CN101812058B - 吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯或其盐，其具有如下化学结构式：
Description
技术领域
本发明涉及一类新的化合物及其制备方法和应用，具体是吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯或其盐及其制备方法和应用。
背景技术
传统的非甾体消炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)对COX-1和COX-2都有抑制作用，NSAIDs的有效治疗作用源于其对COX-2的抑制，而不良反应归于对COX-1的抑制。全球每天有3000万至4000万的患者在服用NSAIDs，每年由这类药物引发的不良反应或并发症高达20万例，其中病死率＞20％。在临床上出现NSAIDs的不良反应。
传统的非甾体消炎药同时抑制环氧合酶-1(COX-1)和COX-2，有胃肠道副作用。与之相比，COX-2选择性抑制剂保留消炎与镇痛疗效，但是避免或减小了对胃肠道的毒副作用。COX-2和COX-1结构的差异是设计COX-2选择性抑制剂的基础，COX-2催化活性腔的体积比COX-1大25％左右，且具有一个COX-1所没有的侧面口袋，这主要是由于一个关键氨基酸残基的不同造成的。杨翠芬等描述了以吲哚美辛与卤代烃、硝基苄醇、硝基苄基氯等化合物进行缩合以及硝酸酯化反应，制备4种吲哚美辛衍生物。其消炎活性明显高于吲哚美辛(中国新药杂志，2004，13：818-820)。通过对传统非甾体消炎药进行结构改造可以提高对COX-2抑制的选择性，设计了将对吲哚美辛羧基替代为取代噻唑基的化合物(A，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，1325)。结构修饰为吲哚美辛反酯(B，Bioorg.Med.Chem.2005，13：6810-6822)和吲哚美辛苯乙酯(C，Journal of Medicinal Chemistry，2000，43：2860-2870)。此类衍生物的初步药理试验结果表明，改造后化合物对COX-2的抑制作用得以保持，而对COX-1的抑制作用消失，增强了对COX-2抑制的选择性。
本发明基于非甾体消炎药的构效关系对其羧基进行结构修饰，在吲哚美辛苯乙酯(C)结构中引入吗啉基，将吲哚美辛设计成吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯(I)。期待化合物I和II与二苯基取代吡唑环(三环)类塞来昔布(Celecoxib)有类似的生物活性。
发明内容
本发明的目的在于提供吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯或其盐。其特征在于其具有如下化学结构式：
其中，R选自：氢，C1～C4烷基；Ar选自：苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2，4-二氯-5-氟苯基，2-(三氟甲基)苯基，3-(三氟甲基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，3，5-二(三氟甲基)苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙基苯基，3-乙基苯基，4-乙基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-乙氧基苯基，3-异丙氧基苯基，4-异丙氧基苯基，3-异戊氧基苯基，4-异戊氧基苯基，3-苄氧基苯基，4-苄氧基苯基，4-甲磺酰氨基苯基，4-氨磺酰苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，6-甲氧基-2-萘基，6-甲氧基-5-氯-2-萘基，6-甲氧基-5-溴-2-萘基。式II中HY选自：HCl，HBr，H3PO4，H2SO4，CH3SO3H，p-CH3C6H4SO3H。
本发明的目的还在于提供所述吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯的化学名为2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-吲哚-3-乙酸2-(2-芳基吗啉基)乙酯。
本发明的目的还在于提供所述吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯(I)的制备方法，其特征在于将吲哚美辛酰氯溶解于四氢呋喃中，搅拌下滴加相当于吲哚美辛酰氯1～2倍摩尔量的2-芳基-4-羟乙基吗啉四氢呋喃溶液，反应完毕，蒸馏回收四氢呋喃，得到的油状物经柱层析得吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯。
本发明的目的还在于提供所述吲哚美辛酰氯制备方法，其特征在于吲哚美辛酸吲哚美辛酸溶于溶剂中，加入相当于吲哚美辛酸用量1～4倍摩尔量的氯化剂，搅拌并滴加催化剂N，N-二甲基甲酰胺，回流5～8小时，减压蒸馏回收溶剂得固体，洗涤后即得吲哚美辛酰氯。
