CN101897976A - 一种药物增溶载体及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种生物可降解的药物增溶载体透明质酸两亲性衍生物的制备方法及其作为药物载体的应用。这类衍生物是通过在透明质酸骨架引入疏水性烷基链和主动靶向配体分子，如叶酸，使其具有两亲性，在水中自组装形成聚合物胶束，并有效地靶向传递药物至肿瘤组织。该辅料安全性好，临界胶束浓度低，通过疏水基团和透明质酸分子链与药物的双重作用将药物包裹于疏水内核。可以作为难溶性药物，蛋白质和基因类药物的载体，载药量高，药物包封率高，稳定性好，可用于静脉或肌肉注射和口服途径给药。本发明制备方法简单，工艺成熟，适用于大规模生产。

Description

一种药物增溶载体及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种药物增溶载体及其制备方法和应用，具体涉及一种以透明质酸(HA)为原料的药物增溶载体，本发明还涉及该载体的制备方法及其作为药物载体的应用。

背景技术

鉴于普通表面活性剂胶束的高CMC和可能的毒副作用，聚合物胶束是近年发展起来的药物载体。目前，有关天然多糖修饰衍生成两亲性聚合物自组装成聚合物胶束受到了研究者越来越广泛的关注。这是因为与人工合成的多聚物(如PVA，PLGA等)和天然多聚物(如胶原、白蛋白等)相比，多糖有很多特点宜于作为药物运输系统，如生物可降解性高、免疫原性低、良好的生物相容性及容易进行化学改性等。

在合成方法上由于疏水化修饰的接枝水溶性聚合物的制备比嵌段共聚物容易，因此开发来自疏水修饰的水溶性聚合物的自聚集体要比嵌段共聚物更有发展前途。水溶性聚合物经疏水化修饰后即成为两亲性分子，通常是由亲水性的主链携带有一小部分疏水基团如长烷基链、胆固醇、脱氧胆酸等。

以这种方法制备的纳米级自组装胶束有一些独特的性质，如：

1)纳米级尺寸和窄的粒径分布，可以使其逃脱网状内皮细胞体系和肾脏的排空机制，延长血浆半衰期；

2)核壳结构，核是指纳米粒内部存在的疏水性微结构域；外壳则由多糖的亲水骨架构成。其中亲水外壳具有生物相容性，并对粒子分散在水中起立体稳定作用，而内核可以通过非共价作用结合疏水性小分子如抗癌药物紫杉醇、阿霉素等。其特点是载药量大，在生物体内分布主要由粒子的物理化学性质决定；

3)临界胶束浓度(CMC)低，与小分子表面活性剂相比，聚合物的CMC很低，使之在各种生理条件下有很好的结构稳定性，保证药物以足够的浓度到达病灶部位；

4)缓释药物特性：药物一般以被动扩散方式释放，由于聚合物胶束疏水性内核的刚性结构及疏水性物质间强大的内聚力，使其释药速度缓慢。同时由于胶束与客体分子间是以非共价的方式结合，使得运载的药物能够更好的释放出来。

5)靶向性：聚合物胶束具有被动靶向，主要因为：利用肿瘤特有的高通透性和高截留性(EPR效应)，造成胶束在肿瘤部位积蓄并释药，从而达到治疗肿瘤的目的。此外，在聚合物胶束表面可以共价结合一些主动靶向配体分子，如叶酸，转铁蛋白等，可以显著增加肿瘤细胞对聚合物胶束的摄取，从而使得药物得以在肿瘤细胞内蓄积，提高治疗效果。

HA是一种大分子糖胺聚糖，是构成细胞外基质(ECM)和细胞间质(ICM)的主要成分。它是由约2000-25000个β-N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸单糖构成的连续重复的线性分子构成。

在细胞膜的表面有4类HA的特定受体CD44(CD分化群)、RHAMM(HA中介的游动性受体)、IVd4及LEC(肝内皮细胞受体)，其中CD44和RHAMM在肿瘤细胞的含量较高。因此，HA可借助受体作用，将药物主动靶向至肿瘤细胞，提高其抗肿瘤活性。

