CN101812054B

CN101812054B - 1-乙酰基-n-苯基-n-(3-(4-(3-苯基-1-h-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物及其制备方法

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Publication number: CN101812054B
Application number: CN201010167052.XA
Authority: CN
Inventors: 胡利明; 杨磊夫; 黄雅理; 曾程初
Original assignee: Beijing University of Technology
Current assignee: Beijing University of Technology
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2010-04-30
Publication date: 2014-01-22
Anticipated expiration: 2030-04-30
Also published as: CN101812054A

Abstract

本发明涉及通式(I)表示的1-乙酰基-N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)4-酰胺及其衍生物，其中，R¹表示-H、-F、-Cl、-Br、-CH₃、-CH₂CH₃、-OCH₃、-NO₂或-CN；R²表示-H、-CH₃、-Cl、-NO₂或-CN；R³表示-CH₃或-CF₃。本发明还涉及该化合物的制备方法，该方法是以取代苯胺与1-溴-3氯丙烷为原料合成N-氯代烷基取代苯胺，该化合物与N-乙酰基哌啶酰氯反应制取中间体1-酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺，再同4-(3-取代苯基-1-氢吡唑-5-基)哌啶反应生成相应的1-乙酰基-N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-氢-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺，本发明化合物在制备HIV-1抑制剂中应用。

Description

1-乙酰基-N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及1-乙酰基-N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物及其制备方法。

背景技术

艾滋病是一种逐步摧毁人体免疫系统并严重威胁人类健康和生存的重大传染性疾病。自1981年首次发现以来，在世界范围内迅速蔓延，截至2009年底，全球存活的HIV-1感染人数共有3300万，2009年新增感染人数为270万，死亡200万，累计全球HIV/AIDS约7000万人。

属于逆转录酶病毒的HIV-1(人类免疫缺陷性病毒-I型)是引起AIDS(获得性免疫缺陷综合症，艾滋病)的病毒。

HIV-1以CD4阳性细胞群例如辅助T细胞、巨噬细胞和树突状细胞等为目标，并且破坏这些免疫活性细胞，导致免疫缺陷。

因此，根除体内HIV-1或抑制其复制的药物可以有效地治疗或预防AIDS。

FDA批准的治疗艾滋病的药物有以下类型：核苷逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、非核苷逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitors)、融合抑制剂(fusion inhibitors)、辅助受体抑制剂(co-receptor inhibitors)以及整合酶抑制剂(integrase inhibitors)。这些药品的使用能有效的延长艾滋病患者的生命。目前，广泛应用于治疗艾滋病的“高效抗逆转录病毒疗法(HAART)”能延缓发病，可明显降低死亡率。例如，临床上已经联合使用两种逆转录酶抑制剂(齐多夫定和去羟肌苷)，及联合使用逆转录酶抑制剂(齐多夫定和拉米夫定)及蛋白酶抑制剂(奈非那韦)的三种药剂等。(参见TheHIV-1trial guide：a guide to major studies，trials and acronyms of HIV-1antiretroviral therapy(1985-2004)，Boehringer Ingelheim，2004)。

然而，一些目前使用的药物会导致诸如肝功能衰竭、中枢神经紊乱(如眩晕)等副作用。另外，但长期使用会产生严重抗药性等问题。需要研究新的作用靶标的药物。

自从发现CCR5和CXCR4是HIV-1进入细胞的关键辅助受体(Alkhatib etal.，1996；Choe et al.，1996；Deng et al.，1996；Doranz et al.，1996；Dragic et al.，1996；Feng et al.，1996；Oberlin et al.，1996；Zhang et al.，1998)以来，通过药物阻止病毒包膜糖蛋白gp120与CCR5结合来抑制HIV-1进入细胞是研究的热点内容，Maraviroc是目前唯一被批准的以CCR5为靶标的艾滋病治疗药物。作为CCR5受体的许多天然存在配体能够阻止HIV-1进入细胞，包括CCL3(MIP-1α)，CCL4(MIP-1β)以及CCL5(RANTES)(Cocchi et al.，1995)，这些趋化因子通过阻断包膜蛋白与CCR5的结合来阻止病毒感染(Alkhatib et al.，1997)，由于肽类不宜口服和生产成本高，因而小分子CCR5抑制剂成为当前抗HIV-1药物研究的热点，哌啶酰胺类衍生物是针对CCR5的小分子抑制剂(Shinichi et al.，2005)，为一类具有良好研究前景的HIV-1抑制剂。

