CN101812525A - 与ad发病相关的基因网络通路分析模型的建立方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种与AD发病相关的基因网络通路分析模型的建立方法，通过生物信息学方法，收集已知AD相关基因；借助B×D基因重组近交系小鼠的基因表达资料和基因型资料，进行遗传基因组学的分析，筛选出具有统计学意义的上游调控位点；进行cis-eQTL真实性验证、候选基因筛选验证；确定AD发病相关基因间的协同或调控关系，构建AD相关基因的基因表达调控网络通路。本发明方法简便，易操作，可以有效建立与AD发病相关的基因网络通路分析模型。
Description
技术领域：
本发明涉及一种构建AD发病相关基因网络通路的方法。
背景技术：
阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种最常见的中枢神经系统退行性疾病，随着人们生活水平的提高，人类寿命不断延长，老龄化程度逐渐加剧，AD等疾病越来越明显地影响了老年人的健康与生活，已成为现代社会严重危害人类健康的重大疾病之一。
AD的主要病理特征为大脑萎缩，脑组织内形成老年斑(senileplaque，SP)、神经原纤维缠结(neurofilament tangles，NFTs)和脑血管沉淀物等。AD患者脑组织的神经病理学研究结果显示，大脑皮质、海马、基底前脑、蓝斑核等部位存在广泛的胆碱能或去甲肾上腺素能系统组成成分的丧失，其中海马是AD的一个主要病变功能区。现代医学研究表明，AD的第一症状表现为与海马功能密切相关的记忆缺失；同时人们也已发现AD的早期病理性改变发生在海马CA1区或者同时发生在海马以及与海马相邻的向海马发出投射纤维的额叶皮质(entorhinal cortex)，随着病情的发展，病理改变才逐渐扩大至其他皮质和杏仁核等基底前脑部位核团。
AD的病因很复杂，但增龄与遗传因素为众人所共识。由于AD遗传上的异质性使得AD的预防和诊断都非常困难。临床上通常将AD分成3类：家族性早发、家族性晚发和散发性晚发。现有对AD的发病机理研究主要集中于对AD相关的主要基因及其功能蛋白质进行单基因或单个蛋白的深入研究，或是对AD的特征性病理产物NFTs和SP的形成过程作细致的研究。目前已有不少学者提出了许多假说，如Aβ产物过多、tau蛋白过度磷酸化、过氧化作用、炎症因素、金属与细胞内钙稳态紊乱、遗传因素等(Nussbaum RL and Ellis CE.Alzheimer′sdisease and Parkinson′s disease.N Engl J Med，2003，348(14)：1356-1364)。这些假说的提出，对深入认识AD发病机制、探索有效治疗方法等的确有很大的促进作用。但由于缺乏整体和系统水平的研究，AD发病分子机制的研究还未能取得突破性进展，目前为止还没有理想的特异性早期诊断生物学标志，AD的防治仍然是世界性的难题。因此，我们认为研究要在整体或系统上水平上进行，尤其是基因组层面上的系统研究，分析AD发病的基因网络调控机制，对人们深入了解AD的发病将会有很大的帮助。
既往的基因芯片技术主要检测成千上万的基因表达的差异，仅能在基因表达的层面上进行分析，借以推测基因表达及其产物所产生的一系列生物学作用；并且人们往往利用基因芯片技术对单个、或少数几个基因表达的调控进行分析孤立地低信息量、低效率的分析，所以无法全面了解基因组的基因表达及相关基因表达的网络调控。2001年，Jansen和Nap提出可以将全基因组中的每个基因的mRNA表达量看作数量性状，对其进行数量性状定位(quantitative trait loci，QTL)分析，即结合QTL分析和基因表达分析的基因表达数量性状基因座定位分析。2002年，Brem等人率先将该研究手段成功应用到酵母的研究中；2003年，Schadt等人应用该方法在F2小鼠中寻找致病基因通路。eQTL分析综合运用了基因组学、统计遗传学和生物信息学的方法，可用于寻找基因组中控制某基因表达的上游调控位点，挖掘受该基因调节的下游基因以及与该基因协同作用的其他基因，建立基因表达调控网络，在基因表达和表达调控两个水平上研究基因表达变化的遗传基础，进而揭示复杂性状的分子机理和调控网络。借助eQTL分析，我们既可以通过基因芯片技术了解大多数基因表达的差异，同时又可以借助于QTL定位技术找到控制这些基因表达差异的上游基因位点。至于将基因表达数量性状基因座定位技术应用到AD等疾病的研究中，目前国内外还无相关报导。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种与AD发病相关的基因网络通路分析模型的建立方法。
本发明的技术解决方案是：
一种与AD发病相关的基因网络通路分析模型的建立方法，其特征是：包括下列步骤：
