CN101906032A - 回收和循环使用l-(+)-酒石酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种通过从氯吡格雷中间体合成过程中产生的含L-(+)-酒石酸水相废液流中回收基本为对映异构体纯的L-(+)-酒石酸的方法，总收率可达80％。可将回收的光学纯的L-(+)-酒石酸循环使用到合成氯吡格雷中间体所需原料的拆分过程中，从而降低了生产成本，减少了环境污染。
Description
技术领域：
本发明提供一种由含L-(+)-酒石酸盐的废物流中回收基本上为对映体纯的L-(+)-酒石酸的方法。
该方法包括将氯吡格雷合成过程中得到的含L-(+)-酒石酸废液酸化至pH值为约6.5至7.5，加入沉降剂，得到结晶L-(+)-酒石酸盐，在水溶液中将得到的L-(+)-酒石酸盐与酸反应，经过过滤、浓缩、精制得到对映体纯的L-(+)-酒石酸固体。
本发明也提供一种在氯吡格雷合成过程中循环使用回收的L-(+)-酒石酸的方法。
背景技术：
氯吡格雷是噻氯匹定的乙酸衍生物，是法国赛诺菲圣德拉堡制药公司研究开发的新一代血小板聚集抑制剂，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。与其它抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点。氯吡格雷与阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。
仅仅对映体纯的(+)-氯吡格雷显示出血小板凝聚的乙酯作用活性，而(-)-氯吡格雷是无活性的。而且，在两个对映体中，无活性的(-)-氯吡格雷异构体的耐受性是(+)-氯吡格雷的四十分之一。因此，服用(+)-氯吡格雷明显是有利的。在现有路线中通过使用L-(+)-酒石酸拆分邻氯苯甘氨酸甲酯，得到S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯，在经过缩合环合得到(+)-氯吡格雷的工艺具有成本低，收率高的优势。而在此过程中生成的大量含L-(+)-酒石酸的废液不经回收直接排放至环境将导致环境的污染和成本的浪费。
因此本发明的一个目的是提供一种由氯吡格雷合成过程中回收L-(+)-酒石酸的方法。同时提供一种在氯吡格雷合成过程中循环使用回收的L-(+)-酒石酸的方法。
发明内容：
在氯吡格雷合成步骤中，使用S-邻氯苯甘氨酸与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯进行缩合反应，在这个过程的后处理中产生大量的废液，通常这一过程中的产生的废液含有碱金属碳酸盐、碱金属L-(+)-酒石酸盐、碱金属对甲苯磺酸盐，而这些废液通常被弃掉，造成大量的环境污染和成本浪费。参见流程图1。
流程图1
显然，在上述流程图中，产生含有光学活性的废液流，从废液中回收L-(+)-酒石酸可以循环利用到上面的拆分过程中，从而降低成本。
根据本发明的方法，将产生于上述氯吡格雷中间体合成过程中的水相废液用矿物酸酸化到pH约为6.0到8.0之间，优选6.5到7.5，更优选7.0。加入氯化钙作为沉降剂，形成L-(+)-酒石酸钙沉淀，干燥后以水稀释，加入等当量的浓硫酸酸化，过滤除去硫酸钙固体，水层浓缩以得到L-(+)-酒石酸晶体粗品，将得到的L-(+)-酒石酸粗品以甲醇精制，得到光学纯度良好的L-(+)-酒石酸，重复循环利用到拆分过程。
本发明方法中用于酸化水相废液的酸包括矿物酸如盐酸、硝酸等，优选盐酸，不能使用可以使钙离子沉淀的酸。
本发明方法中用于酸化L-(+)-酒石酸钙的酸为矿物酸，优选硫酸。
本发明方法中精制L-(+)-酒石酸适用的溶剂包括甲醇、乙醇等醇类。
一般而言，本发明方法中的反应温度与反应速度有关，适合温度在5到50℃之间，优选温度在20到40℃之间，更优选35℃左右。反应时间与反应温度有关，在25℃左右反应时间约为24hr，在35度左右反应时间约为12hr。
