CN101906069A

CN101906069A - (s)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN101906069A
Application number: CN200910085153XA
Authority: CN
Inventors: 彭师奇; 赵明; 李响敏; 吴建辉
Original assignee: Capital Medical University
Current assignee: Capital Medical University
Priority date: 2009-06-02
Filing date: 2009-06-02
Publication date: 2010-12-08
Anticipated expiration: 2029-06-02
Also published as: CN101906069B

Abstract

本发明公开了(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸及其制备方法和应用。其制备方法包括：将L-氨基酸甲酯与二乙烯酮缩合制备N-乙酰乙酰基-L-氨基酸甲酯；将N-乙酰乙酰基-L-氨基酸甲酯与2-乙醛基-5，5-二甲基-1，3-二氧六环反应生成N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-氨基酸甲酯，将其生成(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸甲酯，皂化，即得。采用高铁动物模型评价了本发明化合物体内铁中毒时的解毒活性。实验结果表明本发明化合物具有优秀的铁驱排作用，临床上可作为铁中毒时的解毒剂应用。

Description

(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及N-取代吡啶酮类化合物，尤其涉及(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸及其制备方法，本发明还涉及它们作为重金属驱排剂的应用，属于生物医药领域。

背景技术

在人体组织当中过量的铁或蓄积铁中可导致人体器官功能障碍，并引起严重病症如血色病、β-地中海贫血、神经退行性疾病、骨髓增生异常综合征、酒精性肝病和相关的肾疾病。此外，体内蓄积的的铁导致自由基介导的组织/器官损伤和最终引起死亡。目前，铁螯合疗法是唯一的治疗方法，N-取代吡啶酮类化合物具有多方面的生理活性，如杀菌、镇痛、抗肿瘤和治疗帕金森氏症等。由于这类吡啶酮化合物具有很强的配位能力，特别是1，2-二甲基-3-羟基-4(1H)-吡啶酮和1，2-二乙基-3-羟基-4(1H)-吡啶酮类化合物能与铁等金属离子配位，治疗地中海贫血症有很好的疗效。发明人认识到，(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸作为铁驱排剂使用，可能促进铁的排泄。按照这种构想，发明人提出本发明。

发明内容

本发明目的之一是提供一类(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸化合物；

本发明目的之二是提供一种制备上述(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸化合物的方法；

本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：

一类(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸化合物，其结构式为式I、式II或式III所示：

式I 式II 式III

其中，R选自氢，CH₃，CH(CH₃)₂，CHCH(CH₃)₂，CH(CH₃)C₂H₅，CH₂C₆H₅，CH₂C₆H₄-OH-p，CH₂OH，CH(CH₃)OH，CH₂CO₂CH₃，CH₂CH₂CO₂CH₃，3-吲哚乙酰，CH₂CH₂SCH₃，CH₂CH₂CH₂NHC-(NH)NH(NO₂)，CH₂CONH₂或CH₂CH₂CONH₂；

一种制备上述式I化合物的方法，包括以下步骤：

(1)将L-氨基酸转变为L-氨基酸甲酯；其中，所述的L-氨基酸包括：L-甘氨酸，L-丙氨酸，L-缬氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-苯丙氨酸，L-酪氨酸，L-丝氨酸，L-苏氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-色氨酸，L-甲硫氨酸，L-精氨酸，L-天冬酰胺或L-谷胺酰胺；

(2)将1，1，3，3-四甲基丙烷与2，2-二甲基-1，3-丙二醇进行缩醛转移反应，生成2-(2’，2’-二甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环；

(3)将2-(2’，2’-二甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环水解生成2-乙醛基-5，5-二甲基-1，3-二氧六环；

(4)将步骤(1)所制备的L-氨基酸甲酯与二乙烯酮缩合制备N-乙酰乙酰基-L-氨基酸甲酯；

(5)将N-乙酰乙酰基-L-氨基酸甲酯与2-乙醛基-5，5-二甲基-1，3-二氧六环反应，生成N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-氨基酸甲酯；

(6)在H₂SO₄和二氧六环存在下将N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]N-(1，3-二羰丁基-L-氨基酸甲酯生成(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸甲酯；