通过生物信息学方法，收集已知AD相关基因；借助B×D基因重组近交系小鼠(Recombinant Inbred，RI)的基因表达(expression)资料和基因型(genotype)资料，进行遗传基因组学的分析，筛选出具有统计学意义的上游调控位点；进行cis-eQTL真实性验证、候选基因筛选验证；确定AD发病相关基因间的协同或调控关系，构建AD相关基因的基因表达调控网络通路。
收集已知AD发病相关基因，主要通过检索Pubmed(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/)，web of Science(http://www.isiknowledge.com/)，Chilibot(http://www.chilibot.net/)等数据库，查阅并分析相关文献，收集AD候选基因，并挑选其中为多数学者认可或经大量实验验证的候选基因进行分析。
所述的借助B×D基因重组近交系小鼠的基因表达资料和基因型资料进行相关分析，其中获取基因表达资料的手段包括基因芯片技术、RT-PCR的方法以及ABA原位杂交的方法；使用Mit(Microsatellites)、SNP(Single Nucleotide Polymorphism)等分子遗传标志对B×D基因重组近交系小鼠进行全基因组扫描，获得基因型资料。
所述进行遗传基因组学的分析，筛选出具有统计学意义的上游调控位点，是对B×D的基因重组近交系小鼠进行基因表达数量性状基因座定位的初步的分析，筛选出具有统计学意义的上游调控位点。
所述进行cis-eQTL真实性验证，包括下列步骤：
(1)对基因表达量进行QTL定位的研究，根据eQTL所在位置与基因自身所在位置距离，相距5Mb范围以内被认为是顺式作用基因表达数量性状基因座，反之为反式作用基因表达数量性状基因座；
(2)考察两亲本B6和D2的基因表达量，剔除两亲本间表达差异无统计学意义的基因；
(3)考察探针靶序列的多态性，若存在多态性位点，且该位点是造成较高LRS的基因则剔除；
(4)进行等位基因特异性表达分析，若两等位基因B6和D2间的表达差异具有统计学意义则可认为是真性cis-eQTL。
所述候选基因的筛选和验证，步骤如下：
(1)cis-eQTL经真实性验证后，其候选基因即为该基因自身；
(2)trans-eQTL的候选基因可经下述方法进行筛选：
i.位于trans-eQTL区间内的基因，若自身为顺式调节基因，该顺式调节基因很可能为候选基因；
ii.通过增加局部基因组扫描的密度，缩小上游调控位点的95％可信区间；
iv.通过生物信息学方法筛选出与海马的发育、结构以及功能相关的基因；
v.分析两亲本B6和D2间基因表达差异，筛选出基因表达量具有明显差异的基因；
vi.借助于Celera、Perlegen以及田纳西州大学SNP数据库，筛选出在B6和D2间存在功能性SNP的基因；
vii.使用荧光酶技术在体外验证外显子的差异对基因表达的影响；
viii.构建表达质粒，体外验证上、下游基因间的调节关系；
ix.使用基因敲除或基因削弱技术对部分可能存在上、下游调节关系的基因进行验证，在已建立的基因网络调节通路中，应用有关基因敲除小鼠，通过比较正常小鼠和基因敲除小鼠该基因通路中的上、下游基因表达的变化来验证基因通路是否存在；或应用RNA干扰技术阻抑基因网络中的有关基因，以观察其上、下游基因表达的变化。
所述构建AD相关基因的基因表达调控网络通路，是通过专门用于基因网络分析的软件及网站对上游候选基因和其下游被调节基因进行分析，建立相关基因之间的网络调节通路；有许多基因可能不存在直接的上、下游调节关系，但它们在功能上却密切相关，通过对基因表达资料进行遗传学相关分析，找出和与已知AD发病有关的基因之间存在高度相关的基因，确定尚未报道的可能与AD发病相关的其它基因。
本发明方法简便，易操作，可以有效建立与AD发病相关的基因网络通路分析模型。
附图说明：
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1是本发明对遗传基因组学研究手段实现过程的流程图。
具体实施方式：
一种与AD发病相关的基因网络通路分析模型的建立方法，包括下列步骤：
通过生物信息学方法，收集已知AD相关基因；借助B×D基因重组近交系小鼠(Recombinant Inbred，RI)的基因表达(expression)资料和基因型(genotype)资料，进行遗传基因组学的分析，筛选出具有统计学意义的上游调控位点；进行cis-eQTL真实性验证、候选基因筛选验证；确定AD发病相关基因间的协同或调控关系，构建AD相关基因的基因表达调控网络通路。
所述B×D基因重组近交系小鼠是通过两亲本B6和D2的连续20代以上的杂交获得基因重组近交系小鼠B×D RI小鼠。