本发明的目的还在于提供所述吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯盐(II)的制备方法，其特征在于将吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯溶于无水乙醚或乙醇，通入干燥HCl气体或与相应酸反应，得到吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯盐。
本发明吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯制备方法按如下化学反应式进行：
吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯盐的制备方法按如下化学反应式进行：
HY＝HCl，HBr，H3PO4，H2SO4，CH3SO3H，p-CH3C6H4SO3H
本发明的目的还在于提供所述吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯或其盐在制药中的应用。所述的吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯或其盐具有抑制环氧酶-2(COX-2)活性功能，用于制备消炎镇痛药物。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1、本发明在吲哚美辛苯乙酯结构中引入吗啉基，将吲哚美辛改造成吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯新化合物。
2、本发明基于非甾体消炎药的构效关系对其羧基进行结构修饰，在吗啉环上引入芳基，设计成吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯(I或II)。化合物I或II与二苯基取代吡唑环(三环)类塞来昔布(Celecoxib)有类似的生物活性。
3、将传统的非甾体消炎药如吲哚美辛改造成为COX-2选择性抑制剂。利用Autodock程序模拟了吲哚美辛酸与COX-1和COX-2结合的构象，并和COX-2选择性抑制剂SC-558与COX-2晶体复合物的结构进行对比，发现吲哚美辛酸缺乏占据COX-2侧面口袋的结构片段，导致对两个同功酶无选择性，由此将吲哚美辛设计为吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯，以期占据COX-2的侧面口袋，增加对COX-2的结合作用，获得对COX-2选择性抑制剂。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1吲哚美辛2-(2-苯基吗啉基)乙酯及其盐酸盐的制备
(1)吲哚美辛酰氯的制备
3mmol吲哚美辛，溶于8mL二氯甲烷中，加1mL草酰氯，冰浴搅拌3h，减压蒸除溶剂，分离残余的草酰氯，得黄色固体吲哚美辛酰氯。
(2)吲哚美辛2-(2-苯基吗啉基)乙酯及其盐酸盐的制备
8mL四氢呋喃溶解制得的吲哚美辛酰氯，滴加2mmol 2-苯基-4-羟乙基吗啉的四氢呋喃溶液，1mL三乙胺作缚酸剂，室温搅拌反应6h，反应完毕，过滤，滤液经减压除去溶剂四氢呋喃，用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗去多余的吲哚美辛，乙酸乙酯萃取，得有机层，蒸除乙酸乙酯，柱层析得吲哚美辛2-(2-苯基吗啉基)乙酯。
用少量无水乙醚溶解吲哚美辛2-(2-苯基吗啉基)乙酯，通入干燥氯化氢得吲哚美辛2-(2-苯基吗啉基)乙酯盐酸盐，收率72％，熔点：184～186℃。核磁共振氢谱结构表征数据：1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：2.35(s，3H，CH3)，2.61(br，2H，C4H7NO 3，5-Ha)，3.21(bm，2H，NCH2)，3.35(d，J＝12Hz，1H，C4H7NO 5-He)，3.49(d，J＝11.2Hz，1H，C4H7NO 3-He)，3.80(s，2H，OCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，3.93(d，J＝11.2Hz，1H，C4H7NO 6-Ha)，4.38(t，J＝12.8Hz，1H，C4H7NO 6-He)，4.68(s，2H，CH2CO)，5.24(d，J＝10Hz，1H，C4H7NO 2-H)，6.68～7.68(m，12H，C6H5，C6H4，C6H3)，13.76(s，1H，N-H)。符合结构特征。
实施例2吲哚美辛2-[2-(4-甲基苯基)吗啉基]乙酯及其盐酸盐的制备
8mL四氢呋喃溶解制得的吲哚美辛酰氯，滴加2mmol 2-(4-甲基苯基)-4-羟乙基吗啉的四氢呋喃溶液，1mL三乙胺作缚酸剂，室温搅拌反应6h，反应完毕，过滤，滤液经减压除去溶剂四氢呋喃，用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗去多余的吲哚美辛，乙酸乙酯萃取，得有机层，蒸除乙酸乙酯，柱层析得吲哚美辛2-[2-(4-甲基苯基)吗啉基]乙酯。