HA具有来源广泛，低免疫原性，良好的生物相容性和生物可降解性等优点。HA分子链上带有大量活性羧基与羟基，易于通过化学修饰而改善其物化性质。HA的化学改性是当前国内外非常活跃的一个领域。在HA骨架上分别引入亲水基和疏水基，形成两亲性聚合物，在水中自发形成胶束，可作为药物载体。目前国内外已报道了HA接枝PLGA，HA接枝脱氧胆酸及HA接枝紫杉醇等衍生物作为难溶性药物传递载体的应用，表现出良好的应用前景。

近年来，抗肿瘤药物靶向性传递的研究越来越受到人们的重视。自从发现叶酸受体在绝大多数恶性肿瘤细胞膜内大量表达而在正常细胞几乎不表达以来，叶酸/叶酸受体介导靶向传递成为该领域的热点。叶酸是小分子量维生素，相对于单克隆抗体等蛋白质，具有化学性质简单、方便易得、无免疫原性等特点，且叶酸对叶酸受体具有高度亲和性，可通过叶酸受体介导的胞吞作用进入细胞，所以利用这些特点将叶酸作为抗肿瘤药物的靶向配体。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物增溶载体及其制备方法和应用，是以可生物降解的天然来源的HA作为原料，通过化学结构修饰得到的安全性好、载药量高、靶向性好的药物增溶载体。

本发明的另一个目的是提供上述载体的制备方法。

本发明还有一个目的是提供上述载体在药物制剂领域中的应用。

本发明在现有的技术基础之上，改善合成工艺，在较为温和的条件下引入烷基作为疏水链，接枝靶向配体叶酸，选择合适的载药工艺制备低毒，高载药量，高稳定性的HA聚合物胶束。

本发明的目的可以通过下列技术措施来实现：

一种药物增溶载体，该载体是在HA骨架上引入疏水性的烷基和主动靶向配体叶酸，使其能在水中自组装成纳米胶束，及具有主动靶向作用的两亲性HA衍生物。

所述的接枝疏水性的烷基与靶向配体叶酸是指疏水性的烷基取代透明质酸葡萄糖醛酸单元中的羧基，总取代度5～30％，靶向配体叶酸取代透明质酸葡萄糖胺单元中的羟甲基，总取代度2～10％。

所述的药物增溶载体，其中疏水性的烷基接枝率为10～30％，主动靶向配体接枝率为2～10％。

所述的药物增溶载体，其中疏水性烷基的碳原子数不低于8。

所述的药物增溶载体，其中选用的HA分子量为5×10³～1×10⁵。

所述的药物增溶载体的制备方法，包括下列步骤：

HA溶于5mL甲酰胺中，50℃水浴加热磁力搅拌使其溶解，冷却至室温。加入1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，冰浴下磁力搅拌2h。然后将提供疏水基团的物质溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，缓慢滴加到HA混合液中。混合液于60℃氮气环境下搅拌反应5h后，于室温继续搅拌24h。反应混合液于过量的水/乙醇混合液(1v/3v～1v/1v)依次透析2d，蒸馏水透析2d(透析袋截留分子量：7000)，然后过滤除去不溶性杂质，冷冻干燥，得白色固体粉末，即疏水烷基修饰HA衍生物。

叶酸溶于无水二甲基亚砜(DMSO)中，加入二环己基碳二亚胺(DCC)和NHS，于21℃避光活化5h，过滤除去活化生成的白色沉淀。将滤液缓慢滴入溶于甲酰胺的HA-C₁₈溶液中，室温下避光反应48h。反应液于pH 10的NaHCO₃-Na₂CO₃缓冲液中透析(透析袋截留分子量：7000)，直至透析液于281nm处检测不到叶酸的紫外吸收，随后反应液于蒸馏水中透析3d，冷冻干燥，得黄色固体粉末，即叶酸修饰的疏水化HA衍生物。

所述的制备方法，其中提供疏水基团的物质是碳原子数不小于8的烷基胺，烷基醇，提供靶向配体的物质是叶酸。

所述的药物增溶载体在制备难溶或微溶于水的药物的制剂中的应用：其中难溶或微溶于水的药物是紫杉烷类、喜树碱类、长春碱类、蒽醌类、二氢吡啶类、环孢素类药物。

可采用超声法和透析法应用该药物增溶载体制备聚合物胶束，载难溶性药物。超声法是将所述的两亲性HA衍生物按1～5mg/mL的浓度溶于水，将难溶或微溶于水的药物用药学上可接受的溶剂溶解后，滴入所述的两亲性HA衍生物，经超声处理，得到澄清透明纳米胶束溶液离心，过滤处理后，冻干制得粒径为10～1000nm的聚合物胶束即可。透析法是两亲性HA衍生物和难溶性药物用适当有机溶剂溶解后，于蒸馏水中透析除去有机溶剂和游离药物，袋内液体经离心，过滤后，制得粒径为10～1000nm的载药聚合物胶束。所谓适当溶剂是指药学上使用的能溶解该药物和HA衍生物的溶剂。