收集已知AD发病相关基因，主要通过检索Pubmed(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/)，web of Science(http://www.isiknowledge.com/)，Chilibot(http://www.chilibot.net/)等数据库，查阅并分析相关文献，收集AD候选基因，并挑选其中为多数学者认可或经大量实验验证的候选基因进行分析。
所述的借助B×D基因重组近交系小鼠的基因表达资料和基因型资料进行相关分析，其中获取基因表达资料的手段包括基因芯片技术、RT-PCR的方法以及ABA原位杂交的方法获取B×D RI小鼠海马组织的基因表达资料；使用Mit(Microsatellites)、SNP(Single NucleotidePolymorphism)等分子遗传标志对B×D基因重组近交系小鼠进行全基因组扫描，获得基因型资料。
所述进行遗传基因组学的分析，筛选出具有统计学意义的上游调控位点，是对B×D的基因重组近交系小鼠进行基因表达数量性状基因座定位的初步的分析，筛选出具有统计学意义的上游调控位点。
所述进行cis-eQTL真实性验证，包括下列步骤：
(1)对基因表达量进行QTL定位的研究，根据eQTL所在位置与基因自身所在位置距离，相距5Mb范围以内被认为是顺式作用基因表达数量性状基因座，反之为反式作用基因表达数量性状基因座；
(2)考察两亲本C57BL/6J(B6)和DBA/2J(D2)的基因表达量，剔除两亲本间表达差异无统计学意义的基因；
(3)借助于Celera、Perlegen以及田纳西州大学SNP数据库，分析探针靶序列的多态性，若存在多态性位点，且该位点是造成较高LRS的基因则剔除；
(4)进行等位基因特异性表达分析，若两等位基因B6和D2间的表达差异具有统计学意义则可认为是真性cis-eQTL。
所述候选基因的筛选和验证，步骤如下：
(1)cis-eQTL经真实性验证后，其候选基因即为该基因自身；
(2)trans-eQTL的候选基因可经下述方法进行筛选：
i.位于trans-eQTL区间内的基因，若自身为顺式调节基因，该顺式调节基因很可能为候选基因；
ii.通过增加局部基因组扫描的密度，缩小上游调控位点的95％可信区间；
iv.通过生物信息学方法筛选出与海马的发育、结构以及功能相关的基因；
v.分析两亲本B6和D2间基因表达差异，筛选出基因表达量具有明显差异的基因；
vi.借助于Celera、Perlegen以及田纳西州大学SNP数据库，筛选出在B6和D2间存在功能性SNP的基因；
vii.使用荧光酶技术在体外验证外显子的差异对基因表达的影响；
viii.构建表达质粒，体外验证上、下游基因间的调节关系；
ix.使用基因敲除或基因削弱技术对部分可能存在上、下游调节关系的基因进行验证，在已建立的基因网络调节通路中，应用有关基因敲除小鼠，通过比较正常小鼠和基因敲除小鼠该基因通路中的上、下游基因表达的变化来验证基因通路是否存在；或应用RNA干扰技术阻抑基因网络中的有关基因，以观察其上、下游基因表达的变化。
所述构建AD相关基因的基因表达调控网络通路，是通过WebGestalt，Ingenuity等专门用于基因网络分析的软件及网站对上游候选基因和其下游被调节基因进行分析，建立相关基因之间的网络调节通路；有许多基因可能不存在直接的上、下游调节关系，但它们在功能上却密切相关，通过对基因表达资料进行遗传学相关分析，找出和与已知AD发病有关的基因之间存在高度相关的基因，确定尚未报道的可能与AD发病相关的其它基因。
Claims (6)
1.一种与AD发病相关的基因网络通路分析模型的建立方法，其特征是：包括下列步骤：
通过生物信息学方法，收集已知AD相关基因；借助B×D基因重组近交系小鼠的基因表达资料和基因型资料，进行遗传基因组学的分析，筛选出具有统计学意义的上游调控位点；进行cis-eQTL真实性验证、候选基因筛选验证；确定AD发病相关基因间的协同或调控关系，构建AD相关基因的基因表达调控网络通路。
2.根据权利要求1所述的与AD发病相关的基因网络通路分析模型的建立方法，其特征是：所述的借助B×D基因重组近交系小鼠的基因表达资料和基因型资料进行相关分析，其中获取基因表达资料的手段包括基因芯片技术、RT-PCR的方法以及ABA原位杂交的方法；使用Mit、SNP分子遗传标志对B×D基因重组近交系小鼠进行全基因组扫描，获得基因型资料。
3.根据权利要求1或2所述的与AD发病相关的基因网络通路分析模型的建立方法，其特征是：所述进行遗传基因组学的分析，筛选出具有统计学意义的上游调控位点，是对B×D的基因重组近交系小鼠进行基因表达数量性状基因座定位的初步的分析，筛选出具有统计学意义的上游调控位点。