用作CCR5受体拮抗剂的哌啶或哌嗪类化合物在WO 2003/042177、US09/30518、WO 2006/060919、GB 0301575.7、WO 2007/100739、WO 2000/066559、WO 00/66558、CN 101412692A和CN 1706824A中公开。

发明内容

本发明的目的是提供1-乙酰基-N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物及其制备方法。

本发明提供了式(I)表示的1-乙酰基-N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物及其制备方法。

其中，R¹表示-H、-F、-Cl、-Br、-CH₃、-CH₂CH₃、-OCH₃、-NO₂或-CN；

R²表示-H、-CH₃、-Cl、-NO₂或-CN；

R³表示-CH₃或-CF₃。

本发明所提供的1-乙酰基-N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物制备方法，当R¹表示-H、-F、-Cl、-Br、-CH₃、-CH₂CH₃、-OCH₃、-NO₂或-CN；R²表示-H、-CH₃、-Cl、-NO₂或-CN；R³表示-CH₃或-CF₃时，包括以下步骤：

a)以式(II)表示取代苯胺为初始产物，和以式(III)表示的1-溴-3氯丙烷在有机溶剂和碱作用下反应，式(II)和式(III)化合物的物质的量比为1∶1～2，反应温度60～80℃，反应时间1～12小时，得到式(IV)表示的N-氯代烷基取代苯胺；

R²表示同上；

b)将式(V)表示的化合物加入到酸酐中，式(V)化合物与酸酐的物质的量比为1∶3～5，反应温度为50～110℃，反应时间4～6小时，得到式(VI)表示的N-乙酰基哌啶酸或N-三氟乙酰基哌啶酸；

R³表示同上；

c)向0.01mmol式(VI)表示的化合物中加入10mL的二氯亚砜，回流4～5小时后减压脱除过量的二氯亚砜，得到其酰氯(VII)，冷却后加入15mL的二氯甲烷备用；

R³同上；

将N-氯代烷基取代苯胺(IV)与N-取代哌啶酰氯(VII)在有机溶剂和碱的作用下反应，式(IV)和式(VII)化合物的物质的量比为1∶2～4，反应温度为0℃至室温，反应时间8～12小时，生成式(VIII)表示的1-酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺；

R³同上；

d)将式(IX)化合物与式(X)表示的取代苯甲醛在有机溶剂和碱的作用下反应制得式(XI)表示的2-苄烯基-3-喹宁环酮，式(IX)和式(X)化合物的物质的量比为1∶1.5～2，反应温度为60～80℃，反应时间3～4小时；

R¹表示同上；

e)将(XI)化合物在有机溶剂中与水合肼反应制得式(XII)表示的取代1-乙酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺，式(XI)和水合肼物质的量的比为1∶2～4，反应温度为110～180℃，反应时间4-12小时；

R¹同上；

f)将式(VIII)表示的化合物与式(XII)表示的化合物在有机溶剂和碱的作用下反应制得式(I)表示的化合物。化合物VIII和化合物XII的物质的量比为3∶1～3，反应温度为30～80℃，反应时间5～24小时，得到。其中，R¹，R²，R³表示的基团同上。

步骤(a)中所述的有机溶剂为卤代烃、芳烃、酮或它们的混合溶剂，优选氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯或丙酮；所述的碱为无机碱或有机碱，优选吡啶、叔胺、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

步骤(b)中所述(b)中所述的酸酐为乙酸酐或三氟乙酸酐。

步骤(c)中所述的有机溶剂为卤代烃、芳烃、酮或它们的混合溶剂，优选氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮或甲苯；所述的碱为无机碱或有机碱，优选叔胺、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

步骤(d)所述的有机溶剂为醚、卤代烃、芳烃、醇或它们的混合溶剂，优选乙二醇、氯仿、二氯甲烷、乙醇或甲苯。

步骤(e)中所述的有机溶剂为卤代烃、芳烃、醇或它们的混合溶剂，优选氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙二醇或甲苯；所述的碱为无机碱或有机碱，优选叔胺、氢氧化钾或碳酸氢钾。

