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CN101909612A - 使用β-受体阻滞剂治疗心脏病 - Google Patents

使用β-受体阻滞剂治疗心脏病 Download PDF

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CN101909612A CN2008801231805A CN200880123180A CN101909612A CN 101909612 A CN101909612 A CN 101909612A CN 2008801231805 A CN2008801231805 A CN 2008801231805A CN 200880123180 A CN200880123180 A CN 200880123180A CN 101909612 A CN101909612 A CN 101909612A
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Abstract

本发明涉及一种逆转患有心脏病的动物的心脏电生理重塑的方法。更具体地，所述方法包括对有需要的动物给予β-肾上腺素受体阻滞剂。

Description

使用β-受体阻滞剂治疗心脏病
技术领域
本发明涉及一种使用β-肾上腺素受体阻滞剂逆转患有心脏病的动物的心脏电生理重塑(electrophysiological cardiac remodeling)的方法。
背景技术
已知β-肾上腺素受体阻滞剂主要通过阻断心脏选择性β1-受体对心血管系统施予正性作用。多种不同的β-肾上腺素受体阻滞剂(例如，普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、卡维地洛以及比索洛尔)被批准用于治疗人类心血管疾病。由于其负性变力和变时作用，β-受体阻滞剂直接改进心脏工作负荷的血液动力经济学。β-受体阻滞剂用于治疗人类收缩功能有限的稳定性慢性心力衰竭、快速性心律失常、高动力心脏综合征和用于治疗高血压、冠状动脉疾病(CAD)以及预防心肌梗死。
在犬中，慢性瓣膜性心脏病(CVHD)[也称为二尖瓣反流(MR)]是最常见的心血管疾病，占犬的所有心血管疾病病例的大约75％。该疾病与年龄高度相关，通常发生于较小的种属中，例如查理王骑士猎犬、贵宾犬、吉娃娃犬、猎狐梗、以及腊肠犬。该心血管疾病的发病机理可被看作包括三个主要的时期。在第一期中，具有心脏的损伤，但在许多情况中，这无法识别和无症状。在第二期中，具有通过交感神经系统激活(心率增加＝正性变时，传导速率＝正性变传导，以及收缩性增加＝正性变力)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活以及通过多种细胞因子的详细描述对于进展的起始损伤的代偿，以确保心输出量。该期的特征通常为心脏病的体征，例如，心脏肥大或心脏杂音，通过超声心动图或胸部放射照片在诊断上是明显的，但在临床上无症状。在第三期中，心力衰竭发病。在该期，由于慢性代偿机制(交感神经激活增加)失效而导致心输出量不足，其特征是如运动不耐受、咳嗽以及咳喘的临床症状，这是由于肺充血后肺水肿或渗出而导致。
目前，对于第一期和第二期具有血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和钙增敏剂的临床研究，然而，这些药物没有显示逆转患有心脏病的动物的心脏电生理重塑的征象。还认为对于第一期的治疗可由修复起始损伤或基础的分子机制组成，即，逆转或减缓心脏重塑，然而，这样的修复目前尚未知。对于第三期症状性心力衰竭的典型治疗包括利尿疗法，以解决例如肺水肿，和通过ACE抑制剂(周围血管扩张)减少后负荷(增加心输出量)。在心房纤维颤动的情况或如果需要正性收缩力，则给予毛地黄糖苷，例如地高辛。β-阻滞剂也被用于治疗患有心脏病的犬。