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CN101827847A - 用作腺苷a1受体配体的嘌呤衍生物 - Google Patents

用作腺苷a1受体配体的嘌呤衍生物 Download PDF

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CN101827847A
CN101827847A CN200880112049A CN200880112049A CN101827847A CN 101827847 A CN101827847 A CN 101827847A CN 200880112049 A CN200880112049 A CN 200880112049A CN 200880112049 A CN200880112049 A CN 200880112049A CN 101827847 A CN101827847 A CN 101827847A
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het
purin
dihydroxy
cyclopentyl
alkyl
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CN200880112049A
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R·A·费尔赫斯特
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Abstract

式(I)化合物、其制备和作为药物的用途，其中X、Y和Z如本文所定义。

Description

用作腺苷A1受体配体的嘌呤衍生物
本发明涉及有机化合物、其制备和作为药物的用途。具体而言，本发明涉及腺苷受体配体化合物及其作为腺苷A1受体配体、特别是作为腺苷A1受体激动剂(具有高和低内在效力)在治疗疾病如睡眠障碍、高血压、心肌缺血、癫痫、慢性炎性痛、肠易激惹综合征、恶心、肥胖和/或2型糖尿病中的用途，优选当通过口服途径施用时。
在一个方面，本发明提供了游离或可药用盐形式的式(I)化合物或其立体异构体，
Figure GPA00001102370000011
其中
X表示-NHC(O)R1、-NHC(O)OR2、-N-键合的HET1或NHC(O)-NR3R4，其中R1和R2独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基和C3-C8环烷基，其中R1和R2的所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基可以任选被一个或多个独立地选自NH2、OH和OR5的取代基取代，且其中R5是C1-C3烷基；
其中R3和R4独立地选自H和C1-C4烷基；
其中所述HET1基团是含有1-4个氮原子的N-键合的4-至6-元杂环基团并且可以任选是苯并稠合的，并且其中HET1可以任选被一个或多个独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和-C(O)的基团取代，并且其中所述的烷基和烷氧基可以任选进一步被-NH2或-OH取代；
Y表示-NH2、-NHR6、-N(R6)2、-NHR6(芳基)、-NHR7(HET2)、-NHR8、-NHC(O)R8或-NH(HET3)，
其中R6是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基或C3-C8环烷基，并且其中所述环烷基可以是饱和或不饱和的、稠合或桥连的，并且其中R6的所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基可以任选被一个或多个独立地选自OH、卤素、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-O-芳基和-S-(S-HET)杂环基的基团取代，并且其中-(S-HET)是具有一个或两个选自O、N和S的杂原子的C-键合的5-至8-元环系，并且其中-(S-HET)可以任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-C8烷基的取代基取代；
其中-NHR7(HET2)的杂环基团是含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的C-键合的5-或6-元杂环基团，并且其中HET2可以任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和-C(O)C1-C6烷基的取代基取代；
并且其中R7a是可以任选被C1-C3烷基取代的C1-C8烷基；
其中-NH(HET3)的杂环基团是含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的C-或N-键合的5-或6-元杂环基团，并且其中HET3可以任选被一个或多个独立地选自卤素、-C1-C6烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-S-芳基和含有一个或两个N杂原子的-C-键合的5-或6-元杂环基团(C-HET1)的取代基取代，其中C-HET1任选被一个或多个CF3取代基取代；
其中R8是芳基；
其中-NHR8的芳基被-OH、卤素或-C1-C6烷基所单取代，或者被两个独立地选自-OH、卤素、-C1-C6烷基、-N(-C1-C6烷基)2和-NH(HET4)的基团所二取代；或者被三个独立地选自-OH、卤素和-C1-C6烷基的基团所三取代；其中所述HET4基团是含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的C-键合的5-或6-元杂环基团，并且其中HET4可以任选被一个或多个独立地选自H、卤素、-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷氧基、-O-芳基、-N(C1-C6烷基)、-N(芳基)和-N(杂芳基)的基团取代；
其中-NHC(O)R8的芳基可以任选被一个或多个芳基取代；
Z是H、卤素、HET5或-N＝N-NHC(O)-NH-芳基，其中所述HET5基团是含有1-4个N杂原子的5-或6-元环，并且其中HET5可以任选被一个或多个独立地选自-C1-C6烷基-C(O)Rx、-C(O)Rx、-C(O)NHRy、-NHC(O)Rx、含有1或2个N杂原子的C-键合的5-或6-元环(HET5)和芳基的基团取代；
其中Rx选自H、OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)和芳基，其中所述芳基可以任选被卤素或C1-C3烷基取代；且
其中Ry选自H、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基(芳基)，其中所述芳基可以任选被一个或多个CF3取代。
根据本发明的一项实施方案，提供了具有如下条件的如上文所定义的式(I)化合物：
(a)当X是-NHC(O)Me且Y是-3-碘苄基氨基时，Z不是Cl或H；和
(b)当X是-N-键合的[1，2，3]三唑-2-基且Y是-3-碘苄基氨基时，Z不是Cl。
在另一项实施方案中，本发明提供了游离或可药用盐形式的式(I)化合物或立体异构体，
其中
X是-NHC(O)R1、-NHC(O)OR2、N-键合的(HET1)或-NHC(O)-NR3R4；其中R1和R2独立地选自C1-C4烷基、C1-C3烷氧基和C3-C4环烷基，并且其中所述烷基、烷氧基或环烷基可以任选被一个或多个独立地选自NH2和OH的取代基取代；
其中R3和R4独立地选自H和甲基；
其中HET1是含有1-4个N杂原子的任选苯并稠合的、N-键合的5-至6-元杂环基团，并且其中HET1可以任选被一个或多个独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH(CH3)OH和-C(O)的基团取代；并且其中
Y是-NH2、-NHR6、-N(R6)2、-NHR7(HET2)、-NHR8、-NHC(O)R8或-NH(HET3)，其中R6是C1-C4烷基或C3-C8环烷基，其中所述环烷基可以是饱和的、稠合的或桥连的；并且
其中，当Y是-NHR6时，R6选自Me、Et、iPr、nPr、iBu、nBu、tBu和C3-C8环烷基，或者R6是被-S-(S-HET)或-O-芳基取代的C1-C4烷基；和
其中，当Y是-N(R6)2时，R6是C3-C5环烷基，和
其中，NHR6和N(R6)2的所述烷基或环烷基可以任选被一个或多个独立地选自卤素、-C1-C3烷氧基、-C1-C3烷基、-O-芳基和-S-(S-HET)的基团取代，和
其中，当Y是-NHR7(HET2)时，R7是C1-C4烷基，且HET2是含有1个选自O、S或N的杂原子的C-键合的5-元杂环基团，并且其中HET2可以任选被一个或多个独立地选自Cl、F、Me和Et的基团取代，并且其中-NHR7(HET2)的烷基任选被C1-C3烷基取代；和
其中，-NH(HET3)的5-至6-元杂环基团是C-或N-键合的并且含有1或2个选自O和N的杂原子，可以任选被一个或多个独立地选自Cl、F、-C1-C3烷基、-C(O)O(C1-C3烷基)、-S-苯基和-C-HET1的取代基取代，其中-C-HET1是含有1个N杂原子的C-键合的6-元杂环基团并且其中-C-HET1任选被一个或多个-CF3取代基取代，
优选-HET3是包括O杂原子的C-键合的5-或6-元杂环基团，
其中R8是苯基；且
其中-NHR8的苯基被-OH、F、Cl、-C1-C3烷基或-CH2C(O)NH-苯基-C(O)NH-CH2NH2所单取代；或者被两个独立地选自-OH、F、Cl和-C1-C3烷基的基团所二取代；或者被三个独立地选自-CH3、F和Cl的基团所三取代，并且
其中-NHC(O)R8的苯基可以任选被一个或多个芳基取代；并且其中
Z是H、Cl、F或HET5，其中HET5是含有1或2个N杂原子的-N-键合的5-元杂环基团，并且其中HET5任选被一个或多个独立地选自-C(O)Rx、-C(O)NHRy和含有1或2个N杂原子的-C-键合的6-元杂环基团(HET6)的基团取代；且
其中Rx是-OMe、-OEt、OH或苯基，且
其中Ry是H、Me、Et、被CF3取代的苯基或被CO2H、Me或CF3取代的C1-C3烷基苯基。
根据另一项实施方案，本发明提供了如下定义的式(I)化合物，其中：
X适宜地为-NHC(O)R1或N-键合的(HET1)基团，
其中R1选自Me、Et、-EtOH和-MeOH，且
其中HET1是N-键合的四唑基、吡唑基、三唑基、吲唑基(苯并吡唑基)、2，4-二酮基-咪唑基或2-酮基-吡啶基，且
其中HET1适宜地为N-键合的四唑基、吡唑基或三唑基，
并且其中所述R1或HET1基团可以被独立地选自OH、Me、Et、MeOH和EtOH的取代基所单取代；并且其中
Y适宜地为-NHR6、-NHR7(HET2)、-NHR8、-NHC(O)R8或-NH(HET3)，其中R6是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基或降冰片烷(双环[2.2.1]庚烷)，和
R6适宜地为乙基、环戊基、环己基或降冰片烷(双环[2.2.1]庚烷)，其中-NHR6的所述R6烷基可以独立地任选被一个或多个独立地选自C1-C3烷基、-S-(S-HET)、-O-苯基和NH(C5-C7)环烷基的基团取代，任选地，-NHR6的烷基是被一个或多个独立地选自C1-C2烷基、-S-(S-HET)、-O-苯基和NH(C5-C7)环烷基的基团取代的乙基，
其中-NHR6的所述R6环烷基可以独立地任选被一个或多个独立地选自-OH、-OCH3、-O-芳基和-S-苯并噻唑(苯并噻唑)的基团取代；且
其中HET2是任选被一个或多个独立地选自Cl和F的取代基取代的噻吩，并且其中
其中HET3是四氢吡喃、四氢呋喃或吡咯烷，它们各自可以任选被一个或多个独立地选自Cl、F和吡啶基的取代基取代，其中所述吡啶基可以是吡啶-2-基和任选被一个或多个独立地选自CF3、Cl和F的取代基取代，且
其中R8是苯基，
其中-NHR8的苯基被-OH、F、Cl或-C1-C3烷基所单取代，或者被两个独立地选自-OH、F和Cl的基团所二取代；且
其中-NHC(O)R8的苯基可以任选被苯基取代；并且其中
Z适宜地是H、Cl或1H-吡唑基(HET5)，其中所述HET5基团可以任选被-C(O)NHRy或HET6取代，其中Ry是H、Me或-CH2-苯基-CO2H，并且其中HET6是C-键合的吡啶-2-基。
适用于本发明的X基团选自丙酰胺、2-羟基-乙酰胺、5-乙基四唑、4-羟基甲基吡唑、乙酰胺和4-甲基-[1，2，3]三唑。
任选地，适用于本发明的X基团可以选自丙酰胺、2-羟基-乙酰胺和4-羟基甲基吡唑。
而且，适用于本发明的X基团可以选自丙酰胺和2-羟基-乙酰胺。
因此，根据本发明的另一方面，提供了其中X如上文任意部分所定义的式(I)化合物。
适用于本发明的Y基团选自环戊基氨基、四氢吡喃-4-基氨基、(S)-2-甲氧基-环戊基氨基、3-氟-4-羟基-苯基氨基、(S)-降冰片烷氨基[(S)-(双环[2.2.1]庚烷氨基)]、(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基、(1S，2S)羟基环戊基氨基、四氢-2H-吡喃-4-氨基、3-氟-4-羟基-苯基氨基、(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基、(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基、(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基-氨基、4-({4-[(2-氨基-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯基氨甲酰基}-甲基)-苯基氨基、环己基氨基、(R)-1-(4-氯-噻吩-3-基)氨基、(R)-2-(苯并噻唑-2-基硫基)-1-甲基-乙基氨基、联苯-4-甲酸-氨基、(R)-1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基和4-苯基磺酰基-哌啶-1-基氨基。
任选地，适用于本发明的Y基团可以选自环戊基氨基、(S)-2-甲氧基-环戊基氨基、(S)-(双环[2.2.1]庚烷氨基)、(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基、(1S，2S)羟基环戊基氨基、(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基和(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基。
而且，适用于本发明的Y基团可以选自环戊基氨基。
因此，根据另一项实施方案，本发明提供了其中Y如上文任意部分所定义的式(I)化合物。
适用于本发明的Z基团选自H、Cl、1H-吡唑-4-甲酸酰胺、1H-吡唑-4-甲酸、(1H-吡唑-4-羰基-氨基)-甲基-苯甲酸、吡唑-1-基、4-吡啶-2-基-吡唑-1-基、1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺和[(苯基氨基)羰基]-1-三氮烯基(trizenyl)。
