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CN101801931A - 作为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物 - Google Patents

作为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物 Download PDF

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CN101801931A
CN101801931A CN200880107102A CN200880107102A CN101801931A CN 101801931 A CN101801931 A CN 101801931A CN 200880107102 A CN200880107102 A CN 200880107102A CN 200880107102 A CN200880107102 A CN 200880107102A CN 101801931 A CN101801931 A CN 101801931A
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埃玛·特理卡柏拉斯贝拉特
蒙萨特·埃拉索拉
伊罗莎·纳瓦罗拉米罗
席维·雅方奎那保
阿岚沙稣·卡尔达斯费哥拉斯
马利亚·伊翠拉·洛索亚泰瑞比欧
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Abstract

本发明揭露新颖的具有式(I)之化学结构之氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物；以及其制备方法；包括其的医药组合物；以及其在疗法中用作二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的用途。

Description

作为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物
技术领域
本发明是关于新颖之二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotatedehydrogenase，DHODH)抑制剂。所述化合物适用于治疗、预防或抑制已知藉由抑制二氢乳清酸脱氢酶容易得到改善的疾病及病症，诸如自体免疫疾病、免疫及发炎性疾病、破坏性骨病、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、病毒性疾病及传染性疾病。
背景技术
二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)为催化嘧啶生物合成途径中之第四步骤(亦即，伴随电子经由黄素单核苷酸(flavin mononucleotide)中间物转移至泛醌(ubiquinone)(辅因子Q)的同时，二氢乳清酸(dihydroorotate)转化为乳清酸(orotate))的酶(Loffler等人，Mol CellBiochem，1997)。与仅具有此从无到有途径作为嘧啶源之寄生虫(恶性疟原虫(Plasmodium falciparum))(McRobert等人，Mol BiochemParasitol 2002)及细菌(大肠杆菌(E.coli))相比，哺乳动物细胞具有另一补救途径。
在恒稳增殖期间，不依赖于DHODH之补救途径似乎足以用于对细胞供应嘧啶碱基。只有具有高转换率之细胞且尤其T淋巴细胞及B淋巴细胞需要所述从无到有途径来进行增殖。在所述细胞中，DHODH抑制使细胞周期进程停止，从而抑制DNA合成并因此抑制细胞增殖(Breedveld FC等人，Ann Rheum Dis 2000)。
因此，DHODH抑制剂在以引起慢性炎症及组织毁坏之异常及失控细胞增殖为特征的人类疾病中展现有益的免疫抑制及抗增殖效应。
除制止淋巴细胞增殖外，DHODH抑制剂(亦即，特立氟胺(teriflunomide)、马力提穆斯(Maritimus)(FK778)及布喹那(brequinar))亦因抑制细胞因子产生及核因子(NF)-kB-信号传导、单核细胞迁移及转型生长因子β-1产生之增强而具有消炎作用，且诱导1型T辅助细胞(T helper cell type 1，Th1)转变为2型(Th2)的亚群分化(Manna等人，J Immunol 2000)(Dimitrova等人，J.Immunol2002)。此外，由RANKL介导之破骨细胞分化因DHODH抑制而减轻(Urushibara等人，Arthrititis Rheum 2004)。
在两种已进入临床试验之DHODH抑制剂布喹那(Dexter D.L.等人；Cancer Res.1985)及特立氟胺(A77-1726)的共结晶实验中，发现两者结合于共同位点，亦认为此共同位点为辅因子泛醌之结合位点(Liu等人；Struc.Fold.Des.2000)。
以商品名Arava出售的来氟米特(Leflunomide)(EP 0 780 128、WO 97/34600)为第一种进入市场之DHODH抑制剂。来氟米特为特立氟胺之前药，而特立氟胺为以中等效力抑制人类DHODH之活性代谢物(Fox等人，J.Rheumatol.增刊.1998)。
来氟米特为来自Aventis之疾病调节抗风湿药物(disease modifyinganti-rheumatic drug，DMARD)，其已于1998年获美国食品与药品管理局(FDA)批准用于治疗类风湿性关节炎且于2004年获欧洲药品监管局(EMEA)批准用于治疗牛皮癣性关节炎。目前，来氟米特正被积极开发用于治疗全身性红斑狼疮、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener′sgranulomatosis)(Metzler等人；Rheumatology 2004；43(3)，315-320)及HIV感染。此外，其活性代谢物特立氟胺可有效治疗多发性硬化症且当前正处于临床试验第III阶段(O′Connor等人，Neurology 2006)。
其它紧密相关疾病(诸如强直性脊椎炎(Haibel等人；Ann.Rheum.Dis.2005)、多关节炎型幼年特发性关节炎(Silverman等人；ArthritisRheum.2005)及类肉瘤病(Baughman等人；Sarcoidosis Vasc.DiffuseLung Dis.2004))中出现其它数据。此外，来氟米特及FK778已对细胞巨大病毒展现优良的抗病毒活性。目前，指定来氟米特为器官移植后细胞巨大病毒疾病之二线疗法(John等人，Transplantation 2004)。此外，来氟米特在可由习知给药获得之浓度下使HIV复制降低约75％(Schlapfer E等人，AIDS 2003)。
鉴于藉由抑制二氢乳清酸脱氢酶而介导之生理学效应，最近已揭露若干种DHODH抑制剂用于治疗或预防自体免疫疾病、免疫及发炎性疾病、破坏性骨病、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、病毒性疾病及传染性疾病。参见例如WO 06/044741、WO 06/022442、WO 06/001961、WO 04/056747、WO 04/056746、WO 03/006425、WO 02/080897及WO99/45926。
DHODH抑制在其中起作用之疾病或病症包含(不限于)自体免疫疾病、免疫及发炎性疾病、破坏性骨病、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、病毒性疾病及传染性疾病。
可预防或治疗之自体免疫疾病包含(但不限于)类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣、强直性脊椎炎、韦格纳氏肉芽肿病、多关节炎型幼年特发性关节炎、发炎性肠病(诸如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病(Crohn′s disease))、莱特氏症候群(Reiter′s syndrome)、肌肉纤维疼痛及1型糖尿病。
可预防或治疗之免疫及发炎性疾病包含(但不限于)哮喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、呼吸窘迫症候群、急性或慢性胰腺炎、移植体抗宿主疾病、慢性类肉瘤病、移植排斥反应、接触性皮炎、异位性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、贝切特氏症候群(Behcet syndrome)、发炎性眼病(诸如结膜炎及葡萄膜炎)。
可预防或治疗之破坏性骨病包含(但不限于)骨质疏松症、骨关节炎及多发性骨髓瘤相关骨病。
可预防或治疗之恶性赘生性疾病包含(但不限于)前列腺癌、卵巢癌及脑癌。
可预防或治疗之血管生成相关病症包含(但不限于)血管瘤、眼新血管生成、黄斑变性或糖尿病性视网膜病。
可预防或治疗之病毒性疾病包含(但不限于)HIV感染、肝炎及细胞巨大病毒感染。
可预防或治疗之传染性疾病包含(但不限于)败血症、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症(Gram negative sepsis)、中毒性休克症候群、志贺氏杆菌病(Shigellosis)及其它原虫感染(诸如疟疾)。
发明内容
现已发现，某些氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物为新颖的有效DHODH抑制剂且因此可用于治疗或预防所述疾病。
本发明之其它目的在于提供一种制备所述化合物之方法；包括有效量之所述化合物的医药组合物；所述化合物用于制备治疗藉由抑制DHODH容易得到改善之病理性病状或疾病之药物的用途，其中所述病理性病状或疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣及类肉瘤病；及治疗藉由抑制DHODH容易得到改善之病理性病状或疾病的方法，其中所述病理性病状或疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣及类肉瘤病，所述方法包括将本发明之化合物投与需要治疗之个体。
因此，本发明是关于一种用于治疗或预防藉由抑制二氢乳清酸脱氢酶容易得到改善之病理性病状或疾病的式(I)化合物
Figure GPA00001055601200051
其中：
R1选自由以下各基所构成之族群：氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、-CF3及-OCF3；
R2选自由氢原子、卤素原子及C1-4烷基所构成之族群；
R3选自由以下各基所构成之族群：-COOR5、-CONHR5、四唑基、-SO2NHR5及-CONHSO2R5基团，其中R5选自由氢原子及直链或支链C1-4烷基所构成之族群；
R4选自由氢原子及C1-4烷基所构成之族群；
R9选自由氢原子及苯基所构成之族群；
G1表示选自N及CR6之基团，其中R6选自由以下各基所构成之族群：氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、单环含氮C5-7杂芳基、单环含氮C3-7杂环基及视需要经一或多个选自卤素原子及C1-4烷基之取代基取代的C6-10芳基；
G2表示选自以下各基之基团：
●氢原子、羟基、卤素原子、C3-4环烷基、C1-4烷氧基及-NRaRb，其中
Ra表示C1-4烷基且Rb选自由C1-4烷基及C1-4烷氧基-C1-4烷基所构成之族群，或者
Ra及Rb连同其所连接之氮原子一起形成视需要含有一个氧原子作为另一杂原子的6员至8员饱和杂环；
●含有一或多个氮原子的单环或双环5员至10员杂芳族环，其视需要经一或多个选自以下各基之取代基取代：卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、-CF3、-OCF3及-CONR7R8，其中R7及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或者R7及R8连同其所连接之氮原子一起形成下式之基团：
Figure GPA00001055601200061
其中n为0至3之整数；
及
●苯基，其视需要经一或多个选自以下各基之取代基取代：卤素原子、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、氰基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8、恶二唑基、三唑基、吡唑基及咪唑基，其中恶二唑基、三唑基、吡唑基及咪唑基视需要经C1-4烷基或C3-7环烷基取代且其中R7及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或者R7及R8连同其所连接之氮原子一起形成下式之基团：
Figure GPA00001055601200071
其中n为0至3之整数；
或者，G2连同R6一起形成非芳族C5-10碳环基或C6-10芳基；
及其医药学上可接受之盐及N-氧化物。
如本文中所使用，术语烷基涵盖具有1至4个碳原子的视需要经取代之直链或支链烃基。烷基上之较佳取代基为卤素原子及羟基。
实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基。
如本文中所使用，术语烷氧基涵盖各具有1至4个碳原子的视需要经取代之直链或支链含氧基团。烷氧基上之较佳取代基为卤素原子及羟基。
实例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
如本文中所使用，术语环烷基涵盖视需要经取代之饱和碳环基团，且除非另有说明，否则环烷基通常具有3至7个碳原子、较佳3至4个碳原子。
实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。当环烷基带有2个或2个以上取代基时，取代基可相同或不同。环烷基上之较佳取代基为卤素原子及羟基。
如本文中所使用，术语环烷氧基涵盖饱和含氧碳环基团，且除非另有说明，否则环烷氧基通常具有3至8个碳原子、较佳3至4个碳原子。
实例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基及环庚氧基。当环烷氧基带有2个或2个以上取代基时，取代基可相同或不同。环烷氧基上之较佳取代基为卤素原子及羟基。
如本文中所使用，术语芳基涵盖视需要经取代的C6-C10单环或多环芳基，诸如苯基、萘基、蒽基及菲基。苯基较佳。
所述视需要经取代之芳基通常未经取代或经可相同或不同之1、2或3个取代基取代。取代基较佳选自卤素原子(较佳氟原子)、羟基、烷氧基羰基(其中烷基部分具有1至4个碳原子)、羟基羰基、胺甲酰基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4羟基烷基。当芳基带有2个或2个以上取代基时，取代基可相同或不同。除非另有说明，否则芳基上之取代基本身通常未经取代。
如本文中所使用，术语杂芳基与杂芳族环可互换使用，且通常涵盖包括至少一个杂芳族环且含有至少一个选自O、S及N之杂原子的5员至14员环系统、较佳5员至10员环系统。杂芳基可为单一环(单环)或两个或两个以上稠环(多环)，其中至少一个环含有杂原子。
如本文中所使用，术语杂环基通常涵盖非芳族饱和或不饱和C3-C10碳环系统，诸如5员、6员或7员基团，其中一或多个(例如1、2、3或4个)碳原子(较佳1或2个碳原子)经选自N、O及S之杂原子置换。饱和杂环基较佳。
如本文中所使用，术语卤素原子涵盖氯、氟、溴或碘原子，通常为氟、氯或溴原子。术语卤基当用作前缀时具有相同含义。
如本文中所使用，本发明之通用结构中所存在的某些原子、基团、部分、链或环“视需要经取代”。此意谓所述原子、基团、部分、链或环可未经取代或在任何位置经一或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，由此与未经取代之原子、基团、部分、链或环结合之氢原子经化学上可接受之原子、基团、部分、链或环置换。当存在两个或两个以上取代基时，各取代基可相同或不同。
如本文中所使用，术语医药学上可接受之盐涵盖与医药学上可接受之酸或碱所形成的盐。医药学上可接受之酸包含：无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸及硝酸；及有机酸，例如柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、环己基胺磺酸(cyclohexylsulfamic)(环拉酸(cyclamic))或对甲苯磺酸。医药学上可接受之碱包含碱金属(例如钠或钾)氢氧化物及碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物及有机碱，例如烷基胺、芳基烷基胺及杂环胺。
本发明之其它较佳盐为四级铵化合物，其中等量的阴离子(X-)与N原子之正电荷结合。X-可为各种无机酸之阴离子，诸如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有机酸之阴离子，诸如乙酸根、顺丁烯二酸根、反丁烯二酸根、柠檬酸根、草酸根、丁二酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲烷磺酸根及对甲苯磺酸根。X-较佳为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、顺丁烯二酸根、草酸根、丁二酸根或三氟乙酸根之阴离子。X-更佳为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲烷磺酸根。
在R3为COOH基团之特定情况下，有利的是藉由用如上所述之医药学上可接受之碱所衍生之阳离子置换羧基之氢原子而得到衍生于相应羧酸的盐。
如本文中所使用，N-氧化物是使用便利的氧化剂，由分子中所存在之三级碱式胺或亚胺形成。
病理性病状或疾病较佳选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣及类肉瘤病。
R1通常选自由以下各基所构成之族群：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-4烷基、C3-4环烷基及-CF3基团。
R2通常选自由氢、卤素原子及甲基所构成之族群。
G1通常选自由以下各基所构成之族群：氮原子、CCl、CF、CH、C(CH3)、C(环丙基)、C(苯基)及C(CF3)基团。
G2通常表示选自以下各基之基团：
●氢原子、卤素原子、C3-4环烷基、C1-2烷氧基及-NRaRb，其中
Ra表示C1-2烷基且Rb选自由C1-2烷基及C1-2烷氧基-C1-2烷基所构成之族群，或者
Ra及Rb连同其所连接之氮原子一起形成视需要含有一个氧原子作为另一杂原子的6员或7员饱和杂环；
●含有一或两个氮原子的单环或双环5员至10员杂芳族环，其视需要经一或多个选自卤素原子及C1-4烷基之取代基取代；
及
●苯基，其视需要经一、两或三个选自以下各基之取代基取代：卤素原子、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、氰基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8及恶二唑基，其中恶二唑基视需要经C1-4烷基或C3-7环烷基取代且其中R7及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-4环烷基，或R7及R8连同其所连接之氮原子一起形成下式之基团：
Figure GPA00001055601200101
其中n为1或2；
或者，G2连同R6一起形成非芳族C6碳环基或苯基。
G2更通常表示选自以下各基之基团：
●氢原子、氟原子、环丙基、甲氧基、-NMeEt、-NEt2、-N(Me)-(CH2)2-O-CH3、6-吗啉基、氮杂环庚烷-1-基及哌啶-1-基；
●视需要经一或两个选自Me及F之取代基取代的吡啶基、嘧啶基、喹啉基或吡嗪基环；
及
●苯基，其视需要经一、两或三个选自以下各基之取代基取代：氟、氯、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丙氧基、氰基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8及恶二唑基，其中恶二唑基视需要经甲基取代且其中R7及R8独立地选自氢原子、甲基、异丙基、环丙基，或者R7及R8连同其所连接之氮原子一起形成下式之基团：
Figure GPA00001055601200111
其中n为1；
或者，G2连同R6一起形成非芳族C6碳环基或苯基。
在本发明之一实施例中，R1选自由以下各基所构成之族群：氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、-CF3及-OCF3；
R2选自由氢原子、卤素原子及C1-4烷基所构成之族群；
R3选自由以下各基所构成之族群：-COOR5、-CONHR5、四唑基、-SO2NHR5及-CONHSO2R5基团，其中R5选自由氢原子及直链或支链C1-4烷基所构成之族群；
R4选自由氢原子及C1-4烷基所构成之族群；
R9表示氢原子；
G1表示选自N及CR6之基团，其中R6选自由以下各基所构成之族群：氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、单环含氮C5-7杂芳基、单环含氮C3-7杂环基及视需要经一或多个选自卤素原子及C1-4烷基之取代基取代的C6-10芳基；
G2表示选自以下各基之基团：
●含有氮原子的单环或双环5员至10员杂芳族环，其视需要经一或多个选自以下各基之取代基取代：卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、-CF3、-OCF3及-CONR7R8，其中R7及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或者R7及R8连同其所连接之氮原子一起形成下式之基团：
Figure GPA00001055601200121
其中n为0至3之整数；
及
●苯基，其视需要经一或多个选自以下各基之取代基取代：卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8、恶二唑基、三唑基、吡唑基及咪唑基，其中恶二唑基、三唑基、吡唑基及咪唑基视需要经C1-4烷基或C3-7环烷基取代且其中R7及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或者R7及R8连同其所连接之氮原子一起形成下式之基团：
Figure GPA00001055601200131
其中n为0至3之整数；
及其医药学上可接受之盐及N-氧化物。
R1通常选自由C1-4烷基、C3-4环烷基及-CF3所构成之族群，较佳甲基及环丙基，更佳环丙基。
R2通常选自氢或卤素原子，较佳氢原子。
R3通常选自COOR5、-CONHR5及四唑基；R3较佳为COOH基团。
R4通常表示氢原子或甲基，较佳氢原子。
R9通常表示氢原子。
G1通常表示选自以下各基之基团：N、CH、C(CH3)、C(环丙基)、C(苯基)或C(CF3)基团。
G2通常选自由以下各基所构成之族群：甲氧基、环丙基及视需要经取代之苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基及吡嗪基，G2更佳选自由以下各基所构成之族群：视需要经取代之苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基及吡嗪基，最佳为视需要经取代之苯基、4-吡啶基、5-喹啉基及2-吡嗪基。
在本发明之另一实施例中，R1选自甲基或环丙基，R2表示氢原子，R3为COOH基团，R4表示氢原子或甲基，G1选自N、CH、C(CH3)、C(环丙基)、C(苯基)及C(CF3)基团，且G2表示选自由以下各基所构成之族群的基团：视需要经取代之苯基、4-吡啶基、5-喹啉基、2-吡嗪基，R9更佳表示氢基团。
在本发明之另一实施例中，R1选自甲基或环丙基，R2表示氢原子，R3为COOH基团，R4表示氢原子，G1选自氮原子及CH、C(CH3)及C(CF3)基团，且G2表示视需要经一或两个选自以下各基之取代基取代的苯基：氯、氟、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基及-CONR7R8，其中R7为氢且R8为环丙基，或者R7及R8连同其所连接之氮原子一起形成下式之基团：
其中n为1。
本发明之特定个别化合物包含：
5-环丙基-2-(2-苯基嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
2-(6-环丙基-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-(2-羧基-4-环丙基苯基胺基)-3-甲基-2-苯基吡啶1-氧化物
5-甲基-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(6-羟基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(6-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(5-氟-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(乙基(甲基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-环丙基-2-(3′-氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)苯甲酸
2-(6-(二乙基胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(5-氯-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-环丙基-2-(2-(2-环丙基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(喹啉-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢喹啉-3-基胺基)苯甲酸
2-(5-氯-2-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-环丙基-2-(5，6-二苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(2-(3-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
5-甲基-2-(6-吗啉基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(6-环丙基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(2-环丙基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
5-甲基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(2，3′-联吡啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(3′-氯-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-甲基-2-(3-甲基-2，2′-联吡啶-5-基胺基)苯甲酸
2-(5，6-二氟吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-氟苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-溴-2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-氯-2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-6-甲基苯甲酸
5-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
2-(5-环丙基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(5-环丙基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(6-(2-氟-5-异丙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(6-(3-环丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-环丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
2-(6-(3-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(6-(3-(二甲基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-(二甲基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基苯甲酸
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基苯甲酸第三丁酯
3-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
3-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
5-甲基-2-(5-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
5-甲基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
2-(3′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(3′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
5-甲基-2-(5-甲基-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
5-环丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
5-环丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
5-氯-2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-氯-2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-氯-2-(6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸乙酯
5-氯-2-(6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-氟-2-(6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(3′-氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(3-(环丙基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-环丙基-2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
2-(2-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-邻甲苯基嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-(2-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-(2，5-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-(2，3-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-(2-氟-5-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(2-(2-氟-5-三氟甲氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(6-(2-三氟甲基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(6-(3，5-二氟吡啶-4-基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-环丙基胺甲酰基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2，5-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基-3-氟苯甲酸
2-(6-(2，3，6-三氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(5-甲基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸，及
2-(6-(4-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
及其医药学上可接受之盐及N-氧化物。
以下化合物尤其备受关注：
5-环丙基-2-(2-苯基嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
5-(2-羧基-4-环丙基苯基胺基)-3-甲基-2-苯基吡啶1-氧化物
5-甲基-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(5-氟-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-环丙基-2-(3′-氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)苯甲酸
2-(5-氯-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-环丙基-2-(2-(2-环丙基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(5-氯-2-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-环丙基-2-(5，6-二苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
2-(2-(3-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
5-甲基-2-(6-吗啉基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(6-环丙基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(2-环丙基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
5-甲基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(2，3′-联吡啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(3′-氯-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-甲基-2-(3-甲基-2，2′-联吡啶-5-基胺基)苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-环丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(3-(环丙基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-环丙基-2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸，
及其医药学上可接受之盐及N-氧化物。
式(I)化合物为新颖化合物，其限制条件为，当G2为氢或氯原子、甲氧基或丁氧基，或连同R6一起形成苯基时，则R1不为氢原子或氯原子。
因此，本发明亦关于式(I)化合物
Figure GPA00001055601200221
其中R1、R2、R3、R4、R9、G1及G2如以上所定义，其限制条件为，当G2为氢或氯原子、甲氧基或丁氧基，或连同R6一起形成苯基时，则R1不为氢原子或氯原子。
可遵循图1中所描绘之合成流程制备通式(I)之化合物。
Figure GPA00001055601200231
图1
可藉由使R1、R2及R3如上所述且X2为氯原子或溴原子之中间物(II)与R4、R9、G1及G2如上所述之中间物(III)反应来制备通式(I)之化合物。所述反应可在80℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水或二恶烷)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，使用膦配位基(诸如外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(BINAP)或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃(Xanthphos))，在钯催化剂(诸如Pd(OAc)2或参(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3))上，在惰性气氛下进行0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃范围内之温度下进行0.5至15小时。