已知这些使用利尿剂和ACE抑制剂的治疗方案引起犬的若干问题。首先，难以确定每只犬所需的利尿剂的确切剂量。一旦确定，则该剂量常常接近导致电解质紊乱、脱水以及发展为肾前性氮质血症的剂量。ACE抑制剂和利尿剂的联合使用危及肾脏正常的代偿机制之一(出球微动脉的血管收缩)，并且如果一开始使用过多的利尿剂剂量可导致尿素氮(BUN)和肌酐升高。尽管β-阻滞剂提供了某些益处，例如，上调先前下调的β-受体和改进心脏性能，但看不到这些益处维持几个月。最后，即使使用这些治疗，第三期心力衰竭发病后犬的平均存活较短。
由此，需要一种治疗第二期的犬使得延迟或预防第三期心力衰竭发病的方法。具体地，需要一种逆转患有心脏病的犬的心脏电生理重塑的方法。
优选实施方式的详述
有利地，本发明提供了一种逆转患有心脏病的犬的心脏电生理重塑的方法。
I.心脏电生理重塑
慢性瓣膜性心脏病(CVHD)是由房室(AV)瓣膜的进行性粘液瘤变性引起。如上所述，心血管疾病可被看作包括三个主要的时期。在第一期中，具有房室瓣膜的起始损伤，但这通常无法识别和无症状。在第二期代偿机制中，机体的交感神经系统(SNS)开始具有支持性，但SNS的长期激活给予了最终损害心脏和导致心力衰竭的有害作用。SNS通过增加心率、传导速率以及收缩性和RAAS以及通过多种细胞因子的详细描述而对损伤试图进行代偿。去甲肾上腺素(NE)是该期心脏肾上腺素能活动的主要信号分子，是心脏毒性(病理性心肌损伤)、心脏肥大的强力介质，和细胞凋亡的强激活剂。交感神经传动增加也对心区的离心性肥厚起作用，导致患有心脏病的犬的左心室肥大和腔室扩大、心脏质量增加、纤维滑脱、间质胶原丧失以及电生理学改变。所有这些适应性过程被称为本文所使用的心脏电生理重塑，其从生理学角度看具有病理性，具有心脏活动改变的特征，特别具有动作电位的曲线形状和持续时间的改变以及心肌跨细胞膜钾电流改变的特征。
通常，一旦心脏重塑，这是导致第三期心力衰竭的最终共同途径，不管是由压力还是容量过度负荷起始。在犬的试验性诱导的二尖瓣反流(MR)中观察到左心室功能不良，心房和心室扩大，心脏质量增加，收缩功能不良以及胶原丧失，并最终导致症状性心力衰竭和死亡。
II.β-肾上腺素受体阻滞剂
逆转患有心脏病的动物的心脏电生理重塑的方法包括对有需要的动物施用有效量的β-肾上腺素受体阻滞剂、其药学上可接受的衍生物或盐，或它们的混合物。
本发明使用的术语“β-肾上腺素受体阻滞剂”或“β-受体阻滞剂”是指β-肾上腺素受体的阻滞剂(“β受体阻滞剂”)，其竞争性和可逆性结合β-肾上腺素能受体。当β-受体阻滞剂结合β-肾上腺素能受体时，其特别通过内源性儿茶酚胺类(肾上腺素(adrenaline)和去甲肾上腺素(noradrenaline))防止肾上腺素能刺激。
β-受体阻滞剂为负性变力(减少心肌收缩性)，负性变时(减少心率)，负性变传导(减少房-室传导速率)，以及正性松弛(支持心肌舒张)。通过该作用，β-受体阻滞剂中止源于恒定升高的有害的内源性儿茶酚胺水平(其介导恒定的“斗或逃”反应)的良性循环。
合适的β-肾上腺素受体阻滞剂包括普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、卡维地洛、醋丁洛尔、倍他洛尔、艾司洛尔、奈必洛尔、CGP 20712、SR 59230A、CGP-12177、ICI 118551，其药学上可接受的盐、衍生物、代谢物、药物前体以及它们的组合。在一个实施方案中，所述β-受体阻滞剂可为比索洛尔，其药学上可接受的盐、衍生物、代谢物、药物前体以及它们的组合。在另一个实施方案，所述β-受体阻滞剂可为富马酸比索洛尔。富马酸比索洛尔对应于式(I)：
富马酸比索洛尔可商业购自Merck KgA，Darmstadt，Germany(美国EMD制药公司)或根据本领域公知的方法制造。