任选地，适用于本发明的Z基团选自H、Cl、1H-吡唑-4-甲酸酰胺、1H-吡唑-4-甲酸和1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺。
而且，适用于本发明的Z基团可以选自H、Cl和1H-吡唑-4-甲酸酰胺。
因此，根据另一方面，本发明提供了其中Z如上文任意部分所定义的式(I)化合物。
在另一项实施方案中，本发明提供了如下定义的式(IA)化合物
Figure GPA00001102370000071
其中X和Z如上文所定义，并且其中Y是NH(RA)，其中RA是R6、R6(芳基)、R7(HET2)或HET3，并且其中R6、R7、HET2和HET3如上文所定义。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)或(IA)化合物，其中
X选自丙酰胺、2-羟基-乙酰胺、5-乙基四唑、4-羟基甲基吡唑、乙酰胺和4-甲基-[1，2，3]三唑；并且其中
Y选自环戊基氨基、四氢吡喃-4-基氨基、(S)-2-甲氧基-环戊基氨基、3-氟-4-羟基-苯基氨基、(S)-降冰片烷氨基[(S)-(双环[2.2.1]庚烷氨基)]、(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基、(1S，2S)羟基环戊基氨基、四氢-2H-吡喃-4-氨基、3-氟-4-羟基-苯基氨基、(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基、(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基、(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基-氨基、4-({4-[(2-氨基-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯基氨甲酰基}-甲基)-苯基氨基、环己基氨基、(R)-1-(4-氯-噻吩-3-基)氨基、(R)-2-(苯并噻唑-2-基硫基)-1-甲基-乙基氨基、联苯-4-甲酸-氨基、(R)-1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基和4-苯基磺酰基-哌啶-1-基氨基；并且其中
Z选自H、Cl、1H-吡唑-4-甲酸酰胺、1H-吡唑-4-甲酸、(1H-吡唑-4-羰基-氨基)-甲基-苯甲酸、吡唑-1-基、4-吡啶-2-基-吡唑-1-基、1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺和[(苯基氨基)羰基]-1-三氮烯基(trizenyl)。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)或(IA)化合物，其中
X选自丙酰胺、2-羟基-乙酰胺和4-羟基甲基吡唑；并且其中
Y选自环戊基氨基、(S)-2-甲氧基-环戊基氨基、(S)-(双环[2.2.1]庚烷氨基)、(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基、(1S，2S)羟基环戊基氨基、(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基和(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基；并且其中
Z选自H、Cl、1H-吡唑-4-甲酸酰胺、1H-吡唑-4-甲酸和1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺。
在另一项实施方案中，本发明提供了式(I)或(IA)化合物，其中
X选自丙酰胺和2-羟基-乙酰胺，并且其中
Y选自环戊基氨基；并且其中
Z选自H、Cl和1H-吡唑-4-甲酸酰胺。
在另一项实施方案中，本发明提供了独立地选自如下的式(I)化合物：
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺；
1-[6-环戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺，盐酸盐；
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((S)-2-甲氧基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(3-氟-4-羟基-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺，
(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇；
(1R，2S，3R，5S)-3-[6-[(1S，2S)-2-羟基环戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇；
1-[6-{四氢-2H-吡喃-4-氨基}-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸四氢-2H-吡喃-4-胺
4-[({1-[6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；
1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(3-氟-4-羟基-苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺；
1-{6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(5-甲基-四唑-2-基)环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-氨基-2-吡唑-1-基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺；
(1R，2S，3R，5S)-3-[6-((1S，2S)-2-羟基-环戊基氨基)-2-(4-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇；
1-{9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺；
1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-((1S，2S)-2-甲氧基-环戊基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺；
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-乙酰胺；
(1S，2R，3S，5R)-3-(4-甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-5-{6-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基}-环戊烷-1，2-二醇；
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[4-({4-[(2-氨基-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯基氨甲酰基}-甲基)-苯基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-((1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-氨基)-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-环己基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺；
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-1-(4-氯-噻吩-3-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺；
N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-嘌呤-9-基}-环戊基)-丙酰胺；
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-2-(苯并噻唑-2-基硫基)-1-甲基-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((1S，2S)-2-羟基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺；
联苯-4-甲酸[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-6-基]-酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((R)-1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(4-苯基硫基-哌啶-1-基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-[(1E)-3-[(苯基氨基)羰基]-1-三氮烯基]-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺；
1-[6-((1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-{9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸酰胺；
及其可药用盐。
在另一项实施方案中，本发明提供了独立地选自如下的式(I)化合物：
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺；
1-[6-环戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺，盐酸盐；
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((S)-2-甲氧基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺；
(1R，2S，3R，5S)-3-[6-[(1S，2S)-2-羟基环戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇；
1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(3-氟-4-羟基-苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺；
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-乙酰胺；
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-1-(4-氯-噻吩-3-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺；
N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-嘌呤-9-基}-环戊基)-丙酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((1S，2S)-2-羟基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺；
1-[6-((1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-{9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸酰胺；
及其可药用盐。
定义
本说明书中使用的术语具有如下含义；
“任选取代”指所涉及的基团可以在一个或多个位置上被之后列出的基团中的任一个或任意组合所取代。
本文所用的“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
本文所用的“羟基”是OH。
本文所用的“C1-C8-烷基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。优选C1-C8-烷基是C1-C4-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基，例如O-C1-C8-烷基。优选C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基”和“二-C1-C8-烷基-氨基”(例如，当R3、R4或R6是烷基时，-NHR6、-N(R6)2或NR3R4)表示分别被1或2个可以相同或不同的、如上文所定义的C1-C8-烷基所取代。
本文所用的“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基”(例如，当R1或R2是烷基或烷氧基时，C(O)OR2或者-NHC(O)OR2或-NHC(O)OR1的R1部分)分别表示通过碳原子与羰基连接的如上文所定义的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。
本文所用的“芳基”指“(C6-C10)芳基”，表示含有6-10个碳原子的一价碳环芳族基团，其可以是例如单环基团，如苯基；或者双环基团，如萘基。优选“芳基”是苯基。
本文所用的“C7-C14-芳烷基”表示被如上文所定义的C6-C10-芳基所取代的如上文所定义的烷基如C1-C4-烷基(例如，当R6是烷基时，-NHR6(芳基)的R6(芳基)部分)。优选C7-C14-芳烷基是C7-C10-芳烷基，例如苯基-C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基羰基”和“C3-C8-环烷基氨基羰基”分别表示通过碳原子与羰基连接的如上文所定义的C1-C8-烷基氨基和C3-C8-环烷基氨基。优选C1-C8-烷基氨基羰基和C3-C8-环烷基-氨基羰基分别是C1-C4-烷基氨基羰基和C3-C8-环烷基氨基羰基。
“杂芳基”指环内具有2-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的芳族基团。该杂芳基可以具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠合的环(例如吲嗪基或苯并噻吩基)，其中所述稠合环可以是或可以不是芳族的并且可以含有或可以不含有杂原子，条件是连接点是通过芳族杂芳基的原子的。在一项实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子可以任选被氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