或者，所述反应可在80℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水或二恶烷)中，使用碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或Na2CO3)，由铜催化剂(诸如Cu与Cu2O之混合物)介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃范围内之温度下进行0.5至15小时。
可藉由在室温下1至24小时，于溶剂(诸如EtOAc、MeOH、THF或EtOH)中，视需要在ZnBr2存在下，使用氢及催化剂(诸如Pd/C、Pt/C、PtO2、Pd(OH)2或阮尼镍(Ni-Raney))还原硝基而由中间物(X)获得通式(III)之中间物。
或者，亦可经由使X1为氯或溴原子之中间物(XI)与Z为硼酸、硼酸酯、三烷基锡烷或锌酸酯衍生物之中间物(VII)反应而获得通式(III)之中间物。所述反应可在40℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水、二恶烷或THF)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，视需要使用膦配位基(诸如BINAP、三环己基膦(P(Cy)3)或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃)，在惰性气氛下，由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf)DCM))介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。在Z为三烷基锡烷衍生物的特定情况下，添加CuI作为辅催化剂。
可藉由使X1为氯或溴原子之中间物(IX)与Z为硼酸、硼酸酯、三烷基锡烷或锌酸酯衍生物之中间物(VII)反应而获得通式(X)之中间物。所述反应可在40℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水、二恶烷或THF)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，视需要使用膦配位基(诸如BINAP、P(Cy)3或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃)，在惰性气氛下由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf))介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。在Z为三烷基锡烷衍生物的特定情况下，添加CuI作为辅催化剂。
式(XI)之中间物有市售或可藉由在室温下1至24小时，于溶剂(诸如EtOAc、MeOH、THF或EtOH)中，视需要在ZnBr2存在下，使用氢及催化剂(诸如Pd/C、Pt/C、PtO2、Pd(OH)2或阮尼镍)还原硝基而由式(IX)之中间物制备。
式(IX)之中间物有市售或可由式(VIII)之中间物获得。所述反应可在70℃至140℃之间的温度范围内，在POCl3或POBr3存在下，藉助于PCl5或PBr3进行15分钟至24小时。
在R6为选自C3-4环烷基、C6-10芳基、C3-7杂环基或C5-7杂芳基之基团的特定情况下，可遵循图2中所描绘之合成流程获得通式(IIIb)之中间物。
Figure GPA00001055601200251
图2
可藉由使中间物(IIIa)与Z为硼酸、硼酸酯、三烷基锡烷或锌酸酯衍生物之中间物(VIIa)反应来获得R4、R9及G2如上所述之中间物(IIIb)。所述反应可在40℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水、二恶烷或THF)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，视需要使用膦配位基(诸如BINAP、P(Cy)3或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃)，在惰性气氛下由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf)DCM)介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。在Z为三烷基锡烷衍生物之特定情况下，添加CuI作为辅催化剂。
或者，可藉由在室温下1至24小时，于溶剂(诸如EtOAc、MeOH、THF或EtOH)中，视需要在ZnBr2存在下，使用氢及催化剂(诸如Pd/C、Pt/C、PtO2、Pd(OH)2或阮尼镍)还原硝基而由通式(Xb)之中间物获得通式(IIIb)之中间物。
可藉由在室温下1至24小时，于溶剂(诸如EtOAc、MeOH、THF或EtOH)中，视需要在ZnBr2存在下，使用氢及催化剂(诸如Pd/C、Pt/C、PtO2、Pd(OH)2或阮尼镍)还原硝基而由通式(Xa)之中间物获得R4及G2如上所述之通式(IIIa)之中间物。
可藉由使R4及G2如上所述的通式(Xa)之中间物与Z为硼酸、硼酸酯、三烷基锡烷或锌酸酯衍生物的中间物(VIIa)反应来获得通式(Xb)之中间物。所述反应可在40℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水、二恶烷或THF)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，视需要使用膦配位基(诸如BINAP、P(Cy)3或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃)，在惰性气氛下由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf)DCM)介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。在Z为三烷基锡烷的特定情况下，添加CuI作为辅催化剂。
可藉由使中间物(IXb)与Z为硼酸、硼酸酯、三烷基锡烷或锌酸酯衍生物的中间物(VII)反应来获得通式(Xa)之中间物。所述反应可在40℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水或二恶烷或THF)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，视需要使用膦配位基(诸如BINAP、P(Cy)3或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃)，在惰性气氛下由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf)DCM)介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。在Z为三烷基锡烷衍生物的特定情况下，添加CuI作为辅催化剂。
通式(IXb)之中间物有市售或可藉由类似于图1中针对式(IX)之中间物所示的方法制备。
在替代程序中，可遵循图3中所示的合成流程制备通式(I)之化合物。
Figure GPA00001055601200271
图3
可藉由使R1、R2及R3如上所述的中间物(IV)与R4、R9、G1及G2如上所述且X4表示溴或碘原子或三烷基锡烷衍生物的中间物(V)反应来制备通式(I)之化合物。
当X4为溴或碘原子时，所述反应可在80℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水或二恶烷)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，使用膦配位基(诸如BINAP或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃)，由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。
当X4为三烷基锡烷衍生物时，在25℃与90℃之间的温度范围内，于溶剂(诸如乙腈、甲苯、二氯甲烷或THF)中，在碱(诸如三乙胺、1，2-二甲基吡啶、CsF或氟化四正丁铵(TBAF))存在下，使用含铜催化剂(诸如Cu(OAc)2)。
可藉由使X3为溴或氯原子的中间物(XIV)与Z为硼酸硼酸酯、三烷基锡烷或锌酸酯衍生物之中间物(VII)反应来制备通式(V)之中间物。所述反应可在40℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水、二恶烷或THF)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，视需要使用膦配位基(诸如BINAP、P(Cy)3或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃)，在惰性气氛下由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf)DCM)介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。当Z为三烷基锡烷时，添加CuI作为辅催化剂。
在另一替代程序中，可遵循图4中所示的合成流程制备通式(I)之化合物。
Figure GPA00001055601200291
图4
可藉由使R1、R2、R3、R4、R9及G1如上所述且X5为氯或溴原子的中间物(VI)与G2如上所述且Z选自硼酸、硼酸酯、三烷基锡烷及锌酸酯衍生物的中间物(VII)反应来制备通式(I)之化合物。所述反应可在40℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水或二恶烷或THF)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，视需要使用膦配位基(诸如BINAP、P(Cy)3或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃)，在惰性气氛下由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf)DCM)介导0.5至24小时。或者，所述反应可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。当Z为三烷基锡烷衍生物时，添加CuI作为辅催化剂。
可藉由使R1、R2、R3及X2如上所述的中间物(II)与R4、G1及X5如上所述的中间物(XVI)反应来获得通式(VI)之中间物。所述反应可在80℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水或二恶烷)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，使用膦配位基(诸如BINAP或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃)，在惰性气氛下由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。或者，所述反应可在80℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水或二恶烷)中，使用碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或Na2CO3)，由铜催化剂(诸如Cu或Cu2O)介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。
亦可经由使R1、R2及R3如上所述的中间物(IV)与R4、R9及G1如上所述的中间物(XV)反应来获得通式(VI)之中间物。所述反应可在80℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水或二恶烷)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，使用膦配位基(诸如BINAP或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃)，在惰性气氛下由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。
在G2表示氢原子或烷氧基的特定情况下，可遵循图5中所描绘的合成流程制备式(IIIc)及(IIId)之中间物。
Figure GPA00001055601200301
图5
可藉由在室温下，于溶剂(诸如EtOAc、MeOH、THF或EtOH)中，视需要在ZnBr2或SnCl2.H2O或Fe-HCl存在下，使用氢及催化剂(诸如Pd/C、Pt/C、PtO2、Pd(OH)2或阮尼镍)将通式(IXc)之中间物还原1至24小时来获得通式(IIIc)之中间物。
另一方面，可藉由在溶剂(诸如EtOAc)中，在ZnBr2或SnCl2.H2O或Fe-HCl存在下，使用氢及催化剂(诸如Pd/C、Pt/C、PtO2、Pd(OH)2或阮尼镍)将通式(Xd)之中间物还原来获得R′为甲基的通式(IIId)之中间物。
可藉由在甲醇存在下在100℃下加热而由式(IXd)之中间物获得通式(Xd)之中间物。
通式(IXc)及(IXd)之中间物有市售或可藉由类似于图1中针对式(IX)之中间物所示的方法制备。
在G1为CR6(其中R6为-CF3)的特定情况下，可遵循图6中所示的合成流程制备通式(IXa)之中间物。
Figure GPA00001055601200311
图6
可藉由在40℃至130℃之温度范围内，于溶剂(诸如DMF或甲苯)中，在2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯存在下反应1至48小时而由式(XIII)之中间物获得通式(IXa)之中间物。
可由通式(XII)之中间物获得式(XIII)之中间物。所述反应可在70℃至140℃之间的温度范围内，在POCl3或POBr3存在下，藉助于PCl5或PBr3进行15分钟至24小时。
一般而言，式(II)及(IV)之中间物有市售。然而，在R1为环丙基的特定情况下，可遵循图7中所示的合成流程获得所述中间物。
Figure GPA00001055601200321
图7
可藉由使X6为溴或氯原子的中间物(XVIII)及(XIX)分别与Z为硼酸或硼酸酯衍生物的中间物(XVII)反应来制备式(IIa)及(IVa)之中间物。所述反应可在40℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水、二恶烷或THF)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，视需要使用膦配位基(诸如BINAP、P(Cy)3或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃)，在惰性气氛下由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf)DCM)介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。
在G2表示羟基的特定情况下，可遵循图8中所描绘的流程制备式(Id)之化合物。
Figure GPA00001055601200331
图8
可藉由在25℃与60℃之间的温度下用三氟乙酸处理30分钟至24小时而由通式(XXIX)之中间物获得通式(Id)之化合物。
可经由通式(IIId)之中间物与通式(II)之中间物反应而获得通式(XXIX)之中间物。所述反应可在40℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水或二恶烷或THF)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，视需要使用膦配位基(诸如BINAP、三环己基膦(P(Cy)3)或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃)，在惰性气氛下由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf)DCM))介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。
可藉由在室温下，于溶剂(诸如EtOAc、MeOH、THF或EtOH)中，视需要在ZnBr2或SnCl2.H2O或Fe-HCl存在下，使用氢及催化剂(诸如Pd/C、Pt/C、PtO2、Pd(OH)2或阮尼镍)将通式(XXVI)之中间物还原1至24小时来获得通式(IIId)之中间物。
可经由通式(XXV)之中间物与Z-G1(其中Z为硼酸、硼酸酯、三烷基锡烷或锌酸酯衍生物)反应而获得通式(XXVI)之中间物。所述反应可在40℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水或二恶烷或THF)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，视需要使用膦配位基(诸如BINAP、三环己基膦(P(Cy)3)或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃)，在惰性气氛下由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf)DCM))介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。在Z为三烷基锡烷衍生物的特定情况下，添加CuI作为辅催化剂。在Z为锌酸酯衍生物的特定情况下，由相应的芳基衍生物当场预形成此中间物。
可经由在60℃与120℃之间的温度下，于溶剂(诸如甲苯、苯或DMF)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或Ag2CO3)存在下，使通式(XII)之中间物与苄基溴反应5至24小时而获得通式(XXV)之中间物。
在替代程序中，亦可遵循图9中所示的合成流程获得R3为羧酸的本发明之式(Ib)化合物。
Figure GPA00001055601200351
图9
可藉由水解式(Ia)或(Ic)化合物(其中R1、R2、R4、R9、G1及G2如上所述且R5为C1-4烷基)来制备通式(Ib)之化合物。当R5为甲基或乙基时，在20℃与70℃之间的温度范围内，在溶剂(诸如乙醇或THF)中使用氢氧化钠或氢氧化锂水溶液，历时1至16小时。当R5为第三丁基时，可在20℃与80℃之间的温度范围内，于溶剂(诸如二氯甲烷、THF或二恶烷)中，在使用三氟乙酸或氯化氢之酸性条件下，将式(Ic)之化合物水解30分钟至16小时。
可遵循图1中所描绘之由中间物(II)及(III)获得式(I)化合物之相同程序、藉由使X2如上所述的中间物(IIc)与中间物(III)反应来获得通式(Ia)之化合物。
或者，亦可遵循图3中所描绘之由中间物(IV)及(V)获得式(I)化合物之相同程序，藉由中间物(IVc)与中间物(V)反应来获得通式(Ia)之化合物。
可分别在25℃至110℃之温度范围内，于溶剂(诸如甲醇、乙醇或二恶烷)中，在酸(诸如HCl或H2SO4)存在下反应1至48小时而由中间物(IIb)及(IVb)获得式(IIc)及(IVc)之中间物。
可遵循图3中所描绘之由中间物(IV)及(V)获得式(I)化合物之相同程序，藉由中间物(IVf)与中间物(V)反应来获得通式(Ic)之化合物。
可在0℃与室温之间的温度范围内，于溶剂(诸如甲醇或乙醇)中，在NaBH4存在下由中间物(IVe)获得通式(IVf)之中间物。
可藉由在25℃与100℃之间的温度范围内，于溶剂(诸如乙醇、甲苯、二氯甲烷或DMF)中，在碳酸二第三丁酯或1，1-二第三丁氧基-N，N-二甲基甲胺存在下反应2至24小时而由中间物(IVd)获得通式(IVe)之中间物。
可藉由在25℃与70℃之间的温度范围内，在三氟乙酸或三氟乙酸酐存在下反应1至24小时而由通式(IVb)之中间物获得通式(IVd)之中间物。
在R1为-CF3的特定情况下，可遵循图10中所示的合成流程获得通式(IVc)之中间物。
Figure GPA00001055601200361
图10
可藉由在70℃至120℃之间的温度范围内，于醇性溶剂(诸如乙醇或甲醇)中，在无机酸(诸如HCl或H2SO4)存在下反应8至24小时而由式(XXII)之中间物获得通式(IVg)之中间物。
可由通式(XXI)之中间物获得通式(XXII)之中间物。所述反应可在-78℃至-40℃之间的温度范围内，于溶剂(诸如乙醚或THF)中，在正丁基锂及三甲基乙二胺及鼓入之CO2存在下进行0.5至3小时。
可由通式(XX)之中间物获得通式(XXI)之中间物。所述反应可在室温下在碳酸二第三丁酯及NaOH水溶液存在下进行6至48小时。
在R3为四唑基的特定情况下，可遵循图11中所示的合成流程获得式(Ie)之化合物。
Figure GPA00001055601200371
图11
可由通式(XXV)之中间物获得通式(Ie)之化合物。所述反应可在100℃至150℃之间的温度范围内，于高沸点溶剂(诸如DMF或二甲苯)中，在N3SnMe3或迭氮化钠与NH4Cl或Bu3SnCl存在下进行20至120小时。
可遵循图1中所描绘之由中间物(II)及(III)获得通式(I)之化合物的程序，藉由R1、R2及X2如上所述的通式(XXIII)之中间物与中间物(III)反应来获得通式(XXXV)之中间物。或者，可遵循图3中所描绘之由中间物(V)及(IV)获得通式(I)之化合物的程序，藉由R1及R2如上所述的通式(XXIV)之中间物与中间物(V)反应来获得通式(XXXV)之中间物。
Z及G2如上所述的通式(VII)之中间物有市售。然而，在G2为环丙氧基苯基的特定情况下，可遵循图12中所描绘的合成流程获得所述中间物。
Figure GPA00001055601200381
图12
可藉由在130℃与180℃之间的温度范围内，于高沸点溶剂(诸如DMF或DMSO)中，在4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊烷)、PdCl2dppf.DCM及碱(诸如KAcO)存在下反应45分钟至24小时而由1-溴-3-环丙氧基苯(XXVIII)获得中间物(VIIb)。或者，所述反应可于微波炉中进行。
可藉由在130℃与180℃之间的温度范围内，于高沸点溶剂(诸如DMF或DMSO)中，在碱(诸如Cs2CO3或K2CO3)存在下反应6至24小时而由3-溴苯酚(XXXIII)及溴环丙烷(XXVII)获得1-溴-3-环丙氧基苯(XXVIII)。或者，所述反应可于微波炉中进行。
在G2为-NRaRb基团的特定情况下，可遵循图13中所示的合成流程，由通式(VI)之中间物(其中X5为溴原子)与通式(XXX)之中间物反应而获得式(If)之化合物。
Figure GPA00001055601200391
图13
所述反应可在40℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水或二恶烷或THF)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，使用1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑鎓氯化物，在惰性气氛下由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf)DCM))介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。
在G1-G2为四氢喹啉基胺基的特定情况下，可如图14中所示，在室温下，于溶剂(诸如三氟乙酸、乙酸、EtOAc、MeOH、THF或EtOH)中，视需要在ZnBr2或SnCl2.H2O或Fe-HCl存在下，使用氢及催化剂(诸如Pd/C、Pt/C、PtO2、Pd(OH)2或阮尼镍)将G1-G2为喹啉基胺基(Ij)的通式(I)之化合物还原1至24小时来制备式(Ik)之化合物。
Figure GPA00001055601200392
图14
在通式(Ih)及(Ig)之化合物的特定情况下，其可如图15中所示分别由通式(XXIa)及(XXIb)之中间物获得。
Figure GPA00001055601200401
图15
式(Ih)及(Ig)之化合物之反应可藉由在40℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水或二恶烷或THF)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，视需要使用膦配位基(诸如BINAP、三环己基膦(P(Cy)3)或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃)，在惰性气氛下由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或[1，1′-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf)DCM))使苯基硼酸反应0.5至24小时来进行。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。
可藉由在回流下用二氯甲烷中之POBr3处理2至3小时而由通式(XXXVI)之中间物获得通式(XXIa)及(XXIb)之中间物。可由通式(IV)之中间物与通式(XXXVII)之中间物反应来获得通式(XXIV)之中间物。所述反应可在80℃至160℃之温度范围内，于高沸点溶剂(诸如甲苯、二甲苯、DMF、水或二恶烷)中，在碱(诸如Cs2CO3、K2CO3或NaOtBu)存在下，使用膦配位基(诸如BINAP或4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃)，由钯催化剂(诸如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)介导0.5至24小时。所述反应亦可于微波炉中在100℃至160℃之温度范围内进行0.5至15小时。
通式(II)、(IV)、(VII)、(VIIa)、(VIII)、(XII)、(IXb)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(IIb)、(IVb)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXXIII)及(XXXVII)之化合物有市售或可遵循此项技术中已知的习知合成方法获得。
本发明之化合物及其中所用中间物之合成藉由以下实例(1至118)(包含制备实例(中间物1至74))说明，所述实例不以任何方式限定本发明之范围。
具体实施方式
在Varian Mercury 200光谱仪上记录1H核磁共振光谱。使用ESI离子化在Micromass ZMD质谱仪上记录低分辨率质谱(m/z)。使用配备有Symmetry C18(2.1×10mm，3.5mM)管柱之Waters 2690系统获得层析分离。移动相为甲酸(0.4mL)、氨水(0.1mL)、甲醇(500mL)及乙腈(500mL)(B)与甲酸(0.46mL)、氨水(0.115mL)及水(1000mL)(A)：最初以0％之B流动0.5min，接着以0％至95％之B流动6.5min，且接着以95％之B流动1min。两次注射之间的重新平衡时间为1min。流率为0.4mL/min。注射体积为5微升。在210nM下收集二极管数组层析图。
制备实例
合成中间物
中间物1
6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
A.2-氯-3-碘-5-硝基吡啶
在氩气氛下，将3-碘-5-硝基吡啶-2-醇(37.60mmol，10g)、POCl3(86.47mmol，7.94ml)及PCl5(48.87mmol，10.2g)之混合物在140℃下加热45分钟。将混合物在室温下冷却，缓慢倾倒在冰水上且用二氯甲烷萃取。用水、NaHCO3水溶液及盐水洗涤有机相。蒸发溶剂，且藉由用己烷/DCM混合物溶离之SiO2层析法纯化粗混合物，得到7.32g(产率69％)之预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.90(s，1H)，9.19(s，1H)。
B.2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
在希莱克管(schlenck tube)中，将2-氯-3-碘-5-硝基吡啶(17.58mmol，5.00g)、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(8.79mmol，1.12ml)及CuI(2.64mmol，0.5g)于DMF(30ml)中之混合物在氩气氛下在70℃下加热3小时。添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(4.40mmol，0.6ml)且将混合物在70℃加热16小时。蒸发溶剂且于乙酸乙酯与水之间萃取粗混合物。藉由用己烷/DCM混合物溶离之SiO2层析法纯化粗混合物，得到1.19g(产率30％)之预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.82(s，1H)，9.41(s，1H)。
C.6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
在氢气氛下，将2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(5.25mmol，1.19g)、ZnBr2(1.05mmol，0.200g)及5％ Pt(C)(1.58mmol，0.31g)于乙酸乙酯(50ml)中之混合物搅拌20小时。将催化剂滤出且用温乙醇洗涤固体。蒸发溶剂，得到预期产物(0.95g，产率92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：5.59(bs，1H)，7.37(s，1H)，7.92(s，1H)。
D.N-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
将6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(2.95mmol，0.58g)及30％ HBr于乙酸(6ml)中之混合物于密封管中在100℃下加热隔夜。将粗混合物倾倒入冰水中，用2N NaOH水溶液将pH值设定为10，且用CHCl3萃取。
在减压下移除溶剂，得到0.680g(82％产率)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：281.96(100.0％)，283.96(97.3％)。
E.N-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺
在希莱克管中，在氩气氛下，将N-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(2.40mmol，0.680g)、苯基硼酸(3.22mmol，0.392g)、碳酸铯(6.87mmol，2.238g)及PdCl2dppf.CH2Cl2(0.24mmol，0.196g)于二恶烷/水3∶1(20ml)中之混合物在110℃下加热隔夜。蒸发溶剂且经由用CH2Cl2/MeOH混合物溶离之SiO2纯化粗混合物，得到0.478g(71％产率)预期化合物。
ESI/MS(m/e，％)：280(100.0％)。
F.6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
向N-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(1.68mmol，0.280g)于乙醇(6ml)中之溶液中添加2N NaOH水溶液(5ml)。将混合物在110℃下加热3小时。移除溶剂，将pH值设定于8且用CHCl3萃取。移除溶剂，得到0.394g(98％产率)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：238(100.0％)。
中间物2
Figure GPA00001055601200441
A.3-甲基-5-硝基-2-苯基吡啶
在希莱克管中，将2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(4.6mmol，1.0g)、苯基硼酸(4.6mmol，0.560g)、PdCl2dppf.DCM(0.47mmol，0.4g)、Cs2CO3(13.8mmol，4.5g)于二恶烷/水4∶1混合物(18ml)中之混合物在100℃下在氩气氛下加热14小时。蒸发溶剂且于水与乙酸乙酯之间萃取粗混合物。藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2层析法纯化固体残余物，得到主产物3-甲基-5-硝基-2-苯基吡啶(0.95g，产率97％)。
ESI/MS(m/e，％)：215[(M+1)+，100]。
B.5-甲基-6-苯基吡啶-3-胺
将3-甲基-5-硝基-2-苯基吡啶(4.43mmol，0.95g)及Pd/C 10％(0.1g)于乙醇(40ml)中之混合物在氢气氛下搅拌16小时。将催化剂滤出且用温乙醇充分洗涤固体。蒸发滤液且藉由用DCM/甲醇混合物溶离之SiO2层析法纯化粗物质，得到0.65g(产率80％)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：2.29(s，3H)，6.90(m，1H)，7.30-7.50(m，5H)，8.04(m，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：185[(M+1)+，100]。
中间物3
Figure GPA00001055601200442
6-甲氧基-5-苯基吡啶-3-胺
A.5-硝基-3-苯基吡啶-2-醇
在希莱克管中，在100℃下，在氩气氛下，将3-碘-5-硝基吡啶-2-醇(7.52mmol，2g)、苯基硼酸(8.28mmol，1.01g)、PdCl2dppf.DCM(0.75mmol，0.6g)、Cs2CO3(22.56mmol，7.4g)在二恶烷/水4∶1混合物(26ml)中之混合物加热4小时。蒸发溶剂且于水与乙酸乙酯之间萃取粗混合物。蒸发有机相且将粗物质悬浮于甲醇中，得到固体，将固体滤出且在真空下干燥隔夜，得到1.2g(74％产率)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm::7.31-7.54(m，3H)，7.61-7.76(m，2H)，8.26(d，1H)，8.44(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：215[(M-1)-，100]。
B.2-溴-5-硝基-3-苯基吡啶
将5-硝基-3-苯基吡啶-2-醇(4.63mmol，1g)、POBr3(4.74mmol，0.45ml)及PBr3(4.71mmol，1.4g)之混合物在120℃下加热3.5小时。将粗混合物倾倒于冰与水之混合物中且用DCM萃取。将有机相干燥且蒸发，得到0.8g(产率62％)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.38-7.61(m，5H)，8.39(d，J＝2.20Hz，1H)，9.19(d，J＝2.20Hz，1H)。
C.2-甲氧基-5-硝基-3-苯基吡啶
在100℃下，在氩气氛下，将2-溴-5-硝基-3-苯基吡啶(0.72mmol，0.2g)、2-环丙基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷(0.86mmol，0.16ml)、Pd(PPh3)4(0.04mmol，0.05g)、K2CO3(2mmol，0.28g)于甲苯/甲醇4∶1混合物(10ml)中之混合物用微波加热30分钟。蒸发溶剂且于水与乙酸乙酯之间萃取粗混合物。藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2层析法纯化固体残余物，得到2-甲氧基-5-硝基-3-苯基吡啶(0.1g，产率55％)意外产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：4.11(s，3H)7.41-7.54(m，3H)7.54-7.64(m，2H)8.41(d，J＝2.75Hz，1H)9.07(d，J＝2.75Hz，1H)。
D.6-甲氧基-5-苯基吡啶-3-胺
将2-甲氧基-5-硝基-3-苯基吡啶(0.43mmol，0.1g)与Pd/C 10％(0.14mmol，0.015g)于乙醇(2ml)中之混合物在氢气氛下搅拌16小时。将催化剂滤出且用温乙醇充分洗涤固体。蒸发滤液，得到0.085g(98％产率)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：201[(M+1)+，100]。
中间物4
A.2-氯-3-碘-5-硝基吡啶
在氩气氛下，将3-碘-5-硝基吡啶-2-醇(37.6mmol，10g)、POCl3(86.47mmol，7.94ml)及PCl5(48.87mmol，10.2g)之混合物在140℃下加热1小时。将粗混合物倾倒于冰与水之混合物中且用DCM萃取。藉由用己烷/二氯甲烷混合物溶离之SiO2层析法纯化固体残余物，得到2-氯-3-碘-5-硝基吡啶(7.32g，产率69％)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.91(d，J＝2.47Hz，1H)9.19(d，J＝2.47Hz，1H)。
B.2-氯-5-硝基-3-苯基吡啶
在希莱克管中，在氩气氛下，将2-氯-3-碘-5-硝基吡啶(1.76mmol，0.5g)、苯基硼酸(1.94mmol，0.24g)、PdCl2dppf.DCM(0.18mmol，0.1g)、Cs2CO3(5.28mmol，1.7g)于二恶烷/水4∶1混合物(6.5ml)中之混合物在120℃下加热4小时。蒸发溶剂且于水与乙酸乙酯之间萃取粗混合物。藉由用己烷/二氯甲烷混合物溶离之SiO2层析法纯化固体残余物，得到2-氯-5-硝基-3-苯基吡啶(0.23g，产率55％)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.36-7.67(m，5H)8.47(d，J＝2.75Hz，1H)9.23(d，J＝2.75Hz，1H).