作为新型药物运载系统的疏水修饰的HA聚合物胶束，其制备方法简便，制备过程较少或没有有机溶剂的加入，胶束具有独特的液相流变学性质，可以形成核-壳结构，其内核能够作为小分子疏水药物和大分子蛋白质、DNA的良好载体，低的临界聚集浓度使其能够在生理环境中保持稳定，而纳米级的半径又使得这种运载系统可以逃脱人体的免疫排除机制，通过EPR效应和受体介导的靶向作用运输药物到病变组织，同时由于纳米粒与客体分子间是以非共价的方式结合，使得运载的药物能够更好的释放出来。

附图说明

图1：吐温80(Tween 80)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremorphor EL)、HA-C₁₈和FA-HA-C₁₈聚合物溶血曲线。

图2：HA-C₁₈和FA-HA-C₁₈荧光发射光谱I₁/I₃与聚合物对数浓度关系图。

图3：Taxol(泰素)、HA-C₁₈和FA-HA-C₁₈载药胶束对MCF-7细胞存活率曲线。

具体实施方式

实施例1(1)疏水烷基修饰HA衍生物的制备

HA(100mg)溶于5mL甲酰胺中，50℃水浴加热磁力搅拌使其溶解，冷却至室温。加入1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺(EDC，96mg)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，58mg)，冰浴下磁力搅拌2h。然后将提供疏水基团的物质溶于5mL无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，缓慢滴加到HA混合液中。混合液于60℃氮气环境下搅拌反应5h后，于室温继续搅拌24h。反应混合液于过量的水/乙醇混合液(1v/3v～1v/1v)依次透析2d，蒸馏水透析2d(透析袋截留分子量：7000)，然后过滤除去不溶性杂质，冷冻干燥，得白色固体粉末，即疏水烷基修饰HA衍生物。

(2)叶酸修饰的疏水化HA衍生物的制备

叶酸(220mg)溶于10mL无水二甲基亚砜(DMSO)中，加入二环己基碳二亚胺(DCC，1030mg)和NHS(288mg)，于21℃避光活化5h，过滤除去活化生成的白色沉淀。将滤液缓慢滴入溶于甲酰胺的HA-C₁₈溶液中，室温下避光反应48h。反应液于pH 10的NaHCO₃-Na₂CO₃缓冲液中透析(透析袋截留分子量：7000)，直至透析液于281nm处检测不到叶酸的紫外吸收，随后反应液于蒸馏水中透析3d，冷冻干燥，得黄色固体粉末，即叶酸修饰的疏水化HA衍生物。反应路线图如下：

实施例2两亲性HA聚合物空白胶束制备方法

按1～5mg/mL的浓度将两亲性HA衍生物溶于水中，经超声处理，制备成粒径为10～1000nm的聚合物胶束。

实施例3以两亲性HA衍生物作为载体材料，制备载难溶性药物聚合物胶束超声法：

两亲性HA衍生物以1～5mg/mL的浓度溶于水后，将难溶性药物用适当溶剂溶解后，缓慢滴入两亲性HA衍生物水溶液中，磁力搅拌24h，经超声，过滤处理，制得粒径为10～1000nm的载药聚合物胶束。所谓适当溶剂是指药学上使用的能溶解该药物的溶剂。

透析法：

两亲性HA衍生物和难溶性药物用适当有机溶剂溶解后，于蒸馏水中透析除去有机溶剂和游离药物，袋内液体经离心，过滤，制得粒径为10～1000nm的载药聚合物胶束。所谓适当溶剂是指药学上使用的能溶解该药物和HA衍生物的溶剂。