β-受体阻滞剂可以其自身给药，或也可作为制剂的一部分给药。所述制剂可为固体、气体或液体制剂。在一个实施方案中，所述制剂为液体制剂。在另一个实施方案中，所述液体制剂可包含约0.001％至约1％(按重量计)的β-受体阻滞剂，约40％约80％(按重量计)的溶剂(例如水)，以及约1％至约70％(按重量计)的增稠剂(例如甘油或羟丙基甲基纤维素)。其中，所述制剂还可包含其他成分，例如防腐剂、溶剂、以及调味剂。在另一个实施方案中，所述制剂可为例如PCT公布WO 2007/124869中详细描述的，由此通过引用将其整体并入本申请。在又一个实施方案，所述制剂可包含约0.01％至约0.5％(按重量计)的富马酸比索洛尔。
本发明的β-受体阻滞剂以有效量给药，以逆转患有心脏病的犬的心脏电生理重塑。在一个实施方案中，所述β-受体阻滞剂每天给药一次。在另一个实施方案中，所述β-受体阻滞剂每天给药多次。在又一个实施方案中，所述β-受体阻滞剂以约0.001mg/kg至约100mg/kg的剂量进行给药。在还一个实施方案中，所述β-受体阻滞剂以约0.001mg/kg至约10mg/kg的剂量进行给药。在另一个实施方案中，所述β-受体阻滞剂以约0.001mg/kg至约1mg/kg的剂量进行给药。
β-受体阻滞剂可以以例如片剂、胶囊、溶液、凝胶胶囊、贴剂的形式进行给药。在一个实施方案中，所述β-受体阻滞剂可以以口服溶液形式进行给药。替代性地，所述β-受体阻滞剂可以通过胃肠外给药，例如，通过注射(肌肉内、皮下、静脉内、腹膜内等)、植入或通过鼻内给药来进行给药。
所述β-受体阻滞剂可以以单次或多次剂量进行给药。替代性地，所述β-受体阻滞剂根据需要一整天连续进行给药。
心脏电生理重塑可被逆转的患有心脏病的动物包括：农场动物，例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、家兔、扁角鹿、驯鹿；毛皮动物，例如貂、毛丝鼠、莞熊；鸟类，例如鸡、鹅、火鸡、鸭、鸽子，旨在放在家里或动物园的鸟类；以及鱼类。其它动物包括实验室和实验性动物，例如小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、犬、猫以及MUMS(次要用途和次要种类)。另外的其它动物包括宠物和嗜好动物，例如家兔，仓鼠，豚鼠，小鼠，马，爬行动物，鸟、犬以及猫的相应种类。在一个实施方案中，所述动物是犬。
III.心脏电生理重塑的逆转
有几种测量心脏电生理重塑的方法，其中包括心脏肌细胞动作电位和钾电流。动作电位时程可在50％复极化处和90％复极化处测量。有两种钾电流介导静息膜电位和动作电位时程，即内向整流钾电流和瞬时外向钾电流。内向整流钾电流(IK1)为静息膜电位(内向电流)的首要决定因素，并介导复极化(外向电流)的终末期。内向电流的减少导致静息电位去极化，而外向电流的减少可导致动作电位时程延长。
无心脏病的动物具有分别约300-400ms和约400-500ms的动作电位时程(ADP)(分别ADP 50％和ADP 90％，在0.5-1Hz测量)。已经进行心脏电生理重塑的患有心脏病/心力衰竭的动物分别显示了约400-500ms和约500-700ms的动作电位时程(分别为ADP 50％和ADP 90％，在0.5-1Hz下测量)。在进行有效剂量的β-受体阻滞剂的给药的情况下，动作电位时程将被逆转至分别约300-400ms和约400-500ms的非损伤心脏的长度(在0.5-1Hz测量，分别为ADP 50％和ADP 90％)。
一旦患有心脏病/心力衰竭的动物被施用有效剂量的β-受体阻滞剂，峰值外向电流从约1.25增加至约2.0(IK1(pKa/pF)。这导致犬心肌的电流电导正常化。
定义
为了促进理解本发明，本文使用的许多术语和缩略语如下定义：
术语“CVHD”是指慢性瓣膜性心脏病。
术语“DCM”是指扩张性心肌病。
术语“MR”是指二尖瓣返流。
术语“CAD”是指冠状动脉疾病。
本文使用的术语“心脏病”是指心功能不全或心力衰竭发病之前的心脏异常状况。