C.5-苯基吡啶-3-胺
将2-氯-5-硝基-3-苯基吡啶(0.43mmol，0.1g)、KOAc(0.43mmol，0.042g)及Pd/C 10％(0.03g)于乙醇(4ml)中之混合物在氢气氛下搅拌24小时。将催化剂滤出且用温乙醇充分洗涤固体。藉由用二氯甲烷/甲醇混合物溶离之SiO2层析法纯化固体残余物，得到5-苯基吡啶-3-胺(0.05g，产率69％)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.15-7.23(m，1H)，7.37-7.51(m，3H)，7.52-7.63(m，2H)，8.09(d，1H)，8.27(d，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：171[(M+1)+，100]。
中间物5
Figure GPA00001055601200471
5，6-二苯基吡啶-3-胺
A.3-溴-5-硝基吡啶-2-醇
在40℃下，向5-硝基吡啶-2-醇(0.06mol，8.6g)于400ml水中之溶液中添加3.7ml Br2。将混合物在40℃下搅拌2.5小时且接着在室温下搅拌隔夜。将所形成的固体滤出，用水洗涤且在真空下干燥隔夜，得到12.5g(93％产率)预期产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.57(d，1H)8.74(s，2H)。
B.2，3-二溴-5-硝基吡啶
以3-溴-5-硝基吡啶-2-醇(9.13mmol，2g)起始，遵循中间物2(步骤B)中所述之程序获得(2.23g，产率87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.48-8.84(m，1H)8.94-9.31(m，1H)
ESI/MS(m/e，％)：267[(M-1)-，100]。
C.5-硝基-2，3-二苯基吡啶
以2，3-二溴-5-硝基吡啶(3.55mmol，1g)起始，遵循中间物2(步骤A)中所述之程序以次要产物形式获得(0.2g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.03-7.65(m，10H)，8.52(d，J＝2.47Hz，1H)，9.49(d，J＝2.47Hz，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：277[(M+1)+，100]。
D.5，6-二苯基吡啶-3-胺
在氢气氛下，将5-硝基-2，3-二苯基吡啶(0.74mmol，0.21g)与Pd/C 10％(0.02g)于甲醇(5ml)中之混合物搅拌16小时。将催化剂滤出且用甲醇充分洗涤固体。藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2层析法纯化固体残余物，得到0.14g(74％产率)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：3.79(s，2H)，7.04(d，J＝2.75Hz，1H)，7.11-7.36(m，10H)，8.20(d，J＝2.75Hz，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：247[(M+1)+，100]。
中间物6
Figure GPA00001055601200491
6-环丙基-5-苯基吡啶-3-胺
A.2-环丙基-5-硝基-3-苯基吡啶
在希莱克管中，在氩气氛下，将2-氯-5-硝基-3-苯基吡啶(中间物3(步骤B)中所述)(1.43mmol，0.4g)、2-环丙基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷(1.59mmol，0.29ml)、PdCl2dppf.DCM(0.14mmol，0.12g)、Cs2CO3(4.3mmol，1.4g)于二恶烷/水4∶1混合物(6.5ml)中之混合物在100℃下加热16小时。蒸发溶剂且于水与乙酸乙酯之间萃取粗混合物。藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2层析法纯化固体残余物，得到2-环丙基-5-硝基-3-苯基吡啶(0.06g，17％产率)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.45-0.55(m，2H)，0.56-0.70(m，2H)，2.10-2.30(m，1H)，7.42-7.57(m，5H)，8.23-8.30(m，1H)，9.21-9.29(m，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：241[(M+1)+，100]。
B.6-环丙基-5-苯基吡啶-3-胺
将2-环丙基-5-硝基-3-苯基吡啶(0.25mmol，0.06g)与SnCl2.H2O(0.89mmol，0.2g)于乙醇(2ml)中之混合物在80℃下加热1小时。蒸发溶剂且将粗残余物溶于水中。将溶液用6N NaOH水溶液中和且用二氯甲烷萃取。藉由用二氯甲烷/甲醇混合物溶离之SiO2层析法纯化固体残余物，得到6-环丙基-5-苯基吡啶-3-胺(0.03g，57％产率)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.61-0.92(m，2H)，0.89-1.10(m，2H)，1.78-2.12(m，1H)，3.56(s，2H)，6.87(d，J＝2.75Hz，1H)，7.31-7.57(m，5H)，7.78-8.15(m，J＝2.75Hz，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：211[(M+1)+，100]。
中间物7(方法1)
Figure GPA00001055601200501
6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-胺
A.3-溴-2-(3-甲氧基苯基)-5-硝基吡啶
以2，3-二溴-5-硝基吡啶(如中间物5(步骤B)所述)(9.33mmol，2.630g)及3-甲氧基苯基硼酸(9.33mmol，1.42g)起始，遵循中间物2(步骤A)中所述之程序获得(1.15g，39％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：309[(M+1)+，100]，311[(M+1)+，80]。
B.2-(3-甲氧基苯基)-5-硝基-3-苯基吡啶
以3-溴-2-(3-甲氧基苯基)-5-硝基吡啶(0.97mmol，0.300g)及苯基硼酸(1.07mmol，0.130g)起始，遵循中间物2(步骤A)中所述之程序获得(0.257g，87％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：307[(M+1)+，100]。
C.6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-胺
以2-(3-甲氧基苯基)-5-硝基-3-苯基吡啶(0.84mmol，0.257g)起始，遵循中间物5(步骤D)中所述之程序获得(0.160g，69％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：3.60(s，3H)，6.73-6.76(m，1H)，6.80-6.83(m，1H)，6.85-6.88(m，1H)，7.07-7.16(m，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.25-7.29(m，3H)，8.18-8.20(m，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：277[(M+1)+，100]。
中间物7(方法2)
Figure GPA00001055601200511
6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-胺
A.2，3-二溴-5-硝基吡啶
将3-溴-5-硝基吡啶-2-醇、POBr3及PBr3之混合物在120℃下加热3.5小时。将粗混合物倾倒于冰与水之混合物中且用DCM萃取。藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2急骤层析纯化粗混合物，得到2.63g(产率73％)预期产物。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.95(s，1H)，9.18(s，1H)。
B.3-溴-2-(3-甲氧基苯基)-5-硝基吡啶
以2，3-二溴-5-硝基吡啶(9.33mmol，2.63g)、3-甲氧基苯基硼酸(9.33mmol，1.42g)起始，遵循中间物27中所述之程序获得(1.15g，产率40％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：3.80(s，3H)，7.09-7.12(d，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.42-7.47(t，1H)，8.95(s，1H)，9.40(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：309[(M+1)+，100]，311[(M+1)+，98]。
C.2-(3-甲氧基苯基)-5-硝基-3-苯基吡啶
以3-溴-2-(3-甲氧基苯基)-5-硝基吡啶(0.97mmol，0.300g)、苯基硼酸(1.07mmol，0.130g)起始，遵循中间物27中所述之程序获得(0.258g，87％产率)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.64(s，3H)，6.89-6.99(m，3H)，7.21-7.24(m，3H)，7.32-7.37(m，4H)，8.50(s，1H)，9.47(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：307[(M+1)+，100]。
D.6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-胺
在氢气氛下，将2-(3-甲氧基苯基)-5-硝基-3-苯基吡啶(0.84mmol，0.257g)与Pd/C 10％(0.08mmol，0.009g)于乙醇(5ml)中之混合物搅拌16小时。将催化剂滤出且用温乙醇充分洗涤固体。蒸发滤液且藉由用DCM/甲醇混合物溶离之SiO2层析法纯化粗物质，得到0.160g(产率69％)预期产物。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.60(s，3H)，3.91(bs，2H)，6.73-6.80(m，1H)，6.81-6.83(t，1H)，6.85-6.88(m，1H)，7.01(s，1H)，7.07-7.12(t，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.22-7.29(m，4H)，8.18(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：277[(M+1)+，100]。
中间物8
2-胺基-5-环丙基苯甲酸
A.2-胺基-5-环丙基苯甲酸甲酯
在希莱克管中，在氮气氛下，将2-胺基-5-溴苯甲酸甲酯(43.47mmol，10g)、环丙基硼酸(112.92mmol，9.700g)、K3PO4(144.16mmol，30.6g)、Pd(AcO)2(3.47mmol，0.780g)、P(Cy)3(7.85mmol，2.2g)于甲苯(170ml)及水(10ml)中之混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物经由硅藻土过滤且将有机相分离并蒸发，得到7.34g(产率77％)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.48-0.66(m，2H)0.75-0.95(m，2H)，1.80(s，1H)，3.86(s，3H)，5.56(s，2H)，6.59(d，J＝8.50Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.50，2.15Hz，1H)，7.60(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：192[(M+1)+，87]。
B.2-胺基-5-环丙基苯甲酸
将2N NaOH水溶液(150mmol，75ml)添加至中间物36(24.58mmol，4.70g)于MeOH/THF 8∶1混合物(225ml)中之溶液中，且将混合物在60℃下加热15小时。蒸发有机溶剂，将水相酸化至pH 5且用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂，得到3.93g(产率83％)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：178[(M+1)+，100]。
中间物9
Figure GPA00001055601200531
2-氯-5-环丙基苯甲酸乙酯
在希莱克管中，在氩气氛下，将5-溴-2-氯苯甲酸乙酯(7.60mmol，2g)、2-环丙基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷(7.59mmol，1.3g)、Cs2CO3(18.97mmol，6.18g)、PdCl2dppf.CH2Cl2(0.76mmol，0.620g)于二恶烷(70ml)及水(15ml)中之混合物在110℃下加热2小时。蒸发溶剂且于乙酸乙酯与水之间萃取混合物。藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2层析法纯化粗混合物，得到1.5g(产率92％)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.67-0.71(t，3H)，0.97-1.01(m，2H)，1.38-1.43(t，3H)，1.85-1.91(m，1H)，4.36-4.43(q，2H)，7.07-7.10(d，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.49(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：225[(M+1)+，100]。
中间物10
2-氯-5-甲基苯甲酸乙酯
将H2SO4(35mmol，1.82ml)添加至2-氯-5-甲基苯甲酸(7.62mmol，1.30g)于乙醇(16ml)中之溶液中，且将混合物回流20小时。蒸发溶剂且将粗残余物溶于水中。将溶液用6N NaOH水溶液中和且用CHCl3萃取。蒸发有机相，得到1.46g(产率96％)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.41(t，3H)，2.35(s，3H)，4.40(q，2H)，7.21(d，1H)，7.32(d，1H)，7.61(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：199[(M+1)+，100]。
中间物11
Figure GPA00001055601200542
2-胺基-5-甲基苯甲酸第三丁酯
A.5-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)苯甲酸
在三瓶颈圆底烧瓶中，在20℃与30℃之间的温度下，在三氟乙酸酐(283.0mmol，40ml)上以多份添加2-胺基-5-甲基苯甲酸(39.69mmol，6g)。将混合物在室温下搅拌2小时且在低于30℃的温度下缓慢添加水，同时在外部用冰冷却烧瓶。将所形成的固体滤出且在真空下干燥隔夜，得到9.51g(产率91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：2.41(s，2H)，7.50-7.53(d，1H)，8.01(s，1H)，8.57-8.60(d，1H)，11.89(bs，1H)。
B.5-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)苯甲酸第三丁酯
向5-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)苯甲酸(20.23mmol，5.0g)于甲苯(40ml)中之溶液中逐滴添加1，1-二-第三丁氧基-N，N-二甲基甲胺(80.92mmol，19.40ml)。将混合物在80℃下搅拌6小时且蒸发溶剂。藉由用DCM/MeOH混合物溶离之SiO2层析法纯化粗混合物，得到6.01g(产率98％)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.63(s，9H)，2.37(s，3H)，7.38-7.41(d，1H)，7.81(s，1H)，8.51-8.54(d，1H)，12.36(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：304[(M+1)+，100]。
C.2-胺基-5-甲基苯甲酸第三丁酯
用冰水浴液冷却5-甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)苯甲酸第三丁酯(19.78mmol，6.0g)于乙醇(19ml)中之悬浮液。以多份添加NaBH4(39.57mmol，1.50g)且将混合物在室温下搅拌3小时。缓慢添加水(40ml)并蒸发。将固体用CHCl3溶解并用水及盐水洗涤。蒸发有机相，得到3.73g(产率91％)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.59(s，9H)，2.23(s，3H)，5.52(bs，2H)，6.56-6.59(d，1H)，7.05-7.08(d，1H)，7.60(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：208[(M+1)+，100]。
中间物12
Figure GPA00001055601200561
2-氯-5-环丙基苯甲酸
以中间物9(50mmol，16.4g)起始，遵循中间物8(步骤B)中所述之程序获得(9.6g，91％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：197[(M+1)+，100]。
中间物13
Figure GPA00001055601200562
2-(6-氯吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
在氩气氛下，将6-氯吡啶-3-胺(11.67mmol，1.5g)与2-溴-5-甲基苯甲酸(23.34mmol，5.02g)、Cu(1.17mmol，0.1g)、Cu2O(0.58mmol，0.1g)及K2CO3(23.34mmol，3.2g)于1，2-二甲氧基乙烷(15ml)中之混合物在130℃下加热16小时。添加水且经由硅藻土过滤混合物。添加2N HCl水溶液直至pH值为6，且将所形成的固体滤出。藉由用DCM/MeOH混合物溶离之层析法纯化粗物质，得到1.40g(产率46％)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm：2.24(s，3H)，7.16-7.19(d，1H)，7.25-7.27(d，1H)，7.38-7.41(d，1H)，7.67-7.73(m，2H)，8.28(s，1H)，9.45(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：263[(M+1)+，100]。
中间物14
Figure GPA00001055601200571
2-(6-溴吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
以6-溴吡啶-3-胺(28.90mmol，5g)及中间物12(34.68mmol，6.82g)起始，遵循中间物13中所述的程序获得(0.680g，6％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：333[(M+1)+，100]，335[(M+1)+，97]。
中间物15
2-(6-溴吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
在希莱克管中，将2-胺基-5-甲基苯甲酸第三丁酯(2.89mmol，0.600g)、2-溴-5-碘吡啶(2.89mmol，0.822g)、BINAP(0.29mmol，0.096g)、Pd2(dba)3(0.14mmol，0.132g)及NaOtBu(5.79mmol，0.556g)于甲苯(15ml)中之混合物在120℃下加热3小时。向粗反应物中添加水及乙酸乙酯。再次用更多的乙酸乙酯萃取水相。将有机相用水及盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。藉由层析法(Biotage 40S，SiO2，0％至10％之己烷∶乙酸乙酯)纯化粗混合物，得到0.422g(产率40％)预期产物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.61(s，9H)，2.29(s，3H)，7.11-7.16(m，2H)，7.35-7.43(m，2H)，7.73(s，1H)，8.28(s，1H)，9.44(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：363[(M+1)+，100]。
中间物16
Figure GPA00001055601200581
2-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物11(3.30mmol，0.683g)及2-溴-5-碘-3-甲基吡啶(3.30mmol，0.982g)起始，遵循中间物15中所述的程序获得。纯化之后，获得0.552g(产率44％)预期产物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：2.29(s，3H)，2.35(s，3H)，7.11-7.21(m，2H)，7.39(d，J＝1.95Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.14(d，J＝2.73Hz，1H)，9.39(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：377，379[(M+1)+，90]。
中间物17
Figure GPA00001055601200582
2-(2-氯嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯
在希莱克管中，将2-胺基-5-环丙基苯甲酸甲酯(中间物8(步骤A)中所述)(26.15mmol，5g)、5-溴-2-氯嘧啶(26.93mmol，5.21g)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃(1.07mmol，0.6g)、Pd2(dba)3(1.07mmol，0.6g)及Cs2CO3(36.65mmol，11.9g)于二恶烷(210ml)中之混合物在100℃下加热隔夜。向粗反应物中添加水及乙酸乙酯。再次用更多的乙酸乙酯萃取水相。将有机相用水及盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩。藉由逆相层析法(0％至100％之水∶MeOH/AcN 1∶1)纯化粗混合物，得到6g(60％产率)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：304[(M+1)+，90]。
中间物18
Figure GPA00001055601200591
2-(6-溴吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯
以2-胺基-5-环丙基苯甲酸甲酯(中间物8(步骤A)中所述)(1.05mmol，0.200g)、2-溴-5-碘吡啶(1.05mmol，0.297g)及Cs2CO3(2.09mmol，0.682g)替代NaOtBu起始，遵循中间物15中所述的程序获得(0.155g，43％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：347[(M+1)+，100]，349[(M+1)+，97]。
中间物19
Figure GPA00001055601200592
2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物11(2.77mmol，0.573g)及5-溴-2-氯-3-氟吡啶(2.77mmol，0.582g)起始，遵循中间物18中所述的程序获得(0.721g，51％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：337[(M+1)+，100]，339[(M+1)+，32]。
中间物20
Figure GPA00001055601200601
2-(2-溴-5-氯吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
A.2-(2-氧化物-5-氯吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物11(8.54mmol，1.77g)及3，5-二氯吡啶1-氧化物(10.25mmol，1.68g)起始，遵循中间物17中所述的程序获得(1.36g，44％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：336[(M+1)+，100]。
B.2-(2-溴-5-氯吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
将POBr3(4.53mmol，1.300g)以多份添加至2-(2-氧化物-5-氯吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(1.79mmol，0.6g)于DCM(50ml)中之溶液中。将混合物回流2.5小时。将粗混合物倾倒于水、冰及NaHCO3-K2CO3之混合物中。用乙酸乙酯萃取水相且将整个有机相经由Na2SO4干燥，过滤并移除溶剂。藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2急骤层析纯化粗混合物，得到0.070g(10％产率)2-(2-溴-5-氯吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(20A)及0.060g(9％产率)2-(6-溴-5-氯吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(20B)。
中间物21
Figure GPA00001055601200611
将5-溴-2-碘嘧啶(1.76mmol，0.500g)、苯基硼酸(1.93mmol，0.235g)、2M K2CO3水溶液(4.40mmol，2.2ml)、Pd(PPh3)4(0.18mmol，0.203g)于二恶烷(10ml)中之混合物于微波炉中在110℃下加热隔夜。蒸发溶剂且于水与乙酸乙酯之间萃取固体残余物。蒸发有机相并藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2层析法纯化粗残余物，得到0.329g(产率65％)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：235[(M+1)+，100]，237[(M+1)+，97]。
中间物22
Figure GPA00001055601200612
4-(5-溴嘧啶-2-基)-3，5-二氟苯酚
A.5-溴-2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)嘧啶
在三颈圆底烧瓶中，在氩气氛下，在-78℃下，将n-BuLi(9.13mmol，3.65ml)于THF(2.5M)中之溶液添加至1，3-二氟-5-甲氧基苯(8.39mmol，0.98ml)于THF(40ml)中之混合物中。将混合物在-78℃下搅拌30分钟且接着将其加热至-50℃。逐滴添加ZnCl2(9.13mmol，18.3ml)于THF(0.5M)中之溶液并将混合物在此温度下搅拌20分钟。分别添加5-溴-2-碘嘧啶(7.02mmol，2.0g)于THF(5ml)中之溶液及Pd(PPh3)4(0.70mmol，0.81g)，并将粗混合物在40℃下加热隔夜。蒸发溶剂并经由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2纯化粗混合物，得到0.89g(39％产率)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：301[(M+1)+，100]，303[(M+1)+，97]。
B.4-(5-溴嘧啶-2-基)-3，5-二氟苯酚
在0℃下，将BBr3溶液(1M，于DCM中)(22ml，22mmol)逐滴添加至5-溴-2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)嘧啶(0.887g，2.95mmol)于DCM中之溶液中，且将反应混合物在室温下搅拌隔夜。接着将此混合物倾倒于冷MeOH上且缓慢添加固体NaHCO3直至pH值＝4-5。过滤所得悬浮液并蒸发滤液。将所得固体再溶解于乙酸乙酯中，用水及盐水洗涤，干燥并浓缩，得到白色固体状之所要化合物(0.817g，85％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：287[(M+1)+，100]，289[(M+1)+，97]。
中间物23
Figure GPA00001055601200621
5-溴-2-(2-氯苯基)嘧啶
以5-溴-2-碘嘧啶(2.14mmol，0.61g)、2-氯苯基硼酸(2.37mmol，0.37g)起始，遵循中间物21中所述的程序获得(0.400g，产率69％)。
ESI/MS(m/e，％)：269[(M+1)+，48]，271[(M+1)+，100]，273[(M+1)+，23]。
中间物24
Figure GPA00001055601200622
在三颈圆底烧瓶中，在氩气氛下，在-78℃下，将n-BuLi(7.3ml)于THF(2.5M)中之溶液添加至1，3-二氟苯(11.59mmol，2.14ml)于THF(45ml)中之混合物中。将混合物在-78℃下搅拌30分钟且接着将其加热至-50℃。逐滴添加ZnCl2(11.5ml)于THF(1M)中之溶液且将混合物在此温度下搅拌20分钟。分别添加5-溴-2-碘嘧啶(10.53mmol，3.0g)于THF(5ml)中之溶液及Pd(PPh3)4(0.74mmol，0.85g)，并将粗混合物在40℃下加热隔夜。蒸发溶剂并藉由用水-MeOH/AcN系统溶离之逆相层析法纯化粗混合物，得到1.376g(产率49％)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：271[(M+1)+，100]，273[(M+1)+，98]。
中间物25
Figure GPA00001055601200631
2-(3-环丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷
A.1-溴-3-环丙氧基苯
将3-溴苯酚(4.80mmol，0.83g)、溴环丙烷(27.71mmol，2.22ml)、K2CO3(23.15mmol，3.2g)于DMF(18ml)中之混合物在180℃下于微波炉中加热8小时。添加水及乙醚且蒸发有机相，得到0.85g预期产物。
B.3-环丙氧基苯基硼酸
在微波炉中，在氩气氛下，将1-溴-3-环丙氧基苯(1.36mmol，0.289g)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼戊烷)(2.11mmol，0.321mmol)、PdCl2dppf.DCM(0.14mmol，0.112g)、KAcO(6.11mmol，0.600g)于DMSO(3ml)中之混合物在130℃下加热45分钟。添加乙酸乙酯并经由硅藻土过滤。将有机相用水洗涤并蒸发。藉由使用水/AcN/MeOH系统梯度之逆相层析法纯化粗混合物，得到0.090g(产率23％)预期产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.8(m，4H)，1.3(s，12H)，3.8(m，1H)，7.1(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.3(m，1H)，7.4(d，J＝7.0Hz，1H)，7.5(d，J＝2.0Hz，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：260[(M+1)+，100]。
中间物26
Figure GPA00001055601200641
6-(苄氧基)-5-苯基吡啶-3-胺
A.2-(苄氧基)-3-碘-5-硝基吡啶
将2.5ml(溴甲基)苯及5.1g之Ag2CO3添加至3-碘-5-硝基吡啶-2-醇(0.011mol，3g)于30ml甲苯中之溶液中。将混合物在70℃下搅拌6小时。将粗物质经由硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。蒸发溶剂，得到3.6g(产率90％)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：5.56(s，2H)，7.33-7.46(m，3H)，7.46-7.54(m，2H)，8.84(d，1H)，9.03(d，1H)。
B.2-(苄氧基)-5-硝基-3-苯基吡啶
以2-(苄氧基)-3-碘-5-硝基吡啶(1.4mmol，0.5g)起始，遵循中间物2(步骤A)中所述的程序获得(0.3g，产率70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：5.59(s，2H)7.29-7.53(m，8H)7.54-7.72(m，2H)8.44(s，1H)9.24(m，1H)。
C.6-(苄氧基)-5-苯基吡啶-3-胺
将0.1mL之35％HCl及0.27g之Fe添加至2-(苄氧基)-5-硝基-3-苯基吡啶(0.98mmol，0.3g)于10mL乙醇中之溶液中。将混合物在90℃下加热4小时。将粗物质经由硅藻土过滤并用乙醇洗涤。蒸发溶剂，添加乙酸乙酯并用4％ NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。藉由用DCM/MeOH混合物溶离之层析法纯化粗物质，得到0.22g(79％产率)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：277[(M+1)+，100]。
中间物27
Figure GPA00001055601200651
5-溴-2-(3-甲氧基苯基)吡啶
在希莱克管中，在氩气氛下，在100℃下，将2，5-二溴吡啶(2.11mmol，0.500g)、3-甲氧基苯基硼酸(2.11mmol，0.321g)、PdCl2dppf.DCM(0.21mmol，0.172g)、Cs2CO3(6.33mmol，2.063g)于二恶烷/水4∶1混合物(14.5ml)中之混合物加热14小时。蒸发溶剂且于水与乙酸乙酯之间萃取粗混合物。藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2层析法纯化固体残余物，得到主产物5-溴-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(0.242g，产率43％)及次要产物2-溴-5-(3-甲氧基苯基)吡啶(0.039g)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.89(s，3H)，6.97-7.00(m，1H)，7.35-7.40(t，1H)，7.50-7.63(m，3H)，7.85-7.88(m，1H)，8.73(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：264[(M+1)+，100]，266[(M+1)+，97]。
中间物28
Figure GPA00001055601200661
5-溴-2-(3-乙氧基苯基)吡啶
以2，5-二溴吡啶(8.44mmol，2.0g)、3-乙氧基苯基硼酸(8.44mmol，1.40g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(0.977g，产率45％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.43-1.47(t，3H)，4.09-4.16(q，2H)，6.96-6.99(m，1H)，7.34-7.40(t，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.60-7.63(d，1H)，7.85-7.88(m，1H)，8.73(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：278[(M+1)+，100]，280[(M+1)+，97]。
中间物29
Figure GPA00001055601200662
5-溴-2-(3-乙氧基苯基)-3-甲基吡啶
以2，5-二溴-3-甲基吡啶(11.96mmol，3.0g)、3-乙氧基苯基硼酸(11.96mmol，1.98g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(1.30g，产率37％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.43-1.47(t，3H)，2.45(s，3H)，4.06-4.13(q，2H)，6.92-6.95(dd，1H)，7.05(s，1H)，7.09-7.12(d，1H)，7.34-7.40(t，1H)，7.68(s，1H)，8.41(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：292[(M+1)+，100]，294[(M+1)+，97]。
中间物30
Figure GPA00001055601200671
5-溴-2-(3-乙氧基苯基)-4-甲基吡啶
以2，5-二溴-4-甲基吡啶(7.97mmol，2.0g)、3-乙氧基苯基硼酸(7.97mmol，1.32g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(1.14g，产率49％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.42-1.46(t，3H)，2.45(s，3H)，4.08-4.15(q，2H)，6.94-6.97(dd，1H)，7.32-7.38(t，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.57(s，1H)，8.68(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：292[(M+1)+，100]，294[(M+1)+，97]。
中间物31
Figure GPA00001055601200672
5-溴-2-(3-乙氧基-2-氟苯基)吡啶