用少量无水乙醚溶解吲哚美辛2-[2-(4-甲基苯基)吗啉基]乙酯，通入干燥氯化氢得吲哚美辛2-[2-(4-甲基苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐，收率49％，熔点：170～172℃。核磁共振氢谱结构表征数据：1H NMR(CDCl3，400MHz)，6：2.33(s，3H，苯环CH3)，2.35(s，3H，吲哚环CH3)，2.59(br，2H，C4H7NO 3，5-Ha)，3.20(bm，2H，NCH2)，3.34(d，J＝12.4Hz，1H，C4H7NO 5-He)，3.46(d，J＝12Hz，1H，C4H7NO 3-He)，3.80(s，2H，OCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，3.91(dd，J＝3.2Hz，J＝3.2Hz，1H，C4H7NO 6-Ha)，4.38(t，J＝12.0Hz，1H，C4H7NO6-He)，4.68(s，2H，CH2CO)，5.19(d，J＝9.2Hz，1H，C4H7NO 2-H)，6.68～7.68(m，11H，C6H5，C6H4，C6H3)，13.72(s，1H，N-H)。符合结构特征。
实施例3吲哚美辛2-[2-(4-乙基苯基)吗啉基]乙酯及其盐酸盐的制备
8mL四氢呋喃溶解制得的吲哚美辛酰氯，滴加2mmol 2-(4-乙基苯基)-4-羟乙基吗啉的四氢呋喃溶液，1mL三乙胺作缚酸剂，室温搅拌反应6h，反应完毕，过滤，滤液经减压除去溶剂四氢呋喃，用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗去多余的吲哚美辛，乙酸乙酯萃取，得有机层，蒸除乙酸乙酯，柱层析得吲哚美辛2-[2-(4-乙基苯基)吗啉基]乙酯。
用少量无水乙醚溶解吲哚美辛2-[2-(4-乙基苯基)吗啉基]乙酯，通入干燥氯化氢得吲哚美辛2-[2-(4-乙基苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐，收率22％，熔点：186～189℃。核磁共振氢谱结构表征数据：1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.21(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)，2.35(s，3H，吲哚2-CH3)，2.58～2.68(m，4H，PhCH2，C4H7NO 3，5-Ha)，3.22(bm，2H，NCH2)，3.35(d，J＝10.8Hz，1H，C4H7NO 5-He)，3.48(d，J＝10.8Hz，1H，C4H7NO 3-He)，3.80(s，2H，OCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，3.91(d，J＝12.4Hz，1H，C4H7NO 6-Ha)，4.38(t，J＝12.4Hz，1H，C4H7NO 6-He)，4.68(s，2H，CH2CO)，5.20(d，J＝10.8Hz，1H，C4H7NO 2-H)，6.68～7.68(m，11H，C6H5，C6H4，C6H3)，13.69(s，1H，N-H)。符合结构特征。
实施例4吲哚美辛2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉基]乙酯及其盐酸盐的制备
8mL四氢呋喃溶解制得的吲哚美辛酰氯，滴加2mmol 2-(4-甲氧基苯基)-4-羟乙基吗啉的四氢呋喃溶液，1mL三乙胺作缚酸剂，室温搅拌反应6h，反应完毕，过滤，滤液经减压除去溶剂四氢呋喃，用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗去多余的吲哚美辛，乙酸乙酯萃取，得有机层，蒸除乙酸乙酯，柱层析得吲哚美辛2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉基]乙酯。
用少量无水乙醚溶解吲哚美辛2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉基]乙酯，通入干燥氯化氢得吲哚美辛2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐，收率47％，熔点：185～187℃。核磁共振氢谱结构表征数据：1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：2.36(s，3H，CH3)，2.59(br，2H，C4H7NO 3，5-Ha)，3.21(br，2H，NCH2)，3.34(d，J＝11.2Hz，2H，C4H7NO 5-He)，3.44(d，J＝11.2Hz，2H，C4H7NO 3-He)，3.80(s，2H，OCH2)，3.81(s，3H，苯环OCH3)，3.85(s，3H，吲哚环OCH3)，3.91(d，J＝11.6Hz，1H，C4H7NO 6-Ha)，4.38(t，J＝8.8Hz，1H，C4H7NO 6-He)，4.68(s，2H，CH2CO)，5.17(d，J＝10.4Hz，1H，C4H7NO 2-H)，6.86～7.68(m，11H，C6H4，C6H4，C6H3)，13.67(s，1H，N-H)。符合结构特征。
实施例5吲哚美辛2-[2-(4-异丙氧基苯基)吗啉基]乙酯及其盐酸盐的制备
