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CN101878212A - 三唑并吡啶化合物及其作为ask抑制剂的用途 - Google Patents

三唑并吡啶化合物及其作为ask抑制剂的用途 Download PDF

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CN101878212A
CN101878212A CN200880104471XA CN200880104471A CN101878212A CN 101878212 A CN101878212 A CN 101878212A CN 200880104471X A CN200880104471X A CN 200880104471XA CN 200880104471 A CN200880104471 A CN 200880104471A CN 101878212 A CN101878212 A CN 101878212A
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alkyl
pyridin
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CN200880104471XA
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D·斯维能
C·乔兰德-勒布伦
T·格利皮-瓦乐顿
M·穆泽雷林
A·罗伊尔
J·马克里特希
R·希尔
J·P·肖
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Merck Serono SA
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Merck Serono SA
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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的三唑并吡啶化合物，它们用作治疗自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管疾病和/或神经变性疾病的药物中的用途，本发明还涉及这些化合物的制备方法。

Description

三唑并吡啶化合物及其作为ASK抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及通式(I)所示的三唑并吡啶化合物，它们用作治疗自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管疾病和/或神经变性疾病的药物中的用途，本发明还涉及这些化合物的制备方法。
发明背景
ASK(凋亡信号调节激酶)是一种促分裂原活化蛋白激酶。ASK-1和ASK-2都是ASK家族的成员。ASK-1是一种MAPKKK(促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶)。人和小鼠ASK-1分别由1374和1380个氨基组成，具有丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。ASK-1由环境应力所激活。刺激物包括H2O2、LPS、ROS(活性氧)，ER应激、钙离子流入，各种细胞因子如TNF(肿瘤坏死因子)也被认为是刺激物。ASK-1反过来又诱导包括细胞凋亡在内的各种应激反应，并被认为介导各种细胞应答，包括存活和分化。ASK-1是组成JNK和p38MAP激酶(MAPK)级联的MAPKKK家族的成员。Trx(硫氧还蛋白)被鉴定为ASK-1的抑制剂，成为“ASK-1信号复合体”(高分子量复合物)的一部分。据报导，ASK涉及与自身免疫疾病和神经变性疾病相关的各种疾病(例如，H.Nagai等，J.Biochem.和Mol.Biol.，Vol.40，No.1，January 2007，pp.1-6)。
发明内容
本发明的一方面提供如通式(I)所示的三唑并吡啶化合物：
Figure GPA00001035513100011
通式(I)
式中，
R1选自
a.氢；
b.C1-C6-烷基；
c.用C1-C6-烷基任意取代的C2-C6-烯基；
d.-NR6R7；
e.C3-C8-环烷氧基、C1-C6-烷氧基；
f.C3-C8-环烷基硫烷基、C1-C6-烷基硫烷基；以及
g.5或6元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
R2选自
a.氢；
b.卤素；
c.用R10、R11和/或R12任意取代的芳基；以及
d.5至10元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6烷基任意取代；
或者R1和R2一起形成基团-C＝C-C＝C-；
R3选自
a.氢；
b.卤素；以及
c.用至少一个氟任意取代的C1-C6-烷基；
R4选自
a.氢；以及
b.5或6元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基；
R5选自
a.用至少一个以下基团任意取代的C1-C6-烷基.
i.烷氧基羰基，
ii.C1-C6-烷氧基，
iii.-NC(O)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，
iv.苄氧基；
b.芳基-C1-C6-烷基；
c.5或6元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基-C1-C6-烷基，所述杂芳基-C1-C6-烷基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
d.用苯基任意取代的C3-C6-环烷基；
e.3至8元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用酰基任意取代；
f.用至少一个以下基团任意取代的芳基，
i.C1-C6-烷基，
ii.全氟-C1-C6-烷基，
iii.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一个C1-C6-烷氧基，
iv.苯基，
v.C1-C6-烷基磺酰基，
vi.-NHC(O)C1-C6-烷基，
vii.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，其中两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代，
viii.-N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，
ix.5至6元具有至少一个选自N和O杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基，
x.氨基羰基-C1-C6-烷基，
xi.C1-C6-烷氧基，
xii.卤素；
g.5至10元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用卤素任意取代；以及
h.可用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.卤素，
ii.C1-C6-烷基，
iii.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基或-N(C1-C6-烷基)2，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，其中两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代；
iv.-NH(羟基-C1-C6-烷基)，
v.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
vi.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基；
vii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用羟基、-C(O)OR’任意取代，其中R’是C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷基；
viii.氨基；
ix.-NH(氨基-C1-C6-烷基)；
x.-N(C1-C6-烷基)2；
R6选自
a.用1或2个羟基任意取代的C1-C6-烷基，
b.用至少一个以下基团任意取代的苯基，
i.卤素
ii.C1-C6-烷基，或
iii.C1-C6-烷氧基；
c.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.用R8任意取代的C3-C8-环烷基；以及
e.-(CH2)nR9，其中n等于1、2或3；
R7是
a.氢或
b.C1-C6-烷基；
或者R6和R7可与它们所连接的N一起形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
R8选自
a.氢；
b.羟基；
c.用羟基任意取代的C1-C6--烷基；
d.C(O)O-C1-C6-烷基；以及
e.-NH2；
R9选自
a.用未取代的C1-C6-烷基任意取代的C3-C8-环烷基；
b.5或6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
c.5或6元具有选自N和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.苯基；
R10、R11和R12各自独立地选自
a.氢；
b.卤素；
c.羟基；
d.C1-C6-烷基；
e.C1-C6-烷氧基；
f.氰基；
g.-C(O)NH(C1-C6-烷基)氨基，其中氨基是-N(CH3)2)；以及
h.-NH2。
上述任一化学基团可如下文定义中那样被任意取代。
本发明另一方面提供三唑并吡啶化合物中间体。
本发明另一方面提供如通式(I)所示的三唑并吡啶化合物用作药物。
本发明另一方面提供包含通式(I)所示的三唑并吡啶化合物的药物制剂。
本发明另一方面提供通式(I)所示的三唑并吡啶化合物，它们能够调节，尤其是抑制喃乳动物尤其是人在疾病状态中ASK特别是ASK1的活性或功能。
本发明另一方面提供预防或治疗以下疾病的方法：自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管疾病和/或神经变性疾病，所述方法包括把治疗量的通式(I)所示的三唑并吡啶化合物给予有需要受试者。
本发明另一方面提供预防或治疗以下疾病的方法：自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管疾病和/或神经变性疾病，所述方法包括把治疗量的通式(I)所示的三唑并吡啶化合物给予有需要受试者，以调节尤其抑制ASK的活性或功能。
本发明另一方面供供制备通式(I)所示的三唑并吡啶化合物的方法。
具体实施方式
以下段落提供了构成本发明化合物各种化学基团的定义，其目的是在说明书和权利要求中统一应用，除非另行表述的定义给出了范围更广的限定。
术语“烷基”指直链或支链饱和烃链；该术语的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基。术语″C1-C6-烷基″指的是具有1至6个碳原子的烷基。
术语“烯基”指具有至少1个双键的不饱和烷基，包括直链和支链烯基；该术语的例子是丙烯基、丁-3-烯基、戊-4-烯基。术语″C2-C6-烯基″指的是具有2至6个碳原子的烯基。
术语“芳基”指具有至少一个芳香环(如苯基或二苯基)或多稠环的芳香族碳环基团，其中多稠环中至少一个环是芳香族环(如萘基、蒽基或菲基)。
术语“杂芳基”指单环杂芳族或双环或三环稠环杂芳族基团，其中至少一个杂原子选自氮、氧和硫。C3-C8-杂芳基、C3-C10-杂芳基等等指相应杂芳基的大小。杂芳基的具体例子包括2，3-二氢苯并呋喃、1-氧化还原吡啶基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基、喹喔啉基、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、异噁唑基、吡唑基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喔啉基。
术语″环烷基″指具有单环、双环或多稠环的烷基，环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；多稠环结构包括降冰片基和二环[2.2.1]庚烷。“C3-C8”、”C3-C10”等指相应环烷基的环大小。
术语“杂环烷基”指包含碳和氢原子以及至少一个选自氮、氧和硫杂原子的非芳香族单环或多环。“C3-C8”-杂环烷基、“C3-C10”等指相应杂环烷基的大小。杂环烷基的具体例子包括四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、吡喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、2-氧吡咯烷基、哌嗪基。
术语“卤素”指Br、Cl、I、F。
术语“氰基”指基团-C≡N。
术语“全氟C1-C6-烷基”指所有氢原子都被氟原子取代的C1-C6-烷基。
术语“氨基”指基团-NRR’，其中R和R’各自独立地选自a)氢，b)用羟基、C1-C6-烷氧基任意取代的C1-C6-烷基，c)杂芳基-C1-C6-烷基，其中杂原子是O，d)酰基氨基-C1-C6-烷基，e)-C(O)OC1-C6-烷基。
术语“酰基”指基团-C(O)R，其中R是H、C1-C6-烷基或苯基。
术语“氨基羰基”指基团-C(O)-NRR’其中R和R’各自独立地是H或C1-C6-烷基，并且可与它们所连接的N形成一个环。
术语“C1-C6-烷基氨基”指通过氨基与母体分子基团相连的C1-C6-烷基。
术语“氨基-C1-C6-烷基”指通过C1-C6-烷基与母体分子基团连接的氨基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基和-N(C1-C6-烷基)2，其中两个取代基C1-C6-烷基可以相同或不同，两个取代基可以与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代。
术语“烷氧基”指基团-OR(例如甲氧基、乙氧基)，其中R是烷基。
术语“环烷氧基”指基团-O-R(例如环己氧基)，其中R是环烷基。
术语“环烷基-硫烷基”指基团-S-R(例如环己基硫烷基)，其中R是环烷基。
术语“环烷基-C1-C6-烷基”指通过C1-C6-烷基与母体分子基团连接的环烷基。
术语“芳基-C1-C6-烷基”指通过C1-C6-烷基与母体分子基团连接的芳基(例如苄基)。
术语“芳基-C1-C6-烷氧基”指基团-O-R，其中R是芳基C1-C6-烷基(例如苄氧基)。
术语“杂芳基-C1-C6-烷基”指通过C1-C6-烷基与母体分子基团连接的杂芳基。
术语“-C(O)O烷基”或“烷氧基羰基”指基团-C(O)-O-R，其中R是C1-C6-烷基。
术语羧酸指-COOH。
术语“羟基-C1-C6-烷基”指用羟基取代的C1-C6-烷基。
术语“杂环烷基-C1-C6-烷基”指通过C1-C6-烷基与母体分子基团连接的杂环烷基。
术语“卤素-芳基”指用卤素取代的芳基(例如苯基)(例如4-氯-苯基、3-碘-苯基、4-氟-苯基、4-溴-苯基、3-氯-苯基、2-溴-苯基)。
术语“C1-C6-烷基-磺酰基”指基团-S(O)2-R，其中R是C1-C6-烷基。
术语“酰基氨基-C1-C6-烷基”指通过C1-C6-烷基与母体分子基团连接的酰基氨基。
术语“酰基氨基”指基团-NH-酰基，也可被定义为-NHC(O)R，其中R是C1-C6-烷基。
上述定义的残基可以是取代的或未取代的。术语“取代的或未取代的”或者“任恴取代的”指的是除非用各个取代基的定义另行限定，上面所述的基团，如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“环烷基”、“杂环烷基”等基团可以被至少一个选自以下基团的取代基取代：“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”、“氨基”、“铵”、“酰基”、“酰氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“酰脲”、“芳基”、“-C(O)OC1-C6-烷基”、“杂芳基”、“磺酰基”、“烷氧基”(特别是“C1-C6-烷氧基”)、“硫烷基”、“卤素”、“羧基”、“三卤代甲基”、“氰基”、“羟基”、“巯基”、“硝基”、“卤素-芳基”、“内酰胺”(特别是“γ-内酰胺”或“δ-内酰胺”)等等。
“药学上可接受的盐或复合物”指本发明公开的化合物的盐或复合物。这些盐的例子包括但不限于与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的盐；与有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-萘酸)、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲烷磺酸、萘二磺酸、和聚半乳糖醛酸)形成的盐；以及与碱性氨基酸(如赖氨酸或精氨酸)形成的盐。
另外，含有羧酸或其他酸性官能团的化合物的盐可通过与合适的碱反应而制备。这种药学上可接受的盐可以由碱形成，提供药学上可接受的阳离子，包括碱金属盐(尤其是钠盐和钾盐)、碱土金属盐(尤其是钙盐和镁盐)、铝盐和铵盐，以及由生理学上可接受的有机碱形成的盐，如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己基胺、N，N’-二苄基乙二胺、2-羟基乙胺、二-(2-羟基乙基)胺、三-(2-羟基乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、脱氢枞胺、N，N’-二脱氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、三甲基吡啶、奎宁、喹啉、以及碱性氨基酸如赖氨酸和精氨酸形成的盐。
本发明的一方面提供通式(I)所示的三唑并吡啶化合物：
Figure GPA00001035513100091
通式(I)
式中，
R1选自
a.氢；
b.C1-C6-烷基；
c.用C1-C6-烷基任意取代的C2-C6-烯基；
d.-NR6R7；
e.C3-C8-环烷氧基、C1-C6-烷氧基；
f.C3-C8-环烷基硫烷基、C1-C6-烷基硫烷基；以及
g.5或6元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
R2选自
a.氢；
b.卤素；
c.用R10、R11和/或R12任意取代的芳基；以及
d.5至10元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6烷基任意取代；
或者R1和R2一起形成基团-C＝C-C＝C-；
R3选自
a.氢；
b.卤素；以及
c.用至少一个氟任意取代的C1-C6-烷基；
R4选自
a.氢；以及
b.5或6元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基；
R5选自
a.用至少一个以下基团任意取代的C1-C6-烷基.
i.烷氧基羰基，
ii.C1-C6-烷氧基，
iii.-NC(O)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，
iv.苄氧基；
b.芳基-C1-C6-烷基；
c.5或6元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基-C1-C6-烷基，所述杂芳基-C1-C6-烷基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
d.用苯基任意取代的C3-C6-环烷基；
e.3至8元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用酰基任意取代；
f.用至少一个以下基团任意取代的芳基，
i.C1-C6-烷基，
ii.全氟-C1-C6-烷基，
iii.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一个C1-C6-烷氧基，
iv.苯基，
v.C1-C6-烷基磺酰基，
vi.-NHC(O)C1-C6-烷基，
vii.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，其中两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代，
viii.-N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，
ix.5至6元具有至少一个选自N和O杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基，
x.氨基羰基-C1-C6-烷基，
xi.C1-C6-烷氧基，
xii.卤素；
g.5至10元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用卤素任意取代；以及
h.可用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.卤素，
ii.C1-C6-烷基，
iii.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基或-N(C1-C6-烷基)2，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代；
iv.-NH(羟基-C1-C6-烷基)，
v.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
vi.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基；
vii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用羟基、-C(O)OR’任意取代，其中R’是C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷基；
viii.氨基；
ix.-NH(氨基-C1-C6-烷基)；
x.-N(C1-C6-烷基)2；
R6选自
a.用1或2个羟基任意取代的C1-C6-烷基，
b.用至少一个以下基团任意取代的苯基，
i.卤素
ii.C1-C6-烷基，或
iii.C1-C6-烷氧基；
c.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.用R8任意取代的C3-C8-环烷基；以及
e.-(CH2)nR9，其中n等于1、2或3；
R7是
a.氢或
b.C1-C6-烷基；
或者R6和R7与它们所连接的N一起形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
R8选自
a.氢；
b.羟基；
c.用羟基任意取代的C1-C6--烷基；
d.C(O)O-C1-C6-烷基；以及
e.-NH2；
R9选自
a.用未取代的C1-C6-烷基任意取代的C3-C8-环烷基；
b.5或6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
c.5或6元具有选自N和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.苯基；
R10、R11和R12各自独立地选自
a.氢；
b.卤素；
c.羟基；
d.C1-C6-烷基；
e.C1-C6-烷氧基；
f.氰基；
g.-C(O)NH(C1-C6-烷基)氨基，其中氨基是-N(CH3)2)；以及
h.-NH2。
上述任一化学基团可以是任意取代的。
本发明的化合物有利地抑制ASK，优选地抑制ASK1。发明人通过特别设计本发明的化合物而能够获得较好的IC50值。
根据实施例描述的程序所测量的本发明化合物的IC50值是30μM或小于30μM，较佳是20μM或小于20μM，更佳是15μM或小于15μM，更佳是10μM或小于10μM，更佳是5μM或小于5μM，最好是1μM或小于1μM。
发明人已经发现，在化合物的具体位置上用选定的化学基团重构化合物的设计(这在下文有清楚的描述)，可以获得较佳的纳摩尔范围内的IC50值。本发明的较佳化合物的IC50值例如是900nM或小于900nM、700nM或小于700nM、500nM或小于500nM、200nM或小于200nM、100nM或小于100nM、50nM或小于50nM。
如以下实施例部分所描述，本发明的化合物还具有对小鼠中脂多糖(LPS)诱导的TNFα释放试验有正面的抑制作用。较佳地，本发明的化合物表现30％或以上这种抑制，更好地表现40％或以上这种抑制，最好地表现50％或以上这种抑制。
在该试验中，给予本发明的化合物的剂量通常为10至80mg/kg体重之间。另一个可采用的剂量是20至60mg/kg体重之间，更好是30至40mg/kg体重之间。
可采用本领域技术人员所知的其它体外和体内试验来测试本发明化合物的正面作用以及它们与各种疾病的相关性。这些模型是显而易见的并且为本领域技术人员所公知。
下文描述本发明的化合物和化合物基团的具体结构和功能特征。这些化合物基团每一个都具有可用于具体应用(例如医学上具体用药)的性质，这对于本领域技术人员通过常规的实验是显而易见的。
在一个实施方案中，本发明涉及通式I所示的三唑并吡啶化合物，式中，
R1选自
a.氢；
b.C1-C6-烷基；
c.用C1-C6-烷基任意取代的C2-C6-烯基；
d.-NR6R7；
e.C3-C8-环烷氧基；
f.C3-C8-环烷基硫烷基；以及
g.5或6元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6烷基任意取代；
R2选自
a.氢；
b.Cl或Br；
c.用R10、R11和/或R12任意取代的芳基；以及
d.5、6或9元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6烷基任意取代；
或者R1和R2一起形成基团-C＝C-C＝C-；
R3选自
a.氢；
b.Cl或Br；
c.甲基；以及
d.CF3；
R4选自
a.氢；以及
b.呋喃基；
R5选自
a.用至少一个以下基团任意取代的C1-C6-烷基，
i.烷氧基羰基，
ii.C1-C6-烷氧基，
iii.-NC(O)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，
iv.苄氧基；
b.芳基-C1-C6-烷基；
c.5或6元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基-C1-C6-烷基，所述杂芳基-C1-C6-烷基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
d.用苯基任意取代的C3-C6-环烷基；
e.3至8元具有选自N、S和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用酰基任意取代；
f.用至少一个以下基团任意取代的芳基，
i.C1-C6-烷基，
ii.全氟-C1-C6-烷基，
iii.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一个C1-C6-烷氧基，
iv.苯基，
v.C1-C6-烷基磺酰基，
vi.-NHC(O)C1-C6-烷基，
vii.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代，
viii.-N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，
ix.5至6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基，
x.氨基羰基-C1-C6-烷基，
xi.C1-C6-烷氧基，
xii.卤素；
g.5至10元具有至少一个选自N杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用卤素任意取代；以及
h.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.卤素，
ii.用5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
iii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基；
iv.-NH(羟基-C1-C6-烷基)，
v.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
vi.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基；
vii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用羟基、-C(O)OR’任意取代，其中R’是C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷基；
viii.氨基；
ix.-NH(氨基-C1-C6-烷基)；
x.-N(C1-C6-烷基)2；
R6选自
a.用1或2个羟基任意取代的C1-C6-烷基，
b.用至少一个以下基团任意取代的苯基，
i.卤素
ii.C1-C6-烷基，或
iii.C1-C6-烷氧基；
c.5或6元具有选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.用R8任意取代的C3-C8-环烷基；以及
e.-(CH2)nR9，其中n等于1、2或3；
R7是
a.氢或
b.C1-C6-烷基；
或者R6和R7可与它们所连接的N一起形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
R8选自
a.氢；
b.羟基；
c.未取代或取代的C1-C6--烷基，其中取代基是羟基；
d.C(O)O-C1-C6-烷基；以及
e.-NH2；
R9选自
a.用未取代的C1-C6-烷基任意取代的C3-C8-环烷基；
b.5或6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
c.5或6元具有选自N和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.苯基；
R10、R11和R12各自独立地选自
a.氢；
b.氟、溴；
c.羟基；
d.C1-C6-烷基；
e.C1-C6-烷氧基；
f.氰基；
g.-C(O)NH(C1-C6-烷基)氨基，其中氨基是-N(CH3)2)；以及
h.-NH2。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式I-1所示的三唑并吡啶化合物，
通式I-1
式中，
R2是氢或溴-；
R3选自
a.氢；
b.卤素；和
c.用至少一个氟任意取代的C1-C6-烷基；
R5选自
a.用至少一个以下基团任意取代的C1-C6-烷基.
i.烷氧基羰基，
ii.C1-C6-烷氧基，
iii.-NHC(O)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，
iv.苄氧基；
b.芳基-C1-C6-烷基；
c.5或6元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基-C1-C6-烷基，所述杂芳基-C1-C6-烷基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
d.用苯基任意取代的C3-C6-环烷基；
e.3至8元具有选自N、S和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用酰基任意取代；
f.用至少一个以下基团任意取代的芳基，
i.用γ-内酰胺或δ-内酰胺取代的C1-C6-烷基，
ii.全氟-C1-C6-烷基，
iii.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一个C1-C6-烷氧基，
iv.苯基，
v.C1-C6-烷基磺酰基，
vi.-NHC(O)C1-C6-烷基，
vii.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代，
viii.-N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，
ix.5至6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基，
x.氨基羰基-C1-C6-烷基，
xi.C1-C6-烷氧基，
xii.卤素；
g.5至10元具有至少一个选自N杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用卤素任意取代；以及
h.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.卤素，
ii.用5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
iii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基；
iv.-NH(羟基-C1-C6-烷基)，
v.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
vi.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基；
R6选自
a.用1或2个羟基任意取代的C1-C6-烷基，
b.用至少一个以下基团任意取代的苯基，
i.卤素
ii.C1-C6-烷基，
iii.C1-C6-烷氧基；
c.5或6元具有选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.用R8任意取代的C3-C8-环烷基；以及
e.-(CH2)nR9，其中n等于1、2或3；
R7是
a.氢或
b.C1-C6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式I-2所示的三唑并吡啶化合物，
通式I-2
式中，
R3选自
a.氢；
b.卤素；和
c.用至少一个氟任意取代的C1-C6-烷基；
R5选自
a.用至少一个以下基团任意取代的C1-C6-烷基，
i.烷氧基羰基，
ii.C1-C6-烷氧基，
iii.-NHC(O)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，
iv.苄氧基；
b.芳基-C1-C6-烷基；
c.5或6元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基-C1-C6-烷基，所述杂芳基-C1-C6-烷基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
d.用苯基任意取代的C3-C6-环烷基；
e.3至8元具有选自N、S和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用酰基任意取代；
f.用至少一个以下基团任意取代的芳基，
i.用γ-内酰胺或δ-内酰胺取代的C1-C6-烷基，
ii.全氟-C1-C6-烷基，
iii.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一个C1-C6-烷氧基，
iv.苯基，
v.C1-C6-烷基磺酰基，
vi.-NHC(O)C1-C6-烷基，
vii.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代，
viii.-N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，
ix.5至6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基，
x.氨基羰基-C1-C6-烷基，
xi.C1-C6-烷氧基，
xii.卤素；
g.5至10元具有至少一个选自N杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用卤素任意取代；以及
h.可用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.卤素，
ii.用5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
iii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基；
iv.-NH(羟基-C1-C6-烷基)，
v.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
vi.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基；
R6选自
a.用1或2个羟基任意取代的C1-C6-烷基，
b.用至少一个以下基团任意取代的苯基，
i.卤素
ii.C1-C6-烷基，
iii.C1-C6-烷氧基；
c.5或6元具有选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.用R8任意取代的C3-C8-环烷基；以及
e.-(CH2)nR9，其中n等于1、2或3；
R8和R9如上所定义。
如上所定义的通式I-2化合物的IC50是20μM或小于20μM，较佳地15μM或小于15μM，更好地10μM或小于10μM，最好是5μM或小于5μM，1μM或小于1μM。
上述通式I-2的较佳实施例是：
1.R3是Cl、Br、-CH3或-CF3；
2.R3是Cl、Br、-CH3或-CF3.
