CN101812016B - 一种制备依托昔布中间体-6-甲基烟酸及其酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及依托昔布的中间体6-甲基烟酸及其酯的制备方法，该制备方法包括卤化反应、水解反应和还原反应脱卤，本发明方法生产工艺简单，反应条件温和，适用于商业化生产。
Description
技术领域
本发明属于依托昔布(etoricoxib)的中间体合成领域，特别是涉及合成依托昔布中间体6-甲基烟酸及其酯的制备方法。
背景技术
依托昔布是默克公司开发的一种COX-2抑制剂，临床主要用于抗炎镇痛。专利WO9955830(中国专利为ZL99807550.7)中公开了通过6-甲基烟酸甲酯或者6-甲基烟酸合成依托昔布的工艺。现有合成6-甲基烟酸的方法是以2-甲基-5-乙基吡啶为原料，经高锰酸钾、硝酸、或臭氧、氧气氧化制得。
用高锰酸钾工艺【中国医药工业杂志，36(5)，266-267；2005】制备6-甲基烟酸，每公斤的6-甲基烟酸成品需3.9kg高锰酸钾和87L水。
用硝酸工艺JP 2002003476制备6-甲基烟酸，是以硫酸钒为催化剂，向2-甲基-5-乙基吡啶和硫酸的混合液中滴加硝酸于130～140℃反应，收率68％，纯度仅为71.6％。
JP11343283是以硫酸锰和硫酸钴为催化剂，水为溶剂，向2-甲基-5-乙基吡啶和硫酸的混合液中通入臭氧，于130℃反应3h，收率仅为30％。
JP 2002265451是向5-乙基-2-甲基吡啶、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、二氧化氮、醋酸钴、醋酸锰、醋酸的混合液中通入氧气，于150℃反应5h，收率为40％。
总之，用上述以2-甲基6-乙基吡啶为原料的工艺路线的技术生产6-甲基烟酸及其酯，主要设备多采用防腐性能优良、价格较贵的钛合金材质，反应时间长、收率低或需高温高压等苛刻条件，存在着安全隐患大问题，因而在本领域需要一种新的适宜工业化生产的制备6-甲基烟酸及其酯的方法。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种反应条件温和、原料来源方便、制备过程简单的依托昔布中间体I合成方法。
本发明所提供的制备依托昔布中间体I合成方法，包括在化合物II的2位进行卤化反应得到化合物III，化合物III水解或水解后进行酯化得到化合物IV，化合物IV脱卤得到中间体I或者如果得到中间体I是酯，还可以去酯化得到酸，其中R为氢，或者C1～C4的烷基，X为卤素。
优选地是，所述R为甲基。
优选地是，所述卤素X为氯或溴。
优选地是，化合物II卤化反应得到化合物III的中所应用的卤化试剂为五氯化磷或三氯氧磷，其中卤化试剂与化合物II的摩尔比为1∶1～10∶1，优选地是所述卤化物与化合物II的摩尔比3∶1～8∶1，更优选地是所述卤化物与化合物II的摩尔比7∶1。
优选地是，化合物III在碱性条件下水解，更优选地是用氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液进行水解。
优选地是，化合物IV经过还原反应脱卤得到化合物I，当化合物IV中R为氢时，所述还原反应试剂为钯碳/氢气和镍-铝/氢氧化钠中的一种；当化合物IV中R为烷基时，所述还原反应试剂为钯碳/氢气、活泼金属/酸以及镍-铝/氢氧化钠中的一种。更优选地是，当化合物IV中R为烷基时，所述还原反应试剂为锌/甲酸和/或醋酸。
本发明方法工艺简单，反应条件温和，适用于商业化生产。
具体实施方式
实施例1：3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮的合成
在1000ml反应瓶中投入71g甲醇钠，400ml甲苯，冷却至12℃，滴加69g丙酮和88g甲酸乙酯的混和液，滴完后室温搅拌2小时，用300ml和200ml水各洗一次，弃甲苯，合并水层，再加入冰乙酸21.5g，哌啶16.3g，氰乙酰胺100g升温回流2h后，盐酸调节pH为5.5，冷却，过滤，水洗，烘干，可得3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮89g，色谱纯度(HPLC)大于99％。