步骤(f)中所述的有机溶剂为乙腈、芳烃、酮或它们的混合溶剂，优选乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮或甲苯；所述的碱为无机碱或有机碱，优选叔胺、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

本发明所述1-乙酰基-N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物合成的化学反应式为：

R¹、R²、R³同上。

本发明方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和。

具体实施方式

实施例1

a)N-氯代丙烷苯胺的制备：

室温下将苯胺(0.05mol)，加入1-溴-3氯丙烷(0.05mol)，KI(0.005mol)，30mL乙腈，加入到三口烧瓶中，安装回流冷凝管，在搅拌下加热至80℃，反应3小时后冷却至室温，过滤，减压蒸馏脱除溶剂，残留物柱层析纯，得到N-氯代丙烷苯胺产率：65％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ7.22-7.17(m，2H)，6.75-6.71(m，1H)，6.62-6.59(m，2H)，3.65(brs，1H)，3.62-3.59(m，2H)，3.28(t，J＝6.6Hz，2H)，2.04-1.98(m，2H)；电喷雾质谱ESI-MS＝169.8[M+H]⁺

b)N-乙酰基-4-哌啶甲酸的制备：

将4-哌啶甲酸(0.05mol，6.5g)溶解在30mL乙酸酐中，加热至110℃，反应4小时后减压浓缩，得到黄色固体N-乙酰基-4-哌啶甲酸。

纯品为白色固体，产率81％，熔点178-180℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ4.41-4.38(m，1H)，4.31-4.78(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.61-2.56(m，1H)，2.12(s，3H)，2.01-1.96(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)

c)1-乙酰基-N-(3-氯丙烷基)N-苯基哌啶-4-酰胺的制备：

将N-乙酰基-4-哌啶甲酸(5mmol，0.85g)溶于10mL的二氯亚砜中，回流4小时后减压脱除过量的二氯亚砜，得到化合物N-乙酰基-4-哌啶甲酰氯，冷却后加入15mL的二氯甲烷备用。

将三乙胺(1.2g，12mmol)加入到N-氯代丙烷苯胺(0.33g，2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，再将N-乙酰基-4-哌啶甲酰氯的二氯甲烷溶液在0℃下缓慢滴加到搅拌的溶液中，1小时后撤去冰浴在室温下搅拌11小时，再分别用饱和NaHCO₃溶液(30mL)、盐酸(30mL，2molL^-1)和的饱和食盐水(30mL)溶液洗涤，用分液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲烷，残留物经过柱层析分离纯化。

纯品为白色固体，产率：75％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ7.42-7.34(m，3H)，7.12-7.10(m，2H)，4.43(d，J＝13.2Hz，1H)，3.76-3.67(m，3H)，3.46(t，J＝6.8Hz，2H)，2.77-2.74(m，1H)，2.32-2.24(m，2H)，1.97(s，3H)，1.96-1.91(m，2H)，1.71-1.56(m，4H)；质谱ESI-MS＝344.9[M+Na]⁺

d)2-苄烯基-3-喹宁环酮的制备：

将3-喹啉环酮盐酸盐(0.8g，5mmol)加入到三口瓶中，再加入20mL无水乙醇，向3-喹啉环酮盐酸盐的无水乙醇溶液加入(0.24g，6mmol)NaOH，搅拌反应半小时后再滴加(0.8mL，8mmol)的苯甲醛，滴加完毕后加热至60℃，反应3小时后冷却至室温，加入50mL水继续搅拌半小时，过滤，使用20mL水∶乙醇体积比1∶1洗涤，得黄色固体，产率90％。

e)4-(3-苯基-1-氢吡唑-5-基)哌啶的制备：

将2-苄烯基-3-喹宁环酮(1.2g，5mmol)加入到三口瓶中，再加入乙二醇(30mL)，向反应体系中加入KOH(5g)，搅拌使KOH完全溶解，再向三口瓶中加入水合肼(0.6mL，80％)，滴加完毕后，加热至110℃，反应半小时后，加热至回流，反应5小时后冷却至室温，加入60mL水，搅拌半小时，过滤，干燥。