R5选自
a.用至少一个以下基团任意取代的苯基，
i.C1-C6-烷基，
ii.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一个C1-C6-烷氧基，
iii.-NHC(O)C1-C6-烷基，
iv.-N(C1-C6-烷基)2，
v.5或6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基，所述杂环烷基-C1-C6-烷基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代，
vi.C1-C6-烷氧基，
vii.卤素；以及
b.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.用5至6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
ii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基，
iii.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
iv.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基；
R6选自
a.未取代的C1-C6-烷基，
b.用至少一个以下基团任意取代的苯基，
i.卤素，较佳地是F、Cl，
ii.C1-C6-烷基，
iii.C1-C6-烷氧基；
c.6元具有选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.用C1-C6-烷基任意取代的C3-C8-环烷基；
3.R3是Cl、Br、-CH3或-CF3；
R5选自
a.用氨基-C1-C6-烷基任意取代的苯基，其中氨基选自
i.-NH2，
ii.-NHC1-C6-烷基，
iii.-N(C1-C6-烷基)2，以及
iv.5或6元具有N或O杂原子的杂环烷基；
b.吡啶基；以及
c.吡啶-C1-C6-烷基；
R6选自
a.用以下基团任意取代的C1-C6-烷基，
i.羟基，或
ii.C1-C6-烷氧基；
b.C3-C8-环烷基；
c.-CH2R9，其中R9是C3-C6-环烷基。
本发明的优选实施例的IC50是5μM或小于5μM，较佳地是1μM或小于1μM，更好地0.9μM或小于0.9μM，0.5μM或小于0.5μM，0.3μM或小于0.3μM，最好地是0.1μM或小于0.1μM。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式I-3所示的三唑并吡啶化合物，
Figure GPA00001035513100241
通式I-3
式中，
R1选自
a.氢；
b.未取代的C1-C6-烷基；
c.用C1-C6-烷基任意取代的C2-C6-烯基；
d.-NR6R7；
e.未取代的C3-C8-环烷氧基；
f.未取代的C3-C8-环烷基硫烷基；以及
g.5或6元具有至少一个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6烷基任意取代；
R2是氢或溴；
R5选自
a.用至少一个以下基团任意取代的C1-C6-烷基.
i.C1-C6-烷氧基羰基，
ii.C1-C6-烷氧基，
iii.-NC(O)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，
iv.苄氧基；
b.芳基-C1-C6-烷基；
c.5或6元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基-C1-C6-烷基，所述杂芳基-C1-C6-烷基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
d.用苯基任意取代的C3-C6-环烷基；
e.3至8元具有选自N、S和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用酰基任意取代；
f.用至少一个以下基团任意取代的芳基，
i.用γ-内酰胺或δ-内酰胺任意取代的C1-C6-烷基，
ii.全氟-C1-C6-烷基，
iii.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一个C1-C6-烷氧基，
iv.苯基，
v.C1-C6-烷基磺酰基，
vi.-NHC(O)C1-C6-烷基，
vii.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代，
viii.-N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，
ix.5至6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基，
x.氨基羰基-C1-C6-烷基，
xi.C1-C6-烷氧基，
xii.卤素；
g.5至10元具有至少一个选自N杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用卤素任意取代；以及
h.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.卤素，
ii.用5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
iii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基；
iv.-NH(羟基-C1-C6-烷基)，
v.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
vi.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式I-4所示的三唑并吡啶化合物，
Figure GPA00001035513100261
通式I-4
式中，
R1选自
a.未取代的C1-C6-烷基；
b.用C1-C6-烷基任意取代的C2-C6-烯基；
c.-NR6R7；
d.未取代的C3-C8-环烷氧基；
e.未取代的C3-C8-环烷基硫烷基；以及
f.5或6元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6烷基任意取代；
R5选自
a.用至少一个以下基团任意取代的C1-C6-烷基.
i.C1-C6-烷氧基羰基，
ii.C1-C6-烷氧基，
iii.-NC(O)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，
iv.苄氧基；
b.芳基-C1-C6-烷基；
c.5或6元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基-C1-C6-烷基，所述杂芳基-C1-C6-烷基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
d.用苯基任意取代的C3-C6-环烷基；
e.3至8元具有选自N、S和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用酰基任意取代；
f.用至少一个以下基团任意取代的芳基，
i.用γ-内酰胺或δ-内酰胺任意取代的C1-C6-烷基，
ii.全氟-C1-C6-烷基，
iii.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一个C1-C6-烷氧基，
iv.苯基，
v.C1-C6-烷基磺酰基，
vi.-NHC(O)C1-C6-烷基，
vii.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代，
viii.-N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，
ix.5至6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基，
x.氨基羰基-C1-C6-烷基，
xi.C1-C6-烷氧基，
xii.卤素；
g.5至10元具有至少一个选自N杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用卤素任意取代；以及
h.可用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.卤素，
ii.用5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
iii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基；
iv.-NH(羟基-C1-C6-烷基)，
v.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
vi.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基。
优选地，这些化合物的IC50是20μM或小于20μM，优选地是15μM或小于15μM，更好地10μM或小于10μM，最好地是5μM或小于5μM。
上述通式I-4的较佳实施例是这样的化合物，
R1是具有至少一个选自O、S和N杂原子的未取代的5元杂芳基；
R5选自
a.用以下至少一个基团任意取代的苯基，
i.C1-C6-烷基，
ii.全氟-C1-C6-烷基，
iii.C1-C6-烷氧基；
iv.C1-C6-烷氧基，
v.卤素；以及
b.用以下至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.Cl，
ii.Br，
iii.-NH(羟基-C1-C6-烷基)。
优选地，这些化合物的IC50是15μM或小于15μM，较佳地是10μM或小于10μM，更好地5μM或小于5μM，1μM或小于1μM，最好地是0.9μM或小于0.9μM。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式I-5所示的三唑并吡啶化合物，
Figure GPA00001035513100281
通式I-5
式中，
R2选自
a.用以下基团任意取代的苯基，
i.至少一个未取代的C1-C6-烷基，
ii.未取代的C1-C6-烷氧基，
iii.氟，
iv.溴，
v.羟基，
vi.氰基，或
vii.-NH2；以及
b.5或9元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基；
R5选自
a.未取代的C1-C6-烷基；
b.用以下基团任意取代的芳基
i.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基或-N(C1-C6-烷基)2，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代，
或者
ii.5或6元杂环烷基-C1-C6-烷基；以及
c.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.用5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
ii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基；
iii.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
iv.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基。
优选地，这些化合物的IC50是15μM或小于15μM，较佳地是10μM或小于10μM，更好地5μM或小于5μM。
上述通式I-5的较佳实施例是这样的化合物，
R2选自
a.用至少一个以下基团任意取代的苯基，
i.至少一个未取代的C1-C6-烷基，
ii.未取代的C1-C6-烷氧基，
iii.氟，
iv.溴，
v.羟基，
vi.氰基，
vii.-NH2；
b.呋喃基；以及
c.噻吩基；
R5选自
a.未取代的C1-C6-烷基；
b.用以下基团任意取代的苯基
i.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基或-N(C1-C6-烷基)2，
或者
ii.5或6元杂环烷基-C1-C6-烷基；
c.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.用5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
ii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基；
iii.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
iv.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基。
优选地，这些化合物的IC50是20μM或小于20μM，较佳地是15μM或小于15μM，更好地10μM或小于10μM，5μM或小于5μM，最好地是1μM或小于1μM。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式I-6所示的三唑并吡啶化合物，
Figure GPA00001035513100301
通式I-6
式中，
R4是呋喃基；
R5选自未取代的苯基；以及5或6元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基。
上述通式I-6的较佳实施例是这样的化合物，其中R5选自苯基和5元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基。
在一实施方式中，R1是氢；呋喃基，较佳是呋喃-2-基，更好是呋喃-3-基；或者-NR6R7；R2是氢，或者甲氧基-羟基-苯基，较佳是1H吡唑-4-基；R3是全氟甲基、Cl或Br；R4是氢；R5是未取代的或取代的吡啶，其中取代基是卤素，较佳是Cl或Br；二氢-1，4-苯并二噁英-6-基；3，5-二(甲氧基)苯基；苯基；或4-(吗啉-4-基甲基)苯基；R6和R7中任一个是氢；环烷基，优选环丙基，更好是环己基；环己基C1-C6-烷基；C1-C6-烷基，优选甲基，更好异丁基，最好是异丙基。其余的化学基团如上所定义。
本发明的这些化合物的特点是它们的IC50是5μM或小于5μM，较佳地是1μM或小于1μM。
在通式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5和I-6所示的实施方式及其优选实施例中，上述关于取代基定义的每一个化学基团取代基都可以有更佳的实施方式。
发明人已经发现，这些具体化学基团的组合可以形成对目标，即ASK目标特别是ASK1，具有非常好的抑制性能的三唑并吡啶化合物。
本发明化合物的一个结构特征在于R1或R2和R5是环烷基、芳基或杂芳基，其余化学基团如上所定义。另一个结构为R1或R2是取代的环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基，R5是取代的芳基或杂芳基，其余化学基团如上所定义。
本发明化合物的这些结构能够很好地抑制目标ASK特别是ASK1，由下文实施例部分给出的有利的IC50值可以看出，这是显而易见的。此外，这些化合物在LPS诱导的TNFα释放试验中被测试，表明它们在体内试验中具有正面的结果，即具有抑制作用。
在该试验中，本部分限定的具有上述结构特征的本发明化合物显示，它们具有至少大约40％，较佳地大约50％的体内抑制作用。通式I-3和通式I-4的化合物能够获得特别好的结果，它们具有至少大约40％，较佳地至少大约42％，更好地至少大约45％，最好地至少大约48％的体内抑制作用。具有基团-NR6R7的化合物，其中R6和R7如上所定义，或者在位置R1上是5或6元杂芳基和在R5位置上是吡啶基的化合物具有至少大约43％，较佳地大约48％的体内抑制作用。
在上文中描述的结构基序可以通过在R2或R3的位置上加上另外的基团如-CF3或卤素来进一步增强其性能。
具体地，有利的是R3是全氟甲基和/或R1是呋喃基和/或R5是吡啶。这些化合物的特征在于它们的IC50值例如是10μM或小于10μM，较佳地5μM或小于5μM，更好是0.5μM或小于0.5μM，最好是0.1μM或小于0.1μM。
有利地，发明人已经发现，上述特征位置对本发明的化合物正面抑制目标ASK具有重要作用。
本发明化合物的例子包括如下三唑并吡啶化合物；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-苯基乙酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-{[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-氧丙酸乙酯；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；
6-氯-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
4-{[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-4-氧丁酸甲酯；
2-(苄氧基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙酰胺；
3-甲氧基-N-[5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]环戊烷甲酰胺；
N-[5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-(6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-[6-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[6-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]环戊烷甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]异烟酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]喹喔啉-6-甲酰胺；
N-[6-(3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[6-(3-氨基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[6-(3-氰基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]异噁唑-5-甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-甲酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-(5-吡咯烷-1-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]二苯基-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]环戊烷甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-糠酰胺；
1-乙酰基-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺；
2，2-二氟-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲酰胺；
N-[5-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹啉-2-基烟酰胺；
N-[5-(环戊基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺1-氧化物；
N-{5-[(3-甲氧基丙基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
N-{5-[(2-呋喃基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
N-{5-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
3-(乙酰基氨基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；
3-(氨基甲基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-(5-{[1-(羟基甲基)丙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-[6-(3-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
[4-({[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}羰基)苄基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-异叔丁基苯甲酰胺；
[4-({[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}羰基)苯氧基]乙酸叔丁酯；
4-叔丁基-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺盐酸盐；
N-{5-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
N-{5-[(2，3-二羟基丙基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
N-[6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(苄基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环庚基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺二盐酸盐；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-(5-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-{5-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺；
N-[6-(4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺盐酸盐；
N-[5-(环辛基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-{5-[环己基(甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺；
N-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺；
N-{5-[(3-氨基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
N-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环庚基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环戊基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-[(环己基甲基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-(6-溴-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-{5-[(3-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺；
N-{5-[(4-叔丁基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺；
N-[5-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(环庚基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(环己基硫代)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-{5-[(反-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺；
N-[5-(环丁基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-吗啉-4-基烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺；
N-[5-[(环丙基甲基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
反-4-{[2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]氨基}环己烷羧酸甲酯；
N-[5-{[(1RS，2RS)-2-(羟基甲基)环己基]氨基}-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[6-溴-5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环庚基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-[5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺二盐酸盐；
N-(3-氧-3-{[5-(1H-吡唑-1-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}丙基)苯甲酰胺；
N-(3-{[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-氧丙基)苯甲酰胺；
N-(3-{[5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-氧丙基)苯甲酰胺；
N-(3-{[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-氧丙基)苯甲酰胺；
N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(甲基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[8-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-[5-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(吗啉-4-基甲基)烟酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺；
N-[5-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙酰胺；
N-[6-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
4-[2-(苯并基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
N-[6-(1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-{5-[(环己基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺；
N-{5-[(4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-[5-(环戊基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-糠酰胺；
N-[7-氯-5-(环丁基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[7-氯-5-(环戊基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[7-氯-5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[7-氯-5-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-[(3-羟基丙基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-[(2-羟基乙基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(二甲基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-吡啶-3-基乙酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-甲基烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-[(2-呋喃基甲基)氨基]烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺1-氧化物；
N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-吡啶-3-基乙酰胺三盐酸盐；
N-[5-[(1-乙基丙基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺1-氧化物；
N-[5-[(3-羟基环己基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺甲酸；
N-{7-氯-5-[(3-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺甲酸；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(2-氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-甲基烟酰胺；
N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-甲基烟酰胺；
N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(2-氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酰胺；
4-[(二甲基氨基)甲基]-N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-{[(1R，2S)-2-(羟基甲基)环己基]氨基}-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺盐酸盐；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)烟酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-哌嗪-1-基烟酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(二甲基氨基)烟酰胺；
N-[6-溴-5-(环戊基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-吗啉-4-基烟酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-吗啉-4-基烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(二甲基氨基)烟酰胺；
4-[5-({[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(4-氟哌啶-1-基)烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
4-[5-({[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]烟酰胺；
N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(吗啉-4-基甲基)烟酰胺；
N-[5-[(吡咯烷-3-基甲基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[5-(哌啶-3-基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-吗啉-4-基烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-甲基烟酰胺；
N-[7-氯-5-(异丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-[(3-异丙氧基苯基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-[(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-甲基烟酰胺；
6-氯-N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
6-[(2-氨基乙基)氨基]-N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(异丙基氨基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺。
本发明另一方面涉及以下中间体化合物：
5-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
2-(2-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯；
5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-溴-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺；
N5-环庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺；
5-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(1H-吡唑-1-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹啉-2-胺；
6-溴-N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺；
6-溴-N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺；
5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
N5-异丙基-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺；
N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺盐酸盐；
N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
4-(氯甲基)-N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(5，7-二氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺；
6-氯-N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N 5 -环丙基-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺；
5-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
N-(5-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺。
本发明另一方面涉及本发明的三唑并吡啶化合物在用作药物中的用途。
本发明另一方面涉及预防和/或治疗受试者以下疾病的方法：自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管疾病和/或神经变性疾病，所述方法包括把治疗量的本发明的化合物给予该受试者。
本发明的化合物可用来制备用于调节和/或抑制受试者的ASK尤其是ASK-1的活性或功能的药物，特别是制备用于预防和/或治疗自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管疾病和/或神经变性疾病的药物。
本发明另一方面涉及预防和/或治疗受试者以下疾病的方法：自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管疾病和/或神经变性疾病，所述方法包括把治疗量的本发明的化合物与其他用于治疗同一病症的活性化合物联用给予该受试者，以提高治疗效果。
在另一方面，本发明的化合物有利地用于调节和/或抑制受试者的ASK尤其是ASK-1的活性或功能的方法中，所述方法包括把治疗量的一或多种所述化合物给予该受试者。
本发明另一方面是含有至少一种本发明的三唑并吡啶化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明另一方面是制备通式(I)所示的三唑并吡啶化合物的方法，所述方法包括通式(II)化合物与酰化试剂在合适的溶剂中在碱或偶合剂存在下反应的步骤：
Figure GPA00001035513100411
式中，R1、R2、R3、R4、R5如上述定义中任一项所限定，其中碱选自三胺碱，例如DIEA、TEA、NMM或吡啶，偶合剂选自肽偶合剂，例如DCC、HATU、EDC/HOBt、异叔丁基氯仿、羰基二咪唑、Mukaiyama’s试剂，合适的溶剂例如是DCM或CH3CN；所述方法任选地还包括纯化获得的化合物。
本发明再一方面是制备通式(Ia)或(Ic)所示的三唑并吡啶化合物的方法，所述方法包括A)：通式(Ib)所示的化合物与通式(IVa)所示的硼化剂或酯(IVb)在合适的溶剂中在碱如K2CO3、K3PO4、催化量的铂催化剂如PdCl2(PPh3)2或Pd(OAc)2和配体如DPPF存在下反应，生成通式(Ia)所示的化合物，其中通式(Ia)中R1、R2、R3、R4是R’1；通式(Ib)中R1、R2、R3、R4如上所定义，但它们中至少一个是基团X，所述基团X选自卤素如F、Br、Cl、I，或者磺酸酯如OTf；通式(Iva)和(IVb)中R’1是如上述所定义的任意取代的芳基、杂芳基或烯基；合适溶剂例如是DMF、THF、二噁烷或者水与甲苯、DMF、THF或二噁唍的组合；或者所述方法包括B)：通式(Id)所示的化合物与通式(V)所示的仲胺NHR6R7在极性溶剂如甲醇或丁醇或该仲胺本身中反应，生成R1是NR5R6的通式(Ic)化合物，其中通式(Id)中R1是离去基团如F、Cl、Br、I、OMs、OTf或SR13，R13是烷基；通式(V)中R6和R7如上所定义；所述方法任选地还包括纯化获得的化合物。