以2，5-二溴吡啶(8.44mmol，2.0g)、3-乙氧基-2-氟苯基硼酸(8.43mmol，1.55g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(1.18g，产率47％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.48(t，3H)，4.15(q，2H)，7.03(td，1H)，7.16(td，1H)，7.49(m，1H)，7.70(dd，1H)，7.88(dd，1H)，8.77(d，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：296[(M+1)+，100]。
中间物32
Figure GPA00001055601200681
5-溴-2-(5-乙氧基-2-氟苯基)吡啶
以2，5-二溴吡啶(8.44mmol，2.0g)、5-乙氧基-2-氟苯基硼酸(8.43mmol，1.55g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(1.18g，产率47％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.42(t，3H)，4.08(q，2H)，6090(m，1H)，7.07(td，1H)，7.51(m，1H)，7.72(dd，1H)，7.87(dd，1H)，8.76(d，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：296[(M+1)+，100]。
中间物33
Figure GPA00001055601200682
5-溴-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基吡啶
以2，5-二溴-3-甲基吡啶(15.94mmol，4.0g)、3-甲氧基苯基硼酸(15.93mmol，2.42g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(1.00g，产率23％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.35(s，3H)，3.85(s，3H)，6.96(m，1H)，7.06(m，2H)，7.36(t，1H)，7.74(s，1H)，8.57(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：278[(M+1)+，100]。
中间物34
Figure GPA00001055601200691
5-溴-2-(2-氟苯基)吡啶
以2，5-二溴吡啶(4.22mmol，1.0g)、2-氟苯基硼酸(4.22mmol，2.42g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(0.534g，产率50％)。
ESI/MS(m/e，％)：252[(M+1)+，100]。
中间物35
Figure GPA00001055601200692
5-溴-2-(2-氟-5-异丙氧基苯基)吡啶
以2，5-二溴吡啶(4.22mmol，1.0g)、2-氟-5-异丙氧基苯基硼酸(4.22mmol，0.836g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(0.600g，产率45％)。
ESI/MS(m/e，％)：310[(M+1)+，100]。
中间物36
Figure GPA00001055601200693
5-溴-2-(3-异丙氧基苯基)-3-甲基吡啶
以2，5-二溴吡啶(4.22mmol，1.0g)、2-氟-5-异丙氧基苯基硼酸(4.22mmol，0.836g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(0.731g，产率45％)。
ESI/MS(m/e，％)：306[(M+1)+，100]。
中间物37
Figure GPA00001055601200701
5-溴-3′-氟-2，4′-联吡啶
在希莱克管中，在氩气氛下，在130℃下，将2，5-二溴吡啶(2.11mmol，0.500g)、3-氟-4-(三丁基锡烷基)吡啶(2.32mmol，0.896g)、PdCl2(PPh3)2(0.21mmol，0.148g)、CuI(0.43mmol，0.080g)于DMF(5m))中之混合物加热12小时。蒸发溶剂且于水与乙酸乙酯之间萃取粗混合物。藉由用DCM/甲醇混合物溶离之SiO2层析法纯化固体残余物，得到0.330g(产率62％)预期产物。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.82-7.85(d，1H)，7.94-8.02(m，2H)，8.54-8.59(m，2H)，8.82(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：253[(M+1)+，100]。
中间物38
Figure GPA00001055601200702
2-(5-溴吡啶-2-基)吡嗪
以2，5-二溴吡啶(2.11mmol，0.5g)、2-(三丁基锡烷基)吡嗪(2.32mmol，0.857g)起始，遵循中间物37中所述的程序获得(0.310g，产率60％)。
ESI/MS(m/e，％)：236[(M+1)+，100]。
中间物39
Figure GPA00001055601200711
5-溴-2-(2-氟苯基)嘧啶
将5-溴-2-碘嘧啶(2.58mmol，0.500g)、2-氟苯基硼酸(3.87mmol，0.542g)、2M K2CO3水溶液(7.76mmol，3.9m))、Pd(PPh3)4于二恶烷(12m))中之混合物在110℃下加热隔夜。蒸发溶剂且于水与乙酸乙酯之间萃取固体残余物。蒸发有机相并藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2层析法纯化粗残余物，得到0.466g(产率56％)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：253[(M+1)+，100]，255[(M+1)+，97]。
中间物40
Figure GPA00001055601200712
5-溴-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-胺
在氢气氛下，将中间物16B(0.84mmol，0.257g)、ZnBr2(0.17mmol，0.038g)及Pt/C 10％(0.08mmol，0.016g)于乙酸乙酯(5m))中之混合物搅拌20小时。将催化剂滤出且用温乙醇充分洗涤固体。蒸发滤液且藉由用DCM/甲醇混合物溶离之SiO2层析法纯化粗物质，得到0.170g(产率73％)预期产物。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.86(s，3H)，6.91-6.95(m，1H)，7.17(s，1H)，7.20-7.23(d，1H)，7.31-7.37(m，2H)，8.11(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：279[(M+1)+，100]，281[(M+1)+，100]。
中间物41
Figure GPA00001055601200721
5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-胺
A.3-甲基-5-硝基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶
以2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(4.61mmol，1.0g)、3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(4.61mmol，0.95g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(1.25g，产率91％)。
ESI/MS(m/e，％)：299[(M+1)+，100]。
B.5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-胺
以3-甲基-5-硝基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶(4.19mmol，1.25g)起始，遵循中间物7(方法2)(步骤D)中所述的程序获得(0.890g，产率79％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.29(s，3H)，6.89(s，1H)，7.19(s，1H)，7.36(m，1H)，7.43(d，2H)，8.02(s，1H)。
中间物42
Figure GPA00001055601200722
5-环丙基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-胺
以5-溴-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-胺(中间物40)(0.61mmol，0.172g)、2-环丙基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷(0.68mmol，0.123ml)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(0.1g，产率68％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.65-0.69(m，2H)，0.91-0-95(m，2H)，3.61-3.66(m，1H)，3.85(s，3H)，6.55(s，1H)，6.88-6.92(dd，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.30-7.35(t，1H)，7.98(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：241[(M+1)+，100]。
中间物43
6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-胺
A.2-(3-异丙氧基苯基)-3-甲基-5-硝基吡啶
以2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(4.61mmol，1.0g)、3-异丙氧基苯基硼酸(4.61mmol，0.83g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(1.03g，产率82％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.39(s，6H)，2.53(s，3H)，4.61-4.65(m，1H)，7.00-7.03(d，1H)，7.08-7.12(m，2H)，7.38-7.43(t，1H)，8.40(s，1H)，9.34(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：273[(M+1)+，100]。
B.6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-胺
以2-(3-异丙氧基苯基)-3-甲基-5-硝基吡啶(3.78mmol，1.03g)起始，遵循中间物7(方法2)(步骤D)中所述的程序获得(0.660g，产率72％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.34(s，6H)，2.29(s，3H)，3.66(s，2H)，4.57-4.63(m，1H)，6.86-6.90(m，2H)，7.01-7.04(m，2H)，7.26-7.32(m，1H)，8.02(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：243[(M+1)+，100]。
中间物44
Figure GPA00001055601200741
3-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
A.3-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺
以2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(0.92mmol，0.200g)、3-胺甲酰基苯基硼酸(0.92mmol，0.152g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(0.225g，产率95％)。
ESI/MS(m/e，％)：258[(M+1)+，100]。
B.3-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
以3-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺(0.913mmol，0.235g)起始，遵循中间物7(方法2)(步骤D)中所述的程序获得(0.135g，产率65％)。
ESI/MS(m/e，％)：228[(M+1)+，100]。
中间物45
Figure GPA00001055601200751
6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
在微波炉中，以中间物60(1.02mmol，0.200g)、3-甲氧基苯基硼酸(1.22mmol，0.185g)起始，遵循中间物27中所述的程序达60分钟获得(0.077g，产率28％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.85(s，3H)，6.94-7.06(m，2H)，7.27-7.36(m，2H)，8.25-8.29(m，2H)。
ESI/MS(m/e，％)：269[(M+1)+，100]。
中间物46
6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-胺
以6-氯-4-甲基吡啶-3-胺(7.01mmol，1.000g)、2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(7.01mmol，1.191g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(1.225g，产率76％)。
ESI/MS(m/e，％)：233[(M+1)+，100]。
中间物47
Figure GPA00001055601200753
3-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
A.N，N-二甲基-3-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺
以2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(2.30mmol，0.500g)、3-(二甲基-胺甲酰基)苯基硼酸(2.33mmol，0.450g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(0.620g，产率94％)。
ESI/MS(m/e，％)：286[(M+1)+，100]。
B.3-(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
以N，N-二甲基-3-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)苯甲酰胺(2.30mmol，0.657g)起始，遵循中间物7(方法2)(步骤D)中所述的程序获得(0.440g，产率75％)。
δ1H NMR(CDCl3)：2.28(s，3H)，3.01(s，3H)，3.11(s，3H)，3.70(s，2H)，6.90(s，1H)，7.37-7.53(m，4H)，8.02(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：256[(M+1)+，100]。
中间物48
Figure GPA00001055601200761
6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-胺
A.2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-硝基吡啶
以2-溴-3-甲基-5-硝基吡啶(13.82mmol，3.0g)、3-甲氧基苯基硼酸(13.82mmol，2.10g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(2.43g，产率72％)。
δ1H NMR(200MHz，CDCl3)：2.51(s，3H)，3.87(s，3H)，6.93-7.20(m，3H)，7.31-7.52(m，1H)，8.39(d，J＝1.95Hz，1H)，9.33(d，J＝3.12Hz，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：245[(M+1)+，95]。
B.6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-胺
以2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-硝基吡啶(9.83mmol，2.40g)起始，遵循中间物7(方法2)(步骤D)中所述的程序获得(2.12g，产率100％)。
δ1H NMR(200MHz，CDCl3)：2.29(s，3H)，3.50-3.77(m，2H)，3.84(s，3H)，6.89(d，J＝2.73Hz，2H)，6.94-7.13(m，2H)，7.17-7.44(m，1H)，8.02(d，J＝2.34Hz，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：215[(M+1)+，95]。
中间物49
Figure GPA00001055601200771
6-(2-氯苯基)吡啶-3-胺
以5-溴吡啶-2-胺(5.78mmol，1.0g)、2-氯苯基硼酸(6.94mmol，1.08g)起始，遵循中间物27中所述的程序获得(0.900g，产率76％)。
δ1H NMR(200MHz，CDCl3)：3.80(s，2H)，7.03-7.07(d，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.43-7.49(m，2H)，7.56-7.59(d，1H)，8.20(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：205[(M+1)+，100]。
中间物50
Figure GPA00001055601200772
6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺
以6-氯吡啶-3-胺(3.50mmol，0.45g)、2-氟苯基硼酸(6.94mmol，0.97g)起始，遵循中间物39中所述的程序获得(0.210g，产率31％)。
ESI/MS(m/e，％)：189[(M+1)+，100]。
中间物51
Figure GPA00001055601200781
6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-胺
在三颈圆底烧瓶中，在氩气氛下，在-78℃下，将n-BuLi(10.2ml)于THF(2.5M)中之溶液添加至1，3-二氟苯(23.24mmol，2.29ml)于THF(30ml)中之混合物中。将混合物在-78℃下搅拌30分钟且接着将其加热至-50℃。逐滴添加ZnCl2(51ml)于THF(0.5M)中之溶液且将混合物在此温度下搅拌20分钟。分别添加6-溴吡啶-3-胺(11.56mmol，2.0g)于THF(20ml)中之溶液及Pd(PPh3)4(1.16mmol，1.3g)，且将粗混合物在40℃下加热隔夜。蒸发溶剂并藉由用水-MeOH/AcN系统溶离之逆相层析法纯化粗混合物，得到0.72g(产率30％)预期产物。
δ1H NMR(200MHz，CDCl3)：3.83(s，2H)，6.95-7.00(m，2H)，7.06-7.09(d，1H)，7.23-7.32(m，2H)，8.24(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：207[(M+1)+，100]。
中间物52
Figure GPA00001055601200791
6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-胺
以6-溴吡啶-3-胺、2-(三氟甲基)苯基硼酸起始，遵循中间物27中所述的程序获得(2.05g，产率59％)。
ESI/MS(m/e，％)：239[(M+1)+，100]。
中间物53
2-胺基-5-氟苯甲酸甲酯
将2-胺基-5-氟苯甲酸(9.29mmol，1.440g)于HCl/MeOH混合物(3N，30ml)中之溶液在100℃下加热隔夜。蒸发溶剂并于DCM与K2CO3饱和水溶液之间萃取粗混合物。蒸发有机相并藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2层析法纯化粗混合物，得到0.650g(产率42％)预期产物。
δ1H NMR(200MHz，CDCl3)：3.9(s，3H)，5.6(s，2H)，6.6(dd，J＝9.0，4.7Hz，1H)，7.0(m，1H)，7.5(dd，J＝9.8，3.1Hz，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：170[(M+1)+，100]。
中间物54
Figure GPA00001055601200793
2-胺基苯甲酸乙酯
将H2SO4(45mmol，2.5ml)添加至2-胺基苯甲酸(7.29mmol，1.0g)于乙醇(20ml)中之溶液中，且将混合物回流20小时。蒸发溶剂且将粗残余物溶于水中。将溶液用6N NaOH水溶液中和且用CHCl3萃取。蒸发有机相，得到0.939g(产率78％)预期产物。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.38(t，3H)，4.33(q，2H)，5.74(s，2H)，6.61-6.66(m，2H)，7.26(t，1H)，7.88(d，1H)。
中间物55
Figure GPA00001055601200801
2-胺基-5-甲基苯甲酸乙酯
以2-胺基-5-甲基苯甲酸(151.16mmol，5.58g)起始，遵循中间物54中所述的程序获得(5.83g，产率88％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.38(t，3H)，2.23(s，3H)，4.33(q，2H)，5.55(s，2H)，6.59(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.67(d，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：180[(M+1)+，100]。
中间物56
Figure GPA00001055601200802
2-胺基-6-甲基苯甲酸乙酯
以2-胺基-6-甲基苯甲酸(13.23mmol，2g)起始，遵循中间物55中所述的程序获得(0.342g，产率12％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.37-1.42(t，3H)，2.44(s，3H)，4.33-4.41(q，2H)，5.08(bs，2H)，6.52-6.54(m，2H)，7.05-7.10(t，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：180[(M+1)+，100]。
中间物57
Figure GPA00001055601200811
2-胺基-5-环丙基苯甲酸甲酯
在希莱克管中，在氮气氛下，将2-胺基-5-溴苯甲酸甲酯(43.47mmol，10g)、环丙基硼酸(112.92mmol，9.700g)、K3PO4(144.16mmol，30.6g)、Pd(AcO)2(3.47mmol，0.780g)、P(Cy)3(7.85mmol，2.2g)于甲苯(170ml)及水(10ml)中之混合物在100℃下加热2小时。经由硅藻土过滤反应混合物且将有机相分离并蒸发，得到7.34g(产率77％)预期产物。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.48-0.66(m，2H)0.75-0.95(m，2H)，1.80(s，1H)，3.86(s，3H)，5.56(s，2H)，6.59(d，J＝8.50Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.50，2.15Hz，1H)，7.60(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：192[(M+1)+，87]。
中间物58
Figure GPA00001055601200812
2-胺基-3，5-二甲基苯甲酸第三丁酯
A.3，5-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)苯甲酸
以2-胺基-3，5-二甲基苯甲酸(18.16mmol，3g)起始，遵循中间物11(步骤A)中所述的程序获得(3.44g，产率72％)。
δ1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：2.16(s，3H)，2.33(s，3H)，7.36(d，J＝1.95Hz，1H)，7.54(d，J＝1.95Hz，1H)，10.87(s，1H)12.98(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：262[(M+1)+，100]。
B.3，5-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)苯甲酸第三丁酯
以3，5-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)苯甲酸(13.17mmol，3.44g)起始，遵循中间物11(步骤B)中所述的程序获得(2.10g，产率50％)。
δ1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.47(s，9H)，2.16(s，3H)，2.32(s，3H)，7.34(d，J＝1.95Hz，1H)，7.41(d，J＝1.95Hz，1H)，10.93(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：318[(M+1)+，100]。
C.2-胺基-3，5-二甲基苯甲酸第三丁酯
以3，5-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)苯甲酸第三丁酯(6.62mmol，2.10g)起始，遵循中间物11(步骤C)中所述的程序获得(1.37g，产率83％)。
δ1H NMR(200MHz，CDCl3)：1.53(s，9H)2.07(s，3H)，2.13(s，3H)，6.24(s，2H)，7.00(s，1H)，7.37(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：222[(M+1)+，83]。
中间物59
2-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
A.4-(三氟甲基)苯基胺基甲酸第三丁酯
将4-三氟甲基苯胺(40mmol，5ml)、碳酸二第三丁酯(40mmol，8.7g)、NaOH水溶液(20ml)于THF(20ml)中之1N溶液的混合物在室温下搅拌12小时。添加碳酸二第三丁酯(20mmol，4.2g)、1NNaOH水溶液并将混合物在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂并添加EtOAc。将溶液用2N HCl水溶液及盐水洗涤，且接着蒸发。藉由用己烷/EtOAc混合物溶离之SiO2层析法纯化粗混合物，得到9.3g(产率90％)预期产物。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.46(s，9H)，7.69-7.72(d，1H)，8.22(s，1H)，8.35-8.38(d，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：263[(M+1)+，100]。
B.2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
在三瓶颈圆底烧瓶中，在-78℃下冷却4-(三氟甲基)苯基-胺基甲酸第三丁酯(11.5mmol，3.0g)与TMDEA(34.4mmol，5.2ml)于无水乙醚(70ml)中之混合物。在-65℃下，历经20分钟缓慢添加2.5 M n-BuLi(34.4mmol，13.8ml)于己烷中之溶液。在-78℃下过10分钟之后，将混合物在-10℃下加热且搅拌2小时。将溶液冷却至-78℃，且用干CO2鼓泡1小时且接着加热至室温。添加NH4Cl饱和水溶液(35ml)并用乙醚萃取。蒸发有机相并藉由用DCM/MeOH混合物溶离之SiO2纯化粗混合物，得到2.2g(产率85％)预期产物。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.52(s，9H)，3.54(s，1H)，7.73-7.76(m，1H)，8.35(s，1H)，8.57-8.61(m，1H)，10.30(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：306[(M+1)+，100]。
C.2-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸乙酯
将2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(7.21mmol，2.2g)、H2SO4(36mmol，1.92ml)于乙醇(25ml)中之混合物在100℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，添加水，将pH值调为6并用CHCl3萃取。藉由用DCM/MeOH混合物溶离之SiO2层析法纯化粗混合物，得到0.69g(产率41％)预期产物。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.38-1.43(t，3H)，4.32-4.39(q，2H)，6.10(bs，2H)，6.68-6.71(d，1H)，6.44-6.47(d，1H)，8.14(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：234[(M+1)+，100]。
中间物60
Figure GPA00001055601200841
6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
A.2-氯-3-碘-5-硝基吡啶
在氩气氛下，将3-碘-5-硝基吡啶-2-醇(37.60mmol，10g)、POCl3(86.47mmol，7.94ml)及PCl5(48.87mmol，10.2g)之混合物在140℃下加热45分钟。将混合物在室温下冷却，缓慢倾倒在冰水上且用二氯甲烷萃取。用水、NaHCO3水溶液及盐水洗涤有机相。蒸发溶剂，且藉由用己烷/DCM混合物溶离之SiO2层析法纯化粗混合物，得到7.32g(产率69％)预期产物。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.90(s，1H)，9.19(s，1H)。
B.2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
在希莱克管中，将2-氯-3-碘-5-硝基吡啶(17.58mmol，5.00g)、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(8.79mmol，1.12ml)及CuI(2.64mmol，0.5g)于DMF(30ml)中之混合物在氩气氛下在70℃下加热3小时。添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(4.40mmol，0.6ml)且将混合物在70℃加热16小时。蒸发溶剂且于乙酸乙酯与水之间萃取粗混合物。藉由用己烷/DCM混合物溶离之SiO2层析法纯化粗混合物，得到1.19g(产率30％)预期产物。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.82(s，1H)，9.41(s，1H)。
C.6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
在氢气氛下，将2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(5.25mmol，1.19g)、ZnBr2(1.05mmol，0.200g)及5％ Pt(C)(1.58mmol，0.31g)于乙酸乙酯(50ml)中之混合物搅拌20小时。将催化剂滤出且用温乙醇洗涤固体。蒸发溶剂，得到预期产物(0.95g，产率92％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：5.59(bs，1H)，7.37(s，1H)，7.92(s，1H)。
中间物61
Figure GPA00001055601200851
2，5-二氯苯甲酸第三丁酯
以2，5-二氯苯甲酸(10.5mmol，2.0g)起始，遵循中间物11(步骤B)中所述的程序获得(1.64g，产率61％)。
δ1H NMR(200MHz，CDCl3)：1.6(s，12H)，7.3(m，2H)，7.7(m，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：247[(M+1)+，100]，249[(M+1)+，64]。
中间物62
Figure GPA00001055601200861
2-碘-3-甲基苯甲酸第三丁酯
以2-碘-3-甲基苯甲酸(3.82mmol，1.0g)起始，遵循中间物61中所述的程序获得(1.05g，产率86％)。
δ1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：1.49-1.62(m，9H)，2.43(s，3H)，7.06-7.53(m，3H)。
ESI/MS(m/e，％)：319[(M+1)+，100]。
中间物63
Figure GPA00001055601200862
2-溴-3-氟苯甲酸第三丁酯
以2-溴-3-氟苯甲酸(10.36mmol，2.27g)起始，遵循中间物61中所述的程序获得(1.39g，产率49％)。
ESI/MS(m/e，％)：275[(M+1)+，100]，277[(M+1)+，97]。
中间物64
Figure GPA00001055601200863
2-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
以2-胺基-5-甲基苯甲酸乙酯(0.56mmol，0.100g)及2-溴-5-碘-3-甲基吡啶(1.0mmol，0.166g)起始，遵循中间物16中所述的程序获得(0.050g，产率25％)。
ESI/MS(m/e，％)：349[(M+1)+，100]，351[(M+1)+，100]。
中间物65
2-(6-溴吡啶-3-基胺基)-5-氯苯甲酸
在氮气氛下，将6-溴吡啶-3-胺(27.27mmol，4.70g)、2，5-二氯苯甲酸(54.34mmol，10.38g)、Cu(2.71mmol，0.2g)、Cu2O(1.36mmol，0.2g)及K2CO3(54.27mmol，7.5g)于1，2-二甲氧基乙烷(40ml)中之混合物在微波炉中在130℃下加热14小时。添加水并将混合物经由硅藻土过滤且用AcOEt萃取。用K2CO3饱和水溶液及盐水洗涤有机相。蒸发溶剂，得到3.08g(产率31％)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：327[(M+1)+，77]，329[(M+1)+，100]，331[(M+1)+，24]。
中间物66
Figure GPA00001055601200872
2-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-氯苯甲酸
以6-溴-5-甲基吡啶-3-胺(5.35mmol，1.0g)及2，5-二氯苯甲酸(10.68mmol，2.04g)起始，遵循中间物13中所述的程序获得(0.51g，产率24％)。
ESI/MS(m/e，％)：341[(M+1)+，77]，343[(M+1)+，100]，345[(M+1)+，24]。
中间物67
Figure GPA00001055601200881
2-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以6-溴-5-甲基吡啶-3-胺(7.70mmol，1.44g)及2-氯-5-甲基苯甲酸(15.36mmol，2.62g)起始，遵循中间物13中所述的程序获得(0.51g，产率20％)。
ESI/MS(m/e，％)：321[(M+1)+，100]，323[(M+1)+，97]。
中间物68
Figure GPA00001055601200882
2-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以6-溴-5-甲基吡啶-3-胺(2.70mmol，0.5g)及2-溴苯甲酸(4.03mmol，0.81g)起始，遵循中间物13中所述的程序获得(0.17g，产率14％)。
ESI/MS(m/e，％)：307[(M+1)+，100]，309[(M+1)+，97]。
中间物69
Figure GPA00001055601200891
2-(2-环丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷
A.1-溴-2-环丙氧基苯
以2-溴苯酚(9.25mmol，1.60g)起始，遵循中间物25(步骤A)中所述的程序获得(1.86g，产率75％)。
B.2-环丙氧基苯基硼酸
以1-溴-2-环丙氧基苯(6.90mmol，1.86g)起始，遵循中间物25(步骤B)中所述的程序获得(0.245g，产率14％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 0.8(m，4H)1.3(s，12H)3.8(无，2H)3.8(m，1H)6.9(m，1H)7.2(d，J＝9.0Hz，1H)7.4(m，1H)7.6(m，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：261[(M+1)+，100]。
中间物70
Figure GPA00001055601200892
6-苯基吡啶-3-胺
以6-溴吡啶-3-胺及苯基硼酸起始，遵循中间物39中所述的程序获得(71％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：171[(M+1)+，100]。
中间物71
Figure GPA00001055601200901
3′，5′-二氟-2，4′-联吡啶-5-胺
