠息肉/息肉病的方法。
7.通过施用咪唑并喹啉衍生物辅助治疗结肠直肠癌的方法。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的治疗方法，其中患者是HIV或免疫受损的患者。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述咪唑并喹啉衍生物选自咪喹莫德、瑞喹莫德、索替莫德。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述咪唑并喹啉衍生物以溶液、乳膏或泡沫的形式局部给予。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述咪唑并喹啉衍生物被给予几周，每周1-7、优选1-5次。
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