本发明使用的术语“β-肾上腺素受体阻滞剂”或“β-受体阻滞剂”是指β-肾上腺素受体的阻滞剂(“β受体阻滞剂”)，其竞争性和可逆性结合β-肾上腺素能受体。当β-受体阻滞剂结合β-肾上腺素能受体时，其特别通过儿茶酚胺类(肾上腺素(adrenaline)和去甲肾上腺素(noradrenaline))防止肾上腺素能刺激。
实施例
下列实施例描述了本发明的多个实施方案。
实施例1
使用两组患有起搏诱导的心力衰竭的意识清醒的犬进行研究，以确定不同剂量富马酸比索洛尔的耐受性和潜在作用。将该数据与来自未治疗的无诱导的心力衰竭的正常犬的历史数据进行比较。监测两组的ECG(PQ、QRS、RR、QT、QTcF以及QTcV间期)、超声心动图(左心室短轴缩短率(LVSF)和全身动脉血压(SBP、DBP、MAP以及脉搏压)。通过快速心室起搏以自基线减少大于15％的左心室短轴缩短率(LVSF)而产生心力衰竭。
在第一组保守性上滴定研究(up-titration study)中，使用每周增加0.005、0.01、0.03、0.05以及0.1mg/kg口服剂量的富马酸比索洛尔治疗犬。在第二组攻击性上滴定研究中，在0.5mg/kg依那普利、4mg/kg呋塞米以及0.003mg/kg地高辛的剂量之上每周增加0.01、0.05、0.1、0.5以及1mg/kg富马酸比索洛尔来治疗犬。将这两组与仅使用相同剂量的标准心力衰竭疗法(依那普利、呋塞米以及地高辛)治疗的安慰剂组进行比较。
该研究结果表明富马酸比索洛尔的口服溶液在患有起搏诱导的心力衰竭的犬中具有良好的耐受性，甚至在超过预期的靶治疗剂量的剂量也是如此。
在患有心力衰竭的犬中，用于这两组的剂量提供了以缓慢增加的低剂量和接近最大心脏选择性的β-阻断效应(PQ间期延长和心率减少)的剂量的比索洛尔安全启动β-受体阻滞剂治疗的可能性。
在总共5周的治疗之后，根据标准兽医程序对犬进行麻醉，并使用Kubalova等人描述的分离程序(导致肌细胞从心脏中区分离)直接从左心室中侧游离壁离体分离心室肌细胞，然后，对动物进行人道安乐死。记录单细胞动作电位和K+电流。参见，Kubalova等人，Abnormal intrastore calcium signaling in chronic heart failure，Proc Nat Acad Sci 2005；102：14104-14109。
对于动作电位的测量，将肌细胞置于层粘连蛋白包被的细胞腔室，并使用沐浴溶液进行表面灌流。仅具有锐利边缘和清楚纹理的休眠肌细胞用于电生理研究。pH调整至7.2的移液管溶液充满硼硅玻璃微量移液管。穿孔的完整细胞膜片箝用于使细胞内环境的变化最小化。使用穿孔的完整细胞膜片箝技术记录动作电位(AP)。记录分离的心室肌细胞的动作电位，以标准方式将其表征为50％和90％的复极化时程。将动作电位作为在各刺激速率下一连25个动作电位的过程中获得的最后10个动作电位的平均值(稳态)进行测量。从各心力衰竭犬测量2-3个肌细胞的平均值。
记录四组的动作电位。获得了下列记录编号，并将其用于分析数据(编号(n)代表肌细胞的编号)：
-对照(CTRL，未治疗的，健康犬)(n＝10)；
-HF-安慰剂(安慰剂治疗的心力衰竭犬(HF-PL))(n＝17)；
-HF-C-Up比索洛尔，根据保守性上滴定比索洛尔治疗的心力衰竭犬(n＝13)；
-HF-A-Up比索洛尔，根据攻击性上滴定比索洛尔治疗的心力衰竭犬(n＝15)。
在0.5Hz和1Hz测量静息膜电位，以包括静息心率的生理范围(图1)。
Figure BPA00001170034600071
图1.四组在0.5Hz和1Hz的离体心肌细胞静息膜电位；(正常对照组(CTRL)；安慰剂治疗的心力衰竭组(HF-PL)；保守性上滴定比索洛尔治疗的HF组(HF-C-Up)；以及攻击性上滴定比索洛尔治疗的HF组(HF-A-Up))。