为了方便进一步了解本发明的精神，所提供的一下实施例仅为具体细节的说明，不局限于本发明权利要求书中的内容。HPLC表示高效液相色谱。
具体实施方式
实施例一
从含L-(+)-酒石酸的水相废液中回收L-(+)-酒石酸钙
取含L-(+)-酒石酸的水相废液20ml，约含L-(+)-酒石酸0.02摩尔，以浓盐酸酸化至pH约为6.5与7.5之间，充分搅拌后加入过量的氯化钙固体4g，剧烈搅拌2hr，过滤烘干得到白色固体4.9g(含4个结晶水)。
使用基本相同的步骤，以稀硝酸代替浓硫酸，得到4.8g白色固体(含4个结晶水)。
实施例二
由回收的L-(+)-酒石酸钙制备L-(+)-酒石酸固体
将回收的L-(+)-酒石酸钙固体4.9g加入15ml水，搅拌至泥浆状，冰水浴冷却下滴加浓硫酸1.88g，滴毕升温至35℃，搅拌12hr。过滤除去不溶物，将滤液浓缩至有晶体析出，冷冻至0到5℃，过滤得到L-(+)-酒石酸固体，以甲醇精制得到L-(+)-酒石酸2.4g(回收80％)，根据HPLC测定，纯度为99.7％，光学纯度100％。
实施例三
将回收的L-(+)-酒石酸固体循环使用制备S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯L-(+)-酒石酸盐
向100ml三口烧瓶中加入回收的L-(+)-酒石酸(6.6g，0.044mol)和无水甲醇(64ml)，室温下搅拌至全部溶解。将邻氯苯甘氨酸甲酯(8.0g，0.04mol)和丙酮(16ml)的混合溶液滴加入反应器中，滴加的过程中有固体析出，耗时约一小时。滴加结束后，在28-32℃下，反应15-20小时。反应后冷却，继续搅拌一小时。抽滤、滤饼干燥得干燥固体(S)-(+)-2-氯苯甘氨酸甲酯L-(+)-酒石酸盐，收率86％，熔点164-166℃(文献：163-167℃)旋光[α]D+86°(C＝1，CH3OH)(文献：[α]D+88°(C＝1，CH3OH))。
Claims (10)
1.一种从氯吡格雷合成过程得到的含L-(+)-酒石酸废液中回收基本上为对映体纯的L-(+)-酒石酸的方法，该方法包括将所说的废物流酸化到pH值约6.0到8.0，加入沉降剂，得到L-(+)-酒石酸盐晶体，在水溶液中将所说的L-(+)-酒石酸盐与至少等摩尔当量的硫酸反应，经过过滤、浓缩、结晶、精制得到对映体纯的L-(+)-酒石酸固体。
2.权利要求1的方法，其中沉降剂为氯化钙或氯化钡。
3.权利要求1的方法，其中酸化废液流所用酸为矿物酸，矿物酸包括盐酸和硝酸。
4.权利要求1的方法，其中L-(+)-酒石酸盐为L-(+)-酒石酸钙、L-(+)-酒石酸钡。
5.权利要求1的方法，其中pH值优选为约6.5到7.5。
6.权利要求1的方法，其中反应温度为5到50℃，最佳反应温度为35℃。
7.一种以L-(+)-酒石酸作为拆分实际连续拆分外消旋邻氯苯甘氨酸的方法，包括下列步骤：
a)在C1-C4烷基醇的存在下，外消旋邻氯苯甘氨酸甲酯与L-(+)-酒石酸进行反应，得到结晶S-邻氯苯甘氨甲酯L-(+)-酒石酸盐；
b)S-邻氯苯甘氨酸与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯经过缩合、环合反应后得到氯吡格雷硫酸盐和含L-(+)-酒石酸废物流；
c)将废物流酸化至pH值约6.5到7.5之间，加入沉降剂形成L-(+)-酒石酸盐；
d)在水溶液中，将所述的L-(+)-酒石酸盐与至少等摩尔当量的硫酸反应，得到基本上为对应体纯的L-(+)-酒石酸；
e)按照步骤A)至D)，将L-(+)-酒石酸循环利用进行反应。
8.按照权利要求7的方法，其中C1-C4烷基醇为甲醇。
9.按照权利要求1的方法，其中用于精制的L-(+)-酒石酸的溶剂为C1-C4烷基醇，优选甲醇或乙醇。
10.按照权利要求1的方法，其中结晶温度为0到5℃。
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