Figure GPA00001035513100421
本发明再一方面是制备通式(IIa)所示的三唑并吡啶化合物的方法，其中R2、R3、R4、R5和R6如上所定义，所述方法包括如下步骤：通式(IIb)所示的三唑并吡啶化合物与通式(V)所示的仲胺NHR6R7在极性溶剂如甲醇或丁醇或者该仲胺本身中反应，生成R1是NR5R6的通式(Ic)化合物，其中通式(IIb)中R1是离去基团如F、Cl、Br、I、OMs、OTf或SR13，R13是烷基；通式(V)中R6和R7如上所定义；所述方法任选地还包括纯化获得的化合物。
本发明化合物的合成：
下列缩写所指的定义如下：
aq(含水的)、h(小时)、g(克)、L(升)、mg(毫克)、MHz(兆赫)、min.(分钟)、mm(毫米)、mmol(毫摩尔)、mM(毫摩尔浓度)、m.p.(熔点)、eq(当量)、ml(毫升)、μl(微升)、ACN(乙腈)、BINAP(2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联二萘)、Boc(叔丁氧基羰基)、BuLi(叔丁基铝)、HATU(六氟磷酸二甲基氨基-([1，2，3]三唑[4，5-b]嘧啶-3-氧基)-亚甲基]-二甲基-铵)、c-Hex(环己烷)、DCC(二环己基碳二亚胺)、DCM(二氯甲烷)、DEA(二乙胺)、DIEA(二异丙基乙胺)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、DMSO-d6(氚化二甲亚砜)、DPPF(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、EtOAc(乙酸乙酯)、ESI(电喷射离子化)、Et2O(二乙醚)、EtOH(乙醇)、HOBT(1-羟基苯并三唑)、HPLC(高效液相色谱)、iPrOH(异丙醇)、MS(质谱)、MTBE(甲基叔丁基醚)、MW(微波辐射)、NMM(N-甲基吗啉)、NMR(核磁共振)、OTf(三氟甲烷磺酸酯)、rt(室温)、SPE(固相萃取)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、TLC(薄层色谱)。
Figure GPA00001035513100431
通式(I)所示的三唑并吡啶化合物可以采用下面的一般方法和步骤从容易获得的起始原料加以制备。应该认识到，虽然其中给出了典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，但其它的实验条件也是可以使用的，除非另有说明。
一般地，通式(I)所示的三唑并吡啶化合物可采用液相和固相化学方案通过多种合成方法获得。下文将会描述一些合成途径的例子。最佳反应条件因所用具体试剂或溶剂而异，但这样的条件可被本领域技术人员用常规的优化程序确定。
根据R1、R2、R3、R4和R5的性质，可以选择合成通式(I)化合物的不同合成策略。在以下流程所示的方法中，R1、R2、R3、R4和R5如本说明书上文所定义。
一般，各个具体的通式(I)化合物的合成路线取决于每个分子的具体取代基以及所需的中间体是否容易得到；同样，这些因素是本领域技术人员所熟知的。所有保护和脱保护的方法，参见菲利普J.考辛斯基(Philip J.Kocienski)的“保护基团(ProtectingGroups)”(Georg Thieme Verlag Stuttgart，美国纽约，1994)以及塞多拉W.格林(TheodoraW.Greene)和彼得G.M.伍兹(Peter G.M.Wuts)的“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)”(Wiley Interscience，第3版1999)。
根据流程1的方法，通式(I)三唑并吡啶化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义，通过通式(II)所示的相应的三唑并吡啶氨基化合物与通式(III)所示的酰化试剂反应而制备的，通式(III)中取代基R5如上任一项所定义，LG可以是任何合适的离去基团如Cl、OH。优选的酰化试剂(III)是酸氯(IIIa)，它与碱如三胺碱(例如DIEA、TEA、NMM)、吡啶联用，或者是羧酸(IIIb)，它与肽偶合剂(在溶液中或承载在固体上)联用，这些偶合剂例如是DCC、HATU、EDC/HOBt、异叔丁基氯仿、羰基二咪唑、Mukaiyama试剂。
流程1
Figure GPA00001035513100441
制备通式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定义，的较佳条件是通式(II)所示的三唑并吡啶氨基化合物与酸氯(IIIa)，其中R5如上所定义，在合适溶剂如DCM或CH3CN中并在吡啶存在下于0℃至100℃反应而制备。
根据另一种一般方法，采用本领域技术人员熟知的合适转化技术，通式(I)化合物可转化为其它的通式(I)化合物。
流程2所示的制备通式(Ia)三唑并吡啶化合物(R1、R2、R3、R4如上所定义，但其中至少一个是芳基、杂芳基或烯基R’1)的优选方法是在公知的Suzuki-Miyaura反应条件(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457；Takahiro I.和Toshiaki M.，Tetrahedron Lett.2005，46，3573-3577)下使通式(Ib)所示的三唑并吡啶化合物与硼酸(IVa)或酯(IVb)反应，其中通式(Ib)中R1、R2、R3、R4如上所定义，但其中至少一个是选自卤素如Cl、Br、I或者磺酸酯如OTf的基团X，通式(IVa)和(IVb)中R’1如上所定义。在典型的方法中，将三唑并吡啶化合物(Ib)和硼酸(IVa)或酯(IVb)在合适的溶剂如DMF、或者水与THF或二噁唍的组合中在碱如K2CO3、K3PO4或CsF、催化剂量的铂催化剂如PdCl2(PPh3)2或Pd(OAc)2以及配体如DPPF存在下通过常规加热方法或采用微波技术在各种温度下加热，可参照下面实施例的描述。
流程2
Figure GPA00001035513100451
流程3所示的制备通式(Ic)三唑并吡啶化合物(R2、R3、R4和NR6R7如上所定义)的优选方法是使通式(Id)所示的三唑并吡啶化合物与胺R6R7NH(V)反应，其中通式(Id)中R2、R3、R4和R5如上所定义，R1是F、Cl、Br、I、OMs、OTf或者SR13，R13是烷基。在典型的方法中，将三唑并吡啶化合物(Id)和胺R6R7NH(V)在合适的溶剂如乙醇、丁醇或该胺本身中通过常规加热方法或采用微波技术在各种温度下加热，可参照下面实施例的描述。
流程3
通式(II)所示的三唑并吡啶氨基化合物，其中取代基R1、R2、R3、R4如上所定义，通过公知的方法如以下流程4所示的方法(Nettekoven M.et al.，Synthesis 2003，11，1649-1652)由通式(VI)所示的2-氨基吡啶化合物制备。在典型的方法中，通式(VI)所示的2-氨基吡啶化合物(其中取代基R1、R2、R3、R4如上所定义)与通式(IX)所示的烷氧基羰基异氰酸酯(其中R14是烷基，如甲基或乙基)在合适的溶剂如二噁烷中反应，生成硫脲化合物(VII)。然后，在合适的溶剂如甲醇和乙醇中在羟胺或羟胺盐酸盐与合适的碱如二异丙乙胺存在下使硫脲化合物(VII)环化成通式(II)所示的三唑并吡啶胺。
流程4
Figure GPA00001035513100461
根据另一种一般方法，采用本领域技术人员熟知的合适转化技术，通式(II)化合物可转化为其它的通式(II)化合物。
流程5所示的制备通式(IIa)三唑并吡啶胺化合物(其中R2、R3、R4和NR6R7如上所定义)的优选方法是使通式(IIb)所示的三唑并吡啶胺化合物(其中R2、R3、R4如上所定义，R1是F、Cl、Br、I、OMs、OTf或SR13，R13是烷基)与胺R6R7NH(V)反应。在典型的方法中，将三唑并吡啶胺化合物(IIb)和胺R6R7NH(V)在合适的溶剂如乙醇、丁醇或该胺本身中通过常规加热方法或采用微波技术在各种温度下加热，可参照下面实施例的描述。
流程5
通式(VI)所示的2-氨基吡啶化合物，其中取代基R1、R2、R3、R4如上所定义，可以通过商业途径获得，或者可采用下文实施例中描述的方法或者本领域技术人员公知的常规方法通过己知化合物制备。
流程6所示的制备通式(VIa)2-氨基吡啶化合物(其中R1、R2、R3和R4中任一个如上所定义是芳基、杂芳基或烯基R’1)的优选方法是在公知的Suzuki-Miyaura反应条件(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457；Takahiro I.和Toshiaki M.，Tetrahedron Lett.2005，46，3573-3577)下使2-氨基吡啶化合物(VIb)与硼酸(IVa)或酯(IVb)反应，其中通式(VIb)中R1、R2、R3、R4中任一个如上所定义是选自卤素如Cl、Br、I或者磺酸酯如OTf的基团X。在典型的方法中，将2-氨基吡啶化合物(VIb)和硼酸(IVa)或酯(IVb)在合适的溶剂如DMF、或者水与THF或二噁唍的组合中在碱如K2CO3、K3PO4或CsF、催化剂量的铂催化剂如PdCl2(PPh3)2或Pd(OAc)2以及配体如DPPF存在下通过常规加热方法或采用微波技术在各种温度下加热，可参照下面实施例的描述。
流程6
Figure GPA00001035513100471
如果上述的一般合成方法还不能用来得到通式(I)化合物和/或合成通式(I)化合物所需要的中间体，应使用本领域技术人员己知的合适的制备方法。
通过从合适溶剂的蒸发或结晶可分离得到与溶剂分子缔合的本发明化合物。含有碱中心的通式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可用常规的方法加以制备。例如，可用合适的酸(纯净的酸或溶解在合适溶剂中的酸)处理游离碱的溶液，通过过滤或真空蒸发反应溶剂来分离生成的盐。
本发明化合物药学上可接受的阳离子盐可通过使其酸形式与合适的碱(通常是等当量)在共溶剂中反应而容易地制备。典型的碱有氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钾、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苄星青霉素(benzathine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、苯乙苄胺、二乙基胺、哌嗪和氨丁三醇。通过浓缩至干或加入非溶剂分离到盐。有些情况下，使用可使预期的阳离子盐析出的溶剂将酸的溶液和阳离子的溶液(乙基己酸钠、油酸镁)混合可制得盐，或者通过浓缩或加入非溶剂分离到盐。
按照“ACD/Name Batch”程序(Advanced Chemistry Development Inc.，ACD/Labs(7.00Release，产品版本：7.10，build：15Sep 2003)使用的标准来命名本发明的化合物。
实施例
通式(I)所示的新颖化合物可采用液相和固相化学方案或者混合溶液和固相的方案以容易获得的起始材料通过多种合成方法获得。下文将会描述一些合成途径的例子。
下述实施例中使用的起始材料容易从Aldrich、Fluka或Acros购买，除非另外指明。
下述实施例中的HPLC、NMR和MS数据是这样得到的：HPLC：Waters Alliance2695，配置Waters X-Bridge柱C8 50x4.6mm 3.5μm，条件MeCN(0.05％TFA)/H2O(0.1％TFA)，5-100％(8min)，最大图标230-400nm；LC/MS谱：WatersZMD(ES)，配置Waters X-Bridge柱C8 30x2.1mm 3.5μm；1H-NMR：Bruker DPX-300MHz，除非另外指明。
制备性HPLC纯化在装备sunfire prep C18OBD柱19x100mm 5μm的质量自动纯化Fractionlynx系统上进行。所有HPLC纯化都以梯度ACN/H2O或ACN/H2O/HCOOH(0.1％)完成。
微波化学在只有一种模式的Personal Chemistry微波反应器EmrysTM Optimiser上进行。
中间体
中间体A
Figure GPA00001035513100481
中间体A1：5-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤a)6-(3-噻吩基)吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100482
在惰性气氛下，将1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(1.06g；1.44mmol；0.05eq.)加入2-氨基-6-溴-吡啶(Lancaster，5.0g；28.9mmol；1.0eq.)、3-噻吩基硼酸(4.44g；34.7mmol；1.2eq.)、磷酸钾(12.27g；57.8mmol；2.0eq.)在干二噁烷(150mL)中的混合物中。反应混合物在80℃加热过夜，冷却至室温，硅藻土过滤，减压蒸发滤液。经硅胶快速色谱法(梯度EtOAc/c-Hex，5∶95至50∶50)提纯，得到标题化合物，为褐色固体(3.71g，73％)。HPLC，Rt：1.51min.(纯度96.4％)。LC/MS，M+(ESI)：177.4。
步骤b)({[6-(3-噻吩基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基(carbonothioyl))氨基甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001035513100491
6-(3-噻吩基)吡啶-2-胺(3.70g；21.0mmol；1.0eq.)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(2.73mL；24.1mmol；1.15eq.)在二噁烷(100mL)中的溶液室温搅拌过夜。滤出形成的沉淀物，用正己烷洗涤，得到标题化合物，为白色固体(4.73g；73％)。HPLC，Rt：4.26min.(纯度99.9％)。LC/MS，M+(ESI)：308.3。
步骤c)5-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100492
中间体A1
({[6-(3-噻吩基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基)氨基甲酸乙酯(4.0g；13.01mmol；1.0eq.)、羟胺盐酸盐(4.52g；65.1mmol；5.0eq.)和DIEA(6.55mL)在甲醇/乙醇(1∶1，120mL)中的悬液在室温搅拌2小时，然后在70℃加热3小时。减压除去溶剂，残留物溶解在二噁烷/水(1∶1)中，过滤，得到标题化合物，为白色粉末(2.3g；82％)。HPLC，Rt：1.75min.(纯度94.8％)。LC/MS，M+(ESI)：217.3。
中间体A2：5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤a)6-(3-呋喃基)吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100493
参照中间体A1步骤a)描述的方法制备标题化合物，起始材料为2-氨基-6-氯吡啶(25.0g；194.5mmol；1.0eq.)和呋喃-3-硼酸(26.11g；233.4mmol；1.2eq.)。粗产物经快速色谱法(EtOAc/c-Hex，50∶50)提纯，得到标题化合物，为褐色油(16.91g；54％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(s，1H)，7.42(m，2H)，6.82(m，2H)，6.37(d，J＝7.2Hz，1H)，4.54(m，2H)。HPLC，Rt：1.30min.(纯度84.9％)。LC/MS，M+(ESI)：161.4。
步骤b)({[6-(3-呋喃基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基)氨基甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001035513100501
参照中间体A1步骤b)描述的方法制备标题化合物，起始材料为6-(3-呋喃基)吡啶-2-胺(16.0g；105.5mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(28.2g；92％)。HPLC，Rt：3.98min.(纯度99.7％)。LC/MS，M+(ESI)：292.3，M-(ESI)：290.2。
步骤c)5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100502
中间体A2
参照中间体A1步骤c)描述的方法制备标题化合物，起始材料为({[6-(3-呋喃基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基)氨基甲酸乙酯(28.1g；96.5mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为浅褐色粉末(17.26g；89％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，7.88(d，J＝1.7Hz，1H)，7.50(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29-7.37(m，3H)，6.11(s，2H)。HPLC，Rt：1.59min.(纯度99.6％)。LC/MS，M+(ESI)：201.3。
中间体A3：5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤a){[(6-溴-吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001035513100503
参照中间体A1步骤b)描述的方法制备标题化合物，起始材料为2-氨基-6-溴-吡啶(20.0g；115.6mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(36g，定量得率)。HPLC，Rt：4.17min.(纯度99.8％)。LC/MS，M+(ESI)：306.1。
步骤b)5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100511
中间体A3
参照中间体A1步骤c)描述的方法制备标题化合物，起始材料为{[(6-溴-吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(36.0g；118.4mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为黄色固体(20.65g；82％)。HPLC，Rt：1.03min.(纯度97.6％)。LC/MS，M+(ESI)：215.2。
中间体A4：5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤a){[(6-氯吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001035513100512
参照中间体A1步骤b)描述的方法制备标题化合物，起始材料为2-氨基-6-氯吡啶(49.38g；384.1mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为黄色固体(107g，定量得率)。HPLC，Rt：3.93min.(纯度94.5％)。LC/MS，M+(ESI)：260.0。
步骤b)5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100513
中间体A4
参照中间体A1步骤c)描述的方法制备标题化合物，起始材料为{[(6-氯吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(99.76g；384.1mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为绿色固体(51.19g；79.0％)。HPLC，Rt：0.92min.(纯度98.1％)。LC/MS，M+(ESI)：169.0。
中间体A5：6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤a){[(5-溴-吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001035513100521
参照中间体A1步骤b)描述的方法制备标题化合物，起始材料为2-氨基-5-溴-吡啶(35.0g；202.3mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为黄色固体(60g；97％)。HPLC，Rt：4.04min.(纯度92.4％)。LC/MS，M+(ESI)：305.9。
步骤b)6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100522
中间体A5
参照中间体A1步骤c)描述的方法制备标题化合物，起始材料为{[(5-溴-吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(61.0g；200.6mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为乳白色粉末(42.6g；99％)。HPLC，Rt：1.18min.(纯度97.3％)。LC/MS，M+(ESI)：214.9。
中间体A6：2-(2-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
步骤a)2-(6-氨基吡啶-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯的制备
参照中间体A1步骤a)描述的方法制备标题化合物，起始材料为2-氨基-6-氯吡啶(2.05g；16.0mmol；1.0eq.)和1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-硼酸乙酯(5.06g；24.0mmol；1.5eq.)，所述标题化合物为褐色粉末(1.15g，27％)。HPLC，Rt：2.65min.(纯度97.0％)。LC/MS，M+(ESI)：204.3。
步骤b)2-[6-({[(乙氧基羰基)氨基]羰基硫基}氨基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001035513100524
参照中间体A1步骤b)描述的方法制备标题化合物，起始材料为2-(6-氨基吡啶-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.15g；4.43mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为褐色固体(1.47g，85％)。HPLC，Rt：4.99min.(纯度94.0％)。LC/MS，M+(ESI)：335.2。
步骤c)2-(2-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯的制备
中间体A6
参照中间体A1步骤c)描述的方法制备标题化合物，起始材料为2-[6-({[(乙氧基羰基)氨基]羰基硫基}氨基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.47g；3.76mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为褐色固体(870mg，77％)。HPLC，Rt：2.68min.(纯度98.5％)。LC/MS，M+(ESI)：244.3。
中间体A7：5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤a)6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将2，6-二氯-4-(三氟甲基吡啶)(Fluorochem，10.0g；46.30mmol；1.0eq.)在氢氧化铵(约25％水溶液)(40.0mL；4.0V)中的溶液放在帕尔装置中加热至80℃保持3h，然后冷却至室温。此外，用硅藻土床过滤反应混合物，减压蒸干，用DCM研磨，过滤。减压浓缩母液，结晶析出标题化合物，为黄色油(4.83g；53％)。HPLC，Rt：3.58min.(纯度96.9％)。LC/MS，M+(ESI)：196.8，M-(ESI)：194.8。
步骤b)({[6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基)氨基甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001035513100533
参照中间体A1步骤b)描述的方法制备标题化合物，起始材料为6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(4.83g；24.57mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为浅褐色固体(6.90g；86％)。HPLC，Rt：5.00min.(纯度96.0％)。LC/MS，M+(ESI)：327.9。
步骤c)5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100541
中间体A7
参照中间体A1步骤c)描述的方法制备标题化合物，起始材料为({[6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基)氨基甲酸乙酯(6.90g；21.1mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(3.6g，72％)。HPLC，Rt：2.45min.(纯度98.9％)。LC/MS，M+(ESI)：236.8，M-(ESI)：234.8。
中间体A8：6-溴-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤a){[(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001035513100542
参照中间体A1步骤b)描述的方法制备标题化合物，起始材料为6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(25.0g；133.7mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为黄色粉末(41.80g；98％)。HPLC，Rt：4.49min.(纯度99.3％)。LC/MS，M+(ESI)：319.9，M-(ESI)：317.9。
步骤b)6-溴-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100543
中间体A8
参照中间体A1步骤c)描述的方法制备标题化合物，起始材料为{[(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(41.8g；131.4mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(23.90g；80％)。HPLC，Rt：1.55min.(纯度99.9％)。LC/MS，M+(ESI)：228.9。
中间体A9：N 5 -环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺
Figure GPA00001035513100551
中间体A9
将5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A4)，10.0g；59.32mmol；1.0eq.)在环己胺(60mL)中的悬液回流加热52h。将反应混合物溶解在MTBE中，过滤。得到的滤饼用MTBE洗涤，滤液浓缩至干。经快速色谱法(Hept/EtOAc，1∶1)提纯，得到标题化合物，为浅褐色粉末(8.08g，59％)。HPLC，Rt：2.46min.(纯度98.9％)。LC/MS，M+(ESI)：231.9。
中间体A10：N 5 -环庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺
Figure GPA00001035513100552
中间体A10
参照中间体A9描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A4)，2.88g；17.1mmol；1.0eq.)和环庚胺(14mL)，在180℃和微波辐射条件下加热1h，得到标题化合物，为浅褐色油(2.48g；59％)。HPLC，Rt：2.90min.(纯度97.2％)。LC/MS，M+(ESI)：292.9。
中间体A11：5-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure GPA00001035513100553
中间体A11
将环己醇(1.68mL；15.84mmol；5.0eq.)加入NaH(152mg；3.80mmol；1.2eq.)在THF(6.0mL)中的悬液中，在0℃和大气压下保持3h。让反应混合物升至室温，搅拌1h，然后加入5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A4)，534mg；3.17mmol；1.0eq.)。反应混合物再回流加热3h，之后加入水使反应淬灭。用EtOAc萃取，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。经硅胶快速色谱法(DCM/MeOH，95∶5至10∶90)提纯，得到标题化合物，为白色固体(590mg，80％)。HPLC，Rt：2.18min.(纯度90.1％)。LC/MS，M+(ESI)：233.0。
中间体A12：5-(1H-吡唑-1-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
Figure GPA00001035513100561
中间体A12
使5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A3)；1,06g；5.0mmol；1.0eq.)、吡唑(3.40g；50.0mmol；10eq.)和氢氧化钾(842mg；15.0mmol；3.0eq.)熔化，在110℃搅拌过夜。之后，反应混合物冷却至室温，然后倒入水中，用Et2O萃取。合并有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为白色固体(650mg，65％)。HPLC，Rt：1.22min.(纯度96.6％)。LC/MS，M+(ESI)：201.0。
中间体A13：[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹啉-2-胺
步骤a)[(喹啉-2-基氨基)羰基硫基]氨基甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001035513100562
参照中间体A1步骤b)描述的方法制备标题化合物，起始材料为喹啉-2-胺(1.06g；7.35mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为黄色粉末(1.68g，83％)。HPLC，Rt：3.66min.(纯度97.8％)。LC/MS，M-(ESI)：274.3。
步骤b)[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹啉-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100571
中间体A13
参照中间体A1步骤c)描述的方法制备标题化合物，起始材料为[(喹啉-2-基氨基)羰基硫基]氨基甲酸乙酯(1.68g；6.10mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(667mg，59％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.74(d，J＝9.4Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.47(m，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)。HPLC，Rt：1.62min.(纯度99.7％)。LC/MS，M+(ESI)：185.4。
中间体A14：6-溴-N 5 -环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺
步骤a)5-溴-6-氯吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100572
室温下将N-溴-琥珀酰亚胺(16.45g；92.41mmol；1.10eq.)分批加入2-氨基-6-氯吡啶(10.80g；84.01mmol；1.0eq.)在DMF(200mL)中的溶液中。反应混合物室温搅拌2h。减压除去溶剂，残留物溶解在EtOAc和氨水中。有机相用氨水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。得到的黑色固体用戊烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为浅褐色粉末(12.5g，72％)。HPLC，Rt：2.81min.(纯度95.8％)。
步骤b){[(5-溴-6-氯吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001035513100573
参照中间体A1步骤b)描述的方法制备标题化合物，起始材料为[5-溴-6-氯吡啶-2-胺(7.09g；34.2mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为乳白色固体(8.80g；76％)。HPLC，Rt：4.65min.(纯度100.0％)。
步骤c)6-溴-5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100581
参照中间体A1步骤c)描述的方法制备标题化合物，起始材料为{[(5-溴-6-氯吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(8.80g；26.0mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为浅褐色粉末(4.56g；70％)。HPLC，Rt：1.96min.(纯度91.5％)。LC/MS，M+(ESI)：248.8。
步骤d)6-溴-N 5 -环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺的制备
Figure GPA00001035513100582
中间体A14
参照中间体A9描述的方法制备标题化合物，起始材料为6-溴-5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(3.0g；12.1mmol；1.0eq.)和环己胺(12.0mL；104.9mmol；8.65eq.)，所述标题化合物为黑色泡沫(2.5g，66％)。HPLC，Rt：3.21min.(纯度76.6％)。LC/MS，M+(ESI)：310.0。
中间体A15：6-溴-N 5 -环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺
步骤a){[(3-溴-吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制备
参照中间体A1步骤b)描述的方法制备标题化合物，起始材料为氨基-3-溴-吡啶(4.18g；24.16mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为浅黄色粉末(7.4g，quant.yield)。HPLC，Rt：2.72min.(纯度99.7％)。LC/MS，M+(ESI)：303.9。
步骤b)8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100591
中间体A15
参照中间体A1步骤c)描述的方法制备标题化合物，起始材料为{[(3-溴-吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(7.40g；24.33mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(4.4g，85％)。HPLC，Rt：1.16min.(纯度99.8％)。LC/MS，M+(ESI)：212.9，214.9。
中间体A16：5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤a)6-(2-呋喃基)吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100592
参照中间体A1步骤a)描述的方法制备标题化合物，起始材料为{[(3-溴-吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(7.40g；24.33mmol；1.0eq.)。粗产物经快速色谱法(EtOAc/c-Hex，梯度：25∶75至40∶60)提纯，得到标题化合物(990mg；86％)。HPLC，Rt：1.33min.(纯度99.9％)。LC/MS，M+(ESI)：161.0。
步骤b)({[6-(2-呋喃基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基)氨基甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001035513100593
参照中间体A1步骤b)描述的方法制备标题化合物，起始材料为6-(2-呋喃基)吡啶-2-胺(970mg；6.06mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(1.67g；94％)。HPLC，Rt：4.07min.(纯度98.4％)。LC/MS，M+(ESI)：292.0，M-(ESI)：290.1。
步骤c)5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100601
中间体A16
参照中间体A1步骤c)描述的方法制备标题化合物，起始材料为({[6-(2-呋喃基)吡啶-2-基]氨基}羰基硫基)氨基甲酸乙酯(1.65g；5.66mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(1.13g；99％)。HPLC，Rt：1.75min.(纯度98.4％)。LC/MS，M+(ESI)：201.1。