“含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至8-元杂环”可以任选是苯并稠合的，如本文所用的那样，可以是例如呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、苯并噻唑、噻吩、三嗪、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉(代)基、三嗪、噁嗪或噻唑。优选的杂环包括吡唑、四唑、三唑、吡啶、呋喃、噻吩、三嗪、四氢吡喃、苯并噻唑和吡喃。4-至-8-元杂环可以是未取代的或取代的。
在本说明书通篇和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则术语“包含”将被理解为意味着包括所指整数或步骤或者整数或步骤的集合，但是不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤的集合。正如本领域技术人员所理解的，仅化学上可能的取代基的组合是本发明的实施方案。
上文任意部分中所定义的变量的所有组合均被视为属于本发明的范围。因此，本发明包括其中X如本文任意部分中所定义、Y如本文任意部分中所定义和Z如本文任意部分中所定义的化合物。
式(I)或(Ia)的适宜的具体化合物是下文实施例中述及的那些化合物。
含有碱性中心的本发明化合物(即式(I)或(Ia)化合物)能够形成酸加成盐，特别是可药用酸加成盐。本发明化合物的可药用酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸例如有氢卤酸，如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸；所述的有机酸例如有脂族一元羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二氯乙酸、马尿酸，脂族羟基酸，如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、葡糖酸、扁桃酸，二元羧酸，如马来酸或琥珀酸、己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸，芳族羧酸，如苯甲酸、对氯苯甲酸、烟酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羟基酸，如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸，和磺酸，如甲磺酸或苯磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基-乙磺酸、(+)樟脑-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或对甲苯磺酸。这些盐可以通过已知的成盐方法由本发明的化合物制得。可药用的溶剂合物通常是水合物。
含有酸性基团如羧基的本发明化合物还能够与碱、特别是可药用碱、例如本领域众所周知的那些碱成盐；适宜的这类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐；或者与氨或可药用有机胺或杂环碱如乙醇胺、苄胺或吡啶、精氨酸、苯乙苄胺、二苄乙二胺(benzathine)、二乙醇胺、4-(2-羟基-乙基)吗啉、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、N-甲基谷氨酰胺、哌嗪、三乙醇胺或氨丁三醇的盐。这些盐可以通过已知的成盐方法由本发明的化合物制得。含有酸性基团如羧基的本发明化合物还可以作为具有季铵中心的两性离子存在。
游离形式的本发明化合物可以按照常规方式转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂合物形式得到。可以从反应混合物中回收并按照常规方式纯化本发明的化合物。可以按照常规方式获得异构体如对映异构体，例如通过分级结晶或由相应地不对称取代的、例如具有旋光活性的原料进行不对称合成。
一些本发明化合物含有至少一个不对称碳原子，因此它们以单独地具有旋光活性的异构体形式或作为其混合物、例如作为外消旋混合物而存在。当存在另外的不对称中心时，本发明还包括各自的具有旋光活性的异构体及其混合物、例如非对映异构混合物。
本发明包括所有这些形式、特别是纯的异构体形式。可以通过常规方法分离或拆分不同的异构体形式，或者可以通过常规合成方法或通过立体特异性或不对称合成得到任意给定的对映异构体。由于本发明的化合物意欲用于药物组合物，所以容易理解：它们各自优选以基本上纯的形式、例如至少60％纯、更适宜地至少75％纯、优选至少85％、尤其是至少98％纯被提供(％基于重量/重量)。化合物的不纯制品可以用于制备在药物组合物中使用的更纯的形式；化合物的这些纯度较低的制品应含有至少1％、更适宜地至少5％、优选10-59％的本发明化合物。
本发明包括所有可药用的同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或原子数的原子所替代。适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素如2H和3H，碳的同位素如11C、13C和14C，氯的同位素如36Cl，氟的同位素如18F，碘的同位素如123I和125I，氮的同位素如13N和15N，氧的同位素如15O、17O和18O，和硫的同位素如35S。
本发明的一些同位素标记的化合物、例如掺入有放射性同位素的那些化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于它们易于掺入和易于检测，放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)可特别用于此目的。被较重的同位素如氘(2H)取代可以提供一些治疗优势，这是由于代谢稳定性较高所致，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因此在一些情况中是优选的。被正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N取代可以用于检查底物受体占据时间的正电子发射断层扫描(PET)研究。
本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例类似的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替以前使用的未标记的试剂来制得。
本发明的可药用溶剂合物包括其中结晶溶剂可以以同位素方式被替换、如D2O、d6-丙酮或d6-DMSO的那些。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂合物”在本文中用于描述包含本发明化合物和一个或多个可药用溶剂分子如乙醇的分子配合物。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。
合成：
下文描述了制备式(I)化合物的通用途径。
流程1说明了由中间体化合物A(其中P＝苄基)制备式(I)化合物的合成路线，其中R1和RA如上文所定义。当以化合物A的类似物(其中P＝叔丁基)为原料时也可以使用该路线。当X＝苄基时，通过氢解脱保护也可以除去2-氯取代基，从而在2-位给化合物提供氢原子。
流程1
Figure GPA00001102370000161
根据一个方面，本发明提供了基本上如流程1中所说明的式(IA)化合物的制备方法，该方法包括：
(a)使中间体A或其叔丁基类似物与式RA-NH2化合物反应，得到中间体化合物A’；
(b)使中间体化合物A’脱保护，得到中间体化合物A”；和
(c)使中间体化合物A”酰化，得到式(IA)化合物。
本发明另外地和独立地提供了中间体式(A)、(A’)和(A”)化合物。
流程2说明了由中间体化合物A(其中X＝苄基)制备具有供选的2-取代基的其它式(I)化合物的合成路线，其中R1和RA如上文所定义。
流程2
Figure GPA00001102370000171
在另一个方面，本发明还提供了制备游离或盐形式的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(i)(A)对于制备式(I)化合物，使其中Z和RA如上文所定义的式(Ib)化合物
Figure GPA00001102370000172
与乙酰氯在碱的存在下反应；
(B)对于制备式(I)化合物，(i)使其中X和Z如上文所定义；且L是离去基的式(Ic)化合物
Figure GPA00001102370000181
与式H2N-RA化合物在碱的存在下反应，其中RA如上文所定义；和
(ii)以游离或可药用盐形式回收所得的式(I)化合物；
(C)对于制备式(I)化合物，(i)使其中X和RA如上文所定义且L是离去基的式(Id)化合物
Figure GPA00001102370000182
与式Z-H化合物在碱的存在下反应，其中Z如上文所定义；和
(ii)以游离或可药用盐形式回收所得的式(I)化合物。
式(I)化合物可以例如采用上文和实施例中所述的通用反应和技术制得。反应可以在适合于所用试剂和物质以及适合于所进行的转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能团应当符合所提出的转化。这有时需要作出判断来改变合成步骤的序列或者相对于其它方法流程选择出一种具体的方法流程来获得预期的本发明化合物。
下述反应流程中所示的合成中间体和终产物上的各种取代基可以以其完全加工的形式存在，如本领域技术人员理解的那样，酌情带有适宜的保护基；或者以前体形式存在，前体随后可以通过本领域技术人员所熟知的方法被加工成其最终形式。取代基也可以在整个合成序列的各个阶段或在合成序列完成后加入。在许多情况中，常用的官能团操作可以用于将一种中间体转化为另一种中间体，或者将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。这种操作的实例有：将酯或酮转化为醇；将酯转化为酮；酯、酸和酰胺的互变；醇和胺的烷基化、酰化和磺酰化；以及其它操作。还可以采用常规反应如烷基化、酰化、卤化或氧化来添加取代基。这类操作是本领域众所周知的，很多参考书综述了用于这类操作的程序和方法。对多种官能团操作以及有机合成领域中常用的其它转化给出有机合成的实例和主要文献参考的一些参考书有March’s Organic Chemistry，第5版，Wiley和Chichester编辑(2001)；Comprehensive Organic Transformations，Larock编辑，VCH(1989)；Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，Katritzky等人(系列编辑)，Pergamon(1995)；和Comprehensive Organic Synthesis，Trost和Fleming(系列编辑)，Pergamon(1991)。还将认可：在本领域设计任意合成路线中的另一个主要考虑是明智地选择用于保护在本发明所述的化合物中存在的反应活性官能团的保护基。可以对同一个分子内的多个保护基进行选择，以便这些保护基各自可能在不除去同一分子中其它保护基的情况下北除去，或者可以采用同一反应步骤除去数个保护基，这取决于预期的结果。描述了很多对于富有经验的从业者而言可供选的选项的权威说明有Protective Groups In OrganicSynthesis，Greene和Wuts编辑，Wiley and Sons(1999)。本领域技术人员理解，仅化学上可行的取代基组合是本发明的实施方案。
游离形式的式(I)和(IA)化合物可以按照常规方式转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂合物形式得到。可以从反应混合物中回收并按照常规方式纯化式(I)和(IA)化合物。可以按照常规方式获得异构体如对映异构体，例如通过分级结晶或由相应地不对称取代的、例如具有旋光活性的原料进行不对称合成。
在其中存在不对称碳原子的那些化合物中，化合物以单独地具有旋光活性的异构体形式或作为其混合物、例如作为外消旋或非对映异构体混合物而存在。本发明包括单独地具有旋光活性的R和S异构体及其混合物、例如外消旋或非对映异构体混合物。
式(I)化合物的可药用盐可以是酸或碱加成盐，包括无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸例如有氢卤酸，如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸；硝酸；硫酸；磷酸；所述的有机酸例如有甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、1-羟基萘-2-甲酸、3-羟基萘-2-甲酸，脂族羟基酸，如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二元羧酸，如富马酸、马来酸或琥珀酸，和磺酸，如甲磺酸或苯磺酸。适宜的碱盐是由形成无毒盐的碱形成的。实例包括铝盐、精氨酸盐、二苄乙二胺盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。
这些盐可以通过已知的成盐技术由式(I)化合物制得。可药用盐通常是水合物。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。关于适宜盐的综述，参见Stahl和Wermuth的《药用盐手册：性质、选择和使用》(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use)(Wiley-VCH，2002)。
药理活性和用途
式(I)化合物及其可药用盐可用作药物。具体而言，它们是腺苷受体配体，特别是腺苷A1受体激动剂。可以采用本发明的方法治疗的疾病包括但不限于失眠、睡眠呼吸暂停、室上性心动过速(包括心房纤维性颤动和心房扑动)、充血性心力衰竭、中风、糖尿病、肥胖、癫痫、局部缺血、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、肠易激惹综合征、恶心和心肌梗塞。本发明的方法还可用于治疗高脂血症，因此可用于治疗代谢疾病，包括II型糖尿病、高甘油三酯血症和代谢综合征。本发明的方法还用于保护组织使之维持用于移植。本发明的方法还可用作缓解病症中的疼痛的镇痛措施，所述病症包括但不限于神经性疾病如纤维肌痛(fibomyalgia)和疱疹后神经痛、类风湿性关节炎、骨关节炎(osteaoarthritis)、三叉神经痛、与癌症相关的神经病和与偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、功能性肠病、非心脏性胸痛和非溃疡性消化不良相关的疼痛。本发明的方法还可用作CNS药，例如用作安眠药、镇静药、镇痛药和抗惊厥药。
本发明的化合物在下述分析中具有低于1.0.×10-6的作为激动剂的pEC50值。
基于刺激[ 35 S]-GTPγS结合的人A 1 受体的体外功能活性