(7)将(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸甲酯皂化，得到式I所述的化合物。

一种制备上述式II化合物的方法，包括以下步骤：

(1)将L-半胱氨酸转变为L-半胱氨酸甲酯；

(4)将L-半胱氨酸甲酯与二乙烯酮缩合制备N-乙酰乙酰基-L-胱氨酸甲酯；

(5)将N-乙酰乙酰基-L-胱氨酸甲酯与2-乙醛基-5，5-二甲基-1，3-二氧六环反应，生成N’，N-二-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-胱氨酸二甲酯；

(6)将N’，N-二-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-胱氨酸二甲酯发生分子内的aldol反应，生成(2S，2S’)-3，3’-二硫-2，2-二(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-丙酸二甲酯；

(7)将(2S，2S’)-3，3’-二硫-2，2-二(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-丙酸二甲酯皂化，得到式II化合物。

一种制备上述式III化合物的方法，包括以下步骤：

(1)将L-赖氨酸转变为L-赖氨酸甲酯；

(4)将L-赖氨酸甲酯与二乙烯酮缩合制备N，Nε-乙酰乙酰基-L-赖氨酸甲酯；

(5)将N，Nε-乙酰乙酰基-L-赖氨酸甲酯与2-乙醛基-5，5-二甲基-1，3-二氧六环反应，生成N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-赖氨酸甲酯；

(6)将N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-赖氨酸甲酯发生分子内的aldol反应，生成(2S)-2，6-二(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-己酸甲酯；

(7)将(2S)-2，6-二(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-己酸甲酯皂化，得到式III化合物。

采用高铁动物模型评价了本发明化合物体内铁中毒时的解毒活性。实验结果表明本发明的化合物具有优秀的铁驱排作用，临床上可作为铁中毒时的解毒剂应用。

本发明的又一目的是提供一种驱排重金属的药物组合物，该药物组合物由治疗上有效剂量的本发明化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组成；即：将有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的本发明化合物。

附图说明

图1本发明式I化合物的合成路线图。

图2本发明式II化合物的合成路线图。

图3本发明式III化合物的合成路线图。

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。

实施例1 2-(2，2-二甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环

将4.92g(30mmol)1，1，3，3-四甲氧基丙烷，0.78g(7.5mmol)2，2-二甲基-1，3-丙二醇加入25ml二氯甲烷中，滴入0.1ml(6N)盐酸，室温搅拌24小时，补加0.78g(7.5mmol)2，2-二甲基-1，3-丙二醇，继续室温搅拌24小时，加入4.0g无水碳酸钠，搅拌2小时，过滤，浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)，得到无色液体2.059g，收率67％。

实施例2 2-乙醛基-5，5-二甲基-1，3-二氧六环(1)

将2-(2，2-二甲氧基-乙基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六环2.04g(10.0mmol)加入50ml乙睛中，再加入98mg(0.43mmol)DDQ和5ml水，于50℃水浴中搅拌2小时，TLC显示原料基本消失，取出凉至室温，加入200ml水，用二氯甲烷萃取(50ml×6)，萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚(30-60℃)∶乙醚＝4∶1)，得到无色液体1.27g，收率80％。ESI-MS(m/e)：159.3[M+H]⁺，181.4[M+Na]⁺

实施例3 18种L-氨基酸甲酯盐酸盐2a-r的制备通法

50ml无水甲醇在冰浴下滴加氯化亚砜3.75ml(50mmol)，30min内滴加完毕后，分批加入L-氨基酸42mmol，室温搅拌24h，TLC(CHCl₃∶MeOH＝2∶3)监测至原料消失终止反应。水泵抽走未反应完的氯化亚砜SOCl₂和HCl，用乙醚反复研磨得白色固体，甲醇-乙醚重结晶，得L-氨基酸甲酯盐酸盐为白色固体(脯氨酸甲酯盐酸盐为无色粘油)。依此通法合成了HCl·Phe-OMe、HCl·Ala-OMe、HCl·Gly-OMe、HCl·Arg-OMe、HCl·Asp-(OMe)₂、HCl·Leu-OMe、HCl·Met-OMe、HCl·Ser-OMe、HCl·Tyr-OMe、HCl·Thr-OMe、HCl·Ile-OMe、HCl·Trp-OMe、HCl·Val-OMe、HCl·Pro-OMe、HCl·His-OMe、HCl·Glu-(OMe)₂、HCl·Arg(NO₂)-OMe、HCl·Asn-OMe、HCl·Gln-OMe，收率在85-99％，熔点、旋光等物理常数与已报道的数据一致。