中间体A17：N 5 -异丙基-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺
Figure GPA00001035513100602
中间体A17
将5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A7)，183.00mg；0.77mmol；1.00eq.)和异丙胺(664.58μl；7.74mmol；10.00eq.)在正丁醇(1.50mL)中的悬液在120℃和微波辐射条件下加热1.5h。反应混合物减压浓缩至干。得到的固体在水/MTBE中研磨，过滤。最后滤出从母液中沉淀的固体，用水洗涤，40℃真空干燥，得到标题化合物，为乳白色固体(122mg，61％)。HPLC，Rt：2.64min.(纯度86.5％)。LC/MS，M+(ESI)：259.9，M-(ESI)：257.9。
中间体A18：N 5 -环丙基-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺
Figure GPA00001035513100603
中间体A18
将5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A7)，3.60g；15.22mmol；1.0eq.)、环丙胺(5.27mL；76.1mmol；5.0eq.)和N-乙基二异丙胺(26.22mL；152.2mmol；10.0eq.)的悬液在正丁醇(36.0mL)中80℃下加热23h。然后在100℃加热15h。接着，反应混合物真空浓缩至干。加入二乙醚，滤出固体，用水洗涤，干燥。经硅胶色谱法(5％至95％EtOAc在c-Hex中)提纯，得到标题化合物，为白色固体(2.0g；51.1％)。HPLC，Rt：2.54min.(纯度100％)。LC/MS，M+(ESI)：258.0，M-(ESI)：256.0。
中间体A19：5-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤a)6-氯-4-甲基吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100611
将2，6-二氯-4-甲基吡啶(Chem.Mater.，2004，16，1564-1572，30g，0.185mol)在氢氧化铵(200mL，25％水溶液)中的溶液放在压力容器中200℃加热10h。反应混合物减压浓缩。得到的褐色固体悬于DCM中，在25-26℃保持30min。减压浓缩滤液。经快速色谱法(20％乙酸乙酯在石油醚中)提纯，得到标题化合物，为乳白色固体(13.5g，得率51％)。LC/MS：M+(ESI)：142.7；1H NMR(DMSO d6：400MHz)δ6.34(1H，s)，6.23(2H，s)，6.15(1H，s)，2.1(3H，s)。
步骤b){[(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001035513100612
参照中间体A1步骤b)描述的方法制备标题化合物，起始材料为2-氨基-4，6-二氯吡啶(2.5g；15.3mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为乳白色固体(5.0g；64％)。HPLC，Rt：4.36min.(纯度98.3％)。LC/MS，M+(ESI)：273.8，M-(ESI)：271.8。
步骤c)5-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的制备
中间体A19
参照中间体A1步骤c)描述的方法制备标题化合物，起始材料为{[(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(5.0g；18.4mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(3.34g；99.5％)。HPLC，Rt：1.17min.(纯度92.8％)。LC/MS，M+(ESI)：282.8。
中间体B
Figure GPA00001035513100622
中间体B1：N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100623
中间体B1
将苯甲酰氯(4.40g；31.4mmol；2.0eq.)加入5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A3)，3.34g；15.7mmol；1.0eq.)在吡啶(2.53mL；31.4mmol；2.0eq.)和DCM(60mL)中的悬液中。反应混合物回流加热4h，之后冷却至室温。在反应混合物中加入二乙醚，滤出沉淀形成的固体。将沉淀物重悬于水性混合物(pH 4/5)中，过滤，真空干燥，得到标题化合物，为白色粉末(4.97g，定量得率)。HPLC，Rt：2.40min.(纯度93.4％)。LC/MS，M+(ESI)：317.1，M-(ESI)：315.1。
中间体B2：N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺
Figure GPA00001035513100624
中间体B2
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A3)，5.0g；23.5mmol；1.0eq.)和烟酰氯盐酸盐(8.36g；47.0mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为灰色粉末(5.86g，78％)。HPLC，Rt：1.24min.(纯度97.4％)。LC/MS，M+(ESI)：319.0，M-(ESI)：318.3。
中间体B3：N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100631
中间体B3
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A4)，84.29mg；0.50mmol；1.0eq.)和苯甲酰氯(70mg；0.50mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(136mg，quant.yield)。HPLC，Rt：2.30min.(纯度99.0％)。LC/MS，M+(ESI)：273.0。
中间体B4：N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺
中间体B4
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A4)，14.60g；86.60mmol；1.0eq.)和烟酰氯盐酸盐(18.5g；104mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为绿色固体(20.61g；87％)。HPLC，Rt：1.19min.(纯度99.4％)。LC/MS，M+(ESI)：274.3，M+(ESI)：272.3。
中间体B5：N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
中间体B5
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A5)，5.0g；23.47mmol；1.0eq.)和苯甲酰氯(6.57g；46.9mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(6.5g，87％)。HPLC，Rt：2.49min.(纯度97.1％)。LC/MS，M+(ESI)：317.0，M-(ESI)：316.9。
中间体B6：N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺盐酸盐
中间体B6
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A5)，5.0g；23.5mmol；1.0eq.)和烟酰氯盐酸盐(5.01g；28.2mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为浅黄色固体(6.30g；84％)。HPLC，Rt：1.32min.(纯度99.6％)。LC/MS，M+(ESI)：317.9。CHN分析：[C12H8N5OBr·1.0HCl·1.0H2O]校正：C38.68％，H 2.98％，N 18.80％；结果：C 38.76％，H 3.11％，N 18.66％。
中间体B7：N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100642
中间体B7
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A7)，2.72g；11.5mmol；1.0eq.)和烟酰氯盐酸盐(2.46g；13.8mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为绿色固体(1.42g；36％)。HPLC，Rt：2.16min.(纯度100％)。LC/MS，M+(ESI)：342.2，M-(ESI)：340.2。
中间体B8：4-(氯甲基)-N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100651
中间体B8
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺((A9)，800mg；3.46mmol；1.0eq.)和4-(氯甲基)苯甲酰氯(981mg；5.2mmol；1.5eq.)，所述标题化合物为褐色泡沫(1.32g，99％)。LC/MS，M+(ESI)：384.0，M-(ESI)：382.0。
中间体B9：N-(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
中间体B9
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A15)，4.40g；20.7mmol；1.0eq.)和苯甲酰氯(5.81g；41.3mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(4.9g，74％)。HPLC，Rt：2.45min.(纯度90.1％)。LC/MS，M+(ESI)：318.9，M-(ESI)：316.9。
中间体B10：N-(5，7-二氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺
步骤a){[(4，6-二氯吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯的制备
Figure GPA00001035513100653
参照中间体A1步骤b)描述的方法制备标题化合物，起始材料为2-氨基-4，6-二氯吡啶(J&W Pharma，2.50g；15.34mmol；1.00eq.)，所述标题化合物为白色固体(4.27g；94％)。HPLC，Rt：4.68min.(纯度100％)。
步骤b)5，7-二氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513100661
参照中间体A1步骤c)描述的方法制备标题化合物，起始材料为{[(4，6-二氯吡啶-2-基)氨基]羰基硫基}氨基甲酸乙酯(4.27g；14.52mmol；1.00eq.)，所述标题化合物为白色固体(2.61g；88％)。HPLC，Rt：1.78min(纯度97.9％).LC/MS，M+(ESI)：202.8。
步骤c)N-(5，7-二氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺的制备
Figure GPA00001035513100662
中间体B10
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5，7-二氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.00g；4.93mmol；1.00eq.)和烟酰氯盐酸盐(1 052.16mg；5.91mmol；1.20eq.)，所述标题化合物为白色固体(1.06g，70％)。HPLC，Rt 1.61min.(纯度92.4％)。LC/MS，M+(ESI)：307.7，M-(ESI)：305.8。
中间体B11：6-氯-N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100663
中间体(B11)
向装有在乙腈(8mL)中的N-5-环己基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺(500mg，2.16mmol，1eq.)和三乙胺(0.75mL，5.40mmol，2.5eq.)的反应容器滴加入在乙腈(2mL)中的6-氯烟酰氯(952mg，5.40mmol，2.5eq.)。容器盖上盖子，室温搅拌16h。真空除去溶剂，固体溶解在甲醇氨(15mL，7N)中，室温搅拌多24h。真空除去溶剂，固体溶解在乙酸乙酯(40mL)中。有机相用水(3x 20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。得到的固体用二氯甲烷研磨，过滤，得到标题化合物，为白色固体(250mg，31％)。无需对它进行纯化。
中间体B12：N-(5-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺
Figure GPA00001035513100671
中间体B12
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(282mg；1.54mmol；1.0eq.)和烟酰氯盐酸盐(330mg；1.85mmol；1.20eq.)，所述标题化合物为乳白色粉末(244mg，55％)。HPLC，Rt：1.51min.(纯度90.4％)。LC/MS，M+(ESI)：288.1，M-(ESI)：286.2。
实施例1：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-苯基乙酰胺
Figure GPA00001035513100672
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，41mg；0.20mmol；1.0eq.)和苯基乙酰氯(38μl；0.41mmol；2.0eq)。经硅胶快速色谱法(EtOAc/c-Hex，50∶50)提纯化合物，得到标题化合物，为白色粉末(21mg，29％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.98(brs，1H)，8.61(brs，1H)，7.55(m，3H)，7.37(m，5H)，7.22(m，1H)，6.91(s，1H)，3.96(brs，2H)，1.99(brs，3H，水)。HPLC，Rt：3.27min.(纯度94.5％)。LC/MS，M+(ESI)：319.3，M-(ESI)：317.3。
实施例2：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100673
烟酸(74mg，0.6mmol，1.2eq.)和1，1-羰基二咪唑(122mg，0.75mmol，1.5eq.)在干THF(1mL)中的溶液室温搅拌45min。同时，5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，100mg；0.50mmol；1.0eq.)和叔丁醇钠(96mg，1.0mmol，2.0eq.)在干THF(2mL)中的溶液室温搅拌45min。将两个溶液合并，反应混合物室温搅拌过夜。加入Et2O，滤出得到的沉淀物，用Et2O、THF、5N氢氧化钠溶液和水洗涤。将它重悬于酸性水溶液(pH 1)中，过滤，得到标题化合物，为白色粉末(52.4mg，31％)。HPLC，Rt：1.98min.(纯度95.1％)。LC/MS，M+(ESI)：306.1，M-(ESI)：304.1。
实施例3：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100681
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，660mg；0.30mmol；1.0eq.)和4-(三氟甲基)苯甲酰氯(125mg，0.60mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(31.2mg，28％)。HPLC，Rt：4.02min.(纯度99.4％)。LC/MS，M+(ESI)：373.2，M-(ESI)：373.1。
实施例4：3-{[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-氧丙酸乙酯
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，660mg；0.30mmol；1.0eq.)和3-氯-3-氧丙酸乙酯(90mg，0.60mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(42mg，45％)。HPLC，Rt：2.72min.(纯度90.8％)。LC/MS，M+(ESI)：315.3，M-(ESI)：313.3。
实施例5：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺
Figure GPA00001035513100691
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，660mg；0.30mmol；1.0eq.)和甲氧基乙酰氯(65mg，0.60mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(59mg，72％)。HPLC，Rt：2.21min.(纯度98.2％)。LC/MS，M+(ESI)：273.4，M-(ESI)：271.4。
实施例6：6-氯-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100692
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，660mg；0.30mmol；1.0eq.)和6-氯烟酰氯(65mg，0.60mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(47.7mg，47％)。HPLC，Rt：3.00min.(纯度98.6％)。LC/MS，M+(ESI)：340.2，M-(ESI)：338.2。
实施例7：4-{[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-4-氧丁酸甲酯
Figure GPA00001035513100693
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，660mg；0.30mmol；1.0eq.)和3-羰基甲氧基丙酰氯(65mg，0.60mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(83.5mg，88％)。HPLC，Rt：2.40min.(纯度95.4％)。LC/MS，M-(ESI)：313.2。
实施例8：2-(苄氧基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙酰胺
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，660mg；0.30mmol；1.0eq.)和苯氧基乙酰氯(65mg，0.60mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(61.3mg，58％)。HPLC，Rt：3.59min.(纯度96.1％)。LC/MS，M+(ESI)：349.3，M-(ESI)：347.3。
实施例9：3-甲氧基-N-[5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100702
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为2-(2-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯((A6)，50mg；0.17mmol；1.0eq.)和间甲氧苯酰氯(57mg；0.33mmol；2.0eq.)。经硅胶快速色谱法(EtOAc/c-Hex，梯度：50∶60至80∶20)提纯，得到所述标题化合物，为白色固体(23.1mg，41％)。HPLC，Rt：3.40min.(纯度94.7％)。LC/MS，M+(ESI)：334.3，M-(ESI)：332.3。
实施例10：N-[5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]环戊烷甲酰胺
参照实施例9描述的方法制备标题化合物，起始材料为2-(2-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯((A6)，50mg；0.17mmol；1.0eq.)和环戊烷碳酰氯(44mg；0.33mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(25.4mg，51％)。HPLC，Rt：3.17min.(纯度99.7％)。LC/MS，M+(ESI)：296.4，M-(ESI)：294.3。
实施例11：N-[5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
参照实施例9描述的方法制备标题化合物，起始材料为2-(2-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯((A6)，50mg；0.17mmol；1.0eq.)和苯甲酰氯(47mg；0.33mmol 2.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(22.7mg，45％)。HPLC，Rt：3.23min.(纯度91.6％)。LC/MS，M+(ESI)：304.3，M-(ESI)：302.3。
实施例12：N-[5-(1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100712
参照中间体A1步骤a)描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B1)，75mg；0.24mmol；1.0eq.)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(139mg；0.47mmol；2.0eq.)，在140℃反应14h。用1N甲醇盐酸溶液(0.5mL)作进一步处理，经硅胶快速色谱法(EtOAc/c-Hex，80∶20)提纯，得到标题化合物，为白色粉末(23mg，32％)。HPLC，Rt：2.07min.(纯度96.9％)。LC/MS，M+(ESI)：305.3，M-(ESI)：303.3。
实施例13：N-[5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100721
参照实施例9描述的方法制备标题化合物，起始材料为2-(2-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯((A6)，360mg；1.20mmol；1.0eq.)和烟酰氯盐酸盐(428mg；2.41mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为褐色粉末(245mg，67％)。HPLC，Rt：2.14min.(纯度100.0％)。LC/MS，M-(ESI)：303.3。
实施例14：N-[5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100722
参照中间体A1步骤a)描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B1)，75mg；0.24mmol；1.0eq.)和2-呋喃硼酸(53mg；0.47mmol；2.0eq.)。经硅胶快速色谱法(EtOAc/c-Hex，45∶55)提纯，得到标题化合物，为乳白色粉末(19mg，26％)。HPLC，Rt：3.24min.(纯度97.9％)。LC/MS，M+(ESI)：305.3，M-(ESI)：303.2。
实施例15：N-[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100723
参照中间体A1步骤a)描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B6)，75mg；0.24mmol；1.0eq.)和3-氟苯基硼酸(66mg；0.47mmol；2.0eq.)。经硅胶快速色谱法(MeOH/EtOAc，5∶95)提纯，得到标题化合物，为浅褐色粉末(42mg，53％)。HPLC，Rt：2.40min.(纯度99.7％)。LC/MS，M+(ESI)：334.3，M-(ESI)：332.3。
实施例16：N-(6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺
Figure GPA00001035513100731
参照中间体A1步骤a)描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B6)，75mg；0.24mmol；1.0eq.)和苯基硼酸(57mg；0.47mmol；2.0eq.)。经硅胶快速色谱法(MeOH/EtOAc，5∶95)提纯，得到标题化合物，为浅褐色粉末(42mg，56％)。HPLC，Rt：2.26min.(纯度98.7％)。
实施例17：N-[6-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100732
参照中间体A1步骤a)描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B6)，75mg；0.24mmol；1.0eq.)和呋喃-3-硼酸(57mg；0.47mmol；2.0eq.)。经硅胶快速色谱法(MeOH/EtOAc，5∶95)提纯，得到标题化合物，为浅褐色粉末(15.6mg，21％)。HPLC，Rt：1.82min.(纯度92.2％)。LC/MS，M+(ESI)：306.3，M-(ESI)：304.3。
实施例18：N-[6-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100733
参照中间体A1步骤a)描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B6)，75mg；0.24mmol；1.0eq.)和3-噻吩基硼酸(60mg；0.47mmol；2.0eq.)。经硅胶快速色谱法(MeOH/EtOAc，5∶95)提纯，得到标题化合物，为浅褐色粉末(18.1mg，23％)。HPLC，Rt：2.13min.(纯度94.3％)。LC/MS，M+(ESI)：322.3，M-(ESI)：320.2。
实施例19：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100741
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和间甲氧苯酰氯(85mg；0.50mmol；2.0eq.)。粗产物经SPE NH2柱提纯，分离得到标题化合物，为白色粉末(26.9mg，32％)。HPLC，Rt：3.32min.(纯度89.0％)。LC/MS，M+(ESI)：306.4。
实施例20：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺
Figure GPA00001035513100742
参照实施例19描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和2-噻吩乙酰氯(80mg；0.50mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(30.9mg，38％)。HPLC，Rt：3.28min.(纯度96.6％)。LC/MS，M+(ESI)：357.2，M-(ESI)：355.2。
实施例21：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]环戊烷甲酰胺
Figure GPA00001035513100743
(21)
参照实施例19描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和环戊烷碳酰氯(66mg；0.50mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(64.1mg，86％)。HPLC，Rt：3.11min.(纯度82.7％)。LC/MS，M+(ESI)：297.4，M-(ESI)：295.3。
实施例22：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100751
参照实施例19描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和对甲氧苯酰氯(66mg；0.50mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(58.2mg，69％)。HPLC，Rt：3.19min.(纯度97.0％)。
实施例23：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]异烟酰胺
Figure GPA00001035513100752
参照实施例19描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和异烟酰氯盐酸盐(89mg；0.50mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(39.4mg，51％)。PLC，Rt：1.90min.(纯度97.2％)。C/MS，M+(ESI)：306.4，M-(ESI)：304.4。
实施例24：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]喹喔啉-6-甲酰胺
Figure GPA00001035513100761
参照实施例19描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和6-喹喔啉碳酰氯(mg；0.50mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(47.5mg，53％)。PLC，Rt：2.73min.(纯度62.3％)。C/MS，M+(ESI)：357.4，M-(ESI)：355.3。
实施例25：N-[6-(3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
参照中间体A1步骤a)描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B6)，75mg；0.24mmol；1.0eq.)和3-甲氧基苯硼酸(71mg；0.47mmol；2.0eq.)。经硅胶快速色谱法(MeOH/DCM，梯度：0∶100至10∶90)提纯，得到标题化合物，为浅褐色粉末(43mg，53％)。HPLC，Rt：2.41min.(纯度99.2％)。LC/MS，M+(ESI)：346.4，M-(ESI)：344.4。
实施例26：N-[6-(3-氨基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100763
参照中间体A1步骤a)描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B6)，75mg；0.24mmol；1.0eq.)和3-氨基苯硼酸(64mg；0.47mmol；2.0eq.)。经硅胶快速色谱法(MeOH/DCM，梯度：0∶100至10∶90)提纯，得到标题化合物，为深红色固体(31mg，40％)。HPLC，Rt：1.07min.(纯度96.3％)。LC/MS，M+(ESI)：331.4，M-(ESI)：329.4。
实施例27：N-[6-(3-氰基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100771
参照中间体A1步骤a)描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B6)，75mg；0.24mmol；1.0eq.)和3-氰基苯基硼酸(69mg；0.47mmol；2.0eq.)。经硅胶快速色谱法(MeOH/DCM，梯度：0∶100至10∶90)提纯，得到标题化合物，为褐色粉末(6mg，7％)。HPLC，Rt：2.09min.(纯度92.5％)。LC/MS，M+(ESI)：341.4。
实施例28：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]异噁唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001035513100772
参照实施例19描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和异噁唑-5-碳酰氯(49mg；0.37mmol；1.5eq.)，所述标题化合物为白色粉末(19.4mg，26％)。HPLC，Rt：2.62min.(纯度95.3％)。LC/MS，M+(ESI)：296.4，M-(ESI)：294.3。
实施例29：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 英-6-甲酰胺
Figure GPA00001035513100781
参照实施例19描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-碳酰氯(74mg；0.37mmol；1.5eq.)，所述标题化合物为白色粉末(34mg，37％)。HPLC，Rt：3.17min.(纯度81.5％)。LC/MS，M+(ESI)：363.0。
实施例30：N-[5-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100782
N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B2)，50mg；0.16mmol；1.0eq.)在环丙胺(1mL)中80℃加热过夜。反应混合物用水稀释，EtOAc萃取。合并有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。在EtOAc/c-Hex中重结晶得到标题化合物，为白色粉末(16.60mg；35％)。HPLC，Rt：1.77min.(纯度98.3％)。LC/MS，M+(ESI)：295.4，M-(ESI)：293.4。
实施例31：N-(5-吡咯烷-1-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺
Figure GPA00001035513100783
参照实施例30描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B2)，50mg；0.16mmol；1.0eq.)和吡咯烷(1mL)，所述标题化合物为白色固体(1mg，2％)。HPLC，Rt：1.81min.(纯度97.3％)。LC/MS，M+(ESI)：309.4，M-(ESI)：307.4。
实施例32：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3，5-二甲氧基苯甲酰胺
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和3，5-二甲氧基苯甲酰氯(60mg；0.30mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为白色粉末(42.9mg；47％)。HPLC，Rt：3.51min.(纯度95.3％)。LC/MS，M+(ESI)：365.3，M-(ESI)：363.3。
实施例33：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]二苯基-4-甲酰胺
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和4-二苯基碳酰氯(87mg；0.37mmol；1.5eq.)，所述标题化合物为白色粉末(53.7mg，56％)。HPLC，Rt：4.25min.(纯度95.2％)。LC/MS，M+(ESI)：381.4，M-(ESI)：379.4。
实施例34：1-(4-氯苯基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]环戊烷甲酰 胺
Figure GPA00001035513100793
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和1-(4-氯苯基)-1-环戊烷碳酰氯(Lancaster，91mg；0.37mmol；1.5eq.)，所述标题化合物为白色泡沫(61.1mg，60％)。HPLC，Rt：4.64min.(纯度73.4％)。LC/MS，M+(ESI)：407.4，M-(ESI)：405.4。
实施例35：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5- 甲酰胺
Figure GPA00001035513100801
参照实施例19描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-碳酰氯(68mg；0.37mmol；1.5eq.)，所述标题化合物为白色固体(25.7mg，29％)。HPLC，Rt：3.14min.(纯度78.8％)。LC/MS，M+(ESI)：347.4，M-(ESI)：345.3。
实施例36：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-糠酰胺
Figure GPA00001035513100802
参照实施例19描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和3-糠酰氯(39mg；0.3mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为白色粉末(45.3mg，61％)。HPLC，Rt：2.65min.(纯度97.5％)。LC/MS，M+(ESI)：295.4，M-(ESI)：293.4。
实施例37：1-乙酰基-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
Figure GPA00001035513100811