简言之，该分析基于[Lorenzen A，Guerra L，Vogt H等人(1996)(“A1腺苷受体的完全激动剂和部分激动剂与大鼠脑膜中的受体/G蛋白复合物的相互作用”(Interaction of full and partial agonists of the A1 adenosinereceptor with acceptor/G protein complexes in rat brain membranes).MolPharmacol.49(5)；915-26)所述的常规GTPγS结合分析。该分析如SPA分析那样进行，其中A1膜用麦胚凝集素(WGA)SPA珠通过WGA和膜表面上糖蛋白的碳水化合物残基之间的相互作用来捕获。通过受体刺激，[35S]-GTPγS特异性地结合G-蛋白的α亚单位，由此使[35S]-GTPγS与SPA珠紧密靠近。来自[35S]-GTPγS的所发射的β粒子在珠中激发闪烁并发光。溶液中游离的[35S]-GTPγS不与SPA珠紧密靠近，因此不会激活闪烁并因此不会发光。该分析在白色非结合表面96-孔光学板(Optiplates)中以250μL/孔的终体积进行，可以以激动剂模式或拮抗剂模式(与适当受体激动剂的EC50浓度一起预孵育)进行。
本发明的优选化合物在所述分析中具有低于1.0×10-7的pEC50值。
A1分析方案
缩略语列表
Figure GPA00001102370000211
介绍
腺苷，一种具有宽范围生物功能的内源性调节剂，与至少四种细胞表面受体亚型相互作用，这四种亚型为A1、A2A、A2B和A3，它们均与G蛋白偶联。参见Linden，Annu Rev Pharmacol Toxicol，第41卷，第775-787页(2001)和Jacobsen和Gao，Nature Reviews Drug Discovery，第5卷，第247-264页(2006)。
因此，本发明的活性剂可用于治疗受腺苷A1受体的活化所介导的疾病。
例如，本发明的化合物可用于治疗诸如2型糖尿病、心律失常、疼痛和失眠的疾病。优选本发明的化合物用于治疗2型糖尿病、疼痛和睡眠障碍。
腺苷A1受体激动剂在治疗睡眠障碍中的效用已经在下述参考文献中被突出指出：Blanco-Centurion等人，Adenosine and sleep homeostasis inthe basal forebrain，Journal of Neuroscience(2006)，26(31)，8092-8100；Marks等人，Adenosine A1 receptors mediate inhibition of cAMPformation in vitro in the pontine，REM sleep induction zone，BrainResearch(2005)，1061(2)，124-127；Thakkar等人，Adenosinergic inhibitionof basal forebrain wakefulness-active neurons：a simultaneous unitrecording and microdialysis study in freely behaving cats Neuroscience(2003)，122(4)，1107-1113。
在一项实施方案中，本发明涉及在人受试者中治疗疼痛、睡眠障碍和/或2型糖尿病的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用有效量的A3RAg。
本发明的激动剂是腺苷A1受体的完全或部分激动剂。如本文中所用，如果化合物能够完全抑制腺苷酸环化酶，则该化合物是腺苷A1受体的“完全激动剂”，如果化合物能够部分抑制腺苷酸环化酶，则该化合物是腺苷A1受体的“部分激动剂”。
本发明的方法可以具有特定的体内有用性。
本发明的活性剂可以通过任意适当的途径施用，例如口服，如以片剂或胶囊剂的形式；胃肠道外，如静脉内；通过吸入，或者如WO 01/23399、WO 95/02604、WO 05/063246、WO 02/055085和WO 06/011130中所述。优选本发明的活性剂通过口服、鼻内、吸入或舌下途径施用，更优选通过口服途径施用。
在另一方面，本发明还提供了药物组合物，所述组合物含有游离或可药用盐形式的式(I)化合物和任选地含有可药用稀释剂或载体。组合物可以含有共用治疗剂。所述组合物可以采用盖伦领域已知的常规稀释剂或赋形剂和技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。用于局部施用的制剂可以采取霜剂、软膏剂、凝胶或透皮递送系统如贴剂的形式。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化制剂或干粉制剂。其它制剂可以如WO 01/23399、WO 95/02604、WO 05/063246、WO 02/055085和WO 06/011130中所述。
在实施本发明中使用的式(I)化合物的剂量当然将根据例如所治疗的具体病症、预期效果和施用方式而异，如WO 01/23399、WO 95/02604、WO 05/063246、WO 02/055085和WO 06/011130中所述。
通过式I化合物的下述实施例说明了本发明。
Figure GPA00001102370000231
下表1说明了实施例1-34。该化合物的制备方法如下文所述。
表1
Figure GPA00001102370000261
Figure GPA00001102370000271
Figure GPA00001102370000281
在实验部分中使用了如下缩写：
RT     室温
DMF    二甲基甲酰胺
DIPEA  二异丙基乙胺
NMP    N-甲基吡咯烷
THF    四氢呋喃
MeOH   甲醇
DCM    二氯甲烷
EtOAc  乙酸乙酯
EtOH   乙醇
LCMS   液相色谱质谱法
TEA    三乙胺
HPLC   高效液相色谱法
HCl    盐酸
使用了熟练化学人员的公知常识范围内的下列标准化学试剂：Hunig氏碱。这类化合物的制备方法是熟知的。
此外，使用了各种可获得的商标试剂和材料。这类试剂和材料包括IsoluteTM(可获自百特基公司(Biotage))，可以容易地从所示供应商处获得。
质谱采用电喷雾电离在开放路径LCMS系统上运行。它们是Agilent1100HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometer联合或者带有SQD质谱仪的Waters Acquity UPLC。[M+H]+指单同位素分子量。NMR谱采用ICON-NMR在开放路径Bru ker AVANCE 400NMR光谱仪上运行。在298K处测定光谱，采用溶剂峰作为参比。
实施例1
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺
于室温用DIPEA(250μl)处理(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(中间体D)(102mg)在DMF(1ml)中的搅拌溶液。用丙酰氯(25μl)处理所得混悬液，于室温搅拌18小时。通过反相柱色谱法纯化所得混合物(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水溶液-0.1％HCl)，得到标题化合物，为白色玻璃状固体。[M+H]+375。
实施例2
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙 酰胺
类似于实施例1，通过用(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇(中间体E)代替(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(中间体D)制备该化合物，得到标题化合物，为灰白色固体。[M+H]+409和411。
实施例3
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基- 乙酰胺
于室温将DIPEA(147μl)加入到(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(中间体D)(60mg)在DMF(0.5ml)中的溶液中，搅拌2分钟。用乙酰氧基乙酰氯(18μl)处理所得混悬液，于室温搅拌18小时。然后将MeOH(1ml)加入到该混合物中，然后加入碳酸钾(120mg)，于室温继续搅拌18小时。用水稀释该混合物以限制溶解度，通过反相柱色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水溶液-0.1％HCl)，得到标题化合物，为无色玻璃状固体。[M+H]+377。
实施例4
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2- 羟基-乙酰胺
类似于实施例3，通过用(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇(中间体E)代替(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(中间体D)制备该化合物，得到标题化合物，为非晶形固体。[M+H]+411和413。
实施例5
1-[6-环戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H- 嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺盐酸盐
步骤1：1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-环戊基氨基-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺盐酸盐。
用碳酸钾(284mg)处理(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基环戊基氨甲酸酯(中间体C)(200mg)和1H-吡唑-4-甲酸酰胺(中间体F)(183mg)在NMP(822μl)中的溶液，在氩气气氛中密封。于180℃使用微波照射将混合物加热30分钟，然后用HCl水溶液稀释。通过反相柱色谱法纯化粗混合物(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水溶液-0.1％HCl)，得到标题化合物，为白色固体。[M+H]+428。
步骤2：1-[6-环戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺盐酸盐
类似于实施例1，通过用1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-环戊基氨基-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺盐酸盐(实施例5步骤1)代替(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(中间体D)制备该化合物，得到白色非晶形固体。[M+H]+484。
实施例6-9
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊 基}-丙酰胺(实施例6)，
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((S)-2-甲氧基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]- 环戊基}-丙酰胺(实施例7)，
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(3-氟-4-羟基-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊 基}-丙酰胺(实施例8)和
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-氨基)-嘌 呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺(实施例9)
类似于实施例1，通过用下列胺代替环戊胺，由中间体B和C制得这些化合物：(实施例6)四氢-2H-吡喃-4-胺；(实施例7)(1S，2S)-2-甲氧基环戊胺，按照WO 2002/074780第39页实施例24中所述的方法制备；(实施例8)4-氨基-2-氟苯酚；和(实施例8)(1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-胺，按照EP 2911051第10页制备VI制备。
实施例10
(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(5-乙 基-四唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇
步骤1：2，6-二氯-9-[(1R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤
在氩气气氛中将碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(根据WO 2006/074925第37页中间体AC中所述的方法制备)(3g，8.75mmol)、5-乙基-2H-四唑(0.94g.9.62mmol)、三(双苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.40g，0.44mmol)和三苯膦(0.35g，1.32mmol)放入烘箱干燥的烧瓶中。加入干燥脱氧的THF(40ml)，于室温将反应混合物缓慢搅拌5分钟。加入三乙胺(20ml)，将反应混合物于室温搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物加入MeOH(50ml)，过滤收集标题化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.55(s，1H)，6.35(m，1H)，6.25(m，1H)，6.05(m，1H)，5.90(m，1H)，3.45(m，1H)，2.85(q，2H)，2.30(m，1H)，1.30(t，3H)，[M+H]+351。
步骤2：{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6- 基}-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基]-胺
在氩气气氛中将2，6-二氯-9-[(1R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤(步骤1)溶于THF。加入(1S，2S)-2-甲氧基环戊胺(根据WO2002/074780第39页实施例24中示例的方法制备)，将反应混合物在50℃下搅拌4小时。真空除去溶剂，残余物在二氯甲烷与2M HCl之间分配。用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物。
步骤3：(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-嘌呤-9- 基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇
将{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基]-胺(步骤2)溶于THF。加入N-甲基吗啉N-氧化物，然后加入四氧化锇。将反应混合物于室温搅拌至反应完全。真空除去溶剂，在通过反相柱色谱法纯化后得到标题化合物。
实施例11
(1R，2S，3R，5S)-3-[6-[(1S，2S)-2-羟基环戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基- 吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇
步骤1：{1-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-1H-吡唑-4-基}-甲 醇
在氩气惰性气氛中用三(双苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.13g，0.15mmol)处理包含碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(根据WO2006/074925第37页中间体AC中所述的方法制备)(1.00g，2.92mmol)、(1H-吡唑-4-基)-甲醇(中间体G)(0.34g，3.50mmol)和三苯膦(0.115g，0.44mmol)在脱氧的THF(10ml)中的搅拌混合物，然后在50℃下搅拌1小时。真空除去溶剂，通过硅胶色谱法用MeOH/DCM(1；25)洗脱纯化产物，得到标题化合物。
步骤2：(1-{(1S，4R)-4-[2-氯-6-[(1S，2S)-2-羟基环戊基氨基]-嘌呤-9-基]-环戊 -2-烯基}-1H-吡唑-4-基)-甲醇
将包含{1-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-1H-吡唑-4-基}-甲醇(步骤1)和(1S，2S)-2-氨基-环戊醇在干THF中的混合物在35℃下搅拌3天。真空除去溶剂，使所得粗残余物在DCM与0.1M HCl之间分配。分离有机部分，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题产物。
步骤3：(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-[(1S，2S)-2-羟基环戊基氨基]-嘌呤-9- 基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇
用四氧化锇(2ml的4％水溶液)处理在THF中的(1-{(1S，4R)-4-[2-氯-6-[(1S，2S)-2-羟基环戊基氨基]-嘌呤-9-基]-环戊-2-烯基}-1H-吡唑-4-基)-甲醇(步骤2)和4-甲基吗啉-N-氧化物，于室温搅拌过夜。真空除去溶剂，使所得粗残余物在DCM与0.1M HCl之间分配。干燥有机部分(MgSO4)，真空浓缩，得到标题产物。
步骤4：(1R，2S，3R，5S)-3-[6-[(1S，2S)-2-羟基环戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(4-羟 基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇
类似于用于制备中间体D和E的方式，使(1R，2S，3R，5S)-3-[6-[(1S，2S)-2-羟基环戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇(步骤3)氢化，得到标题化合物。
实施例12
1-[6-{四氢-2H-吡喃-4-氨基}-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环 戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸四氢-2H-吡喃-4-胺
步骤1：N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-[四氢-2H-吡喃-4-氨基]-嘌呤-9-基)2，3- 二羟基-环戊基]-丙酰胺
类似于用于制备实施例1的序列，通过用四氢-2H-吡喃-4-胺代替环戊胺由中间体A制得该化合物。
步骤2：N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[四氢-2H-吡喃-4-氨基]-2-肼基-嘌呤-9- 基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺
将包含N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-[四氢-2H-吡喃-4-氨基]-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺和-水合肼的混合物于室温搅拌72小时。然后加入异丙醇，滗析出溶剂，得到树胶状混合物，将其溶于水，搅拌12小时。过滤所得固体细粉，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物。
步骤3：1-[6-[四氢-2H-吡喃-4-氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基 氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[四氢-2H-吡喃-4-氨基]-2-肼基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺在干乙醇中的溶液中加入2-甲酰基-3-氧代-丙酸乙酯(根据Bertz S.H.，Dabbagh G.和Cotte P.；J.Org.Chem.1982，47，2216-2217，第2217页中间体1中示例的方法制备)。将反应混合物在回流状态下加热8小时，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，用MeOH的氯仿溶液洗脱，得到标题化合物。
步骤4：1-[6-{四氢-2H-吡喃-4-氨基}-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基 氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
根据Elzein等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，161-166第163页流程4中间体6中所述的方法，使N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[四氢-2H-吡喃-4-氨基]-2-肼基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺水解，得到标题化合物。
实施例13
4-[({1-[6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙 酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸
步骤1：1-[6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4- 丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
类似于1-[6-[四氢-2H-吡喃-4-氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸(实施例12)的方式制得标题化合物。
步骤2：4-[({1-[6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟 基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-苯 甲酸
如Elzein等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，161-166第163页流程3中所述，用1-[6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸进行酰胺键形成。
实施例14
1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊 基]-6-(3-氟-4- 羟基-苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺
类似于1-[6-环戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺盐酸盐(实施例5)的方式制得标题化合物。
实施例15
1-{6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(5-甲基- 四唑-2-基)环戊基]9H-嘌呤-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸酰胺
步骤1：(1R，2S，3R，5S)-3-(6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-2-氯-嘌呤-9- 基)-5-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇
类似于(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇(实施例10)，使用5-甲基-2H-四唑代替5-乙基-2H-四唑制得标题化合物。
步骤2：1-{6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基 -4-(5-甲基-四唑-2-基)环戊基]-9H-嘌呤-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸酰胺
类似于制备1-[6-环戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺盐酸盐(实施例5)的方式，将吡唑甲酰胺引入(1R，2S，3R，5S)-3-(6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基)-5-(5-甲基-四唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇中。
实施例16(ex-P11)
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-氨基-2-吡唑-1-基-嘌呤 -9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺
类似于1-[6-环戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺盐酸盐(实施例5)的方式制得标题化合物。
实施例17
(1R，2S，3R，5S)-3-[6-((1S，2S)-2-羟基-环戊基氨基)-2-(4-吡啶-2-基-吡唑-1- 基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇
步骤1：(1R，2S，3R，5S)-3-[2-肼基-6-((1S，2S)-2-羟基-环戊基氨基)-嘌呤-9- 基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[四氢-2H-吡喃-4-氨基]-2-肼基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(实施例12，步骤2)的方式由(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-[(1S，2S)-2-羟基环戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇制得标题化合物。
步骤2：(1R，2S，3R，5S)-3-[6-((1S，2S)-2-羟基-环戊基氨基)-2-(4-吡啶-2-基-吡 唑-1-基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇
用(1R，2S，3R，5S)-3-[2-肼基-6-((1S，2S)-2-羟基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇和2-吡啶基取代的丙二醛(按照Elzein等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，第161-166页的第162页流程1中所述方法制备)进行吡唑的形成，得到标题化合物。
实施例18
1-{9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-[(R)-(四 氢-呋喃-3-基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺
类似于4-[({1-[6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸(实施例13)的方式，使用(3R)-四氢-呋喃胺代替环戊胺制得标题化合物。
实施例19
1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊 基]-6-((1S，2S)-2-甲氧基-环戊基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺
类似于1-[6-环戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺盐酸盐(实施例5)的方式制得标题化合物。
实施例20
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9- 基}-2，3-二羟基-环戊基)-乙酰胺
类似于N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(实施例1)的方式，使用(R)-(3-氯-2-噻吩基)-2-丁基胺代替环戊胺(根据“有效A1选择性腺苷激动剂N6-[1-R-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]腺苷(RG 14718(-))的合成”，Fink等人，Nucleosides and Nucleotides 1992，11，1077-1088中示例的方法制备)制得标题化合物。
实施例21
(1S，2R，3S，5R)-3-(4-甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-5-{6-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2- 基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基}-环戊烷-1，2-二醇
