CN101836983A - 一种含有兰索拉唑镁的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种含有兰索拉唑镁的药物制剂及其制备方法。本发明涉及一种含以兰索拉唑镁为活性成分的药物制剂及其制备方法，它是以兰索拉唑镁为主要活性成分与药学上可接受的辅料经一定的工艺制成的制剂，其中兰索拉唑镁的单位制剂含量为10-40mg，优选15-30mg。

Description

一种含有兰索拉唑镁的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有兰索拉唑镁的药物制剂及其制备方法，它是以兰索拉唑镁或其水合物为主要活性成分与药学上可接受辅料制成，属于医药技术领域。

背景技术

消化性溃疡病多表现为反复发作的上腹部疼痛，少数患者可直接表现为溃疡并发症。PUD的发生一般认为是由于胃黏膜的保护因子和侵袭因子之间失衡所致。保护因子作用越强，越不容易患PUD；侵袭因子越强，越容易患PUD。目前最重要的侵袭因子包括非甾体类抗炎药(NSAIDs)和幽门螺杆菌(Hp)感染。PUD的诊断并不困难，胃镜检查即可确诊，并可以检测有无Hp感染。PUD的治疗最近几十年取得了长足进展，“无酸无溃疡”的观念以及强效抑酸药物的开发使PUD的治疗有了更加有效的武器。“无Hp感染，无PUD复发”以及各种根除方案的应用，使得PUD的复发明显减少。此外近年来对于溃疡愈合质量的关注使得原来的胃黏膜保护剂重新焕发了青春。

本药转移到胃粘膜壁细胞的酸分泌细管后，在酸性条件下，转变为活性体结构，此种活性物与质子泵((H++K+)-ATPase)的SH基结合，从而抑制该酶的活性，故能抑制胃酸的分泌。

1.(H++K+)-ATPase活性抑制作用。兰索拉唑可抑制狗胃粘膜内微粒体的(H++K+)-ATPase活性(体外实验)。

2.壁细胞酸生成抑制作用。兰索拉唑对狗胃粘膜离体壁细胞由组胺、乙酰胆碱及胃泌素的刺激所产生的酸分泌，皆具有抑制作用(体外实验)。

3.胃酸分泌抑制作用。1)对胃泌素刺激引起的酸分泌：于健康成人，1天1次兰索拉唑30mg口服给药，连续7天，可明显地抑制由胃泌素引起的酸分泌，且此作用能持续24小时。2)对胰岛素刺激引起的酸分泌：于健康成人，1天1次兰索拉唑30mg口服给药，连续7天，可明显地抑制由胰岛素引起的酸分泌。3)对夜间的酸分泌：于健康成人，1天1次兰索拉唑30mg口服给药，连续7天，具有明显地抑制夜间胃酸分泌的作用。4)对24小时的酸分泌：于健康成人24小时胃液采样试验，以1天1次兰索拉唑30mg口服给药连续7天，24小时的胃酸分泌明显地受到抑制。5)24小时胃内pH值的监测：对健康成人以及十二指肠溃疡患者，以1天1次兰索拉唑30mg口服给药连续7天，24小时的胃酸分泌皆明显地受到抑制。6)24小时下部食道pH值的监测：于反流性食管炎患者，以1天1次兰索拉唑30mg口服给药连续7天～9天，对胃食管反流现象，有明显地抑制作用。7)对大白鼠及胃pouch狗的胃酸分泌：本药对于大白鼠的基础酸分泌和因组胺、胃泌素、氨基甲酰基胆碱、2-脱氧-D-葡萄糖或水浸应激试验(waterimmersionstress)所引起的酸分泌均能明显且持续地抑制(在十二指肠内)。对胃pouch狗因各种刺激所引起的酸分泌，本药亦有明显且持续地抑制作用，在反复给药期间，均能显示稳定的酸分泌抑制作用(经口给药)。

4.慢性溃疡的治愈促进作用。于大白鼠的实验，兰索拉唑能明显地促进由醋酸引起的慢性胃及十二指肠溃疡的愈合(经口给药)。

5.溃疡形成的抑制作用。于大白鼠的实验，对因水浸应激试验、阿司匹林或乙醇引起的胃溃疡，及因mepirisol或半光胺引起的十二指肠溃疡，和反流性食管炎皆有明显的抑制作用(经口或十二指肠内给药)。