参照实施例19描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和1-乙酰基哌啶-4-碳酰氯(57mg；0.3mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为白色粉末(41.3mg，46％)。HPLC，Rt：2.15min.(纯度93.3％)。LC/MS，M+(ESI)：354.4，M-(ESI)：352.4。
实施例38：2，2-二氟-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-1，3-苯并二氧杂 环戊烯-4-甲酰胺
参照实施例19描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-碳酰氯(Alpha，66mg；0.3mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为白色粉末(75.2mg，78％)。HPLC，Rt：4.01min.(纯度97.4％)。LC/MS，M+(ESI)：385.3，M-(ESI)：383.3。
实施例39：N-[5-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100813
参照实施例2描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A1)，82mg；0.38mmol；1.5eq.)和烟酰氯盐酸盐(55mg；0.3mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为浅褐色固体(21mg，26％)。HPLC，Rt：2.15min.(纯度97.3％)。LC/MS，M+(ESI)：322.0，M-(ESI)：320.0。
实施例40：N-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹啉-2-基烟酰胺
Figure GPA00001035513100821
参照实施例2描述的方法制备标题化合物，起始材料为[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹啉-2-胺((A13)，67mg；0.37mmol；1.5eq.)和烟酰氯盐酸盐(80mg；0.44mmol；1.2eq.)。经硅胶色谱法(DCM/MeOH，梯度：98∶2至95∶5)提纯，得到标题化合物，为橙色油(27mg，38％)。HPLC，Rt：1.83min.(纯度97.9％)。LC/MS，M+(ESI)：290.0，M-(ESI)：288.0。
实施例41：N-[5-(环戊基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100822
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3)，44mg；0.16mmol；1.0eq.)和环戊胺(1.0mL)，所述标题化合物为白色粉末(23mg，44％)。HPLC，Rt：3.06min.(纯度99.5％)。LC/MS，M+(ESI)：322.1，M-(ESI)：320.1。
实施例42：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺1-氧化物
Figure GPA00001035513100823
参照实施例2描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，100mg；0.50mmol；1.0eq.)和烟酸N-氧化物(83mg，0.6mmol，1.2eq.)，所述标题化合物为浅黄色固体(37.2mg，23％)。HPLC，Rt：1.98min.(纯度98.8％。LC/MS，M+(ESI)：322.1，M-(ESI)：320.1。
实施例43：N-{5-[(3-甲氧基丙基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100831
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为在THF(3.0mL)中的N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3)，50mg；0.18mmol；1.0eq.)和3-甲氧基丙胺(195μl；1.91mmol；10.0eq.)，反应在90℃进行12h，所述标题化合物为白色针状物(35mg；56％)。HPLC，Rt：1.95min.(纯度99.3％)。LC/MS，M+(ESI)：326.2。
实施例44：N-{5-[(2-呋喃基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100832
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3)，50mg；0.18mmol；1.0eq.)和糠基胺(1.0mL)，所述标题化合物为浅褐色粉末(31mg，51％)。HPLC，Rt：2.20min.(纯度94.1％)。LC/MS，M+(ESI)：334.1，M-(ESI)：332.1。
实施例45：N-{5-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰 胺
Figure GPA00001035513100833
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3)，50mg；0.18mmol；1.0eq.)和四氢糠基胺(1.0mL)，所述标题化合物为白色粉末(32mg，52％)。HPLC，Rt：2.34min.(纯度91.7％)。LC/MS，M+(ESI)：339.0，M-(ESI)：338.1。
实施例46：3-(乙酰基氨基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100841
参照实施例2描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，100mg；0.50mmol；1.0eq.)和异酞酰胺酸(49mg，0.3mmol，1.2eq.)，所述标题化合物为浅褐色粉末(20mg，23％)。HPLC，Rt：2.64min.(纯度90.7％)。LC/MS，M+(ESI)：362.1，M-(ESI)：360.1。
实施例47：N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100842
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3)，50mg；0.18mmol；1.0eq.)和环己胺(1.0mL)，所述标题化合物为乳白色粉末(50mg，81％)。HPLC，Rt：3.33min.(纯度94.3％)。LC/MS，M+(ESI)：336.2，M-(ESI)：334.1。
实施例48：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100851
参照实施例2描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和3-甲基磺酰基苯甲酸(60mg，0.3mmol，1.2eq.)，所述标题化合物为乳白色固体(9mg，9％)。HPLC，Rt：2.79min.(纯度96.5％)。LC/MS，M+(ESI)：383.0，M-(ESI)：381.0。
实施例49：3-(氨基甲基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
步骤a)[3-({[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}羰基)苄基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001035513100852
参照实施例2描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，50mg；0.25mmol；1.0eq.)和boc-(3-氨基甲基)-苯甲酸(75mg；0.3mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为白色固体(20.0mg，18％)。HPLC，Rt：3.86min.(纯度75.6％)。LC/MS，M+(ESI)：434.1，M-(ESI)：432.2。
步骤b)3-(氨基甲基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001035513100853
将[4-({[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}羰基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.05mmol，1.0eq.)悬于DCM/TFA(50∶1，1mL)中，反应混合物室温搅拌1h。然后真空浓缩反应混合物，残留物与二乙醚形成浆液，过滤，得到标题化合物，为白色固体(11mg，54％)。HPLC，Rt：3.57min.(纯度96.3％)。LC/MS，M+(ESI)：334.1。
实施例50：N-(5-{[1-(羟基甲基)丙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100861
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3)，52mg；0.19mmol；1.0eq.)和2-氨基-1-丁醇(0.2mL)，所述标题化合物为白色粉末(13mg，22％)。HPLC，Rt：2.25min.(纯度90.7％)。LC/MS，M+(ESI)：326.2。
实施例51：N-[6-(3-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
参照中间体A1步骤a)描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B5)，75mg；0.24mmol；1.0eq.)和3-羟基苯基硼酸(65mg；0.47mmol；2.0eq.)。经硅胶快速色谱法(EtOAc/c-Hex，梯度：50∶50至100∶0)提纯，得到标题化合物，为褐色固体(9.5mg，12％)。HPLC，Rt：2.59min.(纯度91.6％)。LC/MS，M+(ESI)：331.1，M-(ESI)：329.1。
实施例52：[4-({[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}羰基)苄基]氨基 甲酸叔丁酯
参照实施例2描述的方法制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，75mg；0.37mmol；1.0eq.)和boc-(4-氨基甲基)-苯甲酸(113mg；0.45mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为白色泡沫(35.4mg，22％)。HPLC，Rt：3.69min.(纯度88.9％)。LC/MS，M+(ESI)：434.1，M-(ESI)：432.1。
实施例53：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-异叔丁基苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100872
参照实施例2描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，75mg；0.37mmol；1.0eq.)和4-异叔丁基苯甲酸(80mg；0.45mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为黄色泡沫(25.5mg，19％)。HPLC，Rt：4.39min.(纯度93.6％)。LC/MS，M+(ESI)：361.1，M-(ESI)：359.1。
实施例54：[4-({[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}羰基)苯氧基]乙 酸叔丁酯
参照实施例2描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，75mg；0.37mmol；1.0eq.)和4-(2-叔丁氧基-2-氧乙氧基)苯甲酸(113mg；0.45mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为白色泡沫(21.6mg，13％)。HPLC，Rt：3.98min.(纯度98.3％)。LC/MS，M+(ESI)：435.1，M-(ESI)：433.1。
实施例55：4-叔丁基-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100881
参照实施例2描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，75mg；0.37mmol；1.0eq.)和4-叔丁基苯甲酸(80mg；0.45mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为黄色泡沫(20mg，15％)。HPLC，Rt：4.45min.(纯度82.6％)。LC/MS，M+(ESI)：361.1，M-(ESI)：359.1。
实施例56：N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺盐 酸盐
在惰性气氛下，向装有N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B5)，400mg；1.26mmol；1.0eq.)、氟化铯((383mg；2.52mmol；2.0eq.)、二氯二(三苯基膦)钯(89mg；0.13mmol；0.10eq.)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯酚(631mg；2.52mmol；2.0eq.)的密封试管加入二噁烷(3.2mL)和水(1.6mL)。混合物在120℃加热2小时。反应混合物冷却至室温，硅藻土垫过滤。用MeOH小心地清洗硅藻土垫，向滤液加入0.1N HCl。加入乙酸乙酯沉淀所希望的产物，过滤，减压干燥，得到的标题化合物为浅褐色固体(373mg，74％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，9.24(s，1H)，8.03-8.01(m，3H)，7.76(d，J＝9Hz，1H)，7.65-7.51(m，3H)，7.37(d，J＝1.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，4.7-3.9(bs，7H)，3.89(s，3H)。HPLC，Rt：2.59min.(纯度96.4％)。LC/MS，M+(ESI)：361.03，M-(ESI)：359.05。CHN分析：[C20H16N4O3·1.0HCl·2.0H2O]校正：C 55.50％，H 4.89％，N 12.94％；结果：C 55.83％，H 4.84％，N 13.14％。
实施例57：N-{5-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100891
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3)，50mg；0.18mmol；1.0eq.)和2-甲氧基乙胺(1.0mL)，所述标题化合物为乳白色固体(52mg，91％)。HPLC，Rt：2.08min.(纯度90.1％)。
LC/MS，M+(ESI)：312.1，M-(ESI)：310.1。
实施例58：N-{5-[(2，3-二羟基丙基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100892
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3)，50mg；0.18mmol；1.0eq.)和3-氨基-1，2-丙烷二醇(1.0mL)，所述标题化合物为白色粉末(6mg，7％)。HPLC，Rt：1.65min.(纯度99.5％)。LC/MS，M+(ESI)：328.1，M-(ESI)：326.1。
实施例59：N-[6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰 胺
Figure GPA00001035513100893
(59)
参照实施例56描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B5)，150mg；0.47mmol；1.0eq.)和2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(155mg；0.95mmol；2.0eq.)。经硅胶快速色谱法(EtOAc/c-Hex，梯度：40∶60至100∶0)提纯，得到所述标题化合物，为白色固体(117.2mg，69％)。HPLC，Rt：3.18min.(纯度84.6％)。LC/MS，M+(ESI)：357.1，M-(ESI)：355.1。
实施例60：N-[5-(苄基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100901
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B2)，100mg；0.31mmol；1.0eq.)和苄胺(1.0mL)，所述标题化合物为油状固体(10mg，9％)。HPLC，Rt：2.46min.(纯度85.8％)。LC/MS，M+(ESI)：345.1，M-(ESI)：343.1。
实施例61：N-[5-(环庚基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺二盐酸盐
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B4)，296mg；1.08mmol；1.0eq.)和环庚胺(1.0mL)。将母体化合物溶解在MeOH中，加入Et2O/HCl。滤出得到的沉淀物，用Et2O洗涤，40℃真空干燥，得到标题化合物，为白色粉末(178mg，42％)。HPLC，Rt：2.98min.(纯度99.7％)。LC/MS，M+(ESI)：351.4，M-(ESI)：349.4。CHN分析：[C19H22N6O·2.0HCl·1.5H2O]校正：C 50.67％，H 6.04％，N 18.66％；结果：C 50.69％，H 5.97％，N18.61％。
实施例62：N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100911
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B2)，100mg；0.31mmol；1.0eq.)和环己胺(1.0mL)，所述标题化合物为白色粉末(37mg，42％)。HPLC，Rt：2.60min.(纯度99.6％)。LC/MS，M+(ESI)：337.1，M-(ESI)：335.2。
实施例63：N-(5-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基)烟酰 胺
Figure GPA00001035513100912
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B2)，100mg；0.31mmol；1.0eq.)和5-甲基糠基胺(1.0mL)，所述标题化合物为乳白色固体(40mg，37％)。HPLC，2.38min.Rt：(纯度98.6％)。LC/MS，M-(ESI)：347.1。
实施例64：N-{5-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺
Figure GPA00001035513100913
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B2)，100mg；0.31mmol；1.0eq.)和四氢糠基胺(1.0mL)，所述标题化合物为白色粉末(17mg，16％)。HPLC，Rt：1.73min.(纯度95.5％)。LC/MS，M+(ESI)：339.1，M-(ESI)：337.1。
实施例65：N-[6-(4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100921
参照实施例56描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B5)，150mg；0.47mmol；1.0eq.)和4-羟基苯基硼酸(131mg；0.95mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(15mg，9％)。HPLC，Rt：2.60min.(纯度97.2％)。LC/MS，M+(ESI)：331.1，M-(ESI)：329.1。
实施例66：N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺盐酸 盐
Figure GPA00001035513100922
参照实施例56描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B6)，400mg；1.26mmol；1.0eq.)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯酚(629mg；2.51mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为浅黄色固体(249mg，55％)。HPLC，Rt：1.71min.(纯度60.7％)。LC/MS，M+(ESI)：362.0，M-(ESI)：360.0。CHN分析：[C19H15N5O3·1HCl·0.4CH3CN·0.6H2O]校正：C55.95％，H 4.36％，N 17.79％；结果：C 55.95％，H 4.76％，N 17.53％。
实施例67：N-[5-(环辛基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B4)，58mg；0.21mmol；1.0eq.)和环辛胺(440μL)，所述标题化合物为白色粉末(4mg，4％)。HPLC，Rt：3.25min.(纯度97.9％)。LC/MS，M+(ESI)：365.4，M-(ESI)：363.4。
实施例68：N-{5-[环己基(甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺
Figure GPA00001035513100932
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B4)，55mg；0.20mmol；1.0eq.)和N-甲基环己胺(1.0mL)，所述标题化合物为乳白色固体(30mg，43％)。HPLC，Rt：2.67min.(纯度97.8％)。LC/MS，M+(ESI)：351.4，M-(ESI)：349.4。
实施例69：N-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100933
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B2)，100mg；0.31mmol；1.0eq.)和4-氨基四氢吡喃((Apollo)，1.0mL)，所述标题化合物为白色粉末(15mg，14％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，9.13(d，J＝1.9Hz，1H)，8.77(d，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.51(t，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.9Hz，1H)，6.62(d，J＝8.7Hz，1H)，6.38(d，J＝7.9Hz，1H)，3.88(m，2H)，3.80(m，1H)，3.45(m，2H)，1.89(m，2H)，1.72(m，2H)。HPLC，Rt：1.51min.(纯度99.0％)。LC/MS，M+(ESI)：339.4，M-(ESI)：337.4。
实施例70：N-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺
Figure GPA00001035513100941
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B2)，100mg；0.31mmol；1.0eq.)和4-氨基-1-甲基-哌啶(1.0mL)，所述标题化合物为白色粉末(30mg，27％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.25(brs，1H)，9.13(d，J＝1.9Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.1，4.7Hz，1H)，7.51(t，J＝8.3Hz，1H)，6.89(d，J＝7.9Hz，1H)，6.46(d，J＝8.3Hz，1H)，6.312(d，J＝7.5Hz，1H)，3.49(m，1H)，2.77(m，2H)，2.17(s，3H)，2.05(m，2H)，1.89(m，2H)，1.70(m，2H)。HPLC，Rt：1.07min.(纯度100.0％)。LC/MS，M+(ESI)：352.4，M-(ESI)：350.4。
实施例71：N-{5-[(3-氨基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100942
参照实施例30描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3)，52mg；0.19mmol；1.0eq)和1，3-环己烷二胺(1.0mL)。粗产物经制备性HPLC(开始时洗脱液为45％ACN水溶液，5min，然后用60％ACN水溶液，10min.)提纯，冰冻干燥后分离得到标题化合物，为白色粉末(63mg，94％)。HPLC，Rt：1.84min.(纯度98.2％)。LC/MS，M+(ESI)：351.4，M-(ESI)：349.4。
实施例72：N-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001035513100951
参照实施例71描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3)，100mg；0.37mmol；1.0eq.)和4-氨基-1-甲基-哌啶(ABCR，0.50mL)，所述标题化合物为白色粉末(59mg，46％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.91(brs，1H)，8.00(d，J＝7.2Hz，2H)，7.57(m，4H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，6.49(d，J＝8.3Hz，1H)，6.29(d，J＝7.9Hz，1H)，3.84(m，1H)，2.74(m，2H)，2.16(s，3H)，2.03(m，2H)，1.92(m，2H)，1.66(m，2H)。HPLC，Rt：1.70min.(纯度99.4％)。LC/MS，M+(ESI)：351.4，M-(ESI).349.4。
实施例73：N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100952
参照实施例71描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.14mmol；1.0eq.)和环丙基胺(1.0mL)，所述标题化合物为白色粉末(30mg，59％)。HPLC，Rt：2.98min.(纯度99.6％)。LC/MS，M+(ESI)：363.3，M-(ESI)：361.3。
实施例74：N-[5-(环己基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100953
(74)
参照实施例71描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.14mmol；1.0eq.)和环己胺(1.0mL)，所述标题化合物为白色粉末(3mg，5％)。HPLC，Rt：3.78min.(纯度100％)。LC/MS，M+(ESI)：405.3，M-(ESI)：403.2。
实施例75：N-[5-(环庚基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100961
参照实施例71描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.14mmol；1.0eq.)和环庚胺(1.0mL)，所述标题化合物为白色粉末(8mg，13％)。HPLC，Rt：3.85min.(纯度95.9％)。LC/MS，M+(ESI)：419.3，M-(ESI)：417.4。
实施例76：N-[5-(环戊基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.14mmol；1.0eq.)在环戊胺(1.0mL)中室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)溶液和EtOAc(5mL)稀释。分离两相，有机相用饱和NaHCO3洗四次，然后在有机相中沉淀出产物。过滤，用饱和NaHCO3溶液和EtOAc洗涤，真空干燥，分离，得到白色固体(13mg，23％)。HPLC，Rt：3.54min.(纯度100％)。LC/MS，M+(ESI)：391.3，M-(ESI)：389.3。
实施例77：N-[5-[(环己基甲基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]烟 酰胺
Figure GPA00001035513100971
参照实施例76描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.14mmol；1.0eq.)和环己烷甲胺(500μl)，所述标题化合物为白色粉末(27mg；44％)。HPLC，Rt：4.11min.(纯度99.8％)。LC/MS，M+(ESI)：419.4，M-(ESI)：417.4。
实施例78：N-(6-溴-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺
Figure GPA00001035513100972
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为6-溴-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A8)，4.0g；17.62mmol；1.0eq.)和烟酰氯盐酸盐(3.76g；21.1mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为黄色固体(4.53g；77％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，9.13(d，J＝2.3Hz，1H)，9.78(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.34(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.63-7.54(m，2H)，2.8(s，3H)。HPLC，Rt：1.75min.(纯度98.8％)。LC/MS，M+(ESI)：334.2。CHN分析：[C13H10N5OBr·1.0H2O]校正：C 44.59％，H 3.45％，N 20.00％；结果：C 44.68％，H 3.41％，N 19.97％。
实施例79：N-{5-[(3-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺
Figure GPA00001035513100981
将3-氨基-环己醇(Betapharma，67.33mg；0.58mmol；2.0eq.)加到N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B4)，80mg；0.29mmol；1.0eq.)、DIEA(76mg；0.58mmol；2.0eq.)和活化炭(8mg)与tBuOH(0.8mL)的混合物中。反应混合物在200℃和微波条件下加热2小时30分钟。然后，硅藻土垫上过滤，用CAN洗涤硅藻土垫。滤液直接经RP-HPLC(开始时为15％ACN水溶液，5min，然后用30％ACN水溶液，10min.)提纯。冷冻干燥后分离得到标题化合物，为白色粉末(51mg，49％)。HPLC，Rt：2.14min.(纯度98.0％)。LC/MS，M+(ESI)：353.0，M-(ESI)：351.0。
实施例80：N-{5-[(4-叔丁基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺
参照实施例79描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B4)，80mg；0.29mmol；1.0eq.)和4-叔丁基环己胺(91mg；0.58mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(32mg，27％)。HPLC，Rt：4.63min.(纯度99.3％)。LC/MS，M+(ESI)：393.1，M-(ESI)：391.1。
实施例81：N-[5-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
参照实施例30描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为在DMA(1mL)中的N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B3)，100mg；0.37mmol；1.0eq.)和四氢-吡喃-3-基胺盐酸盐(CBI，257mg；1.87mmol；5eq.)，所述标题化合物为白色粉末(32mg，26％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，8.00(d，J＝6.8Hz，2H)，7.48-7.63(m，4H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，6.46(d，J＝9.0Hz，1H)，6.36(d，J＝7.9Hz，1H)，3.86(m，1H)，3.71(m，2H)，3.50(m，2H)，2.06(m，1H)，1.22-1.97(m，3H)。HPLC，Rt：2.27min.(纯度99.6％)。LC/MS，M+(ESI)：338.1，M-(ESI)：336.0。
实施例82：N-[5-(环庚基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(吗啉-4-基甲基)苯 甲酰胺
Figure GPA00001035513100991
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为N5-环庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺((A10)，123mg；0.50mmol；1.0eq.)和4-(氯甲基)苯甲酰氯(142mg；0.75mmol；1.5eq.)。减压除去溶剂，得到有粘性的固体，把该固体重悬于吗啉(1.74g；20.0mmol；10.0eq.)中，混合物在60℃搅拌2h。然后，将反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂，残留物用Et2O(4x5mL)洗涤。固体在Et2O相中结晶析出，过滤后得到标题化合物，为白色固体(90mg，40％)。HPLC，Rt：3.99min.(纯度98.9％)。LC/MS，M+(ESI)：423.1，M-(ESI)：421.1。
实施例83：N-[5-(环己基硫代)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513100992
向N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B4)，136mg；0.5mmol；1.0eq.)在干THF(10mL)中的溶液加入一瓶环己基硫醇(58mg；0.5mmol；1.0eq.)。反应混合物室温搅拌14h。加入水后沉淀出产物，过滤后用MeOH和Et2O洗涤，得到标题化合物，为白色固体(78mg，44％)。HPLC，Rt：2.94min.(纯度94.6％)。LC/MS，M+(ESI)：354.1，M-(ESI)：352.0。
实施例84：N-{5-[(反-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺
Figure GPA00001035513101001
N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B4)，100mg；0.37mmol；1.0eq.)、反-4-氨基环己醇盐酸盐(ABCR)，277mg；1.83mmol；5.0eq.)、DIEA(472mg；3.65mmol；10.0eq.)在正丁醇(1.0mL)中的溶液在220℃和微波辐射条件下加热20分钟。反应混合物直接经反相HPLC(开始时水，然后一直至60％ACN水溶液，40min.)提纯。冷冻干燥后分离得到标题化合物，为白色粉末(31mg，24％)。HPLC，Rt：1.77min.(纯度80.2％)。LC/MS，M+(ESI)：353.1，M-(ESI)：351.1。
实施例85：N-[5-(环丁基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513101002
参照实施例84描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，100mg；0.3mmol；1.0eq.)和环丁胺(125μl；0.150mmol；5.0eq.)，在120℃和微波辐射下反应30min。真空除去溶剂至干，残留物用水研磨，过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物，为白色粉末(59mg；53％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.4(s，1H)，9.15(d，J＝2.2Hz，1H)，8.79(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，8.35(dt，J＝1.8，7.9Hz，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.32(bs，1H)，6.36(d，J＝1.5Hz，1H)，4.32-4.24(m，1H)，2.43-2.34(m，2H)，2.25-2.18(m，2H)，1.79-1.70(m，2H)。HPLC，Rt：3.20min.(纯度94.8％)。LC/MS，M+(ESI)：377.0，M-(ESI)：375.0。