实施例4 N-乙酰乙酰基-L-氨基酸甲酯3a-r的制备通法

将L-氨基酸甲酯盐酸盐30mmol加入50ml甲醇中，加入三乙胺5ml(35.6mmol)，搅拌溶解后，转移至冰浴中，在0-5℃条件下，滴入双乙烯酮2.646g(31.5mmol)，约10分钟加完，溶液变成橙黄色，继续搅拌15分钟，再移至室温反应1小时，旋转蒸除甲醇，稍冷后，瓶内会出现无色针状结晶，加少量乙酸乙酯，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯多次洗涤，至滤饼与2％FeCl₃乙醇溶液不发生颜色反应，将滤液浓缩，又会出现少量结晶，重复一遍前面的操作，旋转蒸干，用氯仿或丙酮溶解残余物，加入1.2～1.5倍于粗产品的硅胶干法拌样，用减压柱层析分离，采用石油醚-乙酸乙酯系统梯度洗脱，在石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱时，得到产物L-氨基酸甲酯乙酰乙酰化产物。

实施例5 N-乙酰乙酰基-L-甘氨酸甲酯(3a)的制备

按照制备通法，得到3a为浅黄色油状物，收率89.7％。ESI-MS(m/e)：346[2M+H]⁺，369[2M+Na]⁺。

实施例6N-乙酰乙酰基-L-丙氨酸甲酯(3b)的制备

按照制备通法，得到3b为浅黄色油状物，收率90.74％；ESI-MS(m/e)：188.0[M+H]⁺。

实施例7N-乙酰乙酰基-L-缬氨酸甲酯(3c)的制备

按照制备通法，得到3c为浅黄色油状物，收率88.7％；ESI-MS(m/e)：216[M+H]+，238[M+Na]⁺。

实施例8N-乙酰乙酰基-L-亮氨酸甲酯(3d)的制备

按照制备通法，得到3d为浅黄色油状物，收率90.8％；ESI-MS(m/e)：230[M+H]⁺。

实施例9N-乙酰乙酰基-L-异亮氨酸甲酯(3e)的制备

按照制备通法，得到3e为浅黄色油状物，收率79.9％；ESI-MS(m/e)：230[M+H]⁺。

实施例10N-乙酰乙酰基-L-苯丙氨酸甲酯(3f)的制备

按照制备通法，得到3f为浅黄色油状物，收率90.7％；ESI-MS(m/e)：287[M+Na]⁺。

实施例11N-乙酰乙酰基-L-酪氨酸甲酯(3g)的制备

按照制备通法，得到3g为浅黄色油状物，收率84.3％；ESI-MS(m/e)：302[M+Na]⁺。

实施例12N-乙酰乙酰基-L-丝氨酸甲酯(3h)的制备

按照制备通法，得到3h为无色晶体，收率81.2％；ESI-MS(m/e)：204[M+H]⁺。

实施例13N-乙酰乙酰基-L-苏氨酸甲酯(3i)的制备

按照制备通法，得到3i为浅黄色油状物，久放析出晶体，收率82.7％；ESI-MS(m/e)：216[M-H]⁺。

实施例14N-乙酰乙酰基-L-天冬氨酸二甲酯(3j)的制备

按照制备通法，得到3j为浅黄色油状物，收率65.22％；ESI-MS(m/e)：246[M+H]⁺。

实施例15N-乙酰乙酰基-L-谷氨酸二甲酯(3k)的制备

按照制备通法，得到3k为浅黄色油状物，收率82.74％；ESI-MS(m/e)：541[2M+Na]⁺。

实施例16N-乙酰乙酰基-L-色氨酸甲酯(3l)的制备

按照制备通法，得到3l为浅黄色油状物，收率92.35％；ESI-MS(m/e)：303[M+H]⁺。

实施例17N-乙酰乙酰基-L-甲硫氨酸甲酯(3m)的制备

按照制备通法，得到3m为浅黄色油状物，收率80.8％；ESI-MS(m/e)：287[M+K]⁺。

实施例18N-乙酰乙酰基-L-精氨酸甲酯(3n)的制备

按照制备通法，得到3n为红褐油状化合物，收率56％；ESI-MS(m/e)：274[M+H]⁺。

实施例19N-乙酰乙酰基-L-天冬酰胺甲酯(3o)的制备

按照制备通法，得到3o为浅黄色油状物，收率65％，ESI-MS(m/e)：231[M+H]⁺。

实施例20N-乙酰乙酰基-L-谷胺酰胺甲酯(3p)的制备

按照制备通法，得到3o为浅黄色油状物，收率83％，ESI-MS(m/e)：245[M+H]⁺。

实施例21N’-N-二乙酰乙酰基-L-胱氨酸二甲酯(3q)的制备

按照制备通法，得到3q为浅黄色油状物，收率80.2％；ESI-MS(m/e)：437[M+H]⁺。

实施例22N，Nε-乙酰乙酰基-L-赖氨酸甲酯(3r)的制备

按照制备通法，赖氨酸甲酯与双乙烯酮的投料比为1∶2.1，得到3r为浅黄色油状物，收率90.29％；ESI-MS(m/e)：329[M+H]⁺。

实施例23N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-(1，3-二羰丁基-L-氨基酸甲酯4a-r的制备