采用两亲性HA衍生物作为载体制备载药胶束，可用于增溶难溶性药物。

可使用该两亲性HA衍生物作为载体的难溶性药物有：紫杉醇、阿霉素、羟基喜树碱、喜树碱、多西他赛、长春新碱、尼莫地平、丝裂霉素等。尤其是对紫杉醇、多西他赛、羟基喜树碱、喜树碱、阿霉素有增溶效果，但并不局限于这些所列药物。

实施例4载紫杉醇HA聚合物胶束的制备

(1)超声法

HA衍生物25mg以2.5mg/mL浓度溶解于水，将理论载药量分别为10％，20％，30％的紫杉醇溶解于0.5mL无水乙醇(甲醇，乙腈)中，缓慢滴加至上述水溶液中，磁力搅拌24h后，冰浴超声10min(超声功率200W，工作2s，间歇3s)，溶液于3500rpm离心30min，上清液过0.45μm滤膜，得到澄清透明溶液，制得三种不同载药量的纳米胶束。

(2)透析法

两亲性HA衍生物25mg和理论载药量分别为10％，20％，30％的紫杉醇溶解于5mLDMSO中，室温下磁力搅拌使其混匀，然后将其转移进提前处理好的一定体积的透析袋中，用蒸馏水进行透析24h，除去有机溶剂和游离紫杉醇。将透析袋内液体于3500rpm离心30min，上清液过0.45μm滤膜，得到澄清透明溶液，制得三种不同载药量的纳米胶束。

载药聚合物胶束中紫杉醇含量的测定

采用HPLC法(LC-10AT泵，SPD-10A检测器，Anastar色谱工作站)测定胶束溶液中紫杉醇含量。色谱条件：色谱柱Phenomenex C₁₈(250mm×4.6mm，5μm)；流动相乙腈-水(55：45)；流速为1.0mL/min；柱温：35℃；检测波长：227nm。

本发明的优势：

一、该两亲性HA聚合物胶束对以上难溶性药物均有良好的增溶作用，尤其对紫杉醇有明显的增溶效果。以HA接枝十八烷基(HA-C₁₈)和叶酸修饰的HA接枝十八烷基(FA-HA-C₁₈)为载体材料，制得的空白胶束及载药胶束的粒径及其多分散系数，紫杉醇的包封率及载药量结果见表1。

表1HA-C₁₈及FA-HA-C₁₈空白及载药胶束表征

二、两亲性聚合物具有低分子表面活性剂相似的结构，而低分子表面活性剂对血细胞膜有着伤害作用，因此我们考察了HA两亲性衍生物对细胞膜的伤害情况。本发明辅料可用于血管内或肌肉注射和口服水难溶性药物和蛋白质、基因类药物的载体。作为静脉给药系统，其溶血反应符合静脉注射药用辅料标准。以HA接枝十八烷基(HA-C₁₈)和叶酸修饰的HA接枝十八烷基(FA-HA-C₁₈)载体材料为例考察其溶血性。

实施例5以HA接枝十八烷基(HA-C₁₈)和叶酸修饰的HA接枝十八烷基(FA-HA-C₁₈)载体材料为例考察其溶血性

实验方法：取人血4mL，生理盐水离心(2500rpm，10min)洗涤至上清液无色，移取2mL的血细胞混悬液到100mL的容量瓶，生理盐水定容至100mL，得2％血细胞混悬液。分别配制10mg/mL的吐温80(Tween 80)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremorphor EL)、HA-C₁₈、FA-HA-C₁₈，按表1配制得到浓度为0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.5、2、4mg/mL的样品溶液，摇匀后，置于37℃恒温水浴中。9号管和10号管分别为0％溶血和100％溶血。37℃孵育2h后，3000rpm离心10min，取上清液，于416nm紫外分光光度计测定其吸收值，以空白样品为对照。按下列公式计算溶血百分数。

表1溶血实验设计

实验结果

以样品在试管中的终浓度为横坐标，以溶血百分数为纵坐标，得到溶血曲线，见图1。HA-C₁₈和FA-HA-C₁₈自组装胶束的溶血性远远低于Tween 80，在浓度为1mg/mL时，HA-C₁₈和FA-HA-C₁₈自组装胶束仅溶血13.7％和15.7％，而Tween 80组溶血为79.1％。可见HA-C₁₈和FA-HA-C₁₈自组装胶束溶血性远远低于Tween 80。Cremophor EL的溶血性略低于HA-C₁₈和FA-HA-C₁₈自组装胶束，但差异并不明显。本发明中其他HA衍生物的溶血情况与HA-C₁₈和FA-HA-C₁₈相似。因此，相对于Tween 80和Cremophor EL而言，HA衍生物是良好的可静脉注射的药用辅料。