步骤1：(1R，2S，3R，5S)-3-{2-氯-6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基氨 基]-嘌呤-9-基}-5-(4-甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇
类似于WO 2006/074925的第41页制备(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-4-甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇的中间体BA1中示例的方法，通过用4-甲基-1，2，3-三唑代替4-甲基吡唑和用(3S)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-吡咯烷胺(根据WO 1998/001426第35页实施例3步骤4中示例的方法制备)代替2，2二苯基乙胺制得标题化合物。
步骤2：(1S，2R，3S，5R)-3-(4-甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-5-{6-[(S)-1-(5-三氟甲基- 吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基}-环戊烷-1，2-二醇
类似于下文示例的用于制备中间体D和E的方式，使(1R，2S，3R，5S)-3-{2-氯-6-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(4-甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇氢化，得到标题化合物。
实施例22
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[4-({4-[(2-氨基-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯基氨甲酰 基}-甲基)-苯基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺
按照用于制备N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(实施例1)的方法并结合Jacobsen等人(J.Med.Chem.1988，28，1341-1346)报道的那些方法，由中间体B和C制得标题化合物。
实施例23-26
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-((1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-氨基)-嘌呤-9-基)-2，3- 二羟基-环戊基]-丙酰胺(实施例23)，
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-环己基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺 (实施例24)，
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-1-(4-氯-噻吩-3-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9- 基-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺(实施例25)和
N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-嘌呤-9-基}- 环戊基)-丙酰胺(实施例26)
类似于用于制备实施例1的序列，按照所需通过用下列胺代替环戊胺由中间体B和C制得这些化合物：(实施例23)(1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-胺(根据EP 2911051第10页制备VI中示例的方法制备)；(实施例24)环己胺；(实施例25)(R)-(3-氯-2-噻吩基)-2-丁基胺(根据“有效A1选择性腺苷激动剂N6-[1-R-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]腺苷(RG 14718(-))的合成”，Fink等人，Nucleosides and Nucleotides 1992，11，1077-1088中示例的方法制备)；和(实施例26)(3R)-四氢-呋喃胺。
实施例27
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-2-(苯并噻唑-2-基硫基)-1-甲基-乙基氨基]-2-氯- 嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺
类似于制备N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(实施例1)的方式，如Knutsen等人J.Med.Chem.1999，42，3463-3477中制备化合物12流程2中所述，通过用(S)-1-(2-苯并噻唑基硫基)-2-丙胺代替环戊胺制得标题化合物。
实施例28
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((1S，2S)-2-羟基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]- 环戊基}-丙酰胺
类似于用于制备实施例1的序列，通过用(1S，2S)-2-氨基-环戊醇代替环戊胺，由中间体B和C制备该化合物。
实施例29
联苯-4-甲酸[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤 -6-基]-酰胺
步骤1：联苯-4-甲酸[2-氯-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊 基)-9H-嘌呤-6-基]-酰胺
按照用于制备Baraldi等人(J.Med.Chem.1998，41，3174-3185)的化合物9的方法，通过使N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基环戊基]-丙酰胺(WO 2006/045552)酰化制得标题化合物。
步骤2：联苯-4-甲酸[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊 基)-9H-嘌呤-6-基]-酰胺
类似于用于制备中间体D和E的方式，使联苯-4-甲酸[2-氯-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-6-基]-酰胺氢化，得到标题化合物。
实施例30
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((R)-1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基)-嘌呤-9- 基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺
如Knutsen等人J.Med.Chem.1999，42，3463-3477中制备化合物1流程1中所述，类似于制备N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(实施例1)的方法，采用(R)-1-苯氧基-2-丙胺，通过用1-甲基-2-苯氧基-乙胺代替环戊胺制得标题化合物。
实施例31
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(4-苯基硫基-哌啶-1-基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二 羟基-环戊基}-丙酰胺
如Knutsen等人J.Med.Chem.1999，42，3463-3477中制备化合物13流程3中所述，类似于制备N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺的方法，通过用4-(苯基硫基)-1-哌啶胺代替环戊胺制得标题化合物。
实施例32
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-[(1E)-3-[(苯基氨基)羰基]-1-三氮烯基]-6-环戊基氨基 -嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺
按照Beukers等人(J.Med.Chem.2003，46，1492-1503)的方法并结合用于制备N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(实施例1)的酰化反应，由中间体D制得标题化合物。
实施例33
1-[6-((1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙 酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸
类似于1-[6-{四氢-2H-吡喃-4-氨基}-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸(如EP 2911051第10页制备VI中示例)，通过用(1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺制得标题化合物。
实施例34
1-{9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-[(R)-(四氢-呋喃 -3-基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸酰胺
类似于1-[6-环戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺，通过用(3R)-四氢-呋喃胺替代环戊胺制得标题化合物。
中间体化合物的制备
中间体A
(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基环戊基亚氨基二碳 酸 二苄基酯
A1：亚氨基二碳酸二苄基酯
在氩气惰性气氛中，历经10分钟分批用碘化钾(3.2g的35％w/w油分散液，28mmol)处理氨甲酸苄酯(4.0g，27mmol)在THF(100ml)中的冷却(0℃)溶液。将反应混合物历经30分钟温热至RT，然后加入氯甲酸苄酯(5.0g，29mmol)。于RT搅拌2小时后，用水(20ml)淬灭反应。真空除去THF，将所得混合物在EtOAc与2M HCl之间分配。分离有机部分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过二氧化硅色谱法用1∶3 EtOAc/异己烷洗脱纯化所得油状物，得到产物，使其从DCM/异己烷中重结晶，得到标题产物。[M+H]+286。
A2：(1S，4R)-4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯基亚氨基二碳酸二苄基酯
将在THF(20ml)中包含碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基酯乙基酯(如WO 2006/045552的第54页实施例4步骤2中所示例)(2.0g，5.83mmol)、亚氨基二碳酸二苄基酯(A1)(2.2g，7.58mmol)和三苯膦(229mg，0.9mmol)的溶液于室温搅拌30分钟。
加入三(双苯亚甲基丙酮)二钯(0)(238mg，0.3mmol)，将所得混合物于室温搅拌1.5小时。真空除去溶剂，通过二氧化硅色谱法用MeOH/DCM(0-1％MeOH的梯度)洗脱纯化粗产物，得到标题化合物。[M+H]+538。
A3：(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基环戊基亚氨基二 碳酸二苄基酯
用高碘酸钠(5.33g)处理(1S，4R)-4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯基亚氨基二碳酸二苄基酯(A2)(8.96g)在EtOAc(150ml)、MeCN(150ml)和水(50ml)中的快速搅拌的冷却(4℃)溶液。将混合物温热至35℃以帮助高碘酸钠溶解，然后再冷却至4℃。一次性加入三氯化钌，将反应混合物于4℃搅拌10分钟。加入亚硫酸氢钠(45g在90ml水中)，将混合物快速搅拌1.5小时，使其温热至RT。然后用EtOAc(2×250ml)萃取混合物，有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将所得泡沫溶于MeOH中，过滤，真空浓缩滤液。将所得泡沫用异己烷(150ml)、然后用乙醚(150ml)一起研制，得到标题化合物。[M+H]+572。
中间体B和C
(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基环戊基氨 甲酸二苄基酯(中间体B)和(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤 -9-基)-2，3-二羟基环戊基氨甲酸苄基酯(中间体C)
于室温用环戊胺(247μl)处理(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基环戊基亚氨基二碳酸二苄基酯(中间体A)(572mg)在THF(1ml)中的溶液，搅拌过夜。使所得混合物在0.5M HCl与DCM之间分配，分离有机层。将水部分再用DCM(3×)萃取，合并有机萃取物，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗残余物包含产物的混合物，将混合物通过二氧化硅色谱法用2％MeOH的DCM溶液洗脱进行分离，得到(中间体B)，为淡棕色玻璃状固体。将溶剂梯度增加至4％MeOH的DCM溶液，得到第二种产物(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基环戊基氨甲酸苄基酯(中间体C)，为棕色/白色非晶形固体。
中间体D和E
(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇-(中间体 D)和(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二 醇(中间体E)
在氩气惰性气氛中，用钯(在活性炭上，10％)(37mg)处理(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基环戊基氨甲酸二苄基酯(中间体B)和(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基环戊基氨甲酸苄基酯(中间体C)的1∶1混合物(370mg)在EtOH(10ml)中的搅拌溶液。将反应混合物置于氢气气氛中，于室温搅拌。6小时后，过滤混合物，将残余物用1∶1 2M HCl/MeOH洗涤。真空浓缩滤液，通过反相柱色谱法纯化粗残余物(IsoluteTM C18，0-60％乙腈的水溶液-0.1％HCl)，得到(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐[M+H]+319和(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-环戊烷-1，2-二醇盐酸盐。