在100ml圆底烧瓶中，加入N-乙酰乙酰基-L-甘氨酸甲酯4.469mmol，2-乙醛基-5，5-二甲基-1，3-二氧六环938mg(5.936mmol)，新蒸甲苯30ml，无水硫酸镁8.0g，接上回流冷凝管，干燥管，在100℃油浴中搅拌反应72小时，停止加热，取出冷却后过滤，用少量乙酸乙酯淋洗，浓缩，蒸除溶剂，用残余物1.2～1.5倍硅胶拌样，减压柱层析，梯度洗脱(乙酸乙酯-石油醚系统)，得到浅黄色油状物。

实施例24N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-甘氨酸甲酯(4a)的制备

按照制备通法，得到4a为浅黄色油状物，收率36.9％。FAB-MS(m/e)：314[M+H]⁺。

实施例25N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-丙氨酸甲酯(4b)的制备

按照制备通法，得到4b为浅黄色油状物，收率37.6％；FAB-MS(m/e)：328[M]⁺.

实施例26N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-缬氨酸甲酯(4c)的制备

按照制备通法，得到4c为浅黄色油状物，收率40.2％；ESI-MS(m/e)：357[M+H]⁺。

实施例27N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-亮氨酸甲酯(4d)的制备

按照制备通法，得到4d为浅黄色油状物，收率24.3％；ESI-MS(m/e)：371[M+H]⁺。

实施例28N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-异亮氨酸甲酯(4e)的制备

按照制备通法，得到4e为浅黄色油状物，收率37.4％；ESI-MS(m/e)：371[M+H]⁺。

实施例29N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-苯丙氨酸甲酯(4f)的制备

按照制备通法，得到4f为浅黄色油状物，收率33.8％；FAB-MS(m/e)：401[M]⁺。

实施例30N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-酪氨酸甲酯(4g)的制备

按照制备通法，得到4g为浅黄色油状物，收率33.1％；FAB-MS(m/e)：420[M]⁺.

实施例31N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-丝氨酸甲酯(4h)的制备

按照制备通法，得到4h为浅黄色油状物，收率19.4％；ESI-MS(m/e)：366[M+Na]⁺。

实施例32N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-苏氨酸甲酯(4i)的制备

按照制备通法，得到4i为浅黄色油状物，收率42..8％；ESI-MS(m/e)：380[M+Na]⁺.

实施例33N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-天冬氨酸二甲酯(4j)的制备

按照制备通法，得到4j为浅黄色油状物，收率29.4％；FAB-MS(m/e)：385[M]⁺.

实施例34N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-谷氨酸二甲酯(4k)的制备

按照制备通法，得到4k为浅黄色油状物，收率40.7％；FAB-MS(m/e)：423[M+H+Na]⁺.

实施例35N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-色氨酸甲酯(4l)的制备

按照制备通法，得到4l为浅黄色油状物，收率36.4％；FAB-MS(m/e)：443[M+H]⁺.

实施例36N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-甲硫氨酸甲酯(4m)的制备

按照制备通法，得到4m为浅黄色油状物，收率52.8％；FAB-MS(m/e)：388[M+H]⁺.

实施例37N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-N^G-(NO₂)-L-精氨酸卞酯(4n)的制备

按照制备通法，得到4n为浅黄色油状物，收率16.8％；ESI-MS(m/e)：534[M+H]⁺.

实施例38N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-天冬酰胺甲酯(4o)的制备

按照制备通法，得到4o为浅黄色油状物，收率33％，ESI-MS(m/e)：371[M+H]⁺.

实施例39N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-谷胺酰胺甲酯(4p)的制备

按照制备通法，得到4p为浅黄色油状物，收率43％，ESI-MS(m/e)：385[M+H]⁺.