实施例6HA两亲性衍生物的临界胶束浓度(CMC)的测定

自聚集体在水相中的形成可以用荧光光谱法进行研究，利用芘作为分子探针。芘是一种几乎不溶于水，在极性环境下可以自我促灭的试剂。当自聚集体或其它的疏水微区在水溶液中形成的时候，芘依赖疏水相互作用会靠近或进入疏水微区内部，由于芘密集的芳香族结构对极性非常敏感，就会产生强烈的激发态荧光。CMC可以通过观测芘散射荧光光谱峰1与峰3之间荧光强度比率的变化来确定。以HA接枝十八烷基(HA-C₁₈)和叶酸修饰的HA接枝十八烷基(FA-HA-C₁₈)载体材料为例考察其临界胶束浓度。

精密称定HA-C₁₈(FA-HA-C₁₈)10mg，分散于少量蒸馏水中，探头超声10min(超声功率200W，工作2s，间歇3s)后，以蒸馏水定容至10mL，将1mg/mL的HA-C₁₈(FA-HA-C₁₈)水溶液用水稀释成不同浓度(终浓度分别为1×10^-3，5×10^-3，1×10^-2，2×10^-2，4×10^-2，5×10^-2，8×10^-2，1×10^-1，2×10^-1，5×10^-1mg/mL)的HA-C₁₈(FA-HA-C₁₈)水溶液各10mL，分别加入到经丙酮重结晶的定量的芘(终浓度6×10^-7mol/L)，混合液于25℃水浴振荡过夜，利用荧光分光光度计测定芘的荧光强度。激发波长336nm，发射波长I₁＝373nm，I₃＝384nm。

以log C(mg/mL)与芘在373nm与384nm处的荧光强度比值(I₃₇₃/I₃₈₄)作图(图2)，曲线的拐点即为该聚合物CMC值。计算得HA-C₁₈与FA-HA-C₁₈的CMC分别为10.0μg/mL和11.2μg/mL，表明以HA-C₁₈和FA-HA-C₁₈为载体材料制成的聚合物胶束具有良好的稀释稳定性。

实施例7疏水化修饰HA聚合物载药胶束体外细胞毒性研究

MTT法是建立于20世纪80年代初的一种检测细胞存活和增殖能力的一种试验方法。显色剂四唑盐是一种能接受氢原子的生物活性染料，化学名是3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，商品名是噻唑蓝，简称为MTT。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性的MTT还原为难溶性的蓝紫色结晶物Formazan并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。Formazan的生成量与细胞释放出的酶活性成正比，而酶活性与活细胞数目及细胞活力成正比，通过测定Formazan的量可以直接反应活细胞的状态和数目。

Formazan在570nm处有最大吸收，将生成的Formazan溶解于DMSO后，通过测定570nm处的吸光度值可以间接反应活细胞数量。MTT法在细胞增殖、分化及细胞生长代谢有关的试验中应用非常广泛，也是体外评价药物的抗肿瘤活性、筛选抗肿瘤药物的有效方法。

制剂实验组：载紫杉醇HA-C₁₈和FA-HA-C₁₈胶束，培养液稀释至紫杉醇终浓度为1，10，100ng/mL，1，10，100μg/mL。

制剂对照组：市售制剂Taxol，培养液稀释至紫杉醇终浓度为1，10，100ng/mL，1，10，100μg/mL。

将人乳腺癌细胞株MCF-7(叶酸敏感细胞株)以3×10⁴cells/孔的密度接种到96孔培养板中，培养24小时贴壁生长后，按以上实验方案给予含药培养液和对照溶液，每一浓度平行3孔，然后继续培养48h。培养结束后，每孔加2mg/mL的MTT液50μL，37℃继续培养3.5h后，终止培养，甩板弃去上清液，每孔加200μL DMSO，避光振荡10min使结晶物充分溶解。以酶标仪检测570nm处的吸光度值(A)。按以下公式计算细胞生长抑制率。