实施例86：N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-吗啉-4-基烟酰胺
Figure GPA00001035513101011
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺((A9)，174mg；0.75mmol；1.0eq.)和6-吗啉代烟酰氯(255mg；1.12mmol；1.5eq.)，所述标题化合物为白色固体(15mg，5％)。HPLC，Rt：2.83min.(纯度99.0％)。LC/MS，M+(ESI)：422.2，M-(ESI)：420.1。
实施例87：N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(二甲基氨基)甲基] 苯甲酰胺
Figure GPA00001035513101012
参照实施例82描述的方法制备标题化合物，起始材料为N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺((B8)，288mg；0.75mmol；1.0eq.)和二甲胺(2mL，2M在THF中的溶液)，所述标题化合物为黄色粉末(91mg，31％)。HPLC，Rt：2.65min.(纯度97.4％)。LC/MS，M+(ESI)：393.1，M-(ESI)：391.1。
实施例88：N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-(吗啉-4-基甲基)苯 甲酰胺
Figure GPA00001035513101021
参照实施例82描述的方法制备标题化合物，起始材料为N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺((B8)，173mg；0.75mmol；1.0eq.)和吗啉(653mg，7.5mmol，10eq.)，所述标题化合物为乳白色粉末(120mg，37％)。HPLC，Rt：2.69min.(纯度99.3％)。LC/MS，M+(ESI)：435.2，M-(ESI)：433.1。
实施例89：N-[5-[(环丙基甲基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟 酰胺
Figure GPA00001035513101022
参照实施例85描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.15mmol；1.0eq.)和(氨基甲基)环丙烷(52μl；0.73mmol；5.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(43mg，78％)。HPLC，Rt：3.19min.(纯度78.6％)。LC/MS，M+(ESI)：420.0，M-(ESI)：418.0。
实施例90：反-4-{[2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶- 5-基]氨基}环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001035513101023
(90)
参照实施例85描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.15mmol；1.0eq.)和反-4-氨基-环己基羧酸甲酯盐酸盐(IRIS)，52μl；0.73mmol；5.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(23mg，34％)。HPLC，Rt：3.33min.(纯度96.4％)。LC/MS，M+(ESI)：463.1，M-(ESI)：461.1。
实施例91：N-[5-{[1RS，2RS)-2-(羟基甲基)环己基]氨基}-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
参照实施例85描述的方法制备标题化合物，起始材料为N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.15mmol；1.0eq.)和反-2-羟基甲基-1-环己胺盐酸盐(121mg；0.73mmol；5.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(32mg，50％)。HPLC，Rt：3.00min.(纯度89.6％)。LC/MS，M+(ESI)：435.1，M-(ESI)：433.0。
实施例92：N-[6-溴-5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513101032
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为6-溴-N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺((A14)，616mg；1.99mmol；1.0eq.)和烟酰氯盐酸盐(424mg；2.38mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为浅褐色粉末(99mg，12％)。HPLC，Rt：3.41min.(纯度94.6％)。LC/MS，M+(ESI)：416.9。
实施例93：N-[5-(环庚基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰 胺
Figure GPA00001035513101041
参照中间体B1描述的方法制备标题化合物，起始材料为N5-环庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺((A10)，50mg；0.20mmol；1.0eq.)和四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯(45mg；0.30mmol；1.5eq.)，所述标题化合物为白色固体(33mg，46％)。HPLC，Rt：3.02min.(纯度96.9％)。LC/MS，M+(ESI)：358.0，M-(ESI)：356.0。
实施例94：N-[5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺二盐酸 盐
Figure GPA00001035513101042
向密封小瓶中的N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B4)，141.00mg；0.52mmol；1.00eq.)、2，2-二甲基乙烯基硼酸(Synthonix，102.96mg；1.03mmol 2.00eq.)、氟化铯(156.53mg；1.03mmol；2.00eq.)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(36.16mg；0.05mmol；0.10eq.)通入氮气。然后加入THF(脱氮气，1.50mL)和水(1mL)，混合物在120℃O/N油浴加热。加入饱和NH4Cl溶液，反应混合物用乙酸乙酯萃取(二次)。合并有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到186mg黄色泡沫。向该粗产物在DCM中的溶液加入Et2O/HCl(1M溶液)，得到盐酸盐。滤出形成的沉淀物，过滤，40℃真空干燥，得到标题化合物，为浅褐色固体(181mg，96％)。HPLC，Rt：2.05min.(纯度92.3％)。LC/MS，M+(ESI)：293.9，M-(ESI)：291.9。
实施例95：N-(3-氧-3-{[5-(1H-吡唑-1-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}丙基) 苯甲酰胺
Figure GPA00001035513101051
参照实施例94描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(1H-吡唑-1-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A12)，43mg；0.27mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(13mg，13％)。HPLC，Rt：2.41min.(纯度87.3％)。LC/MS，M+(ESI)：376.0，M-(ESI)：374.0。
实施例96：N-(3-{[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-氧丙基)苯甲 酰胺
Figure GPA00001035513101052
参照实施例94描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A2)，43mg；0.27mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(52mg，51％)。HPLC，Rt：2.72min.(纯度84.8％)。LC/MS，M+(ESI)：376.0，M-(ESI)：374.0。
实施例97：N-(3-([5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-氧丙基)苯甲 酰胺
Figure GPA00001035513101053
参照实施例94描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A16)，43mg；0.27mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(51mg，42％)。HPLC，Rt：2.85min.(纯度92.7％)。LC/MS，M+(ESI)：447.0，M-(ESI)：445.0。
实施例98：N-(3-{[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-氧丙基)苯 甲酰胺
Figure GPA00001035513101061
参照实施例94描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺((A9)，49mg；0.27mmol；1.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(28mg，25％)。HPLC，Rt：3.22min.(纯度87.4％)。LC/MS，M+(ESI)：407.1，M-(ESI)：405.0。
实施例99：N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513101062
参照实施例85描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.15mmol；1.0eq.)和异丙胺(43mg，0.73mmol；5.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(8mg，15％)。HPLC，Rt：3.09min.(纯度87.7％)。LC/MS，M+(ESI)：365.0，M-(ESI)：363.0。
实施例100：N-[5-(仲丁基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513101071
参照实施例85描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.15mmol；1.0eq.)和仲丁胺(53.50mg；0.73mmol；5.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(4mg，7％)。HPLC，Rt：3.44min.(纯度89.4％)。LC/MS，M+(ESI)：379.1，M-(ESI)：377.0。
实施例101：N-[5-(甲基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513101072
参照实施例85描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.15mmol；1.0eq.)和甲胺(1.46mL 2M在甲醇中的溶液；0.73mmol；5.0eq.)，所述标题化合物为白色固体(15mg，30％)。HPLC，Rt：2.47min.(纯度96.6％)。LC/MS，M+(ESI)：337.0，M-(ESI)：335.0。
实施例102.N-[8-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513101073
参照实施例56描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为N-(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺((B9)，159mg；0.50mmol；1.0eq.)和呋喃-3-硼酸(112mg；1.0mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(80mg，52％)。HPLC，Rt：3.26min.(纯度99.6％)。LC/MS，M+(ESI)：305.0，M-(ESI)：303.1。
实施例103：N-[5-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-(3-甲氧基苯基)乙 酰胺
Figure GPA00001035513101081
参照中间体B1描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为5-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A11)，80mg；0.34mmol；1.0eq.)和3-甲氧基苯基乙酰氯(64μl；0.41mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为白色粉末(11mg，8％)。HPLC，Rt：3.60min.(纯度88.2％)。LC/MS，M+(ESI)：381.1，M-(ESI)：379.1。
实施例104：N-[5-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513101082
参照中间体B1描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料5-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A11)，268mg；1.15mmol；1.0eq.)和烟酰氯盐酸盐(247mg；1.38mmol；1.2eq.)，所述标题化合物为乳白色泡沫(230mg，59％)。HPLC，Rt：2.36min.(纯度94.7％)。LC/MS，M-(ESI)：336.1。
实施例105：N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙 基)烟酰胺
参照中间体B1描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺((A9)，116mg；0.5mmol；1.0eq.)和6-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰氯(239mg，1.0mmol；2.0eq.)，所述标题化合物为白色粉末(130mg，60％)。HPLC，Rt：2.67min.(纯度99.9％)。LC/MS，M+(ESI)：434.1，M-(ESI)：432.1。
实施例106：N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(吗啉-4-基甲基)烟 酰胺
步骤a)6-(羟基甲基)吡啶-3-羧酸钾的制备
Figure GPA00001035513101092
将氢氧化钾水溶液(40.4mmol，8mL，5N，2.0eq.)加到6-(羟基甲基)吡啶-3-羧酸乙酯(3.7g；20.4mmol；1.0eq.)(J.Med.Chem.2004，47，5230-5234)在THF(80mL)中的溶液中。得到的反应混合物室温搅拌3h。过滤收集沉淀，真空干燥，得到标题化合物，为白色粉末(3.6g，92％)。
步骤b)6-(氯甲基)吡啶-3-碳酰氯盐酸盐的制备
Figure GPA00001035513101093
向6-(羟基甲基)吡啶-3-羧酸钾(96mg；0.50mmol；1.0eq.)在DCM(1mL)中的悬液加入DMF(0.07mg；0.02eq.，0.01mmol)。混合物在0℃冷冻。然后滴加入草酰氯(317mg；2.5mmol；5.0eq.)，得到的混合物室温搅拌4h。蒸发溶剂，得到黑色细粉末，无需进一步纯化可直接用在下一步骤中。
步骤c)N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(吗啉-4-基甲基)烟酰胺的制备
Figure GPA00001035513101101
把吡啶(198mg；2.5mmol；5.0eq.)加到N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺((A9)，116mg；0.50mmol；1.0eq.)在DCM(2.0mL)中的溶液中。加入6-(氯甲基)吡啶-3-碳酸氯盐酸盐(190mg；1.0mmol；2.0eq.)，得到的黑色溶液回流搅拌14h。蒸发除去溶剂，得到黑色油。在该残留物中加入吗啉(218mg；2.5mmol；5.0eq.)和THF(0.5mL)，混合物在60℃搅拌加热12h。经RP-HPLC(Waters SunfireTM Prep C18OBDTM 5μM，100x49mm)提纯，在12分钟内梯度由20/80(0.1％在CH3CN中的甲酸/0.1％在水的甲酸)直至95/5。收集馏分，冷冻干燥，得到标题化合物，为白色粉末(20mg，9％)。HPLC，Rt：2.11min.(纯度100％)。LC/MS，M+(ESI)：436.3。
实施例107.N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
从Biofocus DPI(UK)获得标题化合物，批号：320_4252_0343。
Figure GPA00001035513101102
实施例108：N-[5-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
从Biofocus DPI(UK)获得标题化合物，批号：320_4251_0074。
Figure GPA00001035513101103
实施例109：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
从Biofocus DPI(UK)获得标题化合物，批号：320_4251_0343。
Figure GPA00001035513101111
实施例110：N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
从Biofocus DPI(UK)获得标题化合物，批号：320_4262_0343。
Figure GPA00001035513101112
实施例111：N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙酰胺
从Biofocus DPI(UK)获得标题化合物，批号：395_2182_0314。
Figure GPA00001035513101113
实施例112：N-[6-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513101114
参照实施例113描述的方法制备标题化合物，起始材料N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺((B5)，95mg，0.3mmol，1mol eq.)和2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯酚(89mg，0.36mmol，1.2mol eq.)，所述标题化合物为白色固体(8.1mg，8％)。HPLC，Rt：1.75min(纯度：98％)。LC/MS M+(ESI)：360.3。
实施例113：4-[2-(苯甲酰基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-N-[2-(二甲基氨基) 乙基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513101121
向装有在DMF(0.75mL)和水(0.5mL)中的N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺((B5)，95mg，0.3mmol，1mol eq.)、N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-硼酸-苯甲酰胺(85mg，0.36mmol，1.2mol eq.)和氟化铯(135mg，0.9mmol，3mol eq.)的反应容器加入在DMF(0.25mL)中的二-三苯基膦二氯化钯(0.009mmol，3mol％)。该容器清除氮气后，加盖，并在95℃加热大约18h。反应混合物冷却至室温，过滤，残留物溶解在DMSO(1.5mL)中，经反相制备性HPLC提纯，得到标题化合物，为白色固体(30.4mg，24％)。HPLC，Rt：1.74min(纯度：99％)。LC/MS M+(ESI)：429.3，M-(ESI)427.4。
实施例114：N-[6-(1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513101122
参照实施例112描述的方法制备标题化合物，起始材料N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺((B5)，95mg，0.3mmol，1eq.)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡唑(Boron-Mol，85mg，0.36mmol，1.2mol eq.)，所述标题化合物为白色固体(6.2mg，7％)。HPLC，Rt：2.26min(纯度：99％)。LC/MS M+(ESI)：305.2。
实施例115：N-{5-[(环己基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺
向微波小瓶(0.5-2mL)加入在丁醇(0.6mL)中的N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺(中间体B2，60mg，0.19mmol，1当量)、二异丙基乙胺(0.05mL，0.30mmol，1.5当量)、环己基-甲胺(34mg，0.3mmol，1.5equivalent)。反应混合物在Biotage引发剂60微波和220℃加热30分钟。反应混合物冷却，真空除去溶剂。残留物溶解在DMSO(1.5mL)中，经反相制备性HPLC提纯，得到标题化合物，为白色固体(4.0mg，6％)。HPLC，Rt：2.56min(纯度：99％)。LC/MS M+(ESI)：351.2，M-(ESI)349.2。
实施例116：N-{5-[(4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-3-甲氧基苯 甲酰胺
Figure GPA00001035513101132
装有N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(69mg，0.20mmol，1mol eq.)、反-氨基环己醇(35mg，0.30mmol，1.5mol eq.)、二异丙基乙胺(60μL，0.32mmol，1.6mol eq.)和正丁醇(0.75mL)的密封小瓶在220℃和微波辐射下搅拌20分钟。真空除去溶剂，残留物溶解在DMSO(1.5mL)中，经反相制备性HPLC提纯，得到标题化合物，为浅褐色固体(27.5mg，36％)。HPLC，Rt：1.86min(纯度：100％)。LC/MS M+(ESI)：382.3，M-(ESI)380.3。
实施例117：N-[5-(环戊基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-糠酰胺
Figure GPA00001035513101141
装有呋喃-2-羧酸(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-酰胺(61mg，0.20mmol，1mol eq.)、环戊基胺(26mg，0.30mmol，1.5mol eq.)、二异丙基乙胺(60μL，0.32mmol，1.6mol eq.)和正丁醇(0.75ml)的密封小瓶在220℃和微波辐射下搅拌20分钟。真空除去溶剂，残留物溶解在DMSO(1.5mL)中，经反相制备性HPLC提纯，得到标题化合物，为白色固体(28.4mg，46％)。HPLC，Rt：2.32min(纯度：97％)。LC/MSM+(ESI)：312.3。
实施例118：N-[7-氯-5-(环丁基氨基))[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513101142
参照实施例84描述的方法制备标题化合物，起始材料N-(5，7-二氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B10)，100mg；0.32mmol；1.0eq)和环丁胺(139μL；1.62mmol；5.0eq)，在180℃加热1800秒，然后真空蒸发溶剂，重悬于水中，过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物，为白色固体(23mg，21％)。HPLC，Rt：2.95min.(纯度96.7％)。LC/MS，M+(ESI)：342.8，M-(ESI)：340.9。
实施例119：N-[7-氯-5-(环戊基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513101143
参照实施例118描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料N-(5，7-二氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B10)，100mg；0.32mmol；1.0eq)和环戊胺(161μL；1.62mmol；5.0eq)，所述标题化合物为白色固体(5mg，4％)。HPLC，Rt：3.20min.(纯度92.3％)。LC/MS，M+(ESI)：356.9，M-(ESI)：354.9。
实施例120：N-[7-氯-5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513101151
参照实施例118描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料N-(5，7-二氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B10)，100mg；0.32mmol；1.0eq)和环己胺(187μL；1.62mmol；5.0eq)，所述标题化合物为白色固体(26mg，22％)。HPLC，Rt：3.48min.(纯度98.5％)。LC/MS，M+(ESI)：370.9，M-(ESI)：368.9。
实施例121：N-[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513101152
参照实施例118描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料N-(5，7-二氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B10)，100mg；0.32mmol；1.0eq)和仲丁胺(118mg；1.62mmol；5.0eq)，所述标题化合物为白色固体(15mg，13％)。HPLC，Rt：3.07min.(纯度96.3％)。LC/MS，M+(ESI)：344.8，M-(ESI)：342.9。
实施例122：N-[7-氯-5-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513101161
参照实施例118描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料N-(5，7-二氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B10)，100mg；0.32mmol；1.0eq)和环丙胺(113μL；1.62mmol；5.00eq)，所述标题化合物为白色固体(50mg，43％)。HPLC，Rt：2.59min.(纯度92.6％)。LC/MS，M+(ESI)：328.8，M-(ESI)：326.9。
实施例123：N-[5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基] 烟酰胺
Figure GPA00001035513101162
参照实施例118描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.14mmol；1.0eq)和2-甲氧基乙胺(55.0mg；0.73mmol；5.0eq)，在120℃加热，得到所述标题化合物，为白色固体(23mg，40％)。HPLC，Rt：2.70min.(纯度98.1％)。LC/MS，M+(ESI)：380.8，M-(ESI)：378.9。
实施例124：N-[5-[(3-羟基丙基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基] 烟酰胺
参照实施例118描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.14mmol；1.0eq)和3-氨基-1-丙醇(56μL；0.73mmol；5.0eq)，在120℃加热，得到所述标题化合物，为乳白色固体(22mg，40％)。HPLC，Rt：2.05min.(纯度96.2％)。LC/MS，M+(ESI)：380.8，M-(ESI)：378.9。
实施例125：N-[5-[(2-羟基乙基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基] 烟酰胺
Figure GPA00001035513101172
参照实施例118描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.14mmol；1.0eq)和乙醇胺(44μL；0.73mmol；5.0eq)，在120℃加热，得到所述标题化合物，为白色固体(15mg，28％)。HPLC，Rt：1.91min.(纯度97.9％)。LC/MS，M+(ESI)：366.8，M-(ESI)：364.9。
实施例126：N-[5-(二甲基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺
Figure GPA00001035513101173
(126)
参照实施例118描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.14mmol；1.0eq)和二甲胺(43.0μL；0.73mmol；5.0eq)，在120℃加热，得到所述标题化合物，为白色固体(20mg，39％)。HPLC，Rt：2.52min.(纯度99.7％)。LC/MS，M+(ESI)：350.8，M-(ESI)：348.9。
实施例127：N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-吡 啶-3-基乙酰胺 步骤a)吡啶-3-基乙酰氯的制备
把草酰氯(211.μl；2.23mmol；1.2eq.)加到3-吡啶乙酸(255mg；1.86mmol；1.0eq.)在DCM/DMF(5mL∶3μL)中的悬液中，保持在氮气气氛和0℃下。然后，反应混合物室温搅拌1h。减压浓缩。得到的固体用于酰胺化反应。
步骤b)N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-吡啶-3-基乙酰胺的制备
Figure GPA00001035513101182
吡啶-3-基乙酰氯(120.07mg；0.77mmol；1.50eq.)和N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺((A9)；119mg；0.51mmol；1.0eq.)在DCM(1mL)中的混合物在吡啶(124μL；1.54mmol；3eq.)存在下于密封试管中在55℃加热3h。向混合物加入Et2O和水，滤出形成的沉淀物，用水、Et2O和乙腈洗涤，40℃真空干燥，得到标题化合物，为乳白色粉末(74mg，41％)。HPLC，Rt：2.49min.(纯度98.0％)。LC/MS，M+(ESI)：350.9，M-(ESI)：348.9。
实施例128：N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(哌啶-1-基甲基)苯 甲酰胺
Figure GPA00001035513101191
向装有在乙腈(1mL)中的N-5-环己基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺(69mg，0.3mmol，1eq.)和三乙胺(104μL，0.75mmol，2.5eq.)的反应容器滴加入4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氯(178mg，0.75mmol，2.5eq)在乙腈(2mL)中的溶液。该容器盖上盖子，室温搅拌大约16h。真空除去溶剂，得到的固体溶解在甲醇氨(4mL，7N)中，室温搅拌多16h。真空除去溶剂，残留物溶解在DMSO(1.5mL)中，经反相制备性HPLC提纯，得到标题化合物，为浅褐色固体(15.3mg，12％)。Rt：3.86min(纯度：97％)。LC/MSM+(ESI)：433.2，M-(ESI)431.2。
实施例129：N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(吡咯烷-1-基甲基) 苯甲酰胺
Figure GPA00001035513101192
向装有在二氯甲烷(1mL)中的N-5-环己基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺(69mg，0.3mmol，1eq.)和吡啶(63μL，1.2mmol，4eq.)的反应容器滴加入4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰氯盐酸盐(142mg，0.6mmol，2eq.，由4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸、催化剂DMF和草酰氯在DCM中制备)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。该容器盖上盖子，回流加热大约16h。反应混合物冷却，真空除去溶剂。残留物溶解在DMSO(1.5mL)中，经反相制备性HPLC提纯，得到标题化合物，为浅褐色固体(12.4mg，10％)。HPLC，Rt：3.50min(纯度：100％)。LC/MS M+(ESI)：419.2，M-(ESI)417.2。
实施例130：N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-{[(2-甲氧基乙 基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺
Figure GPA00001035513101201
向装有在二噁烷(3mL)中的4-氯甲基-N-(5-环己基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺((B8)，90mg，0.23mmol，1eq.)和N，N-二异丙基乙胺(0.35mmol，61μL，1.5eq.)的反应容器滴加入N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(0.28mmol，25μL，1.2eq.)。该容器盖上盖子，室温搅拌1h，并在80℃加热多15h。真空除去溶剂，残留物溶解在DMSO(1.5mL)中，经反相制备性HPLC提纯，得到标题化合物，为浅黄色固体(3.9mg，4％)。HPLC，Rt：3.46min(纯度：93％)。LC/MS M+(ESI)：437.2，M-(ESI)435.2。
实施例131：N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-甲基烟酰胺
Figure GPA00001035513101202
参照上述制备N-(5-环己基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-4-(2-氧-吡咯烷-1-基甲基)-苯甲酰胺的相同方法，制备标题化合物N-(5-环己基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-6-甲基-烟酰胺，为褐色/黄色固体(36.5mg，35％)。HPLC，Rt：3.21min(纯度：95％)。LC/MS M+(ESI)：351.1，M-(ESI)349.1。
实施例132：N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-[(3-羟基丙基)氨基] 烟酰胺
Figure GPA00001035513101211
装有在丁醇(2mL)中的6-氯-N-(5-环己基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-烟酰胺((B11)，0.27mmol，100mg，1eq.)、3-氨基丙-1-醇(0.54mmol，0.028mL，2eq.)和N，N-二异丙基乙胺(0.54mmol，0.094mL，2eq.)的biotage引发剂微波小瓶(0.2-0.5mL)盖上盖子，在biotage引发剂60微波条件和180℃加热30分钟，再在210℃加热10分钟。真空除去溶剂，残留物溶解在DMSO(1.5mL)中，经反相制备性HPLC提纯，得到标题化合物，为白色固体(33.4mg，30％)。HPLC，Rt：2.37min(纯度：92％)。LC/MS M+(ESI)：410.2，M-(ESI)408.2。
实施例133：N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-[(2-呋喃基甲基)氨 基]烟酰胺
参照实施例132描述的方法制备标题化合物，起始材料为2-氨基甲基呋喃，所述标题化合物为褐色固体(17.5mg，15％)。HPLC，Rt：3.50min(纯度：91％).LC/MSM+(ESI)：432.2，M-(ESI)430.2.