组间的静息膜电位(图1)并无不同，在0.5和1Hz下的静息膜电位没有显著差异。所有组具有至少-75mV的平均静息电位，这与分离的肌细胞的正常值一致。见，Szentadrassy等人，Apico-basal inhomogeneity in distribution of ion channels in canine and human ventricular myocardium，Cardiovasc Res 2005；65：851-860。
与正常对照值相比，在心力衰竭安慰剂治疗的组中，在0.5Hz和1Hz，50％复极化的动作电位时程(APD50，图2)显著延长。
与安慰剂治疗的心力衰竭组相比，在保守性(HF-C-Up)和攻击性(HF-A-Up)上滴定方案组中，在0.5Hz和1Hz，可见到APD50统计学上显著降低。比索洛尔治疗组的值与正常对照肌细胞中测量的APD50并无不同。
Figure BPA00001170034600081
图2.四组在0.5和1Hz的50％复极化离体心肌动作电位时程(APD)(正常对照组(CRTL)；安慰剂治疗的心力衰竭组(HF-PL)；保守性上滴定比索洛尔治疗的HF组(HF-C-Up)；以及攻击性上滴定比索洛尔治疗的HF组(HF-A-Up))。
与正常对照值相比，心力衰竭安慰剂治疗组中，在0.5和1Hz，90％复极化(APD90，图3)的动作电位时程显著延长。
在0.5和1Hz，保守性和攻击性上滴定比索洛尔治疗组(HF-C-Up和HF-A-Up)将心力衰竭诱导的APD90延长显著衰减至与正常对照并无不同的数值。
Figure BPA00001170034600091
图3.四组在0.5和1Hz的90％复极化离体心肌动作电位时程(正常对照组(CRTL)；安慰剂治疗的心力衰竭组(HF-PL)；保守性上滴定比索洛尔治疗的HF组(HF-C-Up)；以及攻击性上滴定比索洛尔治疗的HF组(HF-A-Up))。
HF诱导的动作电位变化的总结
在β-肾上腺素能阻断过程中，在生理性相关的心率(在人类，靶心率常常在60BPM或1Hz左右)，HF诱导的动作电位时程变化(特别是已知对应于心律失常危险增加的APD90延长-尤其药物诱导的扭转型室性心动过速(Torsades de Pointes))被使用保守性和攻击性上滴定给药方案的比索洛尔剂量显著衰减且甚至逆转至生理正常。
有两种K+电流预期调节静息膜电位和动作电位时程，且已知在心力衰竭过程中被改变，即内向和外向K+电流。
内向整流K+电流(IK1)是静息膜电位(内向电流)的首要决定因素，其调节复极化(外向电流)的终末期。内向电流减少导致静息电位去极化，而外向电流减少可导致动作电位时程延长。
记录四组中各组的IK1，记录并分析数据。图4中显示了平均电流密度-电压关系。
Figure BPA00001170034600101
图4.四组中内向整流K+电流(IK1)的平均密度-电压关系，(正常对照组(对照，n＝10个肌细胞)；安慰剂治疗的心力衰竭组(HP-安慰剂，n＝16个肌细胞)；保守性上滴定比索洛尔治疗的HF组(HF-C-Up Bis，n＝11个肌细胞)；以及攻击性上滴定比索洛尔治疗的HF组(HF-A-Up Bis，n＝16个肌细胞))。
在组间未发现内向IK1电流电导的统计学差异(图5上部)。然而，对于在攻击性上滴定方案中使用的剂量，可观察到较低的斜电导率的倾向，如果具有足够强度可导致静息膜电位的不合乎需要的失稳。
记录四组中各组的峰值外向K+电流(图5底部)，记录并分析数据。
相对于安慰剂(HF PL)组和攻击性上滴定方案(HF-A-Up)比索洛尔组，HF-C-Up组的峰值外向IK1电流(图5底部)增加。
Figure BPA00001170034600111
图5.四组中K+电流的不同组成的分析(与图4所示相同的细胞，正常对照组(CRTL)；安慰剂治疗的心力衰竭组(HF-PL)；保守性上滴定比索洛尔治疗的HF组(HF-C-Up)；以及攻击性上滴定比索洛尔治疗的HF组(HF-A-Up)。
记录所有四组的瞬时外向K+电流(Ito)，记录并分析数据。图6中显示了平均电流密度-电压关系。