实施例2：2-氯-6-甲基烟酸的合成
在1000ml反应瓶中投入360ml(3.9mol)三氯氧磷，73.5g(0.55mol)3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮，加热回流2.5h后，回收三氯氧磷，将反应液倾入含60g氢氧化钠的水中分解，冷却，过滤，水洗。将所得沉淀湿品投入另一1000ml反应瓶，加入300ml水，36g氢氧化钠，搅拌溶解，加热，于82℃保温6h，冷却到42℃，用浓盐酸调节pH＝7，加入15g活性炭脱色0.5h，过滤，滤液升温，于62℃滴加浓盐酸至pH＝2.0，保温0.5h后冷却，过滤，水洗，烘干得类白色粉末72g，色谱纯度(HPLC)大于99％。
实施例3：2-氯-6-甲基烟酸甲酯的制备
在1000ml反应瓶中投入72g(0.42mol)2-氯-6-甲基烟酸，210ml苯，72ml(1mol)氯化亚砜，加热回流3h，浓缩回收苯与氯化亚砜至干，补加60ml苯的酰氯液。在另一反应瓶中加入72ml甲醇(1.8mol)，120ml苯，于10℃滴加上述酰氯液，滴毕后搅拌2h，倾入含48g碳酸氢钠的水中，静置分出苯层，水层再用苯萃取两次，合并苯层，浓缩回收苯，得2-氯-6-甲基烟酸甲酯73.5g，色谱纯度(GC)大于98％。
实施例4：6-甲基烟酸甲酯的制备
在1000ml反应瓶中投入73.5g(0.40mol)2-氯-6-甲基烟酸甲酯，240ml甲醇，450ml水，66g(1mol)锌粉，加热到回流，缓慢滴加37.5g甲酸和15g冰醋酸的混合液，滴完后继续加热回流5.0h，过滤，甲醇洗涤，浓缩滤洗液，加入120ml二氯甲烷，60ml水，150ml氨水，搅拌后静置分层， 水层再用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷后减压蒸馏，收集98～100℃/5mmHg馏分，可得6-甲基烟酸甲酯45g，色谱纯度(GC)大于98％。
实施例5：6-甲基烟酸甲酯的制备
在500ml高压釜中投入73.5g(0.40mol)2-氯-6-甲基烟酸甲酯，240ml甲醇，36g无水醋酸钠，10％的Pd(C)2.5g，于65℃通氢气0.4MPa，搅拌反应至GC显示原料消失，过滤，浓缩，加入150ml二氯甲烷，100ml水，搅拌后静置分层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷后减压蒸馏，收集98～100℃/5mmHg馏分，可得6-甲基烟酸甲酯43g，色谱纯度(GC)大于98％。
实施例6：6-甲基烟酸的制备
在1000ml反应瓶中投入200g 6-甲基烟酸甲酯，500ml甲醇，滴加60g NaOH的130ml水溶液，常温搅拌过夜，然后用盐酸中和，浓缩甲醇至尽，掺入水150ml，于50℃滴加约110ml盐酸调节pH为2.1，冷却，过滤，水洗，烘干，可得6-甲基烟酸140g，色谱纯度(HPLC)大于99％。
实施例7：6-甲基烟酸的制备
在1000ml高压釜中投入103g(0.60mol)2-氯-6-甲基烟酸，500ml水，25g NaOH，10％的Pd(C)8g，于65℃通氢气0.7MPa，搅拌反应至HPLC显示原料消失，过滤，浓缩至180ml，冷却，过滤，水洗，烘干，可得6-甲基烟酸69g，色谱纯度(GC)大于98％。
Claims (5)
1.一种制备依托昔布中间体6-甲基烟酸或6-甲基烟酸甲酯的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮的合成：
在1000ml反应瓶中投入71g甲醇钠，400ml甲苯，冷却至12℃，滴加69g丙酮和88g甲酸乙酯的混和液，滴完后室温搅拌2小时，用300ml和200ml水各洗一次，弃甲苯，合并水层，再加入冰乙酸21.5g，哌啶16.3g，氰乙酰胺100g升温回流2h后，盐酸调节pH为5.5，冷却，过滤，水洗，烘干，可得3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮89g，HPLC色谱纯度大于99％；