以6-溴吡啶-3-胺及3，5-二氟-4-(三丁基锡烷基)吡啶起始，遵循实例34(步骤A)中所述的程序获得(50％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：208[(M+1)+，100]。
中间物72
Figure GPA00001055601200902
2-溴-5-环丙基-3-氟苯甲酸
A.3-环丙基-5-氟苯甲酸
以3-氯-5-氟苯甲酸起始，遵循中间物8(步骤A)中所述的程序获得(16％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：179[(M-1)-，100]。
B.2-溴-5-环丙基-3-氟苯甲酸
在惰性气氛下，在-65℃下，将1.4M之sec-BuLi溶液(8ml，11.20mmol)逐滴添加至TMDA(1.3ml，8.61mmol)于无水THF(9mL)中之溶液中。接着，逐滴添加3-环丙基-5-氟苯甲酸(0.69g，3.83mmol)于无水THF(3mL)中之溶液且搅拌1小时。接着，逐滴添加1，2-二溴四氯乙烷(5g，15.48mmol)于无水THF(11mL)中之溶液达1小时且再搅拌20分钟。获得白色悬浮液。移除冷却浴，且在-20℃下添加水(30mL)及乙醚(30mL)。将有机层分离且将水相用2N HCl水溶液(13mL，视需要)酸化(直至pH 1)且用乙醚萃取。将有机相用水及盐水洗涤，干燥，过滤且真空浓缩，得到预期化合物与起始物质之1∶1混合物(38％产率)，其未经进一步纯化便可使用。
ESI/MS(m/e，％)：257[(M-1)-，100]，259[(M-1)-，97]。
中间物73
2-甲基-5-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)-1，3，4-恶二唑
A.3-碘苯甲酸乙酯
以3-碘苯甲酸起始，遵循中间物10中所述的程序获得(75％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：277[(M+1)+，100]。
B.3-碘苯甲酰肼
在希莱克管中，将3-碘苯甲酸乙酯(1.80g，6.52mmol)与水合肼(3.18ml，65.2mmol)于乙醇(25ml)中之混合物在80℃下加热隔夜。蒸发溶剂且将粗物质再溶解于DCM中且用水及盐水洗涤。将有机层干燥，过滤且真空浓缩，得到白色固体状之标题化合物(88％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：263[(M+1)+，100]。
C.2-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3，4-恶二唑
在希莱克管中，将3-碘苯甲酰肼(510mg，1.95mmol)与1，1，1-三乙氧基乙烷(1.14ml，6.23mmol)于乙酸(15ml)中之混合物在150℃下加热3小时。蒸发溶剂且将粗物质再溶解于乙酸乙酯中且用4％NaHCO3溶液、水及盐水洗涤。将有机层干燥，过滤且真空浓缩，得到白色固体状之标题化合物(92％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：287[(M+1)+，100]
D.2-甲基-5-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)-1，3，4-恶二唑
以2-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3，4-恶二唑起始，遵循中间物25(步骤B)中所述的程序获得(62％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.4(s，12H)2.6(s，3H)7.5(t，J＝7.7Hz，1H)8.0(t，J＝7.4Hz，1H)8.2(m，1H)8.4(s，1H)
中间物74
Figure GPA00001055601200921
5-溴-2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶
以5-溴-2-碘嘧啶及2-(三氟甲基)苯基硼酸起始，遵循中间物21中所述的程序获得(52％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：303[(M+1)+，100]，305[(M+1)+，97]。
实例
实例1
5-环丙基-2-(2-苯基嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
在希莱克管中，在氩气氛下，将中间物8(0.20g，1.15mmol)、中间物21(0.30g，1.15mmol)、碳酸钾(1.72mmol，0.238g)、Cu2O(0.06mmol，0.008g)及Cu(0.11mmol，0.007g)于DME(5ml)中之混合物在130℃下加热隔夜。蒸发溶剂且经由用CH2Cl2/MeOH混合物溶离之SiO2纯化粗混合物，得到0.120g(57％产率)预期化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.6(s，2H)0.9(m，2H)1.9(m，1H)7.2(d，J＝8.6Hz，1H)7.3(d，J＝8.2Hz，1H)7.5(m，2H)7.7(m，1H)8.3(d，J＝7.0Hz，2H)8.5(m，1H)8.8(s，2H)9.4(s，1H)13.3(m，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：332[(M+1)+，100]。
实例2
2-(6-环丙基-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-环丙基-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
在希莱克管中，在氩气氛下，将中间物16(1.33mmol，0.502g)、环丙基硼酸(1.83mmol，0.157g)、K3PO4(4.52mmol，0.960g)、PCy3(0.14mmol，0.040g)及Pd(AcO)2(0.07mmol，0.015g)于甲苯/水20∶1混合物(25ml)中之混合物在110℃下加热72小时。将粗混合物倾倒于水中且用乙酸乙酯萃取。将有机相经由MgSO4干燥，过滤且移除溶剂，得到0.514g(83％产率)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：339[(M+1)+，100]。
B.2-(6-环丙基-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
将2-(6-环丙基-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(1.52mmol，0.514g)于TFA(5ml)中之溶液在室温下搅拌30分钟。在减压下将溶剂缩减体积且藉由使用30％至100％(水-ACN)梯度之逆相层析法纯化粗混合物，得到0.150g(35％产率)预期产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.75-1.06(m，4H)，2.05(m，1H)，2.22(s，3H)，2.37(s，3H，)7.03(d，J＝8.61Hz，1H)，7.22(d，J＝8.61Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.71(s，1H)，8.15(s，1H，)9.35(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：283[(M+1)+，100]。
实例3
5-(2-羧基-4-环丙基苯基胺基)-3-甲基-2-苯基吡啶1-氧化物
A.5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
在希莱克管中，在氩气氛下，将中间物9(0.67mmol，0.150g)、中间物2(0.67mmol，0.123g)、Cs2CO3(0.94mmol，0.3g)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃(0.13mmol，0.077g)及Pd2(dba)3(0.07mmol，0.061g)于二恶烷(2.5ml)中之混合物在110℃下加热12小时。蒸发溶剂且于水与乙酸乙酯之间萃取粗混合物。蒸发有机相，得到0.245g(产率99％)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：373[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
将步骤A所得的固体残余物溶于乙醇(5ml)中且添加2N NaOH水溶液(0.67ml)。将混合物在60℃下加热2小时，蒸发溶剂且将所得固体悬浮于水中。将pH值调为6.5且用CHCl3萃取。经由用MeOH/NH310∶1溶离之SCX滤筒纯化粗混合物，得到0.070g(产率29％)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.63(q，2H)，0.90(q，2H)，1.84(m，1H)，2.33(s，3H)，7.12(d，1H)，7.24(s，1H)，7.38-7.58(m，6H)，7.73(s，1H)，8.51(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：345[(M+1)+，100]。
C.5-(2-羧基-4-环丙基苯基胺基)-3-甲基-2-苯基吡啶1-氧化物
在0℃及氩气氛下，将mCPBA以多份添加至5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸(0.29mmol，0.1g)于4ml二氯甲烷中之经搅拌溶液中。添加之后，将混合物在室温下搅拌隔夜。蒸发溶剂且将固体残余物与水/乙酸乙酯混合物一起湿磨。将固体滤出，得到0.035g(33％产率)预期产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(d，2H)，0.92(d，2H)，1.28(m，1H)，1.99(s，3H)，7.16(s，1H)，7.23(s，1H)，7.31(s，3H)，7.46(s，3H)，7.66(s，1H)，8.10(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：361[(M+1)+，100]。
实例4
Figure GPA00001055601200951
5-甲基-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
在希莱克管中，在氩气氛下，在120℃下，将中间物13(0.57mmol，0.150g)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(0.63mmol，0.119g)、碳酸铯(1.71mmol，0.558g)及PdCl2dppf.CH2Cl2(0.006mmol，0.047g)于3∶1二恶烷/水(4ml)中之混合物加热隔夜。蒸发溶剂且经由用CH2Cl2/MeOH混合物溶离之SiO2纯化粗混合物，得到0.120g(56％产率)预期化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ□ppm：2.27(s，3H)，7.31-7.33(m，3H)，7.73-7.76(m，4H)，8.04-8.22(m，1H)，8.33-8.38(m，2H)，8.60(s，1H)，9.64(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：373[(M+1)+，100]。
实例5
Figure GPA00001055601200961
5-环丙基-2-(6-羟基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.2-(6-(苄氧基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
以中间物9(0.78mmol，0.175g)及中间物26(0.78mmol，0.215g)起始，遵循实例3(步骤A)中所述的程序获得(0.155g，42％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：437[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(6-羟基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
在45℃下，将2-(6-(苄氧基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯(0.34mmol，0.155g)于TFA(1.3ml)中之溶液搅拌30分钟。在减压下移除溶剂。将粗混合物溶解于乙醇(2ml)中，添加2N NaOH水溶液且在室温下搅拌16小时。移除溶剂并将粗物质用2N HCl水溶液中和且用CHCl3萃取。藉由SCX滤筒离子交换法纯化粗混合物，得到0.060g产物(50％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：347[(M+1)+，100]。
实例6
Figure GPA00001055601200971
5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
以中间物8(0.491g，2.77mmol)及中间物22(2.5mmol，0.817g)起始，遵循实例1中所述的程序获得(0.52g，产率51％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：0.6(m，2H)0.9(m，2H)1.9(m，1H)6.6(d，J＝9.4Hz，2H)7.1(d，J＝9.0Hz，1H)7.3(m，1H)7.7(s，1H)8.8(s，2H)10.9(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：384[(M+1)+，100]。
实例7
Figure GPA00001055601200972
5-环丙基-2-(6-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-环丙基-2-(6-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯在希莱克管中，在氩气氛下，在120℃下，将中间物9(0.45mmol，0.1g)、中间物3(0.42mmol，0.085g)、Pd2dba3(0.04mmol，0.041g)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃(0.09mmol，0.052g)及Cs2CO3(0.62mmol，0.2g)于二恶烷(3ml)中之混合物加热18小时。蒸发溶剂且于水与乙酸乙酯之间萃取粗混合物。藉由用二氯甲烷/甲醇混合物溶离之SiO2层析法纯化固体残余物，得到0.035g相应酯衍生物。
ESI/MS(m/e，％)：389[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(6-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
将步骤A所得的固体残余物溶于2.5ml乙醇中且添加0.180ml之2N NaOH水溶液。将混合物在60℃下加热2小时，蒸发溶剂且将所得固体悬浮于水中。将pH值调为6.5且用CHCl3萃取。经由用MeOH/NH310∶1溶离之SCX滤筒纯化粗混合物，得到0.025g(产率77％)预期产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.63(m，2H)0.79-1.16(m，2H)1.64-2.09(m，1H)3.81-4.34(m，3H)6.69-7.03(m，1H)7.11(s，1H)7.21-8.01(m，7H)8.08(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：361[(M+1)+，100]。
实例8
2-(5-氟-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(5-氟-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
在微波炉中，在希莱克管中，将中间物19(0.99mmol，0.332g)、苯基硼酸(1.48mmol，0.180g)、碳酸钾(3.15mmol，0.436g)及Pd(PPh3)4(0.10mmol，0.114g)于DMF(10ml)中之混合物在120℃下加热5小时。将粗混合物倾倒于水中且用乙酸乙酯萃取。将有机相经由MgSO4干燥并过滤且移除溶剂。经由用己烷与乙酸乙酯之混合物溶离之SiO2纯化粗混合物，得到0.313g(68％产率)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：384[(M+1)+，100]。
B.2-(5-氟-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
将2-(5-氟-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(0.83mmol，0.313g)于TFA(5ml)中之溶液在室温下搅拌30分钟。在减压下将溶剂缩减体积且藉由使用30％至100％(水-ACN)梯度之逆相层析法纯化粗混合物，得到0.119g(40％产率)预期产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.29(s，3H)7.29-7.55(m，6H)7.64(d，J＝13.69Hz，1H)7.77(s，1H)7.88(d，J＝7.04Hz，1H)8.45(s，1H)9.56-9.76(m，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：323[(M+1)+，100]。
实例9
Figure GPA00001055601200991
2-(6-(乙基(甲基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
将N-甲基乙胺(0.1ml，1.16mmol)及KtBuO(1.67mmol，0.187g)添加至中间物16(1.06mmol，0.4g)于无水二恶烷(3.5ml)中之溶液中。使氮气鼓泡通过。添加Pd2(dba)3(0.01mmol，0.01g)及1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑鎓氯化物(0.03mmol，0.014g)且再次使惰性气体鼓泡。将其在120℃下用微波加热5小时。添加0.207ml(2.40mmol)以上的胺、560mg(5.00mmol)KtBuO、30mg(0.03mmol)Pd2(dba)3、42mg(0.09mmol)1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑鎓氯化物及1ml以上的溶剂。重建惰性气氛。将其在先前条件下微波加热5小时。将其倾倒于水中且用乙醚洗涤。将碱性水性有机相酸化至pH 1-3且用乙醚萃取。将有机相干燥，过滤且真空浓缩。藉由层析法(SiO2，二氯甲烷∶甲醇10∶0.5)纯化粗物质，得到0.08g(2％产率)预期化合物。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.08(t，J＝7.19Hz，3H)，2.21(s，3H)，2.22(s，3H)，2.72(s，3H)，3.05(q，J＝7.19Hz，2H)，6.90(d，J＝8.40Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.40，1.95Hz，1H)，7.39(d，J＝1.95Hz，1H)，7.68(d，J＝1.95Hz，1H)，7.99(d，J＝1.95Hz，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：300[(M+1)+，100]。
实例10
Figure GPA00001055601201001
5-环丙基-2-(3′-氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)苯甲酸
在希莱克管中，将中间物14(1.66mmol，0.676g)、3-氟-4-(三丁基锡烷基)吡啶(1.66mmol，0.642g)、PdCl2dppf.DCM(0.17mmol，0.136g)及CuI(0.33mmol，0.063g)于DMF(12ml)中之混合物在120℃下加热隔夜。经由硅藻土过滤混合物且蒸发溶剂。于乙醚与水之间萃取粗混合物。蒸发有机相并藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2纯化粗残余物，得到0.049g(9％产率)预期产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.6(m，2H)，0.9(m，2H)，1.9(m，1H)，7.2(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.4(d，J＝8.6Hz，1H)，7.7(d，J＝2.3Hz，1H)，7.8(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.9(d，J＝8.2Hz，1H)，8.0(dd，J＝6.7，5.1Hz，1H)，8.5(d，J＝4.3Hz，1H)，8.6(m，2H)9.6(m，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：350[(M+1)+，100]。
实例11
Figure GPA00001055601201011
2-(6-(二乙基胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以中间物16(400mg，1.06mmol)及二乙胺(0.12ml，1.17mmol)起始，遵循实例9中所述的程序获得。纯化之后，获得0.040g(10％产率)预期产物。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.00(t，J＝7.03Hz，6H)，2.20(s，3H)，2.22(s，3H)，3.11(q，J＝7.03Hz，4H)，6.93(d，J＝8.59Hz，1H)，7.13-7.25(m，1H)，7.44(d，J＝2.00Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.02(d，J＝2.73Hz，1H)，9.25(s，1H)，12.98(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：314[(M+1)+，100]。
实例12
Figure GPA00001055601201012
2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以中间物16(400mg，1.06mmol)及2-甲氧基-N-甲基乙胺(0.14ml，1.51mmol)起始，遵循实例9中所述的程序获得。纯化之后，获得0.040g(10％产率)预期产物。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：2.21(s，3H)，2.23(s，3H)，2.79(s，3H)，3.07-3.27(m，5H)，3.51(t，J＝6.05Hz，2H)，6.90(d，J＝8.59Hz，1H)，7.06-7.24(m，1H)，7.39(s，1H)，7.68(s，1H)，7.87-8.19(m，1H)，8.73-10.03(m，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：330[(M+1)+，100]。
实例13
2-(5-氯-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(5-氯-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以0.230g(0.58mmol)中间物20A及0.106g(0.87mmol)苯基硼酸起始，遵循实例8(步骤A)中所述的程序获得(0.005g，3％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：395[(M-1)+，100]
B.2-(5-氯-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以1ml TFA中之0.006g(0.02mmol)2-(5-氯-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯起始，遵循实例8(步骤B)中所述的程序获得(0.005g，87％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.20(s，3H)，7.02-7.54(m，7H)，7.63(s，1H)，8.23(d，J＝17.22Hz，1H)8.63(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：337[(M-1)-，100]。
实例14
Figure GPA00001055601201031
5-环丙基-2-(2-(2-环丙基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
A.2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯
在希莱克管中，在氩气氛下，将2-胺基-5-环丙基苯甲酸甲酯(中间物8(步骤A)中所述)(0.75mmol，0.165g)、中间物23(5-溴-2-(2-氯苯基)嘧啶)(0.75mmol，0.202g)、Cs2CO3(1.06mmol，0.345g)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃(0.15mmol，0.089g)及Pd2(dba)3(0.08mmol，0.074g)于二恶烷(4ml)中之混合物在110℃下加热12小时。经由硅藻土过滤之后，蒸发溶剂且经由用己烷/乙酸乙酯溶离之SiO2纯化粗混合物，得到0.210g(72％产率)相应酯衍生物。
ESI/MS(m/e，％)：380[(M+1)+，100]，382[(M+1)+，35]。
B.2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
将步骤A所得的固体残余物溶于甲醇(3ml)中且添加2N NaOH水溶液(1ml)。将混合物在60℃下加热2小时，蒸发溶剂且将所得固体悬浮于水中。将pH值调为6.5且用CHCl3萃取。经由用DCM/MeOH2％溶离之SiO2纯化粗混合物，得到0.170g(产率81％)预期产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.2(m，2H)，1.5(m，2H)，2.5(m，1H)，7.8(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.9(d，J＝8.6Hz，1H)，8.0(m，2H)，8.1(m，1H)，8.2(d，J＝2.3Hz，1H)，8.3(m，1H)，9.4(s，2H)，10.0(s，1H)，13.8(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：366[(M+1)+，100]，368[(M+1)+，35]。
C.5-环丙基-2-(2-(2-环丙基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
在希莱克管中，在氩气氛下，将2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸(0.55mmol，0.200g)、环丙基硼酸(0.71mmol，0.061g)、K3PO4(1.86mmol，0.395g)、PCy3(0.05mmol，0.015g)及Pd(AcO)2(0.03mmol，0.006g)于甲苯/水6∶1混合物(6ml)中之混合物在110℃下加热72小时。将粗混合物倾倒于水中且用乙酸乙酯萃取。将有机相经由MgSO4干燥，过滤，并移除溶剂。藉由用100％水至100％MeOH/AcN 1∶1之梯度溶离之逆相层析法纯化粗混合物，得到0.016g(71％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.6(m，4H)，0.9(m，4H)，1.9(m，2H)，7.0(d，J＝7.0Hz，1H)，7.3(m，3H)，7.5(s，1H)，7.6(m，J＝2.0Hz，1H)，8.3(s，1H)，8.8(s，2H)，9.5(s，1H)，13.2(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：372[(M+1)+，100]。
实例15
Figure GPA00001055601201041
5-环丙基-2-(5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-环丙基-2-(5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
以中间物9(0.29mmol，0.066g)及中间物4(0.29mmol，0.05g)起始，遵循实例7(步骤A)中所述的程序获得(0.084g，79％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：359[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以0.084g之5-环丙基-2-(5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯起始，遵循实例7(步骤B)中所述的程序获得(0.07g，87％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.58(m，2H)0.76-0.99(m，2H)1.76-2.06(m，1H)6.92-8.09(m，9H)8.22-8.68(m，2H)。
ESI/MS(m/e，％)：331[(M+1)+，100]。
实例16
Figure GPA00001055601201051
5-甲基-2-(喹啉-3-基胺基)苯甲酸
A.5-甲基-2-(喹啉-3-基胺基)苯甲酸乙酯
以2-胺基-5-甲基苯甲酸乙酯(0.395g，2.20mmol)及3-溴喹啉(0.46g，2.20mmol)起始，遵循实例14(步骤B)中所述的程序获得(0.845g，97％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：307[(M+1)+，100]。
B.5-甲基-2-(喹啉-3-基胺基)苯甲酸
以5-甲基-2-(喹啉-3-基胺基)苯甲酸乙酯(0.845g，2.1mmol)起始，遵循实例14(步骤B)中所述的程序获得(0.542g，产率86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.3(s，3H)，7.3(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(s，1H)，7.9(d，J＝7.8Hz，1H)，7.9(d，J＝7.8Hz，1H)，8.1(d，J＝2.3Hz，1H)，8.8(d，J＝2.7Hz，1H)，9.7(s，1H)，13.2(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：279[(M+1)+，100]。
实例17
Figure GPA00001055601201061
5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢喹啉-3-基胺基)苯甲酸
以PtO2(0.11mmol，0.028g)为催化剂，将5-甲基-2-(喹啉-3-基胺基)苯甲酸(实例16)(1.08mmol，0.30g)于TFA(2.5ml)中之溶液在压力(58psi)下氢化，直至全部起始物质消失。之后，将反应混合物过滤，浓缩且再溶解于水中。藉由添加2N NaOH将pH值调整为4-5，且形成固体。所形成的此黄色固体为所要化合物(0.249mg，79％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.8(m，4H)，2.3(s，3H)，2.8(t，J＝6.0Hz，2H)，2.9(t，J＝6.2Hz，2H)，7.2(d，J＝8.5Hz，1H)，7.3(m，1H)，7.7(s，1H)，7.9(s，1H)，8.4(d，J＝1.7Hz，1H)，9.4(s，1H)，13.3(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：283[(M+1)+，100]。
实例18
Figure GPA00001055601201062
2-(5-氯-2-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(5-氯-2-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物20B(0.58mmol，0.230g)及苯基硼酸(0.87mmol，0.106g)起始，遵循实例8(步骤A)中所述的程序获得(0.008g，3％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：395[(M+1)+，100]。
B.2-(5-氯-2-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(5-氯-2-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(0.17mmol，0.068g)起始，遵循实例8(步骤B)中所述的程序获得(0.025g，34％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.20(s，3H)，7.19-7.71(m，8H)，7.88(s，1H)，8.32(s，1H)，9.48(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：339[(M+1)+，100]。
实例19
Figure GPA00001055601201071
5-环丙基-2-(5，6-二苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-环丙基-2-(5，6-二苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
以中间物9(0.71mmol，0.16g)及中间物5(0.55mmol，0.135g)起始，遵循实例7(步骤A)中所述的程序获得(0.09g，38％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：435[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(5，6-二苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以0.090g(0.21mmol)5-环丙基-2-(5，6-二苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯起始，遵循实例7(步骤B)中所述的程序获得(0.035g，42％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.65(d，2H)0.90(d，2H)1.75-1.99(m，1H)7.06-7.41(m，12H)7.61(s，1H)7.78(s，1H)8.62(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：407[(M+1)+，100]。
实例20
Figure GPA00001055601201081
5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
在希莱克管中，在氩气氛下，将中间物8(0.90g，5.77mmol)及中间物24(1.38g，5.09mmol)、Cs2CO3(12.18mmol，3.97g)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃(1.02mmol，0.59g)及Pd2(dba)3(0.51mmol，0.47g)于二恶烷(30ml)中之混合物在110℃下加热12小时。蒸发溶剂且于酸化水与乙酸乙酯之间萃取粗混合物。将有机相经由MgSO4干燥，过滤，并移除溶剂。将粗混合物与DCM一起湿磨，得到1.145g(61％产率)预期产物。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：0.6(m，2H)0.9(m，2H)1.9(m，1H)7.2(m，3H)7.4(m，1H)7.6(m，1H)7.7(d，J＝2.3Hz，1H)8.8(s，2H)9.5(s，1H)13.3(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：368[(M+1)+，100]。
实例21
Figure GPA00001055601201082
5-环丙基-2-(5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-环丙基-2-(5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
以中间物9(0.89mmol，0.2g)及5-甲基吡啶-3-胺(0.89mmol，0.096g)起始，遵循实例7(步骤A)中所述的程序获得(0.11g，42％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：297[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
将步骤A所得的固体残余物溶于4ml乙醇中且添加0.4ml之2NNaOH水溶液。将混合物在25℃下搅拌16小时，蒸发溶剂且将所得固体悬浮于水中。将pH值调为6.5且用CHCl3萃取，得到0.06g(产率60％)预期产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：0.59(d，2H)，0.90(d，2H)，1.89(m，1H)，2.27(s，3H)，7.16(s，2H)，7.46(s，1H)，7.64(s，1H)，8.05(s，1H)，8.26(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：269[(M+1)+，100]。
实例22
Figure GPA00001055601201091
2-(2-(3-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