发明内容

本发明涉及一种含有兰索拉唑镁的药物制剂及其制备方法，它是以兰索拉唑镁或其水合物为主要活性成分与药学上可接受辅料混合形成的制剂。兰索拉唑镁的单位制剂含量以兰索拉唑计为10-40mg，优选15-30mg。

上述的制剂，其特征在于，该制剂以兰索拉唑镁或其水合物为主要活性成分，制成的肠溶包衣制剂或与碱性调节剂制成的胃溶制剂。

所述的兰索拉唑镁包括左旋异构体、右旋异构体及外消旋体。

上述的肠溶制剂，其特征在于，所用到的包衣包括丙烯酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸偏苯三酸纤维素和/或乙酸邻苯二甲酸纤维素的水基聚合物溶液或分散体。

上述的胃溶制剂，其特征在于，所述碱性调节剂包括碳酸氢钠、碳酸钠、倍半碳酸钠、磷酸氢二钠、三磷酸钠、焦磷酸四钠、柠檬酸钠、柠檬酸钙、碳酸钙、氧化镁、葡糖酸钠、乳酸钠、乙酸钠、磷酸氢二钾、焦磷酸四钾、碳酸氢钾、乳酸钙、甘油磷酸钙、葡糖酸钙、乳酸镁、葡糖酸镁或氢氧化镁。

上述的肠溶制剂，其特征在于，肠溶制剂的制法如下：将主药与适量的药学上的辅料制成片芯，包隔离层，再包肠衣层；或将主药与适当的辅料制成液体分散体喷雾于空白丸芯上，再包隔离层，再包肠衣层。所包肠衣层的厚度基本上不影响右旋雷贝拉唑在小肠中的主要pH值时的水溶液中的释放速率。

右旋雷拉唑镁在酸性条件中不稳定，所以当制剂在胃中溶解时药效会降低，在制备胃溶型制剂时应加入足够量的碱性调节剂，以保证兰索拉唑镁在胃中的稳定性。当pH等于右旋雷贝拉唑的pKa时，约有50％的右旋雷贝拉唑分解，当提高0.7时，仅有10％的药物分解，所以当制成胃溶制剂时，加入碱性调节剂的量应满足以下条件：服用本胃溶制剂时胃内pH≥pKa+0.7，其中pKa为右旋雷贝拉唑的解离常数的负对数。

上述的肠溶制剂，其特征在于，肠溶制剂优选为肠溶片、肠溶胶囊、肠溶微丸及肠溶干混悬。上述

药学上可接受的辅料包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂(和包衣剂。

上述填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素。

上述粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇类或者羟丙纤维素。

上述崩解剂包括但不限于预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木制纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或者泡腾崩解剂。

上述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、胶态二氧化硅、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、亮氨酸、氯化钠、月桂醇硫酸钠或者月桂醇硫酸镁。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明所述的含有兰索拉唑镁的药物制剂及其制备方法做进一步说明，但并不仅限于此。

以下实施例中兰索拉唑镁的含量均是以兰索拉唑计。

实施例1兰索拉唑镁肠溶片剂

处方：

制备方法：

将兰索拉唑镁、微晶纤维素、乳糖分别过80目筛，混合均匀，将碳酸钠溶解于适量的水中，以此溶液作为粘合剂，制软材，24目筛制粒，干燥，颗粒水份控制在2％以内。20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，

将隔离层各组份溶于适量的60％乙醇中，包隔离层，并干燥。

对上述的片剂进行肠溶包衣，得肠溶衣片。

实施例2兰索拉唑镁肠溶胶囊

处方：

制备方法：

将兰索拉唑镁、微晶纤维素、乳糖分别过80目筛，混合均匀，将碳酸钠溶解于适量的水中，以此溶液作为粘合剂，制软材，20目筛摇摆制粒，制成长为3-5mm的长条，并置滚圆机中滚圆，沸腾干燥，颗粒水份控制在2％以内。

将隔离层各组份溶于适量的60％乙醇中，包隔离层，并干燥。

对上述的小丸进行水分散体肠溶包衣，得肠溶衣小丸。将此小丸装入普通胃溶性胶囊壳中，得右旋雷贝拉唑的肠溶胶囊。

实施例3兰索拉唑镁肠溶干混悬

处方：

制备方法：

将兰索拉唑镁、微晶纤维素、十六醇及PVP K30分别过80目筛，混合均匀，将碳酸钠溶解于适量的水中，以此溶液作为粘合剂，制软材，24目筛摇摆制粒，制成长为3-5mm的长条，并置滚圆机中滚圆，沸腾干燥，颗粒水份控制在2％以内。