实施例40N’，N-二-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-胱氨酸二甲酯(4q)的制备

按照制备通法，得到4q为浅黄色油状物，收率16.4％；ESI-MS(m/e)：718[M+H]⁺。

实施例41N-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-赖氨酸甲酯(4r)的制备

按照制备通法，得到4r为浅黄色油状物，收率16％，ESI-MS(m/e)：623[M+H]⁺.

实施例42制备(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸甲酯(5a-r)的通法

将2.58mmolN-[2-(5，5-二甲基-1，3二氧六环-2基-)乙烯基]-N-乙酰乙酰基-L-氨基酸甲酯加入装有8ml 1，4二氧六环的圆底烧瓶中，加入0.4M H₂SO₄ 4ml，用氩气保护好后，于60℃反应16小时，TLC显示原料消失，取出冷却，在加冰浴下用5％NaHCO₃中和至中性，加30ml水，乙酸乙酯萃取(15ml x 3)，萃取液干燥后，浓缩，硅胶柱层析，得浅黄色油状物。

实施例43(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸甲酯(5a)的制备

按照制备通法，得到5a为无色晶体，收率47.3％；ESI-MS(m/e)：210[M+H]⁺。

实施例44(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)丙酸甲酯(5b)的制备

按照制备通法，得到5b为浅黄色油状物，收率50.4％；FAB-MS(m/e)：224[M]⁺.

实施例45(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-甲基-丁酸甲酯(5c)的制备

按照制备通法，得到5c为浅黄色油状物，收率64.8％；ESI-MS(m/e)：252[M+H]⁺.

实施例46(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-4-甲基-戊酸甲酯(5d)的制备

按照制备通法，得到5d为浅黄色油状物，收率64％，ESI-MS(m/e)：266[M+H]⁺.

实施例47(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-甲基-戊酸甲酯(5e)的制备

按照制备通法，得到5e为浅黄色油状物，收率55.9％，ESI-MS(m/e)：266[M+H]⁺。

实施例48(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-苯基-丙酸甲酯(5f)的制备

按照制备通法，得到5f为无色晶体，收率57.3％，FAB-MS(m/e)：300[M]⁺.

实施例49(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-(4”-羟基-苯基)-丙酸甲酯(5g)的制备

按照制备通法，得到5g为浅黄色油状物，收率65.9％，ESI-MS(m/e)：316[M+H]⁺.

实施例50(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-羟基-丙酸甲酯(5h)的制备

按照制备通法，得到5h为浅黄色油状物，收率36％，ESI-MS(m/e)：240[M+H]⁺.

实施例51(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-羟基-丁酸甲酯(5i)的制备

按照制备通法，得到5i为浅黄色油状物，收率57％，ESI-MS(m/e)：254[M+H]⁺.

实施例52(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-甲氧羰基-丙酸甲酯(5j)的制备

按照制备通法，得到5j为浅黄色油状物，收率35％，ESI-MS(m/e)：282[M+H]⁺.

实施例53(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-4-甲氧羰基-丁酸甲酯(5k)的制备

按照制备通法，得到5k为浅黄色油状物，收率35％，ESI-MS(m/e)：296[M+H]⁺.

实施例54(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-(吲哚-3’-基)-丙酸甲酯(5l)的制备

按照制备通法，得到5l为浅黄色油状物，收率49％，ESI-MS(m/e)：339[M+H]⁺.

实施例55(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-4-甲基巯基-丁酸甲酯(5m)的制备

按照制备通法，得到5m为浅黄色油状物，收率47.9％，FAB-MS(m/e)：284[M]⁺.

实施例56(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-5-硝基胍基-戊酸甲酯(5n)的制备

按照制备通法，得到5n为浅黄色油状物，收率36.9％，ESI-MS(m/e)：430[M+H]⁺。

实施例57(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-氨基羰基丙酸甲酯(5o)的制备

按照制备通法，得到5o为浅黄色油状物，收率33％，ESI-MS(m/e)：267[M+H]⁺.

实施例58(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-氨基羰基丁酸甲酯(5p)的制备

按照制备通法，得到5p为浅黄色油状物，收率33％，ESI-MS(m/e)：281[M+H]⁺.

实施例59(2S，2S’)-3，3’-二硫-2，2-二(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-丙酸二甲酯(5q)的制备

按照制备通法，得到5q为浅黄色油状物，收率34％，ESI-MS(m/e)：509[M+H]⁺.