8mL四氢呋喃溶解制得的吲哚美辛酰氯，滴加2mmol 2-(4-异丙氧基苯基)-4-羟乙基吗啉的四氢呋喃溶液，1mL三乙胺作缚酸剂，室温搅拌反应6h，反应完毕，过滤，滤液经减压除去溶剂四氢呋喃，用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗去多余的吲哚美辛，乙酸乙酯萃取，得有机层，蒸除乙酸乙酯，柱层析得吲哚美辛2-[2-(4-异丙氧基苯基)吗啉基]乙酯。
用少量无水乙醚溶解吲哚美辛2-[2-(4-异丙氧基苯基)吗啉基]乙酯，通入干燥氯化氢得吲哚美辛2-[2-(4-异丙氧基苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐，收率57％，熔点：218～219℃。核磁共振氢谱结构表征数据：1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.32(d，J＝6Hz，6H，2CH3)，2.37(s，3H，CH3)，2.61(br，2H，C4H7NO 3，5-Ha)，3.21(br，2H，NCH2)，3.33(d，J＝11.2Hz，2H，C4H7NO 5-He)，3.44(d，J＝11.6Hz，2H，C4H7NO 3-He)，3.81(s，2H，OCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，3.90(dd，J＝2.8Hz，J＝2.8Hz，1H，C4H7NO 6-Ha)，4.37(t，J＝12.4Hz，1H，C4H7NO 6-He)，4.53(7重峰，1H，(CH3)2CHO)，4.68(s，2H，CH2CO)，5.15(d，J＝10.8Hz，1H，C4H7NO 2-H)，6.68～7.68(m，11H，C6H5，C6H4，C6H3)，13.69(s，1H，N-H)。符合结构特征。
实施例6吲哚美辛2-[2-(4-丁氧基苯基)吗啉基]乙酯及其盐酸盐的制备
8mL四氢呋喃溶解制得的吲哚美辛酰氯，滴加2mmol 2-(4-丁氧基苯基)-4-羟乙基吗啉的四氢呋喃溶液，1mL三乙胺作缚酸剂，室温搅拌反应6h，反应完毕，过滤，滤液经减压除去溶剂四氢呋喃，用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗去多余的吲哚美辛，乙酸乙酯萃取，得有机层，蒸除乙酸乙酯，柱层析得吲哚美辛2-[2-(4-丁氧基苯基)吗啉基]乙酯。
用少量无水乙醚溶解吲哚美辛2-[2-(4-丁氧基苯基)吗啉基]乙酯，通入干燥氯化氢得吲哚美辛2-[2-(4-丁氧基苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐，收率46％，熔点：179～180℃。核磁共振氢谱结构表征数据：1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.97(t，J＝6.8Hz，3H，CH3(CH2)3)，1.48(6重峰，2H，CH3CH2)，1.75(5重峰，2H，CH3CH2CH2)，2.36(s，3H，CH3)，2.60(br，2H，C4H7NO 3，5-Ha)，3.21(br，2H，NCH2)，3.33(d，J＝12.0Hz，1H，C4H7NO 5-He)，3.44(d，J＝11.6Hz，1H，C4H7NO 3-He)，3.80(s，2H，C3H7CH2O)，3.85(s，3H，吲哚环OCH3)，3.92(s，2H，OCH2)，3.94(d，J＝10.8Hz，1H，C4H7NO 6-Ha)，4.37(t，J＝12.4Hz，1H，C4H7NO 6-He)，4.68(s，2H，CH2CO)，5.15(d，J＝10.4Hz，1H，C4H7NO 2-H)，6.68～7.22(m，11H，C6H4，C6H4，C6H3)，13.65(s，1H，N-H)。符合结构特征。
实施例7吲哚美辛2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉基]乙酯及其盐酸盐的制备
8mL四氢呋喃溶解制得的吲哚美辛酰氯，滴加2mmol 2-(2，4-二氯-5-氟苯基)-4-羟乙基吗啉的四氢呋喃溶液，1mL三乙胺作缚酸剂，室温搅拌反应6h，反应完毕，过滤，滤液经减压除去溶剂四氢呋喃，用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗去多余的吲哚美辛，乙酸乙酯萃取，得有机层，蒸除乙酸乙酯，柱层析得吲哚美辛2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉基]乙酯。
用少量无水乙醚溶解吲哚美辛2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉基]乙酯，通入干燥氯化氢得吲哚美辛2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐，收率43％，熔点：171～174℃。核磁共振氢谱结构表征数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.36(s，3H，CH3)，2.59(br，2H，C4H7NO 3，5-Ha)，3.21～3.37(m，4H，C4H7NO 3，5-He，NCH2)，3.81(s，2H，OCH2)，3.85(s，3H，苯环OCH3)，3.95(d，J＝12Hz，1H，C4H7NO 6-Ha)，4.45(s，1H，C4H7NO 6-He)，4.69(s，2H，CH2CO)，5.52(d，J＝8.0Hz，1H，C4H7NO 2-H)，6.68～7.68(m，9H，C6H4，C6H3，C6H2)，14.06(s，1H，N-H)。符合结构特征。