将隔离层各组份溶于适量的60％乙醇中，包隔离层，并干燥。

对上述的小丸进行水分散体肠溶包衣，得肠溶衣小丸。将此小丸与蔗糖细粉、黄原胶细粉及香精混合均匀。定量分装，制得肠溶干混悬剂。

实施例4兰索拉唑镁胃溶片剂

处方：

制备方法：

将兰索拉唑镁、微晶纤维素、乳糖、碳酸钠、氢氧化镁分别过80目筛，备用。将碳酸钠与兰索拉唑镁按等量递增法混合均匀。再加入微晶纤维素、乳糖、氢氧化镁混合均匀，以水为软材，24目筛制粒，干燥，颗粒水份控制在2.5％以内。20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，

将胃溶衣各组份溶于适量的60％乙醇中，包衣，即得胃溶型片剂。

实施例5兰索拉唑镁胃溶胶囊

处方：

制备方法：

取碳酸氢钠粉碎过60目筛，加入兰索拉唑镁，按等量递增法混合均匀，加入硬脂酰富马酸钠，混合均匀。定量填充入00号普通胃溶型胶囊壳，得普通胃溶型胶囊。

实施例6兰索拉唑镁胃溶干混悬

处方：

制备方法：

将兰索拉唑镁、微晶纤维素、十六醇及PVP K30分别过80目筛，混合均匀，将碳酸钠溶解于适量的水中，以此溶液作为粘合剂，制软材，24目筛摇摆制粒，制成长为3-5mm的长条，并置滚圆机中滚圆，沸腾干燥，颗粒水份控制在2％以内。

将此小丸与蔗糖细粉、黄原胶细粉、碱性调节剂及香精混合均匀。定量分装，制得胃溶干混悬剂。

Claims (9)

1.一种含有兰索拉唑镁的药物制剂，其特征在于，是以兰索拉唑镁或其水合物为主要活性成分与药学上可接受的辅料并经一定工艺制成的制剂。

2.权利要求1所述制剂，其特征在于，兰索拉唑镁包括左旋异构体、右旋异构体及外消旋体。

3.权利要求1所述制剂，其特征在于，兰索拉唑镁的单位制剂含量以兰索拉唑计为10-40mg，优选15-30mg。

4.权利要求3所述的制剂，其特征在于，该制剂以兰索拉唑镁或其水合物为主要活性成分，制成的肠溶制剂或与碱性调节剂制成的胃溶制剂。

5.权利要求4所述的肠溶制剂，其特征在于，所述肠溶制剂所用的包衣包括丙烯酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸偏苯三酸纤维素和/或乙酸邻苯二甲酸纤维素的水基聚合物溶液或分散体。

6.权利要求4所述的胃溶制剂，其特征在于，所述碱性调节剂包括碳酸氢钠、碳酸钠、倍半碳酸钠、磷酸氢二钠、三磷酸钠、焦磷酸四钠、柠檬酸钠、柠檬酸钙、碳酸钙、氧化镁、葡糖酸钠、乳酸钠、乙酸钠、磷酸氢二钾、焦磷酸四钾、碳酸氢钾、乳酸钙、甘油磷酸钙、葡糖酸钙、乳酸镁、葡糖酸镁或氢氧化镁。

7.权利要求5所述的肠溶制剂，其特征在于，肠溶制剂的制法如下：将主药与适量的药学上的辅料制成片芯，包隔离层，再包肠衣层；或将主药与适当的辅料制成液体分散体喷雾于空白丸芯上，再包隔离层，再包肠衣层。所包肠衣层的厚度基本上不影响右旋雷见拉唑在小肠中的主要pH值时的水溶液中的释放速率。

8.权利要求6所述的胃溶制剂，其特征在于，加入碱性调节剂的量应满足以下条件：服用本胃溶制剂时胃内pH≥pKa+0.7，其中pKa为右旋雷贝拉唑的解离常数的负对数。

9.权利要求4所述的肠溶制剂，其特征在于，肠溶制剂优选为肠溶片、肠溶胶囊、肠溶微丸及肠溶干混悬。