实施例60制备(2S)-2，6-二(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-己酸甲酯(5r)的制备

按照制备通法，得到5r为浅黄色油状物，收率26％，ESI-MS(m/e)：401[M+H]⁺.

实施例61制备(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸6a-r的通法

将1mmol(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸甲酯溶于5ml甲醇中，在冰浴的条件下加入2N NaOH至pH值为13。反应3小时，TLC显示原料完全消失，2N HCl调pH值至7，用旋转蒸发仪除去反应液中的甲醇。再用2N HCl调pH值至3，乙酸乙酯萃取(15ml x 3)，合并酯层，用饱和NaCl溶液萃洗酯层(15ml)，酯层用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，得标题化合物无色固体。

实施例62(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸(6a)的制备

按照制备通法，得到6a为无色固体，收率62％，ESI-MS(m/e)：196[M]⁺。

实施例63(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)丙酸(6b)的制备

按照制备通法，得到6b为无色固体，收率45％，ESI-MS(m/e)：211[M]⁺.

实施例64(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-甲基-丁酸(6c)的制备

按照制备通法，得到6c为淡黄色固体，收率70％，ESI-MS(m/e)：238[M+H]⁺.

实施例65(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-4-甲基-戊酸(6d)的制备

按照制备通法，得到6d为淡黄色固体，收率76％，ESI-MS(m/e)：252[M+H]⁺.

实施例66(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-甲基-戊酸甲酯(6e)的制备

按照制备通法，得到6e为淡黄色固体，收率71％，ESI-MS(m/e)：252[M+H]⁺.

实施例67(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-苯基-丙酸(6f)的制备

按照制备通法，得到6f为无色固体，收率68.5％，ESI-MS(m/e)：286.3[M+H]⁺。

实施例68(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-(4”-羟基-苯基)-丙酸甲酯(6g)的制备

按照制备通法，得到6g为淡黄色固体，收率75％，ESI-MS(m/e)：302[M+H]⁺。

实施例69(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-羟基-丙酸甲酯(6h)的制备

按照制备通法，得到6h为淡黄色固体，收率51％，ESI-MS(m/e)：226[M+H]⁺.

实施例70(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-羟基-丁酸甲酯(6i)的制备

按照制备通法，得到6i为淡黄色固体，收率65.2％，ESI-MS(m/e)：240[M+H]⁺。

实施例71(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-甲氧羰基-丙酸甲酯(6j)的制备

按照制备通法，得到6j为淡黄色固体，收率55％，ESI-MS(m/e)：254[M+H]⁺.

实施例72(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-4-甲氧羰基-丁酸甲酯(6k)的制备

按照制备通法，得到6k为黄色油状物，收率52％，ESI-MS(m/e)：268[M+H]⁺.

实施例73(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-(吲哚-3’-基)-丙酸甲酯(6l)的制备

按照制备通法，得到6l为黄色油状物，收率74％，ESI-MS(m/e)：325[M+H]⁺.

实施例74(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-4-甲基巯基-丁酸甲酯(6m)的制备

按照制备通法，得到6m为淡黄色固体，收率60％，ESI-MS(m/e)：270[M+H]⁺。

实施例75(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-5-硝基胍基-戊酸甲酯(6n’)的制备

按照制备通法，得到6n’为黄色油状物，收率52％，ESI-MS(m/e)：340[M+H]⁺..

实施例76(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-5-胍基-戊酸(6n)的制备

在25ml茄瓶中加入(294mg，1.0mmol)(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-5-硝基胍基-戊酸甲酯，乙醇(8ml)，水(2ml)，Pd/C(1.0g，5％)和甲酸(30μl)，通入H₂气体，反应4小时，TLC显示无(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-5-硝基胍基-戊酸甲酯剩余。过滤，将滤液蒸干，剩余物反复用乙醚磨洗，直至获得的6n无色粉末280mg，收率95％，ESI-MS(m/e)：295[M+H]⁺.

实施例77(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-氨基羰基-丙酸(6o)的制备

按照制备通法，得到6o为黄色固体，收率52％，ESI-MS(m/e)：253[M+H]⁺.

实施例78(2S)-2-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-4-氨基羰基-丙酸(6p)的制备

按照制备通法，得到6p为淡黄色固体，收率53％，ESI-MS(m/e)：267[M+H]⁺.