中间体F
1H-吡唑-4-甲酸酰胺
将吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g)在880氨(10ml的1.4mmol/ml溶液)中的混合物于室温静置3天。过滤所得混悬液，溶于MeOH(10ml)中，于室温静置直到溶剂的体积减少，得到标题化合物，为白色结晶固体。
中间体G
(1H-吡唑-4-基)-甲醇的制备
在氩气气氛中将4-乙基吡唑甲酸酯(10g，71.40mmol)放入烘干的烧瓶中。加入干THF(100ml)，然后滴加氢化铝锂(1M的THF溶液，100ml，100mmol)。一旦添加完成，将反应混合物于50℃搅拌。4小时后通过NMR显示反应完全。用冰浴冷却反应混合物，用水(3.8ml)、然后用15％氢氧化钠(3.8ml)、最终再次用水(11.4ml)使反应混合物淬灭。真空除去溶剂，将固体放入索氏装置中。通过该系统回流THF达24小时。真空除去溶剂，得到标题化合物。1H NMR(MeOD，400MHz)：7.60(s，2H)，4.55(s，2H)。
数据
表2示例了本发明化合物的pEC50数据。所列的pEC50数字表示了大于2次测定的平均值，其中根据上文所述的方法获得数据。
表2
  实施例   平均pEC50
  1   4.79×10-8
  2   6.77×10-8
  3   9.79×10-8
  实施例   平均pEC50
  4   4.01×10-8

Claims (14)

1.游离或可药用盐形式的式(I)化合物或其立体异构体，
Figure FPA00001099109900011
其中
X表示-NHC(O)R1、-NHC(O)OR2、-N-键合的HET1或NHC(O)-NR3R4，其中R1和R2独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基和C3-C8环烷基，其中R1和R2的所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基可以任选被一个或多个独立地选自NH2、OH和OR5的取代基取代，且其中R5是C1-C3烷基；
其中R3和R4独立地选自H和C1-C4烷基；
其中所述HET1基团是含有1-4个氮原子的N-键合的4-至6-元杂环基团并且可以任选是苯并稠合的，并且其中HET1可以任选被一个或多个独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和-C(O)的基团取代，并且其中所述的烷基和烷氧基可以任选进一步被-NH2或-OH取代；
Y表示-NH2、-NHR6、-N(R6)2、-NHR6(芳基)、-NHR7(HET2)、-NHR8、-NHC(O)R8或-NH(HET3)，
其中R6是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基或C3-C8环烷基，并且其中所述环烷基可以是饱和或不饱和的、稠合或桥连的，并且其中R6的所述烷基、链烯基、炔基、烷氧基或环烷基可以任选被一个或多个独立地选自OH、卤素、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-O-芳基和-S-(S-HET)杂环基的基团取代，并且其中-(S-HET)是具有一个或两个选自O、N和S的杂原子的C-键合的5-至8-元环系，并且其中-(S-HET)可以任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-C8烷基的取代基取代；
其中-NHR7(HET2)的HET2基团是含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的C-键合的5-或6-元杂环基团，并且其中HET2可以任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和-C(O)C1-C6烷基的取代基取代；
其中R7是可以任选被C1-C3烷基取代的C1-C8烷基；其中-NH(HET3)的HET3基团是含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的C-或N-键合的5-或6-元杂环基团，并且其中HET3可以任选被一个或多个独立地选自卤素、-C1-C6烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-S-芳基和含有一个或两个N杂原子的-C-键合的5-或6-元杂环基团(C-HET1)的取代基取代，其中C-HET1任选被一个或多个CF3取代基取代；
其中R8是芳基；
其中-NHR8的芳基被-OH、卤素或-C1-C6烷基所单取代，或者被两个独立地选自-OH、卤素、-C1-C6烷基、-N(-C1-C6烷基)2和-NH(HET4)的基团所二取代；或者被三个独立地选自-OH、卤素和-C1-C6烷基的基团所三取代；其中所述HET4基团是含有一个或两个选自O、N和S的杂原子的C-键合的5-或6-元杂环基团，并且其中HET4可以任选被一个或多个独立地选自H、卤素、-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷氧基、-O-芳基、-N(C1-C6烷基)、-N(芳基)和-N(杂芳基)的基团取代；
其中-NHC(O)R8的芳基可以任选被一个或多个芳基取代；
Z是H、卤素、HET5或-N＝N-NHC(O)-NH-芳基，其中所述HET5基团是含有1-4个N杂原子的5-或6-元环，并且其中HET5可以任选被一个或多个独立地选自-C1-C6烷基-C(O)Rx、-C(O)Rx、-C(O)NHRy、-NHC(O)Rx、含有1或2个N杂原子的C-键合的5-或6-元环(HET5)和芳基的基团取代；
其中Rx选自H、OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)和芳基，其中所述芳基可以任选被卤素或C1-C3烷基取代；且
其中Ry选自H、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基(芳基)，其中所述芳基可以任选被一个或多个CF3取代。
2.权利要求1的化合物，其中
X是-NHC(O)R1、-NHC(O)OR2、N-键合的HET1或-NHC(O)-NR3R4；
其中R1和R2独立地选自C1-C4烷基、C1-C3烷氧基和C3-C4环烷基，并且其中所述烷基、烷氧基或环烷基可以任选被一个或多个独立地选自NH2和OH的取代基取代；
其中R3和R4独立地选自H和甲基；
其中HET1是含有1-4个N杂原子的任选苯并稠合的、N-键合的5-至6-元杂环基团，并且其中HET1可以任选被一个或多个独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、正丙基、-CH2OH、-OCH3、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH(CH3)OH和-C(O)的基团取代；并且其中
Y是-NH2、-NHR6、-N(R6)2、-NHR7(HET2)、-NHR8、-NHC(O)R8或-NH(HET3)，其中R6是C1-C4烷基或C3-C8环烷基，其中所述环烷基可以是饱和的、稠合的或桥连的；并且
其中，当Y是-NHR6时，R6选自Me、Et、iPr、nPr、iBu、nBu、tBu和C3-C8环烷基，或者R6是被-S-(S-HET)或-O-芳基取代的C1-C4烷基；和
其中，当Y是-N(R6)2时，R6是C3-C5环烷基，和
其中，NHR6和N(R6)2的所述烷基或环烷基可以任选被一个或多个独立地选自卤素、-C1-C3烷氧基、-C1-C3烷基、-O-芳基和-S-(S-HET)的基团取代，和
其中，当Y是-NHR7(HET2)时，R7是C1-C4烷基，且HET2是含有1个选自O、S或N的杂原子的C-键合的5-元杂环基团，并且其中HET2可以任选被一个或多个独立地选自Cl、F、Me和Et的基团取代，并且其中-NHR7(HET2)的烷基任选被C1-C3烷基取代；和
其中，-NH(HET3)的5-至6-元杂环基团是C-或N-键合的并且含有1或2个选自O和N的杂原子，可以任选被一个或多个独立地选自Cl、F、-C1-C3烷基、-C(O)O(C1-C3烷基)、-S-苯基和-C-HET1的取代基取代，其中-C-HET1是含有1个N杂原子的C-键合的6-元杂环基团并且其中-C-HET1任选被一个或多个-CF3取代基取代，
其中R8是苯基；且
其中-NHR8的苯基被-OH、F、Cl、-C1-C3烷基或-CH2C(O)NH-苯基-C(O)NH-CH2NH2所单取代；或者被两个独立地选自-OH、F、Cl和-C1-C3烷基的基团所二取代；或者被三个独立地选自-CH3、F和Cl的基团所三取代，并且
其中-NHC(O)R8的苯基可以任选被一个或多个芳基取代；并且其中
Z是H、Cl、F或HET5，其中HET5是含有1或2个N杂原子的-N-键合的5-元杂环基团，并且其中HET5任选被一个或多个独立地选自-C(O)Rx、-C(O)NHRy和含有1或2个N杂原子的-C-键合的6-元杂环基团(HET6)的基团取代；且
其中Rx是-OMe、-OEt、OH或苯基，且
其中Ry是H、Me、Et、被CF3取代的苯基或被CO2H、Me或CF3取代的C1-C3烷基苯基。
3.权利要求1或2的化合物，其中
X为-NHC(O)R1或N-键合的HET1基团，
其中R1选自Me、Et、-EtOH和-MeOH，且
其中HET1是N-键合的四唑基、吡唑基、三唑基、吲唑基(苯并吡唑基)、2，4-二酮基-咪唑基或2-酮基-吡啶基，且
其中所述R1或HET1基团可以被独立地选自OH、Me、Et、MeOH和EtOH的取代基所单取代；并且其中
Y为-NHR6、-NHR7(HET2)、-NHR8、-NHC(O)R8或-NH(HET3)，其中R6是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基或降冰片烷(双环[2.2.1]庚烷)，
其中-NHR6的所述R6烷基可以独立地任选被一个或多个独立地选自C1-C3烷基、-S-(S-HET)、-O-苯基和NH(C5-C7)环烷基的基团取代，其中-NHR6的所述R6环烷基可以独立地任选被一个或多个独立地选自-OH、-OCH3、-O-芳基和-S-苯并噻唑(苯并噻唑)的基团取代；且其中HET2是任选被一个或多个独立地选自Cl和F的取代基取代的噻吩，并且其中
其中HET3是四氢吡喃、四氢呋喃或吡咯烷，它们各自可以任选被一个或多个独立地选自Cl、F和吡啶基的取代基取代，其中所述吡啶基任选被一个或多个独立地选自CF3、Cl和F的取代基取代，且其中R8是苯基，
其中-NHR8的苯基被-OH、F、Cl或-C1-C3烷基所单取代，或者被两个独立地选自-OH、F和Cl的基团所二取代；且
其中-NHC(O)R8的苯基可以任选被苯基取代；并且其中
Z是H、Cl或1H-吡唑基(HET5)，其中所述HET5基团可以任选被-C(O)NHRy或HET6取代，其中Ry是H、Me或-CH2-苯基-CO2H，并且其中HET6是C-键合的吡啶-2-基。
4.权利要求1-3任一项的式I化合物，其中X选自丙酰胺、2-羟基-乙酰胺、5-乙基四唑、4-羟基甲基吡唑、乙酰胺和4-甲基-[1，2，3]三唑。
5.权利要求1-4任一项的式I化合物，其中Y选自选自环戊基氨基、四氢吡喃-4-基氨基、(S)-2-甲氧基-环戊基氨基、3-氟-4-羟基-苯基氨基、(S)-降冰片烷氨基[(S)-(双环[2.2.1]庚烷氨基)]、(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基、(1S，2S)羟基环戊基氨基、四氢-2H-吡喃-4-氨基、3-氟-4-羟基-苯基氨基、(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基、(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基、(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基-氨基、4-({4-[(2-氨基-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯基氨甲酰基}-甲基)-苯基氨基、环己基氨基、(R)-1-(4-氯-噻吩-3-基)氨基、(R)-2-(苯并噻唑-2-基硫基)-1-甲基-乙基氨基、联苯-4-甲酸-氨基、(R)-1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基和4-苯基磺酰基-哌啶-1-基氨基。
6.权利要求1-5任一项的式I化合物，其中Z选自H、Cl、1H-吡唑-4-甲酸酰胺、1H-吡唑-4-甲酸、(1H-吡唑-4-羰基-氨基)-甲基-苯甲酸、吡唑-1-基、4-吡啶-2-基-吡唑-1-基、1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺和[(苯基氨基)羰基]-1-三氮烯基(trizenyl)。
7.游离或可药用盐形式的式IA化合物或其立体异构体，
Figure FPA00001099109900061
其中X和Z如上文所定义，并且其中Y是NH(RA)，其中RA是R6、R6(芳基)、R7(HET2)或HET3，其中R6、R7、HET2和HET3各自如权利要求1-3任一项所定义。
8.权利要求1-7任一项的式I或IA化合物，其中
X选自丙酰胺、2-羟基-乙酰胺、5-乙基四唑、4-羟基甲基吡唑、乙酰胺和4-甲基-[1，2，3]三唑；并且其中
Y选自环戊基氨基、四氢吡喃-4-基氨基、(S)-2-甲氧基-环戊基氨基、3-氟-4-羟基-苯基氨基、(S)-降冰片烷氨基[(S)-(双环[2.2.1]庚烷氨基)]、(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基、(1S，2S)羟基环戊基氨基、四氢-2H-吡喃-4-氨基、3-氟-4-羟基-苯基氨基、(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基、(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基、(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基-氨基、4-({4-[(2-氨基-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯基氨甲酰基}-甲基)-苯基氨基、环己基氨基、(R)-1-(4-氯-噻吩-3-基)氨基、(R)-2-(苯并噻唑-2-基硫基)-1-甲基-乙基氨基、联苯-4-甲酸-氨基、(R)-1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基和4-苯基磺酰基-哌啶-1-基氨基；并且其中