A.2-(2-(3-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯
在希莱克管中，在氩气氛下，将中间物17(0.305g，1mmol)及中间物25(0.260g，1mmol)、2M K2CO3(1.98mmol，1ml)及Pd(PPh3)4(0.1mmol，0.114g)于二恶烷(7ml)中之混合物在110℃下加热12小时。蒸发溶剂且于水与乙酸乙酯之间萃取粗混合物。将有机相经由MgSO4干燥，过滤，并移除溶剂。藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2层析法纯化粗混合物，得到0.205g(49％产率)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：402[(M+1)+，100]。
B.2-(2-(3-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
以2-(2-(3-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯起始，遵循实例21(步骤B)中所述的程序获得(0.136g，产率64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.7(m，4H)，0.9(m，4H)，1.9(m，1H)，3.9(m，1H)，7.1(d，J＝6.7Hz，1H)，7.2(d，J＝7.8Hz，1H)，7.3(d，J＝7.8Hz，1H)，7.4(t，J＝7.4Hz，1H)，7.7(s，1H)，7.9(d，J＝7.4Hz，1H)，8.0(s，1H)，8.8(m，2H)，9.6(s，1H)，13.2(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：388[(M+1)+，100]。
实例23
Figure GPA00001055601201101
5-甲基-2-(6-吗啉基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-甲基-2-(6-吗啉基吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
将吗啉(0.55mmol，0.050g)添加至中间物15(0.28mmol，0.1g)于乙氧基乙醇(1ml)中之溶液中。将混合物于密封管中在130℃下加热16小时。添加0.050g(0.55mmol)吗啉且将混合物在130℃下再加热24小时。蒸发溶剂并藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2纯化粗混合物，得到0.056g(55％产率)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：370[(M+1)+，100]。
B.5-甲基-2-(6-吗啉基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
将5-甲基-2-(6-吗啉基吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯于TFA(0.6ml，7.58mmol)中之溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂且将残余物于乙醚中湿磨。将所形成的固体滤出，得到0.047g(73％产率)预期产物。
ESI/MS(m/e，％)：314[(M+1)+，100]。
实例24
Figure GPA00001055601201111
5-甲基-2-(5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物16(1.06mmol，0.400g)及吗啉(1.17mmol，0.102ml)起始，遵循实例9中所述的程序获得(0.060g，17％产率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：2.19(s，3H)，2.23(s，3H)，2.99(m，4H)，3.54-3.91(m，4H)，6.93(d，J＝8.59Hz，1H)，7.14(d，J＝8.59Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.67(s，1H)，8.01(s，1H)，8.62-10.25(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：328[(M+1)+，100]。
实例25
Figure GPA00001055601201112
5-环丙基-2-(6-环丙基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-环丙基-2-(6-环丙基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
以中间物9(0.16mmol，0.035g)及中间物6(0.14mmol，0.03g)起始，遵循实例7(步骤A)中所述的程序获得(0.025g，44％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：399[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(6-环丙基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以5-环丙基-2-(6-环丙基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯(0.025g，0.06mmol)起始，遵循实例7(步骤B)中所述的程序获得(0.005g，22％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.55-0.71(m，2H)，0.78-0.99(m，4H)，1.07-1.20(m，2H)，1.76-1.93(m，1H)，1.96-2.23(m，1H)，7.12(s，2H)，7.33-7.56(m，6H)，7.78(s，1H)，8.28-8.57(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：371[(M+1)+，100]。
实例26
Figure GPA00001055601201121
2-(6-(2-环丙基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物16(0.53mmol，0.200g)及2-氯苯基硼酸(0.79mmol，0.124g)起始，遵循实例22(步骤A)中所述的程序获得(0.150g，产率95％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm::1.62(s，9H)，2.14(s，3H)，2.30(s，3H)，6.90-7.59(m，7H)，7.74(m，1H)，8.45(d，J＝2.34Hz，1H)，9.48(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：409[(M+1)+，96]。
B.2-(6-(2-环丙基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(0.49mmol，0.200g)及环丙基硼酸(1.47mmol，0.126g)起始，遵循实例14(步骤C)中所述的程序获得(0.152g，63％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：409[(M+1)+，96]。
C.2-(6-(2-环丙基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(2-环丙基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(0.150g，0.37mmol)起始，遵循实例8(步骤B)中所述的程序获得(0.012g，10％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.59-0.68(m，2H)，0.78(d，J＝8.61Hz，2H)，1.47-1.60(m，1H)，2.07(s，3H)，2.25(s，3H)，6.91(d，J＝7.83Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.43，1.17Hz，1H)，7.20(t，J＝6.85Hz，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.58(d，J＝2.35Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.36(d，J＝2.74Hz，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：359[(M+1)+，100]。
实例27
Figure GPA00001055601201131
2-(6-(2-氰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(2-氰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物16(1.06mmol，0.400g)及2-氰基苯基硼酸(1.59mmol，0.233g)起始，遵循实例8(步骤A)中所述的程序获得(0.164g，34％产率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.29-1.70(s，9H)，2.18(s，3H)，2.29(s，3H)，7.33(s，1H)，7.43-8.07(m，6H)，8.40(d，J＝2.34Hz，1H)，9.22(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：400[(M+1)+，100]。
B.2-(6-(2-氰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(2-氰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(0.164g，mmol)起始，遵循实例8(步骤B)中所述的程序获得(0.013g，10％产率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：2.19(s，3H)，2.27(s，3H)，7.31(m，2H)，7.50-7.7(m，3H)，7.70-7.87(m，2H)，7.90-8.00(m，1H)8.39(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：344[(M+1)+，100]。
实例28
Figure GPA00001055601201141
2-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
A.2-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯
以中间物17(0.99mmol，0.300g)及3-氯苯基硼酸(0.99mmol，0.155g)起始，遵循实例22(步骤A)中所述的程序获得(0.433g，61％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：380[(M+1)+，100]，368[(M+1)+，35]。
B.2-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
以2-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯(0.433g，0.60mmol)起始，遵循实例22(步骤B)中所述的程序获得(0.217g，产率60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.6(m，2H)，0.9(m，2H)，1.9(m，1H)，7.3(m，2H)，7.6(m，3H)，8.3(m，2H)，8.8(s，2H)，9.5(s，1H)，13.3(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：366[(M+1)+，100]，368[(M+1)+，35]。
实例29
Figure GPA00001055601201151
5-甲基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
在希莱克管中，在氩气氛下，将2-溴-5-甲基苯甲酸(0.57mmol，0.120g)、中间物1(1.12mmol，0.265g)、碳酸钾(1.12mmol，0.153g)、Cu2O(0.06mmol，0.008g)及Cu(0.06mmol，0.004g)于DME(2ml)中之混合物在130℃下加热隔夜。蒸发溶剂且经由用CH2Cl2/MeOH混合物溶离之SiO2纯化粗混合物，得到0.120g(57％产率)预期化合物。
ESI/MS(m/e，％)：373[(M+1)+，100]。
实例30
Figure GPA00001055601201161
5-甲基-2-(5-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物16(1.06mmol，0.400g)及哌啶(1.16mmol，0.115ml)起始，遵循实例9中所述的程序获得(0.163g，47％产率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.43-1.78(m，6H)，2.07-2.30(m，6H)，2.74-3.11(m，4H)，6.92(d，J＝8.69Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.69，2.15Hz，1H)，7.41(d，J＝1.95Hz，1H)，7.68(s，1H)，8.01(d，J＝2.73Hz，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：326[(M+1)+，100]。
实例31
Figure GPA00001055601201162
2-(6-(氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以中间物16(1.06mmol，0.400g)及氮杂环庚烷(1.17mmol，0.132g)起始，遵循实例9中所述的程序获得(0.089g，21％产率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.49-1.84(m，8H)，2.20(s，3H)，2.23(s，3H)，3.00-3.63(m，4H)，6.84(d，J＝8.59Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.59，1.95Hz，1H)，7.34(d，J＝2.73Hz，1H)，7.59-7.72(m，1H)，7.82-8.05(m，1H)，9.20(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：340[(M+1)+，100]。
实例32
Figure GPA00001055601201171
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
以中间物10(0.81mmol，0.161g)及中间物7(0.81mmol，0.223g)起始，遵循实例7(步骤A)中所述的程序获得(0.100g，29％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：439[(M+1)+，100]。
B.2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯(0.23mmol，0.100g)起始，遵循实例7(步骤B)中所述的程序获得(0.060g，64％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.24(s，3H)，3.56(s，3H)，6.76-6.84(m，3H)，7.09-7.14(t，1H)，7.21-7.38(m，7H)，7.56-7.58(d，1H)，7.74(s，1H)，8.55-8.57(d，1H)，9.53(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：411[(M+1)+，100]。
实例33
Figure GPA00001055601201172
2-(2，3′-联吡啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
A.2-(2，3′-联吡啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯
以中间物18(0.45mmol，0.155g)及吡啶-3-基硼酸(0.67mmol，0.082g)起始，遵循实例22(步骤A)中所述的程序获得(0.067g，49％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：346[(M+1)+，100]。
B.2-(2，3′-联吡啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
以2-(2，3′-联吡啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯(0.067g，0.19mmol)起始，遵循实例22(步骤B)中所述的程序获得(0.064g，产率79％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.6(m，2H)，0.9(m，2H)，1.9(m，1H)，7.2(d，J＝8.7Hz，1H)，7.3(d，J＝8.7Hz，1H)，7.5(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，7.7(s，1H)，7.7(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，8.0(d，J＝8.7Hz，1H)，8.4(d，J＝7.9Hz，1H)，8.6(m，2H)，9.2(s，1H)，9.6(s，1H)，13.2(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：332[(M+1)+，100]。
实例34
Figure GPA00001055601201181
2-(3′-氯-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(3′-氯-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
在希莱克管中，在氩气氛下，将中间物15(0.77mmol，0.28g)、3-氯-4-(三丁基锡烷基)吡啶(0.86mmol，0.345g)、PdCl2(PPh3)2(0.08mmol，0.055g)及CuI(0.16mmol，0.03g)于二恶烷(4ml)中之混合物在120℃下加热18小时。蒸发溶剂且于水与乙酸乙酯之间萃取粗混合物。蒸发有机相且经由用二氯甲烷/甲醇混合物溶离之SiO2纯化粗残余物，得到0.3g(产率98％)相应酯衍生物。
ESI/MS(m/e，％)：396[(M+1)+，100]。
B.2-(3′-氯-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
将步骤A所得的固体残余物溶于3ml三氟乙酸中且在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂且将固体残余物与异丙醚/己烷混合物一起湿磨。滤出固体，得到0.16g(产率62％)预期产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：2.28(s，3H)，7.25-7.44(m，3H)，7.65-7.72(m，1H)，7.72-7.83(m，3H)，8.53-8.67(m，2H)。
ESI/MS(m/e，％)：340[(M+1)+，100]。
实例35
Figure GPA00001055601201191
5-甲基-2-(3-甲基-2，2′-联吡啶-5-基胺基)苯甲酸
将2-(三丁基锡烷基)吡啶(1.56mmol，0.574g)添加至中间物16(1.07mmol，0.403g)于DMF(7ml)中之溶液中。使氮气鼓泡通过且添加Pd(PPh3)4(0.08mmol，0.091g)。将其在120℃下微波加热5小时。将其冷却至室温且倾倒于水中。将其用乙酸乙酯萃取且用水及盐水洗涤有机相。将其干燥，过滤并真空浓缩。藉由管柱层析法(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1)纯化粗物质，得到0.310g(77％产率)预期产物。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.50(s，9H)，2.27(s，3H)，2.50(s，3H)，7.23-7.43(m，3H)，7.52(d，J＝1.95Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.89(d，J＝3.51Hz，2H)，8.39(d，J＝2.34Hz，1H)，8.63(d，J＝5.08Hz，1H)，9.22(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：320[(M+1)+，100]。
实例36
Figure GPA00001055601201201
2-(5，6-二氟吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(5，6-二氟吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物11(0.48mmol，0.1g)及5-氯-2，3-二氟吡啶(0.48mmol，0.072g)起始，遵循实例7(步骤A)中所述的程序获得(0.13g，产率84％)。
ESI/MS(m/e，％)：321[(M+1)+，100]。
B.2-(5，6-二氟吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
将步骤A所得的固体残余物溶于0.78ml三氟乙酸中且在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂且将固体残余物与异丙醚/己烷混合物一起湿磨。滤出固体，得到0.01g(产率15％)预期产物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：2.32(s，3H)6.86-7.15(m，1H)7.37-7.68(m，1H)7.88(s，2H)9.22(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：325[(M+1)+，100]。
实例37
Figure GPA00001055601201202
2-(6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
在希莱克管中，在氩气氛下，将5-溴-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(中间物27，0.91mmol，0.23g)、2-胺基苯甲酸乙酯(中间物33，0.91mmol，0.15g)、BINAP(0.05mmol，0.028g)、Pd2(dba)3(0.05mmol，0.042g)及NaOtBu(1.82mmol，0.175g)于甲苯(4ml)中之混合物在110℃下加热12小时。蒸发溶剂且将固体残余物与2N HCl水溶液一起湿磨且用CHCl3萃取。藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2急骤层析法纯化粗混合物，得到0.078g(产率26％)预期化合物。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.93(s，3H)，6.84-6.90(m，1H)，6.97-7-01(m，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.40-7.45(m，2H)，7.51-7.57(m，2H)，7.71-7.77(m，2H)，8.09-8.12(d，1H)，8.72(s，1H)，9.67(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：321[(M+1)+，100]。
实例38
2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物54(1.09mmol，0.180g)及中间物28(1.09mmol，0.303g)起始，遵循实例37中所述的程序获得(0.070g，产率19％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.42-1.47(t，3H)，4.11-4.16(q，2H)，6.82-6.86(t，1H)，6.94-6.97(d，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.47-7.53(m，2H)，7.68-7.76(m，2H)，8.07-8.10(d，1H)，8.70(s，1H)，9.72(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：335[(M+1)+，100]。
实例39
Figure GPA00001055601201221
2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-氟苯甲酸
以中间物53(0.59mmol，0.100g)及中间物28(0.59mmol，0.164g)起始，遵循实例37中所述的程序获得(0.090g，产率43％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.32-1.37(t，3H)，4.05-4.12(q，2H)，6.91-6.95(m，1H)，7.32-7.37(m，3H)，7.58-7.65(m，3H)，7.69-7.72(m，1H)，7.90-7.93(d，1H)，8.54-8.56(m，1H)，9.52(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：353[(M+1)+，100]。
实例40
Figure GPA00001055601201222
2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物54(0.91mmol，0.165g)及中间物29(0.91mmol，0.265g)起始，遵循实例37中所述的程序获得(0.050g，产率20％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.40-1.44(t，3H)，2.36(s，3H)，4.08-4.13(q，2H)，6.79-6.83(t，1H)，6.94-6.97(m，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.34-7.41(m，3H)，7.64(s，1H)，8.00-8.03(m，1H)，8.55(s，1H)，9.79(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：349[(M+1)+，100]。
实例41
Figure GPA00001055601201231
2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以中间物55(0.84mmol，0.150g)及中间物28(0.91mmol，0.233g)起始，遵循实例37中所述的程序获得(0.150g，产率51％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.45(t，3H)，2.31(s，3H)，4.15(q，2H)，6.95(d，1H)，7.24(s，2H)，7.37(t，1H)，7.50(d，1H)，7.54(s，1H)，7.68(s，2H)，7.88(s，1H)，8.65(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：349[(M+1)+，100]。
实例42
Figure GPA00001055601201232
2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以中间物55(0.56mmol，0.100g)及中间物29(0.56mmol，0.163g)起始，遵循实例37中所述的程序获得(0.036g，产率18％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.38-1.43(t，3H)，2.26(s，3H)，2.32(s，3H)，4.07-4.12(q，2H)，6.93-6.96(d，1H)，7.07-7.09(m，2H)，7.17-7.20(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.33-7.37(t，1H)，7.60(s，1H)，7.81(s，1H)，8.54(s，1H)，9.10(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：363[(M+1)+，100]。
实例43
Figure GPA00001055601201241
2-(6-(3-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物54(0.91mmol，0.165g)及中间物31(0.91mmol，0.269g)起始，遵循实例37中所述的程序获得(0.150g，产率46％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.49(t，3H)，4.16(q，2H)，6.85(t，1H)，7.00(t，1H)，7.16(t，1H)，7.32-7.49(m，3H)，7.69(dd，1H)，7.76(dd，1H)，8.05(d，1H)，8.63(d，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：353[(M+1)+，100]。
实例44
Figure GPA00001055601201242
2-(6-(3-乙氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以中间物55(0.56mmol，0.100g)及中间物30(0.56mmol，0.292g)起始，遵循实例37中所述的程序获得(0.158g，产率78％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.32-1.37(t，3H)，2.22(s，3H)，2.26(s，3H)，4.07-4.12(q，2H)，6.86-6.94(m，2H)，7.20-7.23(d，1H)，7.32-7.38(t，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7.72(s，1H)，7.93(s，1H)，8.55(s，1H)，9.47(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：363[(M+1)+，100]。
实例45
2-(6-(3-乙氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物54(0.61mmol，0.100g)及中间物30(0.61mmol，0.176g)起始，遵循实例37中所述的程序获得(0.070g，产率33％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.43-1.48(t，3H)，2.35(s，3H)，4.12-4.19(q，2H)，6.77-6.82(t，1H)，6.89-6.97(m，2H)，7.33-7.41(m，2H)，7.52(s，1H)，7.55-7.57(m，1H)，7.65(s，1H)，8.06-8.08(d，1H)，8.69(s，1H)，9.31(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：349[(M+1)+，100]。
实例46
Figure GPA00001055601201252
5-溴-2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以2-胺基-5-溴苯甲酸甲酯(0.43mmol，0.100g)及中间物28(0.43mmol，0.121g)起始，遵循实例37中所述的程序获得(0.072g，产率40％)。
δ1H NMR(300MHz，MeOD)：1.30-1.34(t，3H)，3.98-4.05(q，2H)，6.84-6.87(m，1H)，7.12-7.15(d，1H)，7.13-7.26(t，1H)，7.35-7.41(m，3H)，7.68-7.73(m，2H)，8.00-8.02(m，1H)，8.39(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：413[(M+1)+，100]；415[(M+1)+，97.4]。
实例47
5-氯-2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯(0.54mmol，0.100g)及中间物28(0.54mmol，0.150g)起始，遵循实例37中所述的程序获得(0.081g，产率41％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.32-1.37(t，3H)，4.05-4.13(q，2H)，6.93-6.96(d，1H)，7.26-7.28(d，1H)，7.33-7.39(t，1H)，7.44-7.47(d，1H)，7.59-7.61(m，2H)，7.74-7.77(m，1H)，7.85(s，1H)，7.93-7.96(d，1H)，8.57(s，1H)，9.71(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：[369(M+1)+，100；371(M+1)+，32]。
实例48
Figure GPA00001055601201262
2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物54(0.61mmol，0.100g)及中间物32(0.61mmol，0.179g)起始，遵循实例37中所述的程序获得(0.040g，产率19％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.43(t，3H)，4.10(q，2H)，6.82-6.90(m，2H)，7.07(dd，1H)，7.34(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.48(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.78(dd，1H)，8.06(d，1H)，8.62(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：353[(M+1)+，100]。
实例49
Figure GPA00001055601201271
2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
在希莱克管中，在氩气氛下，将中间物29(0.66mmol，0.194g)、中间物59(0.66mmol，0.155g)、BINAP(0.07mmol，0.041g)、Pd2(dba)3(0.03mmol，0.030g)及NaOtBu(1.66mmol，0.159g)于甲苯(4ml)中之混合物在110℃下加热12小时。蒸发溶剂且将固体残余物与2NHCl水溶液一起湿磨且用CHCl3萃取。将粗混合物溶于乙醇(3ml)中且添加0.2ml之2N NaOH水溶液且在室温下搅拌隔夜。将固体残余物与水一起湿磨，用2N HCl水溶液中和并用CHCl3萃取。藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2急骤层析法纯化粗混合物，得到0.061g(产率21％)预期化合物。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.31-1.35(t，3H)，2.32(s，3H)，4.02-4.06(q，2H)，6.91-6.94(d，1H)，7.04-7.09(m，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.48-7.50(m，1H)，7.59(s，1H)，8.24(s，1H)，8.34(s，1H)，12.42(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：417[(M+1)+，100]。
实例50
Figure GPA00001055601201281
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
以中间物59(0.43mmol，0.100g)及中间物33(0.43mmol，0.12g)起始，遵循实例49中所述的程序获得(0.050g，产率27％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.32(s，3H)，3.78(s，3H)，6.93-6.96(d，1H)，7.07-7.11(m，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.50-7.53(m，1H)，7.61(s，1H)，8.22(s，1H)，8.37(s，1H)，12.15(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：403[(M+1)+，100]。
实例51
Figure GPA00001055601201282
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
在希莱克管中，在氩气氛下，将中间物33(2.55mmol，0.71g)、中间物55(2.57mmol，0.46g)、BINAP(0.25mmol，0.158g)、Pd2(dba)3(0.13mmol，0.116g)及NaOtBu(6.35mmol，0.610g)于甲苯(20ml)中之混合物在110℃下加热12小时。蒸发溶剂，将固体残余物悬浮于水中，pH值调为6.5且用CHCl3萃取。藉由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2急骤层析法纯化粗混合物，得到0.580g(产率65％)预期化合物。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.28(s，3H)，2.34(s，3H)，3.85(s，3H)，6.95(d，1H)，7.08(s，2H)，7.23(d，1H)，7.36(t，1H)，7.58(s，1H)，7.83(s，1H)，8.51(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：349[(M+1)+，100]。