实施例8吲哚美辛2-[2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)吗啉基]乙酯及其盐酸盐的制备
8mL四氢呋喃溶解制得的吲哚美辛酰氯，滴加2mmol[2-氯-4-(4-氯苯氧基)]苯基-4-羟乙基吗啉的四氢呋喃溶液，1mL三乙胺作缚酸剂，室温搅拌反应6h，反应完毕，过滤，滤液经减压除去溶剂四氢呋喃，用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗去多余的吲哚美辛，乙酸乙酯萃取，得有机层，蒸除乙酸乙酯，柱层析得吲哚美辛2-[2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)吗啉基]乙酯。
用少量无水乙醚溶解吲哚美辛2-[2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)吗啉基]乙酯，通入干燥氯化氢得吲哚美辛2-[2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐，收率33％，熔点：166～168℃。核磁共振氢谱结构表征数据：1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：2.36(s，3H，CH3)，2.51(br，2H，C4H7NO 3，5-Ha)，3.21(br，2H，NCH2)，3.35(d，J＝10.4Hz，1H，C4H7NO 5-He)，3.65(d，J＝12.8Hz，1H，C4H7NO 3-He)，3.81(s，2H，OCH2)，3.85(s，3H，吲哚环OCH3)，3.94(d，J＝12.4Hz，1H，C4H7NO 6-Ha)，4.45(t，J＝11.6Hz，1H，C4H7NO 6-He)，4.69(s，2H，CH2CO)，5.53(d，J＝10.4Hz，1H，C4H7NO 2-H)，6.68～7.68(m，14H，C6H4，C6H4，C6H3，C6H3)，14.03(s，1H，N-H)。符合结构特征。
实施例9吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯及其盐酸盐的制备
8mL四氢呋喃溶解制得的吲哚美辛酰氯，滴加2mmol(6-甲氧基-2-萘基)-4-羟乙基吗啉的四氢呋喃溶液，1mL三乙胺作缚酸剂，室温搅拌反应6h，反应完毕，过滤，滤液经减压除去溶剂四氢呋喃，用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗去多余的吲哚美辛，乙酸乙酯萃取，得有机层，蒸除乙酸乙酯，柱层析得吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯。
用少量无水乙醚溶解吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯，通入干燥氯化氢得吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯盐酸盐，收率30％，熔点：101～102℃。核磁共振氢谱结构表征数据：1H NMR(CDCl3，500MHz)，δ：2.36(s，3H，CH3)，2.47(br，2H，C4H7NO3，5-Ha)，2.92～3.28(m，4H，NCH2，C4H7NO 5-He，3-He)，3.73(s，2H，OCH2)，3.83(s，3H，吲哚环CH3O)，3.91(s，3H，萘环CH3O)，3.97(d，J＝8Hz，1H，C4H7NO 6-Ha)，4.01(br，1H，C4H7NO 6-He)，4.48(s，2H，CH2CO)，4.91(m，3H，OCH2，C4H7NO 2-H)，6.64～7.72(m，13H，C10H6，C6H4，C6H3)，13.49(s，1H，N-H)。符合结构特征。
实施例10吲哚美辛2-[2-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯及其盐酸盐的制备
8mL四氢呋喃溶解制得的吲哚美辛酰氯，滴加2mmol(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)-4-羟乙基吗啉的四氢呋喃溶液，1mL三乙胺作缚酸剂，室温搅拌反应6h，反应完毕，过滤，滤液经减压除去溶剂四氢呋喃，用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗去多余的吲哚美辛，乙酸乙酯萃取，得有机层，蒸除乙酸乙酯，柱层析得吲哚美辛2-[2-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯。