纯品为白色固体，熔点182-184℃.产率85％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，ppm)：δ12.65(brs，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，6.46(s，1H)，3.00-2.97(m，2H)，2.73-2.65(m，1H)，2.60-2.53(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.56-1.49(m，2H)；质谱ESI-MS＝227.8[M+Na]⁺

f)1-乙酰基-N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-氢-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙烷基)-4-酰胺的制备

室温下向化合物1-乙酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺(0.33g，1mmol)和化合物4-(3-苯基-1-氢吡唑-5-基)哌啶(0.08g，0.3mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入KI(0.2g)和K₂CO₃(0.3g)，加热至80℃，反应24小时后冷却至室温，减压蒸溜脱除溶剂，残留物经过水(30mL)洗，乙酸乙酯(2×30mL)萃取，用分液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂乙酸乙酯，残留物经过柱层析分离纯化。

纯品为黄色油状物，产率55％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，ppm)：δ12.55(br，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.43-7.32(m，5H)，7.29-7.25(m，1H)，6.46(s，1H)，4.26(d，J＝14.4Hz，1H)，3.68(d，J＝14.4Hz，1H)，3.63(t，J＝6.8Hz，2H)，2.87(d，J＝11.2Hz，2H)，2.72-2.69(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，2.30(t，J＝6.8Hz，3H)，2.26-2.18(m，1H)，1.98-1.86(m，7H)，1.62-1.57(m，7H)，1.40-1.36(m，1H)；¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆，ppm)173.7，168.4，142.6，130.3，129.1，128.7，128.4，127.7，125.4，99.3，55.7，53.4，47.5，31.9，29.2，28.5，25.0，21.6；质谱ESI-MS＝514.2[M+H]⁺

实施例2

a)、b)、c)步骤同实施例1。

d)2-(4-氯苄烯基)-3-喹宁环酮的制备：

将3-喹啉环酮盐酸盐(0.8g，5mmol)加入到三口瓶中，再加入20mL无水乙醇，向3-喹啉环酮盐酸盐的无水乙醇溶液加入(0.24g，6mmol)NaOH，搅拌反应半小时后再滴加(1.4g，10mmol)的4-氯苯甲醛，滴加完毕后加热至回流，反应4小时后冷却至室温，加入50mL水继续搅拌半小时，过滤，使用20mL水∶乙醇体积比1∶1洗涤，得黄色固体，产率90％。

e)4-(3-(4-氯苯基)-1-氢吡唑-5-基)哌啶的制备：

将2-(4-氯苄烯基)-3-喹宁环酮(1.3g，5mmol)加入到三口瓶中，再加入乙二醇(30mL)，向反应体系中加入KOH(5g)，搅拌使KOH完全溶解，再向三口瓶中加入水合肼(0.3mL，80％)，滴加完毕后，加热至110℃，反应2小时后冷却至室温，加入60mL水，搅拌半小时，过滤，干燥。

纯品为白色固体，熔点186-187℃.产率85％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，ppm)：δ12.72(br，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.48(s，1H)，2.99(d，J＝12Hz，2H)，2.73-2.67(m，1H)，2.59-2.53(m，2H)，1.83(d，J＝14Hz，2H)，1.55-1.45(m，2H)

(f)1-乙酰基-N-苯基-N-(3-(4-(3-(4-氯苯基)-1-氢-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙烷基)-4-酰胺的制备

室温下向化合物1-乙酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺(0.35g，1mmol)和化合物4-(3-(4-氯苯基)-1-氢吡唑-5-基)哌啶(0.25g，1mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入KI(0.2g)和K₂CO₃(0.3g)，加热至回流，反应5小时后冷却至室温，减压蒸溜脱除溶剂，残留物经过水(30mL)洗，乙酸乙酯(2×30mL)萃取，用分液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂乙酸乙酯，残留物经过柱层析分离纯化。