三种制剂Taxol，HA-C₁₈和FA-HA-C₁₈载药胶束与MCF-7细胞共培养48h后，用MTT法检测得到的细胞存活率，结果见图3所示。随着药物剂量的增加，不同制剂作用下的MCF-7细胞的存活率逐渐下降。其中，HA-C₁₈和FA-HA-C₁₈载药胶束的细胞存活率明显低于市售制剂Taxol，这表明疏水化修饰HA聚合物胶束增强了抗肿瘤药物紫杉醇的细胞毒性。而接枝靶向配体叶酸的FA-HA-C₁₈载药胶束对细胞的抑制作用高于HA-C₁₈载药胶束，可能是因为FA-HA-C₁₈表面修饰的叶酸与肿瘤细胞表面的叶酸受体结合，介导纳米粒内吞进入细胞，从而更有效地抑制了细胞的生长。

Claims (10)

1.一种药物增溶载体，其特征在于，该载体是在透明质酸骨架上接枝疏水性的烷基与靶向配体叶酸，使其能在水中自组装形成聚合物胶束，并能靶向药物至肿瘤组织的具有两亲性的透明质酸衍生物。

2.根据权利要求1所述的药物增溶载体，其特征在于，所述的接枝疏水性的烷基与靶向配体叶酸是指疏水性的烷基取代透明质酸葡萄糖醛酸单元中的羧基，总取代度5～30％，靶向配体叶酸取代透明质酸葡萄糖胺单元中的羟甲基，总取代度2～10％。

3.根据权利要求1或2所述的药物增溶载体，其特征在于疏水性的烷基碳原子数不低于8。

4.根据权利要求1所述的药物增溶载体，其特征在于所选用的透明质酸分子量为5×10³～1×10⁵。

5.如权利要求1所述的药物增溶载体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

透明质酸溶于甲酰胺中，30～50℃水浴加热磁力搅拌使其溶解，冷却至室温，加入1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，冰浴下磁力搅拌2h；然后将提供疏水基团的物质溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加到透明质酸混合液中；混合液于60℃水浴氮气环境下搅拌反应5h后，于室温继续搅拌24h，反应混合液于过量的水/乙醇混合液1/3～1/1(v/v)中依次透析2d，蒸馏水透析2d，透析袋截留分子量：7000，然后过滤除去不溶性杂质，冷冻干燥，得白色固体粉末；

叶酸溶于无水二甲基亚砜中，加入二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，于21℃避光活化5h，过滤除去活化产生的白色沉淀，将滤液缓慢滴入溶于甲酰胺的透明质酸-C₁₈溶液中，室温下避光反应48h，反应液于pH10的NaHCO₃-Na₂CO₃缓冲液透析，透析袋截留分子量：7000，直到透析液于281nm处检测不到叶酸的紫外吸收，随后反应液于蒸馏水中透析3d，冷冻干燥，得黄色固体粉末。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于提供疏水基团的物质是碳原子数不小于8的烷基胺，烷基醇。

7.根据权利要求1-5任何一项所述的药物增溶载体，其特征在于，药物增溶载体通过超声法或透析法制备聚合物胶束，包载难溶或微溶于水的小分子药物，蛋白质、基因类药物。

8.根据权利要求7所述的药物增溶载体，其特征在于所述的难溶或微溶于水的小分子药物是紫杉烷类、喜树碱类、蒽醌类抗肿瘤药或二氢吡啶类、非甾体抗炎药中的任一物质或其衍生物。

9.根据权利要求7所述的药物增溶载体，其特征在于：所述的超声法是将所述的两亲性透明质酸衍生物按1～5mg/ml的浓度溶于水，将难溶或微溶于水的药物用有机溶剂溶解后，滴入所述的两亲性透明质酸衍生物水溶液中，经超声处理，得到澄清透明纳米胶束溶液离心处理，冻干制得粒径为10～1000nm的聚合物胶束即可；

透析法是两亲性透明质酸衍生物和难溶性药物用有机溶剂溶解后，于蒸馏水中透析除去有机溶剂，袋内液体经离心，过滤后，制得粒径为10～1000nm的载药聚合物胶束。

10.根据权利要求9所述的药物增溶载体，其特征在于：所述的有机溶剂为能溶解该药物和透明质酸衍生物的溶剂。

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