实施例134：N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺1-氧化物 步骤a)烟酰氯1-氧化物的制备
Figure GPA00001035513101213
参照实施例127步骤a)描述的方法制备标题化合物，起始材料为烟酸N-氧化物(255mg；1.83mmol；1.0eq.)。得到的固体用在酰胺化反应中。
步骤b)N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺1-氧化物的制备
将N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺((A9)，108.00mg；0.47mmol；1.00eq.)和烟酰氯1-氧化物(125mg；0.79mmol；1.7eq.)在DCM(1mL)中的混合物在吡啶(113μL；1.40mmol；3eq.)存在下放在密封试管中在55℃加热3h。然后加入水，反应混合物用DCM(三次)萃取。合并有机相，然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物用质量AutoPrep提纯。冷冻干燥后，得到标题化合物，为白色粉末(36mg，22％)。HPLC，Rt：2.64min.(纯度99.4％)。LC/MS，M+(ESI)：353.0，M-(ESI)：351.0。
实施例135：N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-吡 啶-3-基乙酰胺三盐酸盐
将N5-异丙基-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺((A17)，73mg；0.28mmol；1.0eq.)、吡啶-3-基乙酰氯(90mg；0.58mmol；2.05eq.)和吡啶(67.98μL)在DCM(1.00mL)中的混合物放在密封试管中在55℃加热3h。然后加入水，反应混合物用DCM/MeOH(3∶1，三次)萃取。合并有机相，然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到105mg黄色粉末。粗产物溶解在MeOH(5mL)中，加入Et2O/HCl(9mL，1M溶液)。减压浓缩溶液。加入DCM/Et2O(1∶1)获得沉淀物。过滤，40℃减压干燥，得到标题化合物，为乳白色固体(73mg，2％).。
HPLC，Rt：2.94min.(纯度95.6％)。LC/MS，M+(ESI)：379.0，M-(ESI)：377.0。CHN分析：[C17H17N6OF3-3.0HCl-H2O]校正：C 40.37％，H 4.38％，N 16.62％；结果：C 40.52％，H 4.28％，N 16.71％。
实施例136：N-[5-[(1-乙基丙基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基] 烟酰胺
Figure GPA00001035513101231
参照实施例118描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50mg；0.14mmol；1.0eq)和3-氨基戊烷(86μL；0.73mmol；5.0eq)，在120℃加热，得到标题化合物，为白色固体(23mg，40％)。HPLC，Rt：3.66min.(纯度96％)。LC/MS，M+(ESI)：392.9，M-(ESI)：391.0。
实施例137：N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺 1-氧化物
将烟酰氯1-氧化物(180.0mg；1.12mmol；3.4eq.)和N5-异丙基-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺((A17)，86.0mg ；0.33mmol；1.0eq.)在DCM(1mL)中的混合物在吡啶(80μL；1.0mmol；3eq.)存在下放在密封试管中在55℃加热3h。然后向混合物加入水，滤出形成的沉淀物，用水和DCM洗涤，并用质量AutoPrep提纯。冷冻干燥后，得到标题化合物，为白色粉末(19mg，15％)。HPLC，Rt：3.13min.(纯度99.4％)。LC/MS，M+(ESI)：380.9，M-(ESI)：379.0。
实施例138：N-[5-[(3-羟基环己基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基] 烟酰胺甲酸
Figure GPA00001035513101241
参照实施例118描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺((B7)，50.0mg；0.14mmol；1.00eq)和3-氨基环己醇(Betapharma，84mg；0.73mmol；5.00eq)，在120℃加热。向固体残留物加入在MeOH(2mL)中的HCl(1.5M)，加入Et2O沉淀出盐，过滤，真空干燥，用质量AutoPrep提纯，冷冻干燥后，得到标题化合物，是顺：反异构体混合物，为白色固体(11mg，18％)。HPLC，Rt：1.72min.(纯度48.9％，异构体A)，1.87min.(纯度46.6％，异构体B)。LC/MS，M+(ESI)：420.9，M-(ESI)：418.9。
实施例139：N-{7-氯-5-[(3-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺 甲酸
参照实施例118描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为N-(5，7-二氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺((B10)，100mg；0.32mmol；1.0eq)和3-氨基环己醇(Betapharma，187mg；1.62mmol；5.0eq)，在120℃加热，过滤，真空干燥，用质量AutoPrep提纯，冷冻干燥后，得到标题化合物，是顺：反异构体混合物，为浅褐色粉末(9mg，7％)。HPLC，Rt：2.15min.(纯度57.4％，异构体A)，2.28min.(纯度34.7％，异构体B)。LC/MS，M+(ESI)：386.9，M-(ESI)：384.9。
实施例140：N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(二 甲基氨基)甲基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513101251
向装有N5-环丙基-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺((A18)，77mg，0.3mmol，1eq.)和吡啶(0.063mL，1.2mmol，4eq.)在二氯甲烷(1mL)中的混合物的反应容器滴加入4-二甲基氨基甲基-苯甲酰氯(118mg，0.6mmol，2eq.)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。该容器盖上盖子，回流加热大约16h。反应混合物冷却，真空蒸发溶剂。残留物溶解在DMSO(1.5mL)中，经反相制备性HPLC提纯，得到标题化合物，为白色固体(65.1mg，52％)。HPLC，Rt：2.59min(纯度：100％)。LC/MS M+(ESI)：419.2，M-(ESI)417.2。
实施例141：N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(2- 氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513101252
参照实施例140描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为4-[(2-氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酰氯(由4-[(2-氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酸(Enamine)、草酰氯和催化剂量的DMF在DCM中按照实施例127步骤a)的方法制备)。得到标题化合物，为乳白色固体(73.6mg，27％)。HPLC，Rt：2.43min(纯度：94％)。LC/MS M+(ESI)：459.2，M-(ESI)457.2。
实施例142：N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-吡咯 烷-1-基烟酰胺
Figure GPA00001035513101261
参照实施例140描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为4-[(2-氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酰氯(由4-[(2-氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酸(Enamine)、6-(1-吡咯烷基)烟酸(ABCR)、草酰氯和催化剂量DMF在DCM中按照实施例127步骤a)的方法制备)。得到标题化合物，为浅褐色固体(18.5mg，14％)。HPLC，Rt：2.70min(纯度：97％)。LC/MS M+(ESI)：432.2，M-(ESI)430.2。
实施例143：N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-甲基 烟酰胺
Figure GPA00001035513101262
参照实施例140描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为4-[(2-氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酰氯(由6-甲基烟酸(ABCR)、草酰氯和催化剂量DMF在DCM中按照实施例127步骤a)的方法制备)。得到标题化合物，为膏状固体(14.6mg，13％)。HPLC，Rt：2.35min(纯度：97％)。LC/MS M+(ESI)：377.2，M-(ESI)375.2。
实施例144：N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(哌啶-1- 基甲基)苯甲酰胺
Figure GPA00001035513101271
步骤a)6-{3-(甲基氧基)-4-[(苯基甲基)氧基y]苯基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺的制备
Figure GPA00001035513101272
向装有在二甲基甲酰胺(60mL)和水(24mL)中的6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺((A5)，3.44g，16.1mmol，1eq.)、4-苄氧基-3-甲氧基硼酸(5.0g，19.3mmol，1.2eq.，Synthonix)和氟化铯(7.34g，48.3mmol，3eq.)的反应容器加入二-三苯基膦氯化钯(0.3g，0.4mmol，3％)。该容器清除氮气，盖上盖子，在80℃加热大约18h。然后，粗混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯和水洗涤。得到的滤液用乙酸乙酯(3x150mL)萃取，合并有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。得到的残留物经快速柱色谱法(乙酸乙酯∶石油醚1∶1)提纯，得到标题化合物，为褐色固体(4.82g，86％)。HPLC，Rt：2.55min(纯度96％)。LC/MS M+(ESI)：347，M-(ESI)345。
步骤b)N-(6-{3-(甲基氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-4-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001035513101273
向装有在二氯甲烷(1mL)中的6-{3-(甲基氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(104mg，0.3mmol，1当量)和吡啶(0.063mL，1.2mmol，4eq.)的反应容器滴加入4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰氯(142mg，0.6mmol，2eq.)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。该容器盖上盖子，回流加热大约16h。反应混合物冷却，真空蒸发溶剂。残留物溶解在DMSO(1.5mL)中，经反相制备性HPLC提纯，得到N-[6-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰胺，为白色固体(14.9mg，9％)。
步骤c)N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺的制备
N-(6-{3-(甲基氧基)-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-4-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺(14.9mg，0.027mmol)用三氟乙酸(2mL)处理，反应混合物在75℃搅拌1h。反应混合物冷却，真空除去溶剂。残留物溶解在DMSO(1.5mL)中，经反相制备性HPLC提纯，得到标题化合物，为白色固体(1.4mg，11％)。HPLC，Rt：2.23min(纯度：99％)。LC/MS M+(ESI)：458.2，M-(ESI)456.2。
实施例145：N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-甲基烟酰 胺
Figure GPA00001035513101281
参照实施例144描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为6-甲基吡啶-3-碳酰氯(由6-甲基烟酸、草酰氯和催化剂量DMF在DCM中按照实施例127步骤a)的方法制备)。得到标题化合物，为膏状固体(5.2mg，24％)。HPLC，Rt：1.52min(纯度：98％)。LC/MS M+(ESI)：376.1，M-(ESI)374.1。
实施例146：N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(2-氧吡 咯烷-1-基)甲基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513101291
参照实施例144描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为4-[(2-氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酰氯(由4-[(2-氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酸(Enamine)、草酰氯和催化剂量DMF在DCM中按照实施例127步骤a)的方法制备)。得到标题化合物，为白色固体(4.1mg，28％)。HPLC，Rt：1.68min(纯度：98％)。LC/MS M+(ESI)：458.2，M-(ESI)456.2。
实施例147：4-[(二甲基氨基)甲基]-N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure GPA00001035513101292
参照实施例144描述的方法和操作制备标题化合物，起始材料为4-二甲基氨基甲基-苯甲酰氯(由4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸(Enamine)、草酰氯和催化剂量DMF在DCM中按照实施例127步骤a)的方法制备)。得到标题化合物，为白色固体(13.7mg，45％)。HPLC，Rt：1.81min(纯度：97％)。LC/MS M+(ESI)：418.2，M-(ESI)416.2。
参照上述方案制备以下表1列出的附加化合物(实施例148-182)。
表1：附加三唑并吡啶化合物的例子
Figure GPA00001035513101301
Figure GPA00001035513101311
Figure GPA00001035513101321
试验
实施例183：酶抑制试验(体外ASK1试验)
以人重组ASK1为酶、MBP(髓鞘碱性蛋白，Upstate/Millipore，#13-104)以及以ATP为底物在384孔板(Corning，#3654)上进行试验。用Cambrex公司的荧光素酶试剂盒测量终止反应之后剩余的ATP数量，作为试验的读数。
材料和方法
将待测试化合物溶解在100％DMSO，配成浓度10mM。然后在Biomek FX工作站用100％DMSO稀释配好的溶液。将5μL稀释化合物或介质(6％DMSO)放在384孔板中。加入5μL用ASK1缓冲液(20mM Tris HCl pH 7.4、0.001％Brij35、0.01％BSA、5mM MgCl2、1mM DL-二硫代苏糖醇)稀释的底物(ATP 7.5μM，MBP 450ng/μL)，然后加入5μL用ASK1缓冲液稀释的人重组ASK1酶(22.5ng/mL)，使反应开始。反应在30℃进行180分钟，再加入5μL终止溶液(Cambrex，#LT23-231)。加入10μL Pklight ATP检测试剂(Cambrex#LT23-233)。培育120分钟后，用Perkin-ElmerVictor 2分光荧光计测量发光量。测定仅在溶剂(1％DMSO)存在下相对于观察到的荧光的抑制百分比。在至少两个不同场合重复三次测定衡量抑制作用的IC50值。
通式(I)化合物的试验结果以IC50(降低一半酶活性所需要的化合物的浓度)表示，并示于下表中。
表2：ASK1的IC50值(nM)
Figure GPA00001035513101341
Figure GPA00001035513101351
实施例184：小鼠脂多糖(LPS)诱发的TNFα释放测定
基本原理
给予LPS诱发血细胞(单核细胞、巨噬细胞、库普弗细胞等等)和内皮细胞将TNFα释放到血液中。这是在炎症期间发生的细胞因子释放的模型。已经发现，自由基清除剂(Edaravone，N-乙酰基半胱氨酸等)能够减低小鼠LPS诱发的TNFα释放。ASK1介导自由基通道。根据这个机理，用特异性抑制剂封堵ASK1应该能减低小鼠LPS诱发的TNFα释放。
方法
将测试物质给予雌性C3H小鼠(Elevage Janvier)(8周龄)，它们再接受大肠杆菌LPS(O111：B4，Sigma，0.3mg/kg，腹腔内给予)。90分钟之后，杀死动物，血液取样。用ELISA试剂盒(R&D)测定血清中TNFα的血浆水平。LPS溶解在无菌盐水中。
方案
将测试物质悬于0.5％CMC/0.25％Tween 20中，给药15分钟后，以剂量3至30mg/kg经口服实施LPS攻击。对照动物接受介质。在时程实验(time course experiments)中，在用LPS攻击之前的15分钟至4小时，给予测试物质。以地塞米松(0.1mg/kg，口服)作为参考。
实验设计简述
将动物分为5组(每组6只小鼠)：
第1组：(对照LPS)接受0.5％CMC/0.25％tween-20，注射LPS；
第2组：实验组(本发明的化合物，剂量1是3mg/kg)，接受本发明的化合物，注射LPS；
第3组：实验组(本发明的化合物，剂量2是10mg/kg)，接受本发明的化合物，注射LPS；
第4组：实验组(本发明的化合物，剂量3是30mg/kg)，接受本发明的化合物，注射LPS；
第5组：参考组，接受参考化合物(地塞米松)，注射LPS。
计算
TNFα释放的抑制量按下式计算
抑制百分比(％)＝100*(1-(TNFαX)/TNFα1))
其中TNFα1＝第1组的TNFα浓度(pg/ml)，TNFαX＝第X组的TNFα浓度(pg/ml)。
表3：本发明的化合物对小鼠LPS诱发的TNFα释放的抑制百分比
  实施例   剂量(mg/kg)   给药途径   抑制百分比(％)
  实施例2   30   口服   49±8
  实施例30   30   口服   43±3
制剂
药物制剂的制备
制剂1—片剂
将通式(I)化合物干粉与干燥的明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。将混合物用压片机压成240-270mg片剂(每片含活性喹喔啉化合物80-90mg)。
制剂2—胶囊剂
将通式(I)化合物干粉与淀粉稀释剂以约1∶1重量比混合。将混合物充填成250mg胶囊(每个胶囊含125mg活性喹喔啉化合物)。
制剂3—液体剂
将通式(I)化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，通过第10目美国筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素(11∶89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量水，使总体积为5ml。
制剂4—片剂
将通式(I)化合物干粉与干燥的明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。将混合物用压片机压成450-900mg片剂(活性喹喔啉化合物150-300mg)。
制剂5—注射剂
将通式(I)化合物溶于缓冲灭菌盐水可注射水性介质，浓度约为5mg/ml。

Claims (22)

1.通式I所示的三唑并吡啶化合物：
Figure FPA00001035513000011
式中，
R1选自
a.氢；
b.C1-C6-烷基；
c.用C1-C6-烷基任意取代的C2-C6-烯基；
d.-NR6R7；
e.C3-C8-环烷氧基、C1-C6-烷氧基；
f.C3-C8-环烷基硫烷基、C1-C6-烷基硫烷基；以及
g.5或6元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
R2选自
a.氢；
b.卤素；
c.用R10、R11和/或R12任意取代的芳基；以及
d.5至10元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6烷基任意取代；
或者R1和R2一起形成基团-C＝C-C＝C-；
R3选自
a.氢；
b.卤素；以及
c.用至少一个氟任意取代的C1-C6-烷基；
R4选自
a.氢；以及
b.5或6元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基；
R5选自
a.用至少一个以下基团任意取代的C1-C6-烷基.
i.烷氧基羰基，
ii.C1-C6-烷氧基，
iii.-NC(O)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，
iv.苄氧基；
b.芳基-C1-C6-烷基；
c.5或6元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基-C1-C6-烷氧基，所述杂芳基-C1-C6-烷氧基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
d.用苯基任意取代的C3-C6-环烷基；
e.3至8元具有选自N、S和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用酰基任意取代；
f.用至少一个以下基团任意取代的芳基，
i.C1-C6-烷基，
ii.卤素，
iii.C1-C6-烷氧基，
iv.全氟-C1-C6-烷基，
v.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一个C1-C6-烷氧基，
vi.苯基，
vii.C1-C6-烷基磺酰基，
viii.-NHC(O)C1-C6-烷基，
ix.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代，
x.-N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，
xi.5至6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基，
xii.氨基羰基-C1-C6-烷基；
g.5至10元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用卤素任意取代；以及
h.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.卤素，
ii.C1-C6-烷基，
iii.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基或-N(C1-C6-烷基)2，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代，
iv.-NH(羟基-C1-C6-烷基)，
v.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
vi.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基；
vii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用羟基、-C(O)OR’任意取代，其中R’是C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷基；
viii.氨基；
ix.-NH(氨基-C1-C6-烷基)；
x.-N(C1-C6-烷基)2；
R6选自
a.用1或2个羟基任意取代的C1-C6-烷基，
b.用至少一个以下基团任意取代的苯基，
i.卤素
ii.C1-C6-烷基，或
iii.C1-C6-烷氧基；
c.5或6元具有选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.用R8任意取代的C3-C8-环烷基；以及
e.-(CH2)nR9，其中n等于1、2或3；
R7是
a.氢或
b.C1-C6-烷基；
或者R6和R7与它们所连接的N一起形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
R8选自
a.氢；
b.羟基；
c.用羟基任意取代的C1-C6--烷基；
d.C(O)O-C1-C6-烷基；以及
e.-NH2；
R9选自
a.用未取代的C1-C6-烷基任意取代的C3-C8-环烷基；
b.5或6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
c.5或6元具有选自N和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.苯基；
R10、R11和R12各自独立地选自
a.氢；
b.卤素；
c.羟基；
d.C1-C6-烷基；
e.C1-C6-烷氧基；
f.氰基；
g.-C(O)NH(C1-C6-烷基)氨基，其中氨基是-N(CH3)2)；以及
h.-NH2。
2.如权利要求1所述的三唑并吡啶化合物，其中
R1选自
a.氢；
b.C1-C6-烷基；
c.用C1-C6-烷基任意取代的C2-C6-烯基；
d.-NR6R7；
e.C3-C8-环烷氧基；
f.C3-C8-环烷基硫烷基；以及
g.5或6元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6烷基任意取代；
R2选自
a.氢；
b.Cl或Br；
c.用R10、R11和/或R12任意取代的芳基；以及
d.5、6或9元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6烷基任意取代；
或者R1和R2一起形成基团-C＝C-C＝C-；
R3选自
a.氢；
b.氯或溴；
c.甲基；以及
d.CF3
R4选自
a.氢；以及
b.呋喃基；
R5选自
a.用至少一个以下基团任意取代的C1-C6-烷基.