纯品为黄色油状物，产率50％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，ppm)：δ7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.44-7.39(m，3H)，7.34(d，J＝7.6Hz，2H)，6.50(s，1H)，4.27(d，J＝12.8Hz，1H)，3.71(d，J＝13.2Hz，1H)，3.63(t，J＝7Hz，2H)，2.91(br，2H)，2.7-2.64(m，2H)，2.37-2.17(m，5H)，1.94(s，3H)，1.94-1.89(m，3H)，1.63-1.56(m，8H)； ¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆，ppm)173.7，168.3，142.6，132.1，130.3，129.1，128.7，128.4，127.1，99.5，55.5，53.2，47.4，45.4，31.6，29.2，28.5，21.6；质谱ESI-MS＝548.2[M+H]⁺

实施实例3

a)3-氯-N-(3-氯丙烷基)苯胺的制备

室温下向3-氯苯胺(1g，0.1mol)的30mL乙腈溶液加入1-溴-3氯丙烷(0.05mol)和KI(0.005mol)，加热至回80℃，反应12小时后冷却至室温，过滤，减压蒸馏脱除溶剂，残留物柱层析纯，得到3-氯-N-(3-氯丙烷基)苯胺，产率：30％；

b)步骤同实施例1。

c)1-乙酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺的制备

将三乙胺(1.2g，12mmol)加入到3-氯-N-(3-氯丙烷基)(0.2g，1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，再将N-乙酰基-4-哌啶甲酰氯的二氯甲烷溶液在0℃下缓慢滴加到搅拌的溶液中，1小时后撤去冰浴在室温下搅拌7小时，再分别用饱和NaHCO₃溶液(30mL)、盐酸(30mL，2molL^-1)和的饱和食盐水(30mL)溶液洗涤，用分液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲烷，残留物经过柱层析分离纯化，产率：60％；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ8.30(d，J＝8Hz，1H)，8.08(t，J＝2.2Hz，1H)，7.70(t，J＝8Hz，1H)，7.58-7.55(m，1H)，4.52(d，J＝13.2Hz，1H)，3.89-3.85(m，2H)，3.80(d，J＝13.2Hz，1H)，3.56(t，J＝6.4Hz，2H)，2.86-2.83(m，1H)，2.37-2.33(m，2H)，2.06(s，3H)，2.05-2.01(m，2H)，1.72-1.64(m，4H)

d)、e)步骤同实施例1。

f)1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(3-苯基-1-氢-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙烷基)-4-酰胺的制备

室温下向化合物1-乙酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺(0.36g，1mmol)和化合物4-(3-苯基-1-氢吡唑-5-基)哌啶(0.23g，1mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入KI(0.2g)和K₂CO₃(0.3g)，加热至回流，反应12小时后冷却至室温，减压蒸溜脱除溶剂，残留物经过水(30mL)洗，乙酸乙酯(2×30mL)萃取，用分液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂乙酸乙酯，残留物经过柱层析分离纯化。

纯品为黄色油状物，产率55％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)：7.70-7.68(m，2H)，7.39-7.35(m，4H)，7.31-7.27(m，1H)，7.22(s，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.34(s，1H)，4.52(d，J＝13.6Hz， 1H)，3.76(d，J＝13.6Hz，1H)，3.74-3.67(m，2H)，2.95(d，J＝11.2Hz，2H)，2.84(t，J＝11.2Hz，1H)，2.70-2.64(m，1H)，2.38-2.32(m，4H)，2.04(s，3H)，2.03-1.94(m，4H)，1.80-1.72(m，8H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃，ppm)173.8，168.8，152.2，149.0，143.6，135.4，132.3，130.8，128.7，128.6，128.4，127.8，126.5，125.6，99.5，55.9，53.6，48.1，45.5，40.7，39.5，34.2，31.9，28.8，28.3，25.3，21.3；质谱ESI-MS＝548.2[M+H]⁺

实施实例4

a)N-(3-氯丙烷基)-4-甲基苯胺的制备

室温下向4-甲基苯胺(0.05mol)的30mL乙腈溶液加入1-溴-3氯丙烷(0.05mol)和KI(0.005mol)，加热至30℃，反应1小时后冷却至室温，过滤，减压蒸馏脱除溶剂，残留物柱层析纯，得到N-(3-氯丙烷基)-4-甲基苯胺，产率：80％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ7.07-7.04(m，2H)，6.63-6.60(m，2H)，3.69(t，J＝3.2Hz，2H)，3.67(brs，1H)，3.35(t，J＝6.8Hz，2H)，3.31(d，J＝6Hz，3H)，2.13-2.06(m，2H)

b)的制备方法同实施例1

c)1-乙酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-(4-甲基苯基)哌啶-4-酰胺的制备

将N-乙酰基-4-哌啶甲酸(5mmol，0.85g)溶于10mL的二氯亚砜中，回流5小时后减压脱除过量的二氯亚砜，得到化合物N-乙酰基-4-哌啶甲酰氯，冷却后加入15mL的二氯甲烷备用。