Figure BPA00001170034600121
图6.四组瞬时外向K+电流(Ito)的平均密度-电压关系(正常对照组，(对照，n＝8个肌细胞)；安慰剂治疗的心力衰竭组(安慰剂HF，n＝16个肌细胞)；保守性上滴定比索洛尔治疗的HF组(HF-C-Up Bis，n＝10个肌细胞)；以及攻击性上滴定比索洛尔治疗的HF组(HF-A-Up Bis，n＝18个肌细胞)。
相对于对照组，在所有试验电压下心力衰竭减少Ito(p＜0.05)。攻击性上滴定方案(HF-A-Up Bis)使用的比索洛尔剂量不改变心力衰竭对于Ito的影响，而在两个最高的试验电位下(+40和+50mV)，保守性上滴定方案(HF-C-UpBis)使用的比索洛尔剂量显著衰减心力衰竭诱导的Ito减少。
HF诱导的K + 电流变化的总结
总而言之，可以说在组间未发现内向IK1电流电导(为在使用比索洛尔治疗下稳定的静息膜电位的指标)的差异(图5上部)。
相对于安慰剂组治疗的心力衰竭犬，在保守性上滴定方案组使用的剂量下，峰值外向电流增加(图5，底部)。这表明富马酸比索洛尔对终末复极化的潜在有益影响，其使患有心力衰竭的犬的复极化正常化。
在保守性上滴定方案比索洛尔治疗组中，心力衰竭诱导的瞬时外向K+电流Ito减少被显著衰减。
用于该测试的模型是具有心脏病快速发作的急性模型。在正常条件下，在患者中，该病理过程通常具有较长的发作时间。
电生理/膜电位和心脏收缩的电生理和电机械关联性是血液动力学和心脏功能的重要的生理方面。这使得所观察的比索洛尔的特性在预防和/或治疗犬的心脏病和心力衰竭方面极有可能非常有益。

Claims (11)

1.一种逆转患有心脏病的动物的心脏电生理重塑的方法，所述方法包括对有需要的动物给予有效量的β-肾上腺素受体阻滞剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述β-肾上腺素受体阻滞剂选自普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、卡维地洛、醋丁洛尔、倍他洛尔、艾司洛尔、奈必洛尔、CGP 20712、SR 59230A、CGP-12177、ICI 118551，及其药学上可接受的盐、衍生物、代谢物、药物前体以及组合。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述β-肾上腺素受体阻滞剂是比索洛尔。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述β-肾上腺素受体阻滞剂是富马酸比索洛尔。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述动物是犬。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述有效量的β-肾上腺素受体阻滞剂为约0.001mg/kg至约1mg/kg。
7.一种逆转患有心脏病的动物的心脏电生理重塑的方法，所述方法包括对有需要的动物给予有效量的β-肾上腺素受体阻滞剂制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述制剂是口服制剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述制剂包含：
a.约0.001％至1％(按重量计)的β-受体阻滞剂；
b.至少约40％(按重量计)的溶剂；以及
c.约1％至约70％(按重量计)的增稠剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述β-受体阻滞剂是富马酸比索洛尔，所述溶剂是水，且其中所述增稠剂是羟丙基甲基纤维素。
11.根据权利要求7所述的方法，其中，所述动物是犬。
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