4.根据权利要求1或2所述的与AD发病相关的基因网络通路分析模型的建立方法，其特征是：所述进行cis-eQTL真实性验证，包括下列步骤：
(1)对基因表达量进行QTL定位的研究，根据eQTL所在位置与基因自身所在位置距离，相距5Mb范围以内被认为是顺式作用基因表达数量性状基因座，反之为反式作用基因表达数量性状基因座；
(2)考察两亲本B6和D2的基因表达量，剔除两亲本间表达差异无统计学意义的基因；
(3)考察探针靶序列的多态性，若存在多态性位点，且该位点是造成较高LRS的基因则剔除；
(4)进行等位基因特异性表达分析，若两等位基因B6和D2间的表达差异具有统计学意义则可认为是真性cis-eQTL。
5.根据权利要求1或2所述的与AD发病相关的基因网络通路分析模型的建立方法，其特征是：所述候选基因的筛选和验证，步骤如下：
(1)cis-eQTL经真实性验证后，其候选基因即为该基因自身；
(2)trans-eQTL的候选基因可经下述方法进行筛选：
i.位于trans-eQTL区间内的基因，若自身为顺式调节基因，该顺式调节基因很可能为候选基因；
ii.通过增加局部基因组扫描的密度，缩小上游调控位点的95％可信区间；
iv.通过生物信息学方法筛选出与海马的发育、结构以及功能相关的基因；
v.分析两亲本B6和D2间基因表达差异，筛选出基因表达量具有明显差异的基因；
vi.借助于Celera、Perlegen以及田纳西州大学SNP数据库，筛选出在B6和D2间存在功能性SNP的基因；
vii.使用荧光酶技术在体外验证外显子的差异对基因表达的影响；
viii.构建表达质粒，体外验证上、下游基因间的调节关系；
ix.使用基因敲除或基因削弱技术对部分可能存在上、下游调节关系的基因进行验证，在已建立的基因网络调节通路中，应用有关基因敲除小鼠，通过比较正常小鼠和基因敲除小鼠该基因通路中的上、下游基因表达的变化来验证基因通路是否存在；或应用RNA干扰技术阻抑基因网络中的有关基因，以观察其上、下游基因表达的变化。
6.根据权利要求1或2所述的与AD发病相关的基因网络通路分析模型的建立方法，其特征是：所述构建AD相关基因的基因表达调控网络通路，是通过专门用于基因网络分析的软件及网站对上游候选基因和其下游被调节基因进行分析，建立相关基因之间的网络调节通路；有许多基因可能不存在直接的上、下游调节关系，但它们在功能上却密切相关，通过对基因表达资料进行遗传学相关分析，找出和与已知AD发病有关的基因之间存在高度相关的基因，确定尚未报道的可能与AD发病相关的其它基因。
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|---|---|---|---|---|
| CN104361263A (zh) * | 2014-10-10 | 2015-02-18 | 北京林业大学 | 基于基因与蛋白调控网络的林木育种方法和系统 |
| CN105063186A (zh) * | 2011-11-10 | 2015-11-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于治疗、诊断和监测阿尔茨海默病的方法 |
| CN109003673A (zh) * | 2017-06-05 | 2018-12-14 | 新加坡北斗多维养生公司 | 一种推荐适于个体的活性成分和护肤品的方法以及护肤方法 |
| CN112802546A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-05-14 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种生物状态表征方法、装置、设备及存储介质 |
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2010
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN104361263B (zh) * | 2014-10-10 | 2018-03-27 | 北京林业大学 | 基于基因与蛋白调控网络的林木精准育种方法和系统 |
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| CN112802546A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-05-14 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种生物状态表征方法、装置、设备及存储介质 |
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