用少量无水乙醚溶解吲哚美辛2-[2-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯，通入干燥氯化氢得吲哚美辛2-[2-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯盐酸盐，收率45％，熔点：229～230℃。核磁共振氢谱结构表征数据：1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：2.37(s，3H，CH3)，2.66(br，2H，C4H7NO 3，5-Ha)，3.31～3.55(bm，4H，NCH2，C4H7NO 5-He，3-He)，3.81(s，2H，OCH2)，3.85(s，3H，吲哚环CH3O)，3.99(br，1H，C4H7NO 6-Ha)，4.05(s，3H，萘环CH3O)，4.46(br，1H，C4H7NO 6-He)，4.71(br，2H，CH2CO)，5.44(br，1H，C4H7NO 2-H)，6.68～8.22(m，12H，C10H5，C6H4，C6H3)，13.78(s，1H，N-H)。符合结构特征。
实施例11吲哚美辛2-[2-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯及其盐酸盐的制备
8mL四氢呋喃溶解制得的吲哚美辛酰氯，滴加2mmol(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)-4-羟乙基吗啉的四氢呋喃溶液，1mL三乙胺作缚酸剂，室温搅拌反应6h，反应完毕，过滤，滤液经减压除去溶剂四氢呋喃，用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗去多余的吲哚美辛，乙酸乙酯萃取，得有机层，蒸除乙酸乙酯，柱层析得吲哚美辛2-[2-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯。
用少量无水乙醚溶解吲哚美辛2-[2-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯，通入干燥氯化氢得吲哚美辛2-[2-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯盐酸盐，收率33％，熔点：225～227℃。核磁共振氢谱结构表征数据：1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：2.36(s，3H，CH3)，2.66(br，2H，C4H7NO 3，5-Ha)，3.28～3.56(m，4H，NCH2，C4H7NO 5-He，3-He)，3.81(s，2H，OCH2)，3.85(s，3H，吲哚环CH3O)，3.98(br，1H，C4H7NO 6-Ha)，4.04(s，3H，萘环CH3O)，4.46(br，1H，C4H7NO 6-He)，4.71(br，2H，CH2CO)，5.43(br，1H，C4H7NO 2-H)，6.68～8.22(m，12H，C10H5，C6H4，C6H3)，13.80(s，1H，N-H)。符合结构特征。
实施例12吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯硫酸盐的制备
吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯溶于乙醇中，加入硫酸搅拌反应，经后处理得吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯硫酸盐。
实施例13吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯磷酸盐的制备
吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯溶于乙醇中，加入磷酸搅拌反应，经后处理得吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯磷酸盐。
实施例14吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯对甲苯磺酸盐的制备
吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯溶于乙醇中，加入对甲苯磺酸搅拌反应，经后处理得吲哚美辛2-[2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯对甲苯磺酸盐。
实施例15吲哚美辛2-[3-甲基-2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯及其盐酸盐的制备
8mL四氢呋喃溶解制得的吲哚美辛酰氯，滴加2mmol(3-甲基-6-甲氧基-2-萘基)-4-羟乙基吗啉的四氢呋喃溶液，1mL三乙胺作缚酸剂，室温搅拌反应6h，反应完毕，过滤，滤液经减压除去溶剂四氢呋喃，用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗去多余的吲哚美辛，乙酸乙酯萃取，得有机层，蒸除乙酸乙酯，柱层析得吲哚美辛2-[3-甲基-2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯。