实例52
Figure GPA00001055601201291
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-6-甲基苯甲酸
以中间物56(0.76mmol，0.212g)及中间物33(0.76mmol，0.136g)起始，遵循实例51中所述的程序获得(0.085g，产率32％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.29(s，3H)，2.35(s，3H)，3.82(s，3H)，6.74-6.76(m，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.03-7.07(m，2H)，7.17-7.19(m，2H)，7.32-7.36(t，1H)，7.59(s，1H)，8.43(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：349[(M+1)+，100]。
实例53
5-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物53(0.53mmol，0.148g)及中间物33(0.53mmol，0.090g)起始，遵循实例51中所述的程序获得(0.043g，产率22％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.31(s，3H)，3.78(S，3H)，6.93-6.96(m，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.31-7.36(m，3H)，7.58(s，1H)，7.62-7.65(d，1H)，8.38(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：353[(M+1)+，100]。
实例54
Figure GPA00001055601201301
2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以中间物55(0.81mmol，0.240g)及中间物32(0.82mmol，0.147g)起始，遵循实例51中所述的程序获得(0.110g，产率37％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.39(t，3H)，2.32(s，3H)，4.12(q，2H)，7.01(m，1H)，7.29(dd，1H)，7.36(s，2H)，7.52(dd，1H)，7.80(m，3H)，8.64(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：367[(M+1)+，100]。
实例55
Figure GPA00001055601201302
2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
在希莱克管中，在氩气氛下，将中间物64(0.14mmol，0.050g)、2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(0.14mmol，0.024g)、PdCl2dppf.DCM(0.01mmol，0.012g)及Cs2CO3(0.43mmol，0.140g)于4∶1二恶烷/水混合物(1.5ml)中之混合物在110℃下加热12小时。蒸发溶剂并经由用MeOH∶NH310∶1溶离之SCX滤筒纯化粗混合物，得到0.048g相应酯衍生物。
ESI/MS(m/e，％)：395[(M+1)+，100]。
B.2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
将步骤A所得的固体残余物溶于2ml乙醇中且添加0.150ml之2NNaOH水溶液。将混合物在60℃下加热2小时，蒸发溶剂且将所得固体悬浮于水中。将pH值调为6.5且用CHCl3萃取。经由用MeOH/NH3 10∶1溶离之SCX滤筒纯化粗混合物，得到0.030g(产率67％)预期产物。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.25(s，3H)，2.29(s，3H)，3.81(s，3H)，6.91-6.99(m，2H)，7.07(t，1H)，7.21-7.31(m，2H)，7.58(s，1H)，7.84(s，1H)，8.51(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：367[(M+1)+，100]。
实例56
Figure GPA00001055601201311
2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以中间物55(0.85mmol，0.213g)及中间物34(0.85mmol，0.140g)起始，遵循实例51中所述的程序获得(0.08g，产率28％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.25(s，3H)，7.27-7.35(m，4H)，7.40-7.44(m，1H)，7.70-7.75(m，3H)，7.92-7.97(m，1H)，8.58(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：323[(M+1)+，100]。
实例57
Figure GPA00001055601201321
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
在希莱克管中，在氩气氛下，将中间物10(0.81mmol，0.161g)、中间物7(0.81mmol，0.223g)、Cs2CO3(1.13mmol，0.369g)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃(0.16mmol，0.094g)及Pd2(dba)3(0.08mmol，0.074g)于二恶烷(3ml)中之混合物在110℃下加热12小时。经由硅藻土过滤之后，蒸发溶剂且经由用己烷/乙酸乙酯溶离之SiO2纯化粗混合物，得到0.100g(28％产率)相应酯衍生物。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.41-1.46(t，3H)，2.31(s，3H)，3.63(s，3H)，4.35-4.42(q，2H)，6.77-6.80(d，1H)，6.88(s，1H)，6.92-6.94(d，1H)，7.11-7.14(s，1H)，7.19-7.35(m，7H)，7.59-7.61(d，1H)，7.83(s，1H)，7.61-7.63(d，1H)，9.52(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：439[(M+1)+，100]。
B.2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
将步骤A所得的固体残余物溶于乙醇(5ml)中且添加2N NaOH水溶液(0.250ml)。将混合物在60℃下加热2小时，蒸发溶剂且将所得固体悬浮于水中。将pH值调为6.5且用CHCl3萃取。经由用DCM/MeOH 2％溶离之SiO2纯化粗混合物，得到0.060g(产率63％)预期产物。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.24(s，3H)，3.56(s，3H)，6.75-6.84(m，2H)，7.09-7.15(t，1H)，7.20-7.24(m，3H)，7.32-7.38(m，5H)，7.56(s，1H)，7.74(s，1H)，8.55(s，1H)，9.60(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：411[(M+1)+，100]。
实例58
Figure GPA00001055601201331
5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
以中间物10(5.03mmol，1g)及中间物2(5.05mmol，0.93g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(1g，产率57％)。
ESI/MS(m/e，％)：347[(M+1)+，100]。
B.5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯(1g，3.18mmol)起始，遵循实例57(步骤B)中所述的程序获得(0.51g，产率52％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.27(s，3H)，2.32(s，3H)，7.20(s，1H)，7.23(s，1H)，7.39-7.56(m，6H)，7.82(s，1H)，8.50(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：319[(M+1)+，100]。
实例59
Figure GPA00001055601201341
5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
以中间物10(0.50mmol，0.1g)及中间物41(0.50mmol，0.135g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.083g，产率38％)。
ESI/MS(m/e，％)：431[(M+1)+，100]。
B.5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯(0.083g，0.19mmol)起始，遵循实例57(步骤B)中所述的程序获得(0.50g，产率64％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.30(s，3H)，2.39(s，3H)，7.34(s，2H)，7.44(m，1H)，7.57(s，1H)，7.63-7.65(m，3H)，7.80(s，1H)，8.46(d，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：403[(M+1)+，100]。
实例60
2-(5-环丙基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(5-环丙基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
以中间物10(0.42mmol，0.082g)及中间物42(0.42mmol，0.100g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.047g，产率27％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.68-0.73(m，2H)，0.93-0.98(m，2H)，1.42-1.46(t，3H)，1.99-2.07(m，1H)，2.31(s，3H)，3.88(s，3H)，4.35-4.42(q，2H)，6.93-6.96(m，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.20-7.27(m，3H)，7.35-7.40(m，1H)，7.82(s，1H)，7.42-7.44(m，1H)，9.38(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：403[(M+1)+，100]。
B.2-(5-环丙基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(5-环丙基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯(0.047g，0.12mmol)起始，遵循实例57(步骤B)中所述的程序获得(0.32g，产率73％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：0.72-0.76(m，2H)，0.90-0.93(m，2H)，1.91-1.96(m，1H)，2.23(s，3H)，3.32(s，3H)，6.93-6.96(d，1H)，7.15-7.23(m，4H)，7.25-7.28(m，1H)，7.34-7.38(t，1H)，7.72(s，1H)，8.34(s，1H)，9.45(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：375[(M+1)+，100]。
实例61
Figure GPA00001055601201351
2-(6-(2-氟-5-异丙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以中间物55(1mmol，0.180g)及中间物35(1mmol，0.311g)起始，遵循实例51中所述的程序获得(0.065g，产率17％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.34-1.36(d，6H)，2.30(s，3H)，4.55-4.64(m，1H)，6.85-6.90(m，1H)，7.04-7.10(t，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.71-7.75(m，2H)，7.88(s，1H)，8.71(s，1H)，9.62(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：381[(M+1)+，100]。
实例62
Figure GPA00001055601201361
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
以中间物10(0.76mmol，0.183g)及中间物43(0.76mmol，0.150g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.204g，产率67％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.34-1.36(d，6H)，1.41-1.45(t，3H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，4.34-4.41(q，2H)，4.57-4.65(m，1H)，6.89-6.92(d，1H)，7.06-7.09(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.31-7.35(t，1H)，7.44(s，1H)，7.81(s，1H)，8.44(s，1H)，9.39(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：405(M+1)+，100]。
B.2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯(0.204g，0.50mmol)起始，遵循实例57(步骤B)中所述的程序获得(0.140g，产率73％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.26-1.28(d，6H)，2.24(s，3H)，2.30(s，3H)，4.60-4.68(m，1H)，6.89-6.93(d，1H)，7.01-7.06(m，2H)，7.23-7.34(m，4H)，7.56(s，1H)，7.73(s，1H)，8.36(s，1H)，9.52(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：377[(M+1)+，100]。
实例63
Figure GPA00001055601201371
2-(6-(3-环丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(3-环丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
在微波炉中，将中间物16(0.66mmol，0.250g)、中间物25(0.99mmol，0.257g)、Pd(PPh3)4(0.06mmol，0.075g)及K2CO3(2.32mmol，0.320g)于DMF(7ml)中之混合物在130℃下加热2小时。经由硅藻土过滤混合物且蒸发溶剂。经由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2纯化粗混合物，得到0.110g(产率92％)相应酯衍生物。
δ1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：0.74-0.79(m，2H)，0.79-0.86(m，2H)，1.62(s，9H)，2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，3.57-3.90(m，1H)，6.97-7.24(m，4H)，7.27-7.49(m，3H)，7.68-7.81(m，1H)，8.46(d，J＝2.34Hz，1H)，9.44(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：431[(M+1)+，92]。
B.2-(6-(3-环丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
将步骤A所得的固体残余物溶于1.5ml三氟乙酸中且在室温下搅拌45分钟。蒸发溶剂且将固体残余物与乙醚/己烷混合物一起湿磨。将固体滤出，得到0.093g(产率74％)预期产物。
δ1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：0.69(m，2H)，0.75-0.89(m，H)，2.29(s，3H)，2.34(s，3H)，3.90(m，1H)，7.15-7.57(m，5H)，7.78(s，1H)，7.91(s，1H)，8.45(s，1H)，9.55(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：375[(M+1)+，100]。
实例64
Figure GPA00001055601201381
2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物16(0.53mmol，0.200g)及2-氯苯基硼酸(0.79mmol，0.124g)起始，遵循实例63(步骤A)中所述的程序获得(0.150g，产率95％)。
δ1H NMR(200MHz，CDCl3)：1.62(s，9H)，2.14(s，3H)，2.30(s，3H)，6.90-7.59(m，7H)，7.74(m，1H)，8.45(d，J＝2.34Hz，1H)，9.48(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：409[(M+1)+，96]。
B.2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(0.150g，0.37mmol)起始，遵循实例63(步骤B)中所述的程序获得(0.088g，51％产率)。
δ1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：2.10(s，3H)，2.29(s，3H)，7.16-7.70(m，6H)，7.70-7.89(m，2H)，8.44(m，1H)，9.56(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：353[(M+1)+，100]。
实例65
Figure GPA00001055601201391
2-(6-(3-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(3-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
以中间物10(0.60mmol，0.120g)及中间物44(0.59mmol，0.135g)起始，遵循实例63(步骤A)中所述的程序获得(0.210g，产率91％)。
ESI/MS(m/e，％)：390[(M+1)+，100]。
B.2-(6-(3-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(3-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯(0.235g，0.6mmol)起始，遵循实例63(步骤B)中所述的程序获得(0.140g，产率64％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.30(s，3H)，2.37(s，3H)，7.26-7.33(m，2H)，7.45(m，1H)，7.57(m，1H)，7.62(m，1H)，7.74(d，1H)，7.80(s，1H)，7.93(d，1H)，8.09(s，1H)，8.43(m，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：362[(M+1)+，100]。
实例66
Figure GPA00001055601201401
2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
以中间物10(0.76mmol，0.150g)及中间物46(0.76mmol，0.175g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.150g，产率54％)。
ESI/MS(m/e，％)：395[(M+1)+，100]。
B.2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯(0.150g，0.38mmol)起始，遵循实例57(步骤B)中所述的程序获得(0.076g，55％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：367[(M+1)+，100]。
实例67
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
以中间物10(0.29mmol，0.058g)及中间物45(0.29mmol，0.078g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.055g，产率43％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.42-1.46(t，3H)，2.34(s，3H)，3.85(s，3H)，4.36-4.43(q，2H)，6.97-7.00(d，1H)，7.06(s，1H)，7.08-7.11(d，1H)，7.27-7.38(m，3H)，7.86(s，1H)，7.88-7.90(d，1H)，8.71(s，1H)，9.39(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：431[(M+1)+，100]。
B.2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯(0.055g，0.13mmol)起始，遵循实例57(步骤B)中所述的程序获得(0.022g，产率42％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.25(s，3H)，3.76(s，3H)，6.96-7.01(m，3H)，7.20-7.23(d，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.78(s，1H)，7.86-7.88(m，1H)，8.67(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：403[(M+1)+，100]。
实例68
Figure GPA00001055601201411
2-(6-(3-(二甲基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(3-(二甲基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
以中间物10(0.76mmol，0.150g)及中间物47(0.76mmol，0.195g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.125g，产率40％)。
ESI/MS(m/e，％)：418[(M+1)+，100]。
B.2-(6-(3-(二甲基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(3-(二甲基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯(0.125g，0.30mmol)起始，遵循实例57(步骤B)中所述的程序获得(0.060g，产率50％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.28(s，3H)，2.32(s，3H)，3.04(s，3H)，3.14(s，3H)，7.20-7.28(m，3H)，7.46-7.60(m，4H)，7.78(m，1H)，8.52(m，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：390[(M+1)+，100]。
实例69
Figure GPA00001055601201421
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基苯甲酸
A.2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物62(0.62mmol，0.197g)及中间物43(0.62mmol，0.150g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.25g，产率94％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.31(d，3H)，1.34(d，3H)，1.56(s，9H)，2.12(s，3H)，2.27(s，3H)，4.33-4.71(m，1H)，6.65-6.91(m，2H)，6.98-7.13(m，3H)，7.27-7.41(m，2H)，7.82(dd，J＝7.81Hz，1H)，8.03(d，J＝2.73Hz，1H)，8.66(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：433[(M+1)+，90]。
B.2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-3-甲基苯甲酸
以2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基苯甲酸第三丁酯(0.25g，0.65mmol)起始，遵循实例63(步骤B)中所述的程序获得(0.092g，产率28％)。
δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.28(s，3H)，1.29(s，3H)，2.18(s，3H)，2.28(s，3H)，4.53-4.78(m，1H)，6.93-7.14(m，3H)，7.19(s，1H)，7.32(t，J＝7.44Hz，1H)，7.42(t，J＝7.44Hz，1H)，7.57(d，J＝7.04Hz，1H)，7.77(d，J＝7.04Hz，1H)，7.86(s，1H)8.80(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：377[(M+1)+，100]。
实例70
3-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.3-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
以中间物62(0.82mmol，0.260g)及中间物2(0.81mmol，0.150g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.280g，产率90％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.58(s，9H)，2.14(s，3H)，2.29(s，3H)，6.84(d，J＝2.73Hz，1H)，6.97-7.15(m，J＝7.61，7.61Hz，1H)，7.28-7.58(m，6H)，7.86(m，1H)，8.06(d，J＝2.73Hz，1H)，8.68(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：375[(M+1)+，90]。
B.3-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以3-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯(0.25g，0.67mmol)起始，遵循实例63(步骤B)中所述的程序获得(0.120g，产率42％)。
δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.19(s，3H)，2.27(s，3H)，7.18(s，1H)，7.31(t，J＝7.63Hz，1H)，7.47-7.61(m，6H)，7.77(d，J＝6.65Hz，1H)，7.89(d，J＝2.74Hz，1H)，8.79(s，1H)。
实例71
Figure GPA00001055601201441
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物15(0.25mmol，0.090g)及2-氯苯基硼酸(0.37mmol，0.058g)起始，遵循实例63(步骤A)中所述的程序获得(0.043g，产率43％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.62(s，9H)，2.31(s，3H)，7.18-7.21(m，1H)，7.29-7.36(m，3H)，7.46-7.49(m，1H)，7.61-7.65(m，3H)，7.74(s，1H)，8.62(s，1H)，9.54(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：395[(M+1)+，100]。
B.2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(0.042g，0.11mmol)起始，遵循实例63(步骤B)中所述的程序获得(0.020g，产率54％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.27(s，3H)，7.30-7.32(m，2H)，7.42-7.46(m，2H)，7.56-7.64(m，3H)，7.73-7.75(m，1H)，7.77(s，1H)，8.56-8.58(d，1H)，9.58(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：339[(M+1)+，100]。
实例72
Figure GPA00001055601201451
3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
以中间物63(0.91mmol，0.250g)及中间物48(0.91mmol，0.195g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.310g，产率80％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.60(s，9H)，2.33(s，3H)，3.85(s，3H)，6.90-7.38(m，7H)，7.78(d，J＝7.81Hz，1H)，8.06-8.45(m，1H)，9.05(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：409[(M+1)+，97]。
B.3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯(0.300g，0.73mmol)起始，遵循实例63(步骤B)中所述的程序获得(0.258g，产率74％)。
δ1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：2.31(s，3H)，3.81(s，3H)，6.93-7.69(m，7H，)7.81(d，J＝7.81Hz，1H)，8.20(s，1H)，9.08(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：353[(M+1)+，100]。
实例73
Figure GPA00001055601201461
5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
以中间物9(0.67mmol，0.150g)及中间物41(0.67mmol，0.179g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.300g，产率99％)。
ESI/MS(m/e，％)：457[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯(0.125g，0.30mmol)起始，遵循实例57(步骤B)中所述的程序获得(0.300g，产率68％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.63(qd，2H)，0.90(qd，2H)，1.84(m，1H)，2.30(s，3H)，7.12(dd，1H)，7.24(m，2H)，7.39(m，1H)，7.44-7.50(m，3H)，7.76(m，1H)，8.46(m，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：429[(M+1)+，100]。
实例74
Figure GPA00001055601201462
5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
以中间物9(0.67mmol，0.150g)及中间物2(0.67mmol，0.123g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.245g，产率99％)。
ESI/MS(m/e，％)：373[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯(0.245g，0.67mmol)起始，遵循实例57(步骤B)中所述的程序获得(0.070g，产率29％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.63(q，2H)，0.90(q，2H)，1.84(m，1H)，2.33(s，3H)，7.12(d，1H)，7.24(s，1H)，7.38-7.58(m，6H)，7.73(s，1H)，8.51(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：345[(M+1)+，100]。
实例75
Figure GPA00001055601201471
5-甲基-2-(5-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-甲基-2-(5-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
以中间物16(0.53mmol，0.200g)及2-(三氟甲基)-苯基硼酸(0.53mmol，0.151g)起始，遵循实例63(步骤A)中所述的程序获得(0.032g，产率14％)。
B.5-甲基-2-(5-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以5-甲基-2-(5-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯(0.032g，0.072mmol)起始，遵循实例63(步骤B)中所述的程序获得(0.016g，产率55％)。
δ1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：2.01(s，3H)，2.28(s，3H)，7.28-7.37(m，1H)，7.46(d，J＝6.25Hz，1H)，7.59-8.02(m，5H)，8.37(d，J＝1.95Hz，1H)，9.54(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：387[(M+1)+，96]。
实例76
Figure GPA00001055601201481
2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物16(0.53mmol，0.200g)及3-氯苯基硼酸(0.53mmol，0.124g)起始，遵循实例63(步骤A)中所述的程序获得(0.165g，产率76％)。
B.2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(0.165g，0.40mmol)起始，遵循实例63(步骤B)中所述的程序获得(0.118g，产率83％)。
δ1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：2.28(s，3H)，2.34(s，3H)，7.23-7.42(m，1H)，7.43-7.83(m，7H)，8.43(d，J＝2.73Hz，1H)，9.53(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：353[(M+1)+，94]。
实例77
2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物16(1.06mmol，0.400g)及2-氟苯基硼酸(1.60mmol，0.224g)起始，遵循实例63(步骤A)中所述的程序获得(0.310g，产率74％)。
B.2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(0.310g，0.79mmol)起始，遵循实例63(步骤B)中所述的程序获得(0.262g，产率74％)。
δ1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：2.18(s，3H)，2.28(s，3H)，7.14-7.65(m，6H)，7.68-7.92(m，2H)，8.45(d，J＝2.34Hz，1H)，9.55(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：337[(M+1)+，96]。
实例78