(2)2-氯-6-甲基烟酸的合成：
在1000ml反应瓶中投入360ml三氯氧磷，73.5g 3-氰基-6-甲基-2(1H)吡啶酮，加热回流2.5h后，回收三氯氧磷，将反应液倾入含60g氢氧化钠的水中分解，冷却，过滤，水洗，将所得沉淀湿品投入另一1000ml反应瓶，加入300ml水，36g氢氧化钠，搅拌溶解，加热，于82℃保温6h，冷却到42℃，用浓盐酸调节pH＝7，加入15g活性炭脱色0.5h，过滤，滤液升温，于62℃滴加浓盐酸至pH＝2.0，保温0.5h后冷却，过滤，水洗，烘干得类白色粉末72g，HPLC色谱纯度大于99％；
(3)将2-氯-6-甲基烟酸经脱氯反应制备6-甲基烟酸，或者
将2-氯-6-甲基烟酸经酯化反应制备2-氯-6-甲基烟酸甲酯，再经脱氯反应制备6-甲基烟酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)为：
在1000ml高压釜中投入103g 2-氯-6-甲基烟酸，500ml水，25g NaOH，10％的Pd(C)8g，于65℃通氢气0.7MPa，搅拌反应至HPLC显示原料消失，过滤，浓缩至180ml，冷却，过滤，水洗，烘干，得6-甲基烟酸69g，GC色谱纯度大于98％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)为：
在1000ml反应瓶中投入72g 2-氯-6-甲基烟酸，210ml苯，72ml氯化亚砜，加热回流3h，浓缩回收苯与氯化亚砜至干，补加60ml苯的酰氯液，在另一反应瓶中加入72ml甲醇，120ml苯，于10℃滴加上述酰氯液，滴毕后搅拌2h，倾入含48g碳酸氢钠的水中，静置分出苯层，水层再用苯萃取两次，合并苯层，浓缩回收苯，得2-氯-6-甲基烟酸甲酯73.5g，GC色谱纯度大于98％；
在1000ml反应瓶中投入73.5g 2-氯-6-甲基烟酸甲酯，240ml甲醇，450ml水，66g锌粉，加热到回流，缓慢滴加37.5g甲酸和15g冰醋酸的混合液，滴完后继续加热回流5.0h，过滤，甲醇洗涤，浓缩滤洗液，加入120ml二氯甲烷，60ml水，150ml氨水，搅拌后静置分层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷后减压蒸馏，收集98～100℃/5mmHg馏分，得6-甲基烟酸甲酯45g，GC色谱纯度大于98％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)为：
在1000ml反应瓶中投入72g 2-氯-6-甲基烟酸，210ml苯，72ml氯化亚砜，加热回流3h，浓缩回收苯与氯化亚砜至干，补加60ml苯的酰氯液，在另一反应瓶中加入72ml甲醇，120ml苯，于10℃滴加上述酰氯液，滴毕后搅拌2h，倾入含48g碳酸氢钠的水中，静置分出苯层，水层再用苯萃取两次，合并苯层，浓缩回收苯，得2-氯-6-甲基烟酸甲酯73.5g，GC色谱纯度大于98％；
在500ml高压釜中投入73.5g 2-氯-6-甲基烟酸甲酯，240ml甲醇，36g无水醋酸钠，10％的Pd(C)2.5g，于65℃通氢气0.4MPa，搅拌反应至GC显示原料消失，过滤，浓缩，加入150ml二氯甲烷，100ml水，搅拌后静置分层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷后减压蒸馏，收集98～100℃/5mmHg馏分，得6-甲基烟酸甲酯43g，GC色谱纯度大于98％。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：
(4)在1000ml反应瓶中投入200g 6-甲基烟酸甲酯，500ml甲醇，滴加60g NaOH的130ml水溶液，常温搅拌过夜，然后用盐酸中和，浓缩甲醇至尽，掺入水150ml，于50℃滴加约110ml盐酸调节pH为2.1，冷却，过滤，水洗，烘干，可得6-甲基烟酸140g，HPLC色谱纯度大于99％。
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