实施例79(2S，2S’)-3，3’-二硫-2，2’-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-丙酸(6q)的制备

按照制备通法，得到6q为淡黄色固体，收率50％，ESI-MS(m/e)：481[M+H]⁺.

实施例80(2S)-2，6-二(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-己酸(6r)的制备

按照制备通法，得到6r为黄色油状物，收率60％，ESI-MS(m/e)：387[M+H]⁺.

实验例1本发明化合物的铁驱排活性的评价实验

1)受试样品：实施例中所制备的化合物6a-r；用含1％DMSO的PBS配制成所需浓度。

2)实验动物：ICR雄性小鼠，体重18-22g。

3)动物模型制备及实验方法：将实验动物按每组12只进行分组，实验组每天采用腹腔注射2mgkg-1 of ferrodextranum的生理盐水溶液0.2ml，每天注射两次，连续注射五天。治疗组每天腹腔注射(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸6a-r的50％的DMSO溶液，阳性对照组每天腹腔注射0.3mmolkg-1的DMSO(50％，0.2ml)溶液，阴性对照组每天腹腔注射DMSO(50％，0.2ml)溶液。每天给药两小时后，收集5小时内的尿液、收集24小时内的粪便样本。连续给药5天，最后一次给药24后，称取体重、眼球取血、脱颈椎处死小鼠、取肝脏、肾脏、脑、脾、心脏、左侧股骨。所有生物样本均用HNO3∶HClO4(3∶1)在电热板上硝化至有白色固体出现，用重蒸水溶解并转移至容量瓶中定容，用原子吸收分光光度计测定铁的含量，采用Excel软件处理数据，各组间差异的显著性检验使用方差分析和t检验。以

表示。

4)实验结果见表1。

表1本发明化合物的铁驱排活性的评价实验结果

a)数据用X±SDμg铁/g组织，n＝12；H.M.＝健康小鼠，N.C.＝空白对照，P.C.＝阳性对照；b)与阳性对照比，p＜0.01；c)与阳性对照比，p＜0.01；d)与阳性对照比，p＜0.05；e)与阳性对照比，p＜0.05；f)与阳性对照比，p＜0.05；g)与阳性对照比，p＜0.05.

实验结果表明本发明化合物具有优秀的铁驱排作用，临床上可作为铁中毒时的解毒剂应用。

Claims

1.(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸化合物，其结构式为式I、式II或式III所示：

式I 式II 式ⅡI

其中，R选自氢，CH₃，CH(CH₃)₂，CHCH(CH₃)₂，CH(CH₃)C₂H₅，CH₂C₆H₅，CH₂C₆H₄-OH-p，CH₂OH，CH(CH₃)OH，CH₂CO₂CH₃，CH₂CH₂CO₂CH₃，3-吲哚乙酰，CH₂CH₂SCH₃，CH₂CH₂CH₂NHC-(NH)NH(NO₂)，CH₂CONH₂或CH₂CH₂CONH₂。

2.一种制备权利要求1所述式I化合物的方法，包括以下步骤：

(1)将L-氨基酸转变为L-氨基酸甲酯；

(7)将(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸甲酯皂化，即得。

3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：其中，所述的L-氨基酸包括：L-甘氨酸，L-丙氨酸，L-缬氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-苯丙氨酸，L-酪氨酸，L-丝氨酸，L-苏氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-色氨酸，L-甲硫氨酸，L-精氨酸，L-天冬酰胺或L-谷胺酰胺。

4.一种制备权利要求1所述式II化合物的方法，包括以下步骤：

(1)将L-半胱氨酸转变为L-半胱氨酸甲酯；

(7)将(2S，2S’)-3，3’-二硫-2，2-二(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-3-丙酸二甲酯皂化，即得。

5.一种制备权利要求1所述式III化合物的方法，包括以下步骤：

(1)将L-赖氨酸转变为L-赖氨酸甲酯；

(7)将(2S)-2，6-二(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)-己酸甲酯皂化，即得。

6.一种驱排重金属的药物组合物，由有效量的权利要求1所述的(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。

7.按照权利要求6所述的驱排重金属的药物组合物，其特征在于：所述的重金属是铁。

8.权利要求1所述的(S)-2-取代-(3’-乙酰基-2’-吡啶酮-1’-基)乙酸化合物在制备驱排重金属药物中的用途。

9.按照权利要求8所述的用途，其特征在于：所述的重金属是铁。