将三乙胺(1.2g，12mmol)加入到N-(3-氯丙烷基)-4-甲基苯胺(0.37g，2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，再将N-乙酰基-4-哌啶甲酰氯的二氯甲烷溶液在0℃下缓慢滴加到搅拌的溶液中，1小时后撤去冰浴搅拌过夜，再分别用饱和NaHCO₃溶液(30mL)、盐酸(30mL，2molL^-1)和的饱和食盐水(30mL)溶液洗涤，用分液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲烷，残留物经过柱层析分离纯化。

纯品为白色固体，产率：75％，熔点：99-101℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ7.22(d，J＝8Hz，2H)，7.01(d，J＝8Hz，2H)，4.46(d，J＝13.6Hz，1H)，3.76-3.70(m，3H)，3.49(t，J＝6.8Hz，2H)，2.82-2.75(m，1H)，2.38(s，3H)，2.36-2.26(m，2H)，2.01(s，3H)，1.99-1.94(m，2H)，1.75-1.71(m，1H)，1.65-1.56(m，3H)

d)、e)步骤同实施例1

f)1-乙酰基-N-(3-(4-(3-苯基-1-氢-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙烷基)-N-对甲基苯基-4-酰胺的制备

室温下向化合物1-乙酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-(4-甲基苯基)哌啶-4-酰胺(0.34g，1mmol)和化合物4-(3-苯基-1-氢吡唑-5-基)哌啶(0.23g，1mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入KI(0.2g)和K₂CO₃(0.3g)，加热至回流，反应10小时后冷却至室温，减压蒸溜脱除溶剂，残留物经过水(30mL)洗，乙酸乙酯(2×30mL)萃取，用分液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂乙酸乙酯，残留物经过柱层析分离纯化。

纯品为黄色油状物，产率60％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ7.70-7.68(m，2H)，7.36(t，J＝7.4Hz，2H)，7.3-7.26(m，1H)，7.23(d，J＝7.2Hz，2H)，7.05(d，J＝8Hz，2H)，6.34(s，1H)，4.51(d，J＝13.2Hz，1H)，3.76-3.66(m，3H)，3.10(d，J＝10.4Hz，2H)，2.85-2.71(m，2H)， 2.52-2.49(m，2H)，2.41(s，3H)，2.40-2.32(m，2H)，2.04(s，3H)，2.01-1.95(m，4H)，1.88-1.60(m，8H)

质谱ESI-MS＝528.2[M+H]⁺

实施实例5

a)步骤同实施例4。

b)N-三氟乙酰基-4-哌啶甲酸的制备：

将4-哌啶甲酸(0.05mol，6.5g)溶解在20mL三氟乙酸酐中，加热至50℃，反应6小时后减压浓缩，得到黄色固体N-三氟乙酰基-4-哌啶甲酸。

纯品为白色固体，产率81％，熔点115-117℃。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ1H NMR(400MHz，CDCl3)4.33-4.27(m，1H)，3.95(d，J＝14Hz，1H)，3.34-3.27(m，1H)，3.15-3.08(m，1H)，2.72-2.65(m，1H)，2.09-2.03(m，2H)，1.86-1.74(m，2H).ESI-MS＝247.7[M+Na]⁺，223.3[M-H]^-

c)1-三氟乙酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺的制备：

将N-三氟乙酰基-4-哌啶甲酸(1.2g，5mmol)溶于10mL的二氯亚砜中，回流5小时后减压脱除过量的二氯亚砜，得到化合物N-乙酰基-4-哌啶甲酰氯，冷却后加入15mL的二氯甲烷备用。