用少量无水乙醚溶解吲哚美辛2-[3-甲基-2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯，通入干燥氯化氢得吲哚美辛2-[3-甲基-2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉基]乙酯盐酸盐，收率22％，熔点：145～147℃。核磁共振氢谱结构表征数据：1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.27(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，2.72(br，1H，C4H7NO 3-H)，3.08(br，2H，NCH2)，3.31(d，J＝11.2Hz，1H，C4H7NO 5-Ha)，3.67(br，1H，C4H7NO 5-He)，3.77(dd，J＝10.4，J＝2.0Hz，1H，C4H7NO 6-Ha)，3.81(s，2H，OCH2)，3.86(s，3H，吲哚环CH3O)，3.93(s，3H，萘环CH3O)，4.46(br，1H，C4H7NO 6-He)，4.66(s，2H，CH2CO)，5.01(br，2H，C4H7NO 2-H)，6.69～7.75(m，13H，C10H6，C6H4，C6H3)，13.47(s，1H，N-H)。符合结构特征。
实施例16吲哚美辛2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉基]乙酯及其盐酸盐的制备
8mL四氢呋喃溶解制得的吲哚美辛酰氯，滴加2mmol 3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)-4-羟乙基吗啉的四氢呋喃溶液，1mL三乙胺作缚酸剂，室温搅拌反应6h，反应完毕，过滤，滤液经减压除去溶剂四氢呋喃，用1.0mol/L氢氧化钠溶液洗去多余的吲哚美辛，乙酸乙酯萃取，得有机层，蒸除乙酸乙酯，柱层析得吲哚美辛2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉基]乙酯。
用少量无水乙醚溶解吲哚美辛2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉基]乙酯，通入干燥氯化氢得吲哚美辛2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐，收率17％，熔点：122～125℃。核磁共振氢谱结构表征数据：1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.21(br，3H，CH3)，2.43(s，3H，CH3)，2.68(br，1H，C4H7NO 3-H)，2.95(br，2H，NCH2)，3.15(br，1H，C4H7NO 5-Ha)，3.70(br，1H，C4H7NO 5-He)，3.83～3.86(br，5H，OCH2，吲哚环CH3O)，3.93(s，1H，C4H7NO6-Ha)，4.41(br，1H，C4H7NO 6-He)，4.65(s，2H，CH2CO)，4.82(br，1H，C4H7NO 2-H)，5.06(s，2H，PhCH2O)，6.68～7.68(m，16H，C6H5，C6H4，C6H4，C6H3)，13.37(s，1H，N-H)。符合结构特征。
实施例17吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯及其盐酸盐对人环氧酶-2(COX-2)抑制活性
本发明优选化合物吲哚美辛2-[2-(4-甲基苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐、吲哚美辛2-[2-(4-乙基苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐、吲哚美辛2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐、吲哚美辛2-[2-(4-异丙基苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐、吲哚美辛2-[2-(4-丁氧基苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐和吲哚美辛2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐的环加氧酶-1(COX-1)和人环氧酶-2(COX-2)模型活性抑制试验如下：
1)实验目的：环加氧酶通过代谢花生四烯酸(AA)生成前列腺素和氧自由基(ROS)。环加氧酶(COX-2)，是炎症发生发展的关键因子之一。而环加氧酶-1(COX-1)则主要调节生理功能。COX-2选择性抑制剂在消炎的同时，避免干扰生理功能，是消炎治疗的很好的靶点，筛选它的抑制剂具有明显的应用情景。
2)测试原理：COX-2代谢花生四烯酸，生成前列腺素和ROS。测量ROS荧光或PGE2生成，以确定酶活性。
3)COX-1和COX-2活性检测
A.小鼠腹腔巨噬细胞的获得与培养