Z选自H、Cl、1H-吡唑-4-甲酸酰胺、1H-吡唑-4-甲酸、(1H-吡唑-4-羰基-氨基)-甲基-苯甲酸、吡唑-1-基、4-吡啶-2-基-吡唑-1-基、1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺和[(苯基氨基)羰基]-1-三氮烯基(trizenyl)。
9.式I化合物，独立地选自：
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺；
1-[6-环戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺，盐酸盐；
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((S)-2-甲氧基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(3-氟-4-羟基-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺，
(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-环戊烷-1，2-二醇；
(1R，2S，3R，5S)-3-[6-[(1S，2S)-2-羟基环戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇；
1-[6-{四氢-2H-吡喃-4-氨基}-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸四氢-2H-吡喃-4-胺
4-[({1-[6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；
1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(3-氟-4-羟基-苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺；
1-{6-[(1S，2S)-2-甲氧基环戊基氨基]-9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(5-甲基-四唑-2-基)环戊基]9H-嘌呤-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-氨基-2-吡唑-1-基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺；
(1R，2S，3R，5S)-3-[6-((1S，2S)-2-羟基-环戊基氨基)-2-(4-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇；
1-{9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺；
1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-((1S，2S)-2-甲氧基-环戊基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺；N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-乙酰胺；
(1S，2R，3S，5R)-3-(4-甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-5-{6-[(S)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基}-环戊烷-1，2-二醇；
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[4-({4-[(2-氨基-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯基氨甲酰基}-甲基)-苯基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-((1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-氨基)-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-环己基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺；N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-1-(4-氯-噻吩-3-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺；
N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-嘌呤-9-基}-环戊基)-丙酰胺；
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-2-(苯并噻唑-2-基硫基)-1-甲基-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((1S，2S)-2-羟基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺；
联苯-4-甲酸[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-6-基]-酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((R)-1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(4-苯基硫基-哌啶-1-基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-[(1E)-3-[(苯基氨基)羰基]-1-三氮烯基]-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺；
1-[6-((1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-{9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸酰胺；
及其可药用盐。
10.权利要求1的式I化合物，独立地选自：
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺；
N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺；
1-[6-环戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺，盐酸盐；
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((S)-2-甲氧基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺；
(1R，2S，3R，5S)-3-[6-[(1S，2S)-2-羟基环戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-环戊烷-1，2-二醇；
1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-(2-羟基-乙酰基氨基)-环戊基]-6-(3-氟-4-羟基-苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺；
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-乙酰胺；
N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-1-(4-氯-噻吩-3-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺；
N-((1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-嘌呤-9-基}-环戊基)-丙酰胺；
N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羟基-4-[6-((1S，2S)-2-羟基-环戊基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊基}-丙酰胺；
1-[6-((1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-{9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羟基-4-丙酰基氨基-环戊基)-6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸酰胺；
及其可药用盐。
11.用作药物的权利要求1-10任一项的化合物。
12.用于治疗受腺苷A1受体的活化所介导的病症的权利要求1-10任一项的化合物。
13.权利要求13的化合物，其中所述受腺苷A1受体的活化所介导的病症是2型糖尿病。
14.药物组合物，含有权利要求1-10任一项的化合物。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2649215A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Novartis Ag 2,6,9-trisubstituted purine compounds as adenosine aza receptor modulators
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) * 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
EP2084121A1 (en) * 2006-11-10 2009-08-05 Novartis AG Cyclopentene diol monoacetate derivatives
EP2132208A1 (en) 2007-03-28 2009-12-16 NeuroSearch AS Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators
US20120004246A1 (en) * 2007-03-28 2012-01-05 Neurosearch A/S Purinyl derivatives and their use as potassium channel modulators
WO2010034707A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Neurosearch A/S Substituted purinyl-pyrazol derivatives and their use as potassium channel modulators
WO2010034706A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Neurosearch A/S Substituted purinyl-pyrazol derivatives and their use as potassium channel modulators
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2013283488A1 (en) 2012-06-26 2015-01-15 Saniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the GABAA receptor complex
WO2014105958A2 (en) 2012-12-26 2014-07-03 Medivation Technologies, Inc. Fused pyrimidine compounds and use thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
CN114903903A (zh) 2016-04-21 2022-08-16 阿斯特罗赛特制药公司 治疗神经和心血管病况的化合物和方法
KR20240122782A (ko) * 2021-11-22 2024-08-13 아스트로사이트 파마슈티컬스, 인코포레이티드 신경학적 및 심혈관 상태를 치료하는 방법

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040162422A1 (en) * 2001-03-20 2004-08-19 Adrian Hall Chemical compounds
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
US7951810B2 (en) * 2005-02-04 2011-05-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as inhibitors of E1 activating enzymes
DK1989206T3 (da) * 2006-02-02 2012-10-08 Millennium Pharm Inc E1-aktiveringsenzymhæmmere
GB0607953D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607954D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
CA2649215A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Novartis Ag 2,6,9-trisubstituted purine compounds as adenosine aza receptor modulators
GB0607945D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607948D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) * 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
US8008307B2 (en) * 2006-08-08 2011-08-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes
EP1903044A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
US20090181934A1 (en) * 2007-10-17 2009-07-16 Novartis Ag Organic Compounds

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