将三乙胺(1.2g，12mmol)加入到N-(3-氯丙烷基)-4-甲基苯胺(0.38g，2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，再将N-三氟乙酰基-4-哌啶甲酰氯的二氯甲烷溶液在0℃下缓慢滴加到搅拌的溶液中，1小时后撤去冰浴搅拌过夜，再分别用饱和NaHCO₃溶液(30mL)、盐酸(30mL，2molL^-1)和的饱和食盐水(30mL) 溶液洗涤，用分液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂二氯甲烷，残留物经过柱层析分离纯化。

纯品为白色固体，产率：70％。

d)2-(4-甲氧苄烯基)-3-喹宁环酮的制备：

将3-喹啉环酮盐酸盐(0.8g，5mmol)加入到三口瓶中，再加入20mL无水乙醇，向3-喹啉环酮盐酸盐的无水乙醇溶液加入(0.24g，6mmol)NaOH，搅拌反应半小时后再滴加(1.4g，10mmol)的4-甲氧基苯甲醛，滴加完毕后加热至回流，反应4小时后冷却至室温，加入50mL水继续搅拌半小时，过滤，使用20mL水∶乙醇体积比1∶1洗涤，得黄色固体，产率90％。

e)4-(3-(4-甲氧基苯基)-1-氢吡唑-5-基)哌啶的制备：

将2-(4-甲氧基苯烯基)-3-喹宁环酮(1.3g，5mmol)加入到三口瓶中，再加入乙二醇(30mL)，向反应体系中加入KOH(5g)，搅拌使KOH完全溶解，再向三口瓶中加入水合肼(0.6mL，80％)，滴加完毕后，加热至110℃，反应半小时后，加热至回流，反应5小时后冷却至室温，加入60mL水，搅拌半小时，过滤，干燥。

纯品为白色固体，熔点181-182℃.产率85％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，ppm)：δ12.50(br，1H)，7.68-7.65(m，2H)，6.96-6.94(m，2H)，6.35(s，1H)，3.77(s，3H)，3.00-2.97(m，2H)，2.70-2.64(m，1H)，2.59-2.52(m，2H)，1.84-1.81(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)

f)N-(3-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1氢-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙烷基)-N-对甲基苯基-1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-酰胺的制备：

室温下向化合物1-三氟乙酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺(0.4g，1mmol)和化合物4-(3-(4-甲氧基苯基)-1-氢吡唑-5-基)哌啶(0.25g，1mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入KI(0.2g)和K₂CO₃(0.3g)，加热至回流，反应8小时后冷却至室温，减压蒸溜脱除溶剂，残留物经过水(30mL)洗，乙酸乙酯(2×30mL)萃取，用分液漏斗分出有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸溜脱除溶剂乙酸乙酯，残留物经过柱层析分离纯化。

纯品为黄色油状物，产率60％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.25(s，1H)，4.40(d，J＝13.2Hz，1H)，3.93(d，J＝13.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.70-3.65(m，2H)，3.27(d，2H)，2.94-2.83(m，2H)，2.75-2.72(m，2H)，2.61-2.43(m，4H)，2.39(m，3H)，2.05-2.01(m，3H)，1.93-1.88(m，2H)，1.81-1.68(m，5H)；¹³CNMR(100MHz，DMSO-d₆，ppm)δ176.3，174.1，159.5，155.3(q，J＝3.5Hz)，151.8，147.2，138.9，138.7，130.8，127.8，126.9，124，114.2，99.1，55.3，55.1，52.5，47.2，44.9，42.7，38.7，32.9，29.8，28.8，27.9，23.7，22.5，21.1.ESI-MS＝612.2[M+H]⁺，609.9[M-H]^-

实施实例6：本发明化合物的抗HIV-1活性评价

本发明涉及的化合物在TZM-B1细胞中的测定体外抗HIV-1活性。首先将适量TZM-B1细胞(3×10⁴/mL)接种到96孔板，第二天将100μL不同浓度的化合物溶液和100μL一定毒力的病毒溶液加入96孔板中，每种化合物设4个浓度，每种浓度设3个复孔，37℃，5％二氧化碳培养箱中，培养40～48小时。然后用MAGI test法(单周期蓝斑测试法)进行蓝斑计数，分析化合物抗病毒活性，用寇式改良法计算化合物的半数抑制浓度(IC₅₀)。