C57BL/6J小鼠腹腔注射巯基乙醇酸钠培养基(提前1个月以上配制，灭菌后室温避光保存)1ml/只。注射后4天将小鼠断头处死，放尽血液，于75％乙醇中浸泡1～2min。腹腔注射D-Hanks生理缓冲液6～8ml，充分按摩后缓缓吸出腹腔中液体，再重复冲洗腹腔1次，合并腹腔洗液。1000r/min离心5min，倾去上清。加入1～2ml Tris-NH4Cl溶液，轻轻摇动待破红细胞后立即用等体积的D-Hanks生理缓冲液稀释1000r/min离心5min，倾去上清，再以D-Hanks生理缓冲液洗涤2次，细胞用RPMI 1640培养基重悬。用台盼蓝拒斥法测定细胞活性，Giemsa染色法检查所得细胞中巨噬细胞百分率大于95％。
B.COX-1活性检测
将腹腔巨噬细胞按1×109cells/L浓度接种于48孔板中。37℃，5％CO2贴壁培养2h。倾去培养基，用D-Hanks生理缓冲液冲洗2次，除去未贴壁细胞，每孔加入含有5％NCS的RPMI1640培养基按下列分组进行处理：①DMSO阴性对照组(control)；②A23187组(终浓度1μmol.L-1)；③A23187+I和II组(5μmol.L-1)；④A23187+Celecoxib组(1μmol.L-1)。每组3复孔，并重复3次独立实验。将上述接种于48孔板中的小鼠腹腔巨噬细胞与药物或溶剂37℃，5％CO2温孵1h，再加入A23187终浓度为1μmol.L-1，37℃，5％CO2温孵1h，收集上清，用125I标记的6-keto-PGF1α放免试剂盒测定细胞培养上清液中6-keto-PGF1α含量。按试剂盒提供方法制作标准曲线，根据待测样品测定值从标准曲线中计算出相应浓度。
C.COX-2活性检测
将腹腔巨噬细胞按1×109cells/L浓度接种于48孔板中。37℃，5％CO2贴壁培养2h。倾去培养基，用D-Hanks生理缓冲液冲洗2次，除去未贴壁细胞，每孔加入含有5％NCS的RPMI1640培养基按下列分组进行处理：①DMSO阴性对照组(control)；②LPS组(终浓度1mg/L)；③LPS+I和II组(10μmol.L-1)；④LPS+celecoxib组(1μmol.L-1)。将上述接种于48孔板中的小鼠腹腔巨噬细胞与药物或溶剂37℃，5％CO2温孵1h，再加入LPS终浓度为1mg/L，37℃，5％CO2温孵9h，收集上清，用3H标记的PGE2放免试剂盒测定细胞培养上清液中PGE2的含量。
4)试验结果
A.腹腔巨噬细胞抑制率的计算：
根据公式
抑制率(％)＝(Cs-Ct)/(Cs-Cc)×100％
计算化合物对COX-2和COX-1活性的抑制作用。其中Cs、Ct和Cc分别表示LPS或A23187组、待测化合物组和对照组细胞培养上清中PGE2或6-keto-PGF1α的浓度。
B.IC50值计算
试样浓度对数值与抑制率线性回归，利用软件计算试样对腹腔巨噬细胞半数抑制浓度IC50值。优选化合物吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯或其盐对于COX-2和COX-1的IC50列入表1。
表1本发明的优选化合物对COX-2酶和COX-1酶的IC50
活性测试结果显示，本发明的化合物I或II具有良好的人环氧酶-2(COX-2)抑制活性。其中，吲哚美辛2-[2-(4-乙基苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐和吲哚美辛2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉基]乙酯盐酸盐的活性较塞来昔布强。式I或式II所示的化合物用于制备消炎镇痛药物，无毒副作用。
Claims (3)
1.吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯(I)或其盐(II)，其特征在于其具有如下化学结构式：
其中，R选自：氢，C1～C4烷基；Ar选自：2，4-二氯-5-氟苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-甲氧基苯基或4-异丙氧基苯基；式II中HY选自：HCl，HBr，H3PO4，H2SO4，CH3SO3H或p-CH3C6H4SO3H。
2.权利要求1所述吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯或其盐的制备方法，其特征在于吲哚美辛酰氯溶解于四氢呋喃中，搅拌下滴加4-羟乙基-2-芳基吗啉四氢呋喃溶液，反应完毕，蒸馏回收四氢呋喃，得到吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯(I)；吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯溶于无水乙醚或乙醇中，通入干燥HCl气体或与酸HY反应，得到吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯盐(II)：
其中，Ar、R和HY的定义如权利要求1所述。
3.权利要求1所述的吲哚美辛2-芳基吗啉基乙酯或其盐的应用，其特征在于，式I或式II所示化合物作为制备消炎镇痛药物的应用。
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