i.烷氧基羰基，
ii.C1-C6-烷氧基，
iii.-NC(O)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，
iv.苄氧基；
b.芳基-C1-C6-烷基；
c.5或6元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基-C1-C6-烷基，所述杂芳基-C1-C6-烷基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
d.用苯基任意取代的C3-C6-环烷基；
e.3至8元具有选自N、S和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用酰基任意取代；
f.用至少一个以下基团任意取代的芳基，
i.C1-C6-烷基，
ii.卤素，
iii.C1-C6-烷氧基，
iv.全氟-C1-C6-烷基，
v.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一个C1-C6-烷氧基，
vi.苯基，
vii.C1-C6-烷基磺酰基，
viii.-NHC(O)C1-C6-烷基，
ix.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代，
x.-N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，
xi.5至6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基，
xii.氨基羰基-C1-C6-烷基，
g.5至10元具有至少一个选自N杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用卤素任意取代；以及
h.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.卤素，
ii.用5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
iii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基；
iv.-NH(羟基-C1-C6-烷基)，
v.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
vi.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基；
vii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用羟基、-C(O)OR’任意取代，其中R’是C1-C6-烷基、卤素或C1-C6-烷基；
viii.氨基；
ix.-NH(氨基-C1-C6-烷基)；
x.-N(C1-C6-烷基)2；
R6选自
a.用1或2个羟基任意取代的C1-C6-烷基，
b.用至少一个以下基团任意取代的苯基，
i.卤素
ii.C1-C6-烷基，或
iii.C1-C6-烷氧基；
c.5或6元具有选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.用R8任意取代的C3-C8-环烷基；以及
e.-(CH2)nR9，其中n等于1、2或3；
R7是
a.氢或
b.C1-C6-烷基；
或者R6和R7与它们所连接的N一起形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
R8选自
a.氢；
b.羟基；
c.未取代的或取代的C1-C6--烷基，其中取代基是羟基；
d.C(O)O-C1-C6-烷基；以及
e.-NH2；
R9选自
a.用未取代的C1-C6-烷基任意取代的C3-C8-环烷基；
b.5或6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
c.5或6元具有选自N和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.苯基；
R10、R11和R12各自独立地选自
a.氢；
b.氟、溴；
c.羟基；
d.C1-C6-烷基；
e.C1-C6-烷氧基；
f.氰基；
g.-C(O)NH(C1-C6-烷基)氨基，其中氨基是-N(CH3)2)；以及
h.-NH2。
3.如权利要求1所述的以通式I-1表示的三唑并吡啶化合物，
Figure FPA00001035513000091
式中，
R2是氢或溴；
R3选自
a.氢；
b.卤素；和
c.用至少一个氟任意取代的C1-C6-烷基；
R5选自
a.用至少一个以下基团任意取代的C1-C6-烷基.
i.C1-C6-烷氧基羰基，
ii.C1-C6-烷氧基，
iii.-NHC(O)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，
iv.苄氧基；
b.芳基-C1-C6-烷基；
c.5或6元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基-C1-C6-烷基，所述杂芳基-C1-C6-烷基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
d.用苯基任意取代的C3-C6-环烷基；
e.3至8元具有选自N、S和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用酰基任意取代；
f.用以下基团任意取代的芳基，
i.用γ-内酰胺或δ-内酰胺任意取代的C1-C6-烷基，
ii.卤素，
iii.C1-C6-烷氧基，
iv.全氟-C1-C6-烷基，
v.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一个C1-C6-烷氧基，
vi.苯基，
vii.C1-C6-烷基磺酰基，
viii.-NHC(O)C1-C6-烷基，
ix.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代，
x.-N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，
xi.5至6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基，
xii.氨基羰基-C1-C6-烷基；
g.5至10元具有至少一个选自N杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用卤素任意取代；以及
h.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.卤素，
ii.用5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
iii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基，
iv.-NH(羟基-C1-C6-烷基)，
v.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
vi.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基；
R6选自
a.用1或2个羟基任意取代的C1-C6-烷基，
b.用至少一个以下基团任意取代的苯基，
i.卤素
ii.C1-C6-烷基，
iii.C1-C6-烷氧基；
c.5或6元具有选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.用R8任意取代的C3-C8-环烷基；以及
e.-(CH2)nR9，其中n等于1、2或3；
R7是
a.氢或
b.C1-C6-烷基。
4.如权利要求3所述的以通式I-2表示的三唑并吡啶化合物，
Figure FPA00001035513000111
式中，
R3选自
a.氢；
b.卤素；和
c.用至少一个氟任意取代的C1-C6-烷基；
R5选自
a.用至少一个以下基团任意取代的C1-C6-烷基.
i.C1-C6-烷氧基羰基，
ii.C1-C6-烷氧基，
iii.-NHC(O)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，
iv.苄氧基；
b.芳基-C1-C6-烷基；
c.5或6元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基-C1-C6-烷基，所述杂芳基-C1-C6-烷基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
d.用苯基任意取代的C3-C6-环烷基；
e.3至8元具有选自N、S和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用酰基任意取代；
f.用以下基团任意取代的芳基，
i.用γ-内酰胺或δ-内酰胺任意取代的C1-C6-烷基，
ii.卤素，
iii.C1-C6-烷氧基，
iv.全氟-C1-C6-烷基，
v.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一个C1-C6-烷氧基，
vi.苯基，
vii.C1-C6-烷基磺酰基，
viii.-NHC(O)C1-C6-烷基，
ix.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代，
x.-N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，
xi.5至6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基，
xii.氨基羰基-C1-C6-烷基；
g.5至10元具有至少一个选自N杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用卤素任意取代；以及
h.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.卤素，
ii.用5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
iii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基；
iv.-NH(羟基-C1-C6-烷基)，
v.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
vi.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基；
R6选自
a.用1或2个羟基任意取代的C1-C6-烷基，
b.用至少一个以下基团任意取代的苯基，
i.卤素
ii.C1-C6-烷基，
iii.C1-C6-烷氧基；
c.5或6元具有选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.用R8任意取代的C3-C8-环烷基；以及
e.-(CH2)nR9，其中n等于1、2或3。
5.如权利要求3所述的三唑并吡啶化合物，其中
R3是Cl、Br、-CH3或-CF3。
6.如权利要求3所述的三唑并吡啶化合物，其中
R3是Cl、Br、-CH3或-CF3，
R5选自
a.用至少一个以下基团任意取代的苯基，
i.C1-C6-烷基，
ii.卤素，
iii.C1-C6-烷氧基，
iv.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一个C1-C6-烷氧基，
v.-NHC(O)C1-C6-烷基，
vi.-N(C1-C6-烷基)2，
vii.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代，
viii.-N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，
ix.5至6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基，所述杂环烷基-C1-C6-烷基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代，
x.氨基羰基-C1-C6-烷基；以及
b.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.用5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
ii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基，
iii.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
iv.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基；
R6选自
a.未取代的C1-C6-烷基，
b.用至少一个以下基团任意取代的苯基，
i.卤素，
ii.C1-C6-烷基，
iii.C1-C6-烷氧基；
c.6元具有选自O和N杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代；
d.用C1-C6-烷基任意取代的C3-C8-环烷基。
7.如权利要求3所述的三唑并吡啶化合物，其中
R3是Cl、Br、-CH3或-CF3；
R5选自
a.用氨基-C1-C6-烷基任意取代的苯基.其中氨基选自
i.-NH2，
ii.-N(C1-C6-烷基)2，
iii.-NHC1-C6-烷基，以及
iv.5或6元具有N或O杂原子的杂环烷基；
b.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基；
i.用5至6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
ii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基，
iii.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
iv.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基；以及
c.吡啶-C1-C6-烷基；
R6选自
a.用至少一个以下基团任意取代的C1-C6-烷基，
i.羟基，
ii.C1-C6-烷氧基；
b.C3-C8-环烷基；
c.-CH2R9，其中R9是C3-C6-环烷基。
8.如权利要求1所述的以通式I-3表示的三唑并吡啶化合物，
式中，
R1选自
a.氢；
b.未取代的C1-C6-烷基；
c.用C1-C6-烷基任意取代的C2-C6-烯基；
d.-NR6R7；
e.未取代的C3-C8-环烷氧基；
f.未取代的C3-C8-环烷基硫烷基；以及
g.5或6元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6烷基任意取代；
R2是氢或溴；
R5选自
a.用至少一个以下基团任意取代的C1-C6-烷基.
i.C1-C6-烷氧基羰基，
ii.C1-C6-烷氧基，
iii.-NC(O)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，
iv.苄氧基；
b.芳基-C1-C6-烷基；
c.5或6元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基-C1-C6-烷基，所述杂芳基可-C1-C6-烷基用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
d.用苯基任意取代的C3-C6-环烷基；
e.3至8元具有选自N、S和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用酰基任意取代；
f.用以下基团任意取代的芳基，
i.用γ-内酰胺或δ-内酰胺任意取代的C1-C6-烷基，
ii.卤素，
iii.-C1-C6-烷氧基，
iv.全氟-C1-C6-烷基，
v.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一个C1-C6-烷氧基，
vi.苯基，
vii.C1-C6-烷基磺酰基，
viii.-NHC(O)C1-C6-烷基，
ix.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代，
x.-N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，
xi.5至6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基，
xii.氨基羰基-C1-C6-烷基；
g.5至10元具有至少一个选自N杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用卤素任意取代；以及
h.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.卤素，
ii.用5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
iii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基；
iv.-NH(羟基-C1-C6-烷基)，
v.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
vi.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基。
9.如权利要求8所述的以通式I-4表示的三唑并吡啶化合物
式中，
R1选自
a.未取代的C1-C6-烷基；
b.用C1-C6-烷基任意取代的C2-C6-烯基；
c.-NR6R7；
d.未取代的C3-C8-环烷氧基；
e.未取代的C3-C8-环烷基硫烷基；以及
f.5或6元具有至少一个选自N、S和O杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用C1-C6烷基任意取代；
R5选自
a.用至少一个以下基团任意取代的C1-C6-烷基.
i.C1-C6-烷氧基羰基，
ii.C1-C6-烷氧基，
iii.-NC(O)R’，其中R’是用C1-C6-烷基任意取代的芳基，
iv.苄氧基；
b.芳基-C1-C6-烷基；
c.5或6元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基-C1-C6-烷基，所述杂芳基-C1-C6-烷基可用C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基任意取代；
d.用苯基任意取代的C3-C6-环烷基；
e.3至8元具有选自N、S和O杂原子的杂环烷基，所述杂环烷基可用酰基任意取代；
f.用以下基团任意取代的芳基，
i.用γ-内酰胺或δ-内酰胺任意取代的C1-C6-烷基，
ii.卤素，
iii.-C1-C6-烷氧基，
iv.全氟-C1-C6-烷基，
v.用C1-C6-烷氧基羰基任意取代的至少一个C1-C6-烷氧基，
vi.苯基，
vii.C1-C6-烷基磺酰基，
viii.-NHC(O)C1-C6-烷基，
ix.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基或羟基任意取代，
x.-N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)，
xi.5至6元具有选自N和O杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基，
xii.氨基羰基-C1-C6-烷基；
g.5至10元具有至少一个选自N杂原子的杂芳基，所述杂芳基可用卤素任意取代；以及
h.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.卤素，
ii.用5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
iii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基；
iv.-NH(羟基-C1-C6-烷基)，
v.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
vi.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基。
10.如权利要求8所述的三唑并吡啶化合物，其中
R1是具有至少一个选自O、S和N杂原子的未取代的5元杂芳基；
R5选自
b.用以下基团任意取代的苯基，
i.C1-C6-烷基，
ii.全氟-C1-C6-烷基，或
iii.C1-C6-烷氧基；以及
b.用以下基团任意取代的吡啶基，
i.Cl，
ii.Br，或
iii.-NH(羟基-C1-C6-烷基)。
11.如权利要求1所述的以通式I-5表示的三唑并吡啶化合物，
式中，
R2选自
a.用以下基团任意取代的苯基，
i.至少一个未取代的C1-C6-烷基，
ii.未取代的C1-C6-烷氧基，
iii.氟，
iv.溴，
v.羟基，
vi.氰基，或
vii.-NH2；以及
b.5或9元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基；
R5选自
a.未取代的C1-C6-烷基；
b.用以下基团任意取代的芳基
i.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2、-NHC1-C6-烷基或-N(C1-C6-烷基)2，两个取代基C1-C6-烷基可以是相同或不同，两个取代基可与它们所连接的N形成3至8元杂环烷基，所述杂环烷基可用C1-C6-烷基任意取代，
或者
ii.5或6元杂环烷基-C1-C6-烷基；以及
c.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.用5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
ii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基；
iii.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
iv.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基。
12.如权利要求11所述的三唑并吡啶化合物，其中
R2选自
a.用以下基团任意取代的苯基，
i.至少一个未取代的C1-C6-烷基，
ii.未取代的C1-C6-烷氧基，
iii.氟，
iv.溴，
v.羟基，
vi.氰基，或
vii.-NH2；
b.呋喃基；以及
c.噻吩基；
R5选自
a.未取代的C1-C6-烷基；
b.用以下基团任意取代的苯基
i.氨基-C1-C6-烷基，其中氨基选自-NH2或-N(C1-C6-烷基)2，或者
ii.5或6元杂环烷基-C1-C6-烷基；
c.用至少一个以下基团任意取代的吡啶基，
i.用5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基任意取代的C1-C6-烷基，
ii.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基；
iii.-NH-(具有O杂原子的5元杂芳基-C1-C6-烷基)，
iv.5或6元具有至少一个选自O和N杂原子的杂环烷基-C1-C6-烷基。
13.如权利要求1所述的以通式I-6表示的三唑并吡啶化合物，
Figure FPA00001035513000211
式中，
R4是呋喃基；
R5选自未取代的苯基；以及5或6元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基。
14.如权利要求13所述的三唑并吡啶化合物，其中
R5选自未取代的苯基以及5元具有选自N、S和O杂原子的杂芳基。
15.如上述权利要求中任一项所述的三唑并吡啶化合物，选自以下组内化合物：
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-苯基乙酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
3-{[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-氧丙酸乙酯；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；
6-氯-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
4-{[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-4-氧丁酸甲酯；
2-(苄氧基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙酰胺；
3-甲氧基-N-[5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]环戊烷甲酰胺；
N-[5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(1H-吡咯-2-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[6-(3-氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-(6-苯基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-[6-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[6-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]环戊烷甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]异烟酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]喹喔啉-6-甲酰胺；
N-[6-(3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[6-(3-氨基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[6-(3-氰基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]异噁唑-5-甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-甲酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-(5-吡咯烷-1-基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3，5-二甲氧基苯甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]二苯基-4-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]环戊烷甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-糠酰胺；
1-乙酰基-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺；
2，2-二氟-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲酰胺；
N-[5-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹啉-2-基烟酰胺；
N-[5-(环戊基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺1-氧化物；
N-{5-[(3-甲氧基丙基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
N-{5-[(2-呋喃基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
N-{5-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
3-(乙酰基氨基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；
3-(氨基甲基)-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-(5-{[1-(羟基甲基)丙基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-[6-(3-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
[4-({[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}羰基)苄基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-异叔丁基苯甲酰胺；
[4-({[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}羰基)苯氧基]乙酸叔丁酯；
4-叔丁基-N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺盐酸盐；
N-{5-[(2-甲氧基乙基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
N-{5-[(2，3-二羟基丙基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
N-[6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(苄基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环庚基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺二盐酸盐；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-(5-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-{5-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺；
N-[6-(4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺盐酸盐；
N-[5-(环辛基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-{5-[环己基(甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺；
N-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺；
N-{5-[(3-氨基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
N-{5-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环庚基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环戊基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-[(环己基甲基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-(6-溴-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-{5-[(3-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺；
N-{5-[(4-叔丁基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺；
N-[5-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(环庚基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(环己基硫代)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-{5-[(反-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺；
N-[5-(环丁基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-吗啉-4-基烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-3-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺；
N-[5-[(环丙基甲基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
反-4-{[2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]氨基}环己烷羧酸甲酯；
N-[5-{[(1RS，2RS)-2-(羟基甲基)环己基]氨基}-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[6-溴-5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环庚基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-[5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺二盐酸盐；
N-(3-氧-3-{[5-(1H-吡唑-1-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}丙基)苯甲酰胺；
N-(3-{[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-氧丙基)苯甲酰胺；
N-(3-{[5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-氧丙基)苯甲酰胺；
N-(3-{[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-氧丙基)苯甲酰胺；
N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(甲基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[8-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-[5-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(吗啉-4-基甲基)烟酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺；
N-[5-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]乙酰胺；
N-[6-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
4-[2-(苯并yl氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
N-[6-(1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-{5-[(环己基甲基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺；
N-{5-[(4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-[5-(环戊基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-糠酰胺；
N-[7-氯-5-(环丁基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[7-氯-5-(环戊基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[7-氯-5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[7-氯-5-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-[(2-甲氧基乙基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-[(3-羟基丙基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-[(2-羟基乙基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(二甲基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-吡啶-3-基乙酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-甲基烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-[(2-呋喃基甲基)氨基]烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺1-氧化物；
N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-吡啶-3-基乙酰胺三盐酸盐；
N-[5-[(1-乙基丙基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺1-氧化物；
N-[5-[(3-羟基环己基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺甲酸；
N-{7-氯-5-[(3-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基}烟酰胺甲酸；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(2-氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-甲基烟酰胺；
N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(哌啶-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-甲基烟酰胺；
N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(2-氧吡咯烷-1-基)甲基]苯甲酰胺；
4-[(二甲基氨基)甲基]-N-[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-[5-{[(1R，2S)-2-(羟基甲基)环己基]氨基}-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺盐酸盐；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(4-羟基哌啶-1-基)烟酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-哌嗪-1-基烟酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(二甲基氨基)烟酰胺；
N-[6-溴-5-(环戊基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-吗啉-4-基烟酰胺；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-吗啉-4-基烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(二甲基氨基)烟酰胺；
4-[5-({[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(4-氟哌啶-1-基)烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
4-[5-({[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
N-[5-(环丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]烟酰胺；
N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-(吗啉-4-基甲基)烟酰胺；
N-[5-[(吡咯烷-3-基甲基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[5-(哌啶-3-基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-[(3-羟基丙基)氨基]烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-吗啉-4-基烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-甲基烟酰胺；
N-[7-氯-5-(异丙基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-[(3-异丙氧基苯基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-[(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基]-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰胺；
N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-6-甲基烟酰胺；
6-氯-N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
6-[(2-氨基乙基)氨基]-N-[5-(异丙基氨基)-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(仲丁基氨基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-[5-(异丙基氨基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺。
16.选自以下组内的三唑并吡啶中间体化合物，
5-(3-噻吩基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(3-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
2-(2-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯；
5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
6-溴-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺；
N5-环庚基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺；
5-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
5-(1H-吡唑-1-基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹啉-2-胺；
6-溴-N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺；
6-溴-N5-环己基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺；
5-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
N5-异丙基-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺；
N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(5-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(5-氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺盐酸盐；
N-[5-氯-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
4-(氯甲基)-N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-(8-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(5，7-二氯[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺；
6-氯-N-[5-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]烟酰胺；
N 5 -环丙基-7-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2，5-二胺；
5-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺；
N-(5-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)烟酰胺。
17.如权利要求1至15中任一项所述的三唑并吡啶化合物，用作药物。
18.一种预防和/或治疗受试者的自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管疾病和/或神经变性疾病的方法，其特征在于，所述方法包括把有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物给予该受试者。
19.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有如权利要求1至15中任一项所述的至少一种三唑并吡啶酰胺化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.一种制备通式(I)所示的三唑并吡啶化合物的方法，其特征在于，所述方法包括使通式(II)所示的化合物与通式(IIIa或IIIb)所示的酰化试剂在合适的溶剂如DCM或CH3CN中在碱和/或偶合剂存在下反应的步骤：
Figure FPA00001035513000311
式中，R1、R2、R3、R4、R5如上述权利要求中任一项所定义，所述碱选自三胺碱如DIEA、TEA、NMM或吡啶，所述偶合剂选自肽偶合剂如DCC、HATU、EDC/HOBt、氯甲酸异叔丁酯、羰基二咪唑、Mukaiyama’s试剂；
以及所述方法任选地还包括纯化获得的化合物。
21.一种制备通式(I)所示的三唑并吡啶化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
A)：通式(Ib)所示的化合物与通式(IVa)所示的硼化剂或通式(IVb)所示的酯在合适的溶剂如DMF、或者水与THF或二噁唍的组合中在碱如K2CO3、K3PO4、催化劑量的铂催化剂如PdCl2(PPh3)2或Pd(OAc)2和配体如DPPF存在下反应，其中通式(Ib)中R1、R2、R3、R4中至少一个是基团X，所述基团X选自卤素如Br、Cl、I，或者磺酸酯如OTf；通式(IVa)和(IVb)中R’1是如上述所定义的芳基或杂芳基；
或者
B)：通式(Id)所示的化合物与通式(V)所示的仲胺NHR6R7在溶剂中反应，其中通式(Id)中R1选自Cl、Br、I、OMs、OTf；通式(V)中R1如通式(Id)所定义；所述溶剂是该仲胺本身或者是极性溶剂如甲醇或丁醇，
Figure FPA00001035513000321
所述方法任选地还包括纯化获得的化合物。
22.一种制备通式(IIa)所示的三唑并吡啶化合物的方法，通式(IIa)中R1是基团NR6R7，其特征在于，所述方法包括使通式(IIb)所示的三唑并吡啶化合物与通式(V)所示的仲胺NHR6R7在合适的溶剂中反应的步骤，其中通式(IIb)中R1是选自F、Cl、Br、OMs、OTf的基团，所述溶剂是该仲胺本身或者是极性溶剂如甲醇或丁醇，
所述方法任选地还包括纯化获得的化合物。
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