实施实例7：本发明化合物的细胞毒性评价

首先将适量TZM-B1细胞(3×10⁴/mL)接种到96孔板，然后将100μL不同浓度的化合物溶液加入96孔板中，每种化合物设4个浓度，每种浓度设3 个复孔，37℃，5％二氧化碳培养箱中，培养40～48小时；然后用CCK8试剂盒测定化合物细胞毒性。每孔加入10μL CCK8溶液，37℃，5％二氧化碳孵育1～4小时，酶标仪450nm/630nm测定吸光度，计算化合物细胞生长抑制率，用寇式改良法计算化合物的半数细胞毒性浓度(CC₅₀)。

实施例化合物的HIV-1的体外抗HIV抑制活性(IC₅₀)以及细胞毒性(CC₅₀)示于下表。

编号	IC₅₀(μM)	CC₅₀(μM)
			实施例1	6.55	80.50
实施例2	0.025	5.35
			实施例3	0.54	10.80
实施例4	5.50	32.66
			实施例5	0.08	8.30

Claims

1.由下述通式(I)表示的1-乙酰基-N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物

R²表示-H、-CH₃、-Cl、-NO₂或-CN；R³表示-CH₃或-CF₃。

2.根据权利要求1所述的1-乙酰基-N-苯基-N-(3-(4-(3-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)丙基)-4-酰胺衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(a)以式(II)表示的取代苯胺和式(III)表示的1-溴-3-氯丙烷在有机溶剂和碱作用下反应制得式(IV)表示的N-氯代烷基取代苯胺，化合物(II)和(III)的物质的量比为1∶1～2，反应温度30～80℃，反应时间1～12小时；

R²定义同权利要求1中通式(1)中的定义；

(b)将式(V)表示的化合物加入到酸酐中反应制得以(VI)表示的N-酰基哌啶酸，式(V)化合物与酸酐的物质的量比为1∶3～5，反应温度为50～110℃，反应时间4～6小时；

R³定义同权利要求1中通式(1)中的定义；

(c)式(VI)表示的化合物中加入氯化亚砜，回流4～5小时后减压脱除过量的二氯亚砜，得到其酰氯(VII)，冷却后加入二氯甲烷备用；

将N-氯代烷基取代苯胺(IV)与N-取代哌啶酰氯(VII)在有机溶剂和碱的作用下反应生成式(VIII)表示的1-酰基-N-(3-氯丙烷基)-N-苯基哌啶-4-酰胺，式(IV)和式(VII)化合物的物质的量比为1∶2～4，反应温度为0℃至室温，反应时间8～12小时；

R³定义同权利要求1中通式(1)中的定义；

(d)将式(IX)化合物与式(X)表示的取代苯甲醛在有机溶剂和碱的作用下反应制得式(XI)表示的2-苄烯基-3-喹宁环酮，式(IX)和式(X)化合物的物质的量比为1∶1.5～2，反应温度为60～80℃，反应时间3～4小时；

R¹定义同权利要求1中通式(1)中的定义；

(e)将(XI)化合物在有机溶剂中与水合肼反应制得式(XII)化合物，式(Ⅺ)和水合肼物质的量的比为1∶2～4，反应温度为110～180℃，反应时间4-12小时；

R¹定义同权利要求1中通式(1)中的定义；

(f)将式(VIII)表示的化合物与式(XII)表示的化合物在有机溶剂和碱的作用下反应制得式(I)表示的化合物；化合物(VIII)和化合物(XII)

的物质的量比为3∶1～3，反应温度为30～80℃，反应时间5～24小时其中，R¹，R²，R³表示的基团同权利要求1所述；

步骤(a)中所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯或丙酮之一；所述的碱为吡啶、叔胺、碳酸氢钠或碳酸氢钾；

步骤(c)中所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮或甲苯之一；所述的碱为叔胺、碳酸氢钠或碳酸氢钾；

步骤(d)所述的有机溶剂为乙二醇、氯仿、二氯甲烷、乙醇或甲苯之一；

步骤(e)中所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙二醇或甲苯之一；

步骤(f)中所述的有机溶剂乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮或甲苯之一；所述的碱为叔胺、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

3.根据权利要求2的方法，其特征在于：步骤(b)中所述的酸酐为乙酸酐或三氟乙酸酐。