5-甲基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-甲基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
以中间物16(1.46mmol，0.550g)及喹啉-5-基硼酸(2.19mmol，0.378g)起始，遵循实例63(步骤A)中所述的程序获得(0.683g，产率94％)。
B.5-甲基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以5-甲基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯(0.583g，1.37mmol)起始，遵循实例63(步骤B)中所述的程序获得(0.562g，产率85％)。
实例79
Figure GPA00001055601201502
2-(3′-氟-3-甲基-2，4’-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(3′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
在希莱克管中，将中间物16(1.46mmol，0.550g)、3-氟-4-(三丁基锡烷基)吡啶(1.46mmol，0.564g)、PdCl2dppf.DCM(0.15mmol，0.120g)及CuI(0.42mmol，0.080g)于DMF(10ml)中之混合物在120℃下加热4.5。经由硅藻土过滤混合物且蒸发溶剂。于乙酸乙酯与水之间萃取粗混合物。蒸发有机相且经由用己烷/乙酸乙酯混合物溶离之SiO2纯化粗残余物，得到0.360g(产率62％)相应酯衍生物。
ESI/MS(m/e，％)：394[(M+1)+，100]。
B.2-(3′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(3′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(0.351g，0.89mmol)起始，遵循实例63(步骤B)中所述的程序获得(0.291g，产率72％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.29(s，3H)，7.32-7.40(m，2H)，7.75-7.79(m，2H)，7.89(d，1H)，8.01(dd，1H)，8.52(d，1H)，8.65-8.67(m，2H)。
ESI/MS(m/e，％)：322[(M+1)+，100]。
实例80
Figure GPA00001055601201511
5-甲基-2-(5-甲基-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-甲基-2-(5-甲基-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
以中间物16(0.53mmol，0.200g)及2-(三丁基锡烷基)吡嗪(0.53mmol，0.196g)起始，遵循实例79(步骤A)中所述的程序获得(0.100g，产率50％)。
B.5-甲基-2-(5-甲基-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以5-甲基-2-(5-甲基-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯(0.100g，0.25mmol)起始，遵循实例63(步骤B)中所述的程序获得(0.048g，产率56％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.20(s，3H)，2.28(s，3H)，7.20-7.40(m，2H)，7.54(dd，J＝6.44，4.88Hz，1H)，7.66(d，J＝1.95Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.44(d，J＝3.12Hz，1H)，8.55(d，J＝4.68Hz，1H)，8.70(d，J＝1.95Hz，1H)，9.54(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：338[(M+1)+，98]。
实例81
Figure GPA00001055601201521
5-环丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-环丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
以中间物9(0.36mmol，0.080g)及中间物1(0.43mmol，0.084g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.043g，产率28％)。
ESI/MS(m/e，％)：427[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以5-环丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯(0.043g，0.10mmol)起始，遵循实例57(步骤B)中所述的程序获得(0.028g，产率70％)。
ESI/MS(m/e，％)：399[(M+1)+，100]。
实例82
Figure GPA00001055601201531
5-环丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-环丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
以中间物9(1.1mmol，0.250g)及中间物45(1.12mmol，0.300g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.518g，产率55％)。
ESI/MS(m/e，％)：457[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以5-环丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯(0.518g，0.61mmol)起始，遵循实例57(步骤B)中所述的程序获得(0.070g，产率27％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.65(q，2H)，0.94(q，2H)，1.86(m，1H)，3.84(s，3H)，6.98-7.09(m，3H)，7.20(m，1H)，7.28(m，1H)，7.36(t，1H)，7.78(m，1H)，7.93(m，1H)，8.73(m，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：429[(M+1)+，100]。
实例83
Figure GPA00001055601201532
5-氯-2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
在希莱克管中，在氮气氛下，将中间物65(0.92mmol，0.300g)、2-氟苯基硼酸(1.10mmol，0.154g)、Pd(PPh3)4(0.06mmol，0.064g)及K2CO3(2.56mmol，0.354g)于甲苯/甲醇混合物(12.5ml，4∶1)中之混合物在80℃下加热14小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。蒸发有机相。藉由使用水/乙腈/甲醇溶剂梯度之逆相层析法纯化粗混合物，得到0.157g(产率49％)预期产物。
.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.4(m，5H)，7.9(m，4H)，8.7(s，1H)，9.7(s，1H)，13.6(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：343[(M+1)+，100]，345[(M+1)+，35]。
实例84
Figure GPA00001055601201541
5-氯-2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物65(0.76mmol，0.250g)及2-氯苯基硼酸(0.91mmol，0.143g)起始，遵循实例83中所述的程序获得(0.083g，产率29％)。
.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.3(d，J＝9.0Hz，1H)，7.5(m，3H)，7.6(m，2H)，7.7(d，J＝8.2Hz，1H)，7.8(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.9(d，J＝2.7Hz，1H)，8.6(d，J＝2.3Hz，1H)，9.7(s，1H)，13.6(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：359[(M+1)+，100]，361[(M+1)+，60]，363[(M+1)+，15]。
实例85
Figure GPA00001055601201551
5-氯-2-(6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物65(0.76mmol，0.250g)及喹啉-5-基硼酸(0.91mmol，0.158g)起始，遵循实例83中所述的程序获得(0.160g，产率53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.4(m，2H)，7.6(dd，J＝8.6，3.9Hz，1H)，7.7(d，J＝8.2Hz，1H)，7.8(d，J＝7.0Hz，1H)，7.8(m，2H)，7.9(d，J＝2.3Hz，1H)，8.1(d，J＝8.6Hz，1H，8.6(d，J＝2.3Hz，1H)，8.7(d，J＝8.6Hz，1H)，8.9(m，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：376[(M+1)+，100]，378[(M+1)+，35]。
实例86
Figure GPA00001055601201552
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
A.2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸乙酯
以中间物9(0.58mmol，0.130g)及中间物49(0.58mmol，0.118g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.141g，产率62％)。
ESI/MS(m/e，％)：393[(M+1)+，100]。
B.2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
以2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸乙酯(0.141g，0.36mmol)起始，遵循实例57(步骤B)中所述的程序获得(0.051g，产率39％)。
ESI/MS(m/e，％)：365[(M+1)+，100]。
实例87
Figure GPA00001055601201561
5-氯-2-(6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物65(0.76mmol，0.250g)及2-(三氟甲基)苯基硼酸(0.83mmol，0.158g)起始，遵循实例83中所述的程序获得(0.064g，产率21％)。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。蒸发有机相且用乙醚及甲醇洗涤所得固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.3(m，3H)，7.7(m，5H)，8.0(s，1H)，8.5(s，1H)，12.1(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：393[(M+1)+，100]，395[(M+1)+，35]。
实例88
Figure GPA00001055601201562
5-氟-2-(6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
在希莱克管中，在氮气氛下，将中间物52(0.91mmol，0.200g)、2-溴-5-氟苯甲酸(0.94mmol，0.225g)、Cu(0.16mmol，0.010g)、Cu2O(0.06mmol，0.009g)、K2CO3(1.01mmol，0.140g)于二乙氧基乙烷(1.5ml)中之混合物在130℃下加热14小时。将粗混合物用水及乙酸乙酯稀释且经由硅藻土过滤。蒸发有机相且藉由使用水/乙腈/甲醇溶剂梯度之逆相层析法纯化固体残余物，得到0.092g(产率27％)预期产物。
.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.4(m，2H)，7.4(d，J＝8.2Hz，1H)，7.6(d，J＝7.8Hz，1H)，7.7(m，2H)，7.8(m，2H)，7.9(d，J＝7.4Hz，1H)，8.5(d，J＝2.3Hz，1H)，9.6(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：377[(M+1)+，100]。
实例89
Figure GPA00001055601201571
2-(3′-氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以中间物55(0.56mmol，0.100g)及中间物37(0.55mmol，0.253g)起始，遵循实例51中所述的程序获得(0.082g，产率46％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.27(s，3H)，7.30-7.38(m，2H)，7.74-7.77(m，2H)，7.86-7.89(d，1H)，7.97-8.01(m，1H)，8.49-8.51(d，1H)，8.63-8.66(m，2H)，9.63(bs，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：324[(M+1)+，100]。
实例90
Figure GPA00001055601201581
2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物11(1.41mmol，0.293g)及中间物39(1.42mmol，0.466g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.138g，产率21％)。
ESI/MS(m/e，％)：380[(M+1)+，100]。
B.2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(0.138g，0.29mmol)起始，遵循实例63(步骤B)中所述的程序获得(0.060g，产率63％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.3(m，4H)，7.5(m，1H)，7.8(s，1H)，8.0(m，1H)，8.8(s，2H)，9.7(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：324[(M+1)+，100]。
实例91
Figure GPA00001055601201582
2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
以中间物51(0.76mmol，0.156g)及中间物10(0.76mmol，0.150g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.133g，产率48％)。
δ1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.41-1.46(t，3H)，2.32(s，3H)，4.35-4.42(q，2H)，6.98-7.03(m，2H)，7.21-7.27(m，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.41-7.44(d，1H)，7.63-7.67(dd，1H)，7.83(s，1H)，8.64-8.66(d，1H)，9.50(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：369[(M+1)+，100]。
B.2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯(0.133g，0.36mmol)起始，遵循实例57(步骤B)中所述的程序获得(0.080g，产率65％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.25(s，3H)，7.14-7.32(m，4H)，7.44-7.54(m，2H)，7.71-7.72(d，1H)，7.75-7.77(m，1H)，8.54-8.55(d，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：341[(M+1)+，100]。
实例92
Figure GPA00001055601201591
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
A.2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯
以中间物23(0.76mmol，0.202g)及中间物57(0.75mmol，0.165g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.210g，产率72％)。
ESI/MS(m/e，％)：380[(M+1)+，100]，382[(M+1)+，35]。
B.2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
以2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯(0.210g，0.55mmol)起始，遵循实例57(步骤B)中所述的程序获得(0.170g，产率81％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.2(m，2H)，1.5(m，2H)，2.5(m，1H)，7.8(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.9(d，J＝8.6Hz，1H)，8.0(m，2H)，8.1(m，1H)，8.2(d，J＝2.3Hz，1H)，8.3(m，1H)，9.4(s，2H)，10.0(s，1H)，13.8(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：366[(M+1)+，100]，368[(M+1)+，35]。
实例93
Figure GPA00001055601201601
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物23(0.74mmol，0.200g)及中间物11(0.75mmol，0.165g)起始，遵循实例57(步骤A)中所述的程序获得(0.203g，产率69％)。
ESI/MS(m/e，％)：396[(M+1)+，100]，398[(M+1)+，35]。
B.2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯(0.203g，0.51mmol)起始，遵循实例63(步骤B)中所述的程序获得(0.170g，产率97％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：2.3(s，3H)，7.3(d，J＝3.9Hz，2H)，7.5(m，2H)，7.6(m，1H)，7.7(m，1H)，7.8(s，1H)，8.8(s，2H)，9.5(s，1H)，13.3(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：340[(M+1)+，100]，342[(M+1)+，35]。
实例94
Figure GPA00001055601201611
5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物67(0.31mmol，0.100g)及3-(吡咯啶-1-羰基)苯基硼酸(0.37mmol，0.082g)起始，遵循实例83中所述的程序获得(0.050g，产率39％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：0.59(m，2H)，0.69(m，2H)，2.25(s，3H)，2.31(s，3H)，2.87(m，1H)，7.27(s，1H)，7.51(td，1H)，7.59(s，1H)，7.67(d，1H)，7.75(s，1H)，7.83(d，1H)，7.98(s，1H)，8.39(s，1H)，8.49(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：402[(M+1)+，100]。
实例95
Figure GPA00001055601201612
2-(6-(3-(环丙基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以中间物67(0.31mmol，0.100g)及3-(环丙基胺甲酰基)苯基硼酸(0.38mmol，0.077g)起始，遵循实例83中所述的程序获得(0.055g，产率44％)。
δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.84(m，4H)，2.25(s，3H)，2.34(s，3H)，3.39-3.48(m，4H)，7.27(s，2H)，7.51(m，2H)，7.58(s，1H)，7.64(m，2H)，7.75(s，1H)，7.83(d，1H)，7.98(s，1H)，8.39(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：416[(M+1)+，100]。
实例96
Figure GPA00001055601201621
5-环丙基-2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
以中间物39(1.01mmol，0.255g)及中间物8(1.47mmol，0.261g)起始，遵循实例88中所述的程序获得(0.140g，产率39％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.6(d，J＝5.1Hz，2H)，0.9(d，J＝8.2Hz，2H)，1.9(m，1H)，7.2(d，J＝8.6Hz，1H)，7.3(m，3H)，7.5(m，1H)，7.7(s，1H)，8.0(t，J＝7.8Hz，1H)，8.8(s，2H)，9.5(s，1H)13.2(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：350[(M+1)+，100]。
实例97
5-环丙基-2-(2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
A.5-环丙基-2-(2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸甲酯
以中间物17(1.89mmol，0.660g)及3-(三氟甲基)苯基硼酸(2.89mmol，0.550g)起始，遵循实例22(步骤A)中所述的程序获得(0.290g，34％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：414[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
以5-环丙基-2-(2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸甲酯(0.290g，0.64mmol)起始，遵循实例22(步骤B)中所述的程序获得(0.167g，产率63％)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm 0.6(m，2H)0.9(m，2H)1.9(m，1H)7.3(m，2H)7.8(m，5H)8.8(s，2H)9.5(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：400[(M+1)+，100]。
实例98
Figure GPA00001055601201631
5-环丙基-2-(2-邻甲苯基嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
A.5-环丙基-2-(2-邻甲苯基嘧啶-5-基胺基)苯甲酸甲酯
以中间物17及邻甲苯基硼酸起始，遵循实例22(步骤A)中所述的程序获得(34％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：360[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(2-邻甲苯基嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
以5-环丙基-2-(2-邻甲苯基嘧啶-5-基胺基)苯甲酸甲酯起始，遵循实例22(步骤B)中所述的程序获得(77％产率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ.ppm 0.6(m，2H)0.9(m，2H)1.9(s，1H)2.5(s，3H)7.2(m，5H)7.7(d，J＝2.0Hz，1H)7.8(m，1H)8.8(s，2H)9.5(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：346[(M+1)+，100]。
实例99
Figure GPA00001055601201641
2-(2-(2-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
A.2-(2-(2-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯
以中间物17及中间物69起始，遵循实例22(步骤A)中所述的程序获得(72％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：402[(M+1)+，100]。
B.2-(2-(2-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
以2-(2-(2-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯起始，遵循实例22(步骤B)中所述的程序获得(75％产率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-D6)δppm 0.9(m，8H)1.9(m，1H)3.9(s，1H)7.1(m，1H)7.3(m，2H)7.4(m，2H)7.6(d，J＝7.4Hz，1H)7.7(s，1H)8.8(s，2H)9.5(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：388[(M+1)+，100]。
实例100
Figure GPA00001055601201651
5-环丙基-2-(2-(2，5-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
A.5-环丙基-2-(2-(2，5-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸甲酯
以中间物17及2，5-二氟苯基硼酸起始，遵循实例22(步骤A)中所述的程序获得(62％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：382[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(2-(2，5-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
以5-环丙基-2-(2-(2，5-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸甲酯起始，遵循实例22(步骤B)中所述的程序获得(88％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.6(m，2H)0.9(d，J＝6.7Hz，2H)1.9(s，1H)7.3(m，4H)7.7(m，2H)8.8(s，2H)9.5(s，1H)13.3(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：368[(M+1)+，100]。
实例101
Figure GPA00001055601201652
5-环丙基-2-(2-(2，3-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
A.5-环丙基-2-(2-(2，3-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸甲酯
以中间物17及2，3-二氟苯基硼酸起始，遵循实例22(步骤A)中所述的程序获得(71％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：382[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(2-(2，3-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
以5-环丙基-2-(2-(2，3-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸甲酯起始，遵循实例22(步骤B)中所述的程序获得(93％产率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm 0.6(m，2H)0.9(m，2H)1.9(m，1H)7.3(m，3H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝2.0Hz，1H)7.8(m，1H)8.8(s，2H)9.5(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：368[(M+1)+，100]。
实例102
Figure GPA00001055601201661
2-(2-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
A.2-(2-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯
以中间物17及5-氯-2-氟苯基硼酸起始，遵循实例22(步骤A)中所述的程序获得(70％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：398[(M+1)+，100]，400[(M+1)+，35]。
B.2-(2-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
以2-(2-(5-氯-2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯起始，遵循实例22(步骤B)中所述的程序获得(45％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.ppm 0.6(m，2H)0.9(m，2H)1.9(m，1H)7.2(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.4(m，2H)7.6(m，1H)7.7(d，J＝2.0Hz，1H)8.0(dd，J＝6.7，2.7Hz，1H)8.8(s，2H)9.5(s，1H)13.3(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：384[(M+1)+，100]，386[(M+1)+，35]。
实例103
Figure GPA00001055601201671
5-甲基-2-(2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
A.5-甲基-2-(2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸第三丁酯
以中间物11及中间物74起始，遵循实例7中所述的程序获得(86％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：388[(M+1)+，100]。
B.5-甲基-2-(2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
以5-甲基-2-(2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸第三丁酯起始，遵循实例36(步骤B)中所述的程序获得(88％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.3(s，3H)7.3(s，2H)7.7(dd，J＝7.8，3.7Hz，1H)7.8(s，3H)7.9(d，J＝8.2Hz，1H)8.8(s，2H)9.6(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：374[(M+1)+，100]。
实例104
Figure GPA00001055601201681
5-环丙基-2-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
A.5-环丙基-2-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸甲酯
以中间物17及2-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸起始，遵循实例22(步骤A)中所述的程序获得(47％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：404[(M+1)+，100]。
B.5-环丙基-2-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
以5-环丙基-2-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸甲酯起始，遵循实例22(步骤B)中所述的程序获得(44％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.6(m，2H)0.9(m，2H)1.9(m，1H)7.2(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)7.4(d，J＝8.6Hz，1H)7.6(m，1H)7.7(d，J＝2.0Hz，1H)7.9(dd，J＝5.5，3.5Hz，1H)8.4(d，J＝5.1Hz，1H)8.9(s，2H)9.5(s，1H)13.3(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：418[(M+1)+，100]。
实例105
Figure GPA00001055601201682
5-甲基-2-(6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物52及2-氯-5-甲基苯甲酸起始，遵循实例1中所述的程序获得(9％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.3(s，3H)7.3(m，2H)7.4(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)7.6(d，J＝7.3Hz，1H)7.6(t，J＝7.3Hz，1H)7.8(m，3H)7.9(d，J＝7.7Hz，1H)8.5(s，1H)9.7(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：373[(M+1)+，100]。
实例106
Figure GPA00001055601201691
5-环丙基-2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物70及中间物12起始，遵循实例1中所述的程序获得(44％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.6(m，2H)0.9(q，J＝6.0Hz，2H)1.9(m，1H)7.2(m，2H)7.4(t，J＝7.0Hz，1H)7.4(t，J＝7.6Hz，2H)7.7(m，2H)7.9(d，J＝8.6Hz，1H)8.0(d，J＝7.8Hz，2H)8.5(s，1H)9.6(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：331[(M+1)+，100]。
实例107
Figure GPA00001055601201692
5-环丙基-2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物50及中间物12起始，遵循实例1中所述的程序获得(14％产率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm 0.6(m，2H)0.9(m，2H)1.9(m，1H)7.3(m，5H)7.7(m，3H)7.9(m，1H)8.6(s，1H)9.6(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：349[(M+1)+，100]。
实例108
Figure GPA00001055601201701
2-(3′，5′-二氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(3′，5′-二氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
以中间物10及中间物71起始，遵循实例7(步骤A)中所述的程序获得(29％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：370[(M+1)+，100]。
B.2-(3′，5′-二氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(3′，5′-二氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯起始，遵循实例21(步骤B)中所述的程序获得(51％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.3(s，3H)7.2(d，J＝8.3Hz，1H)7.4(m，1H)7.6(d，J＝8.3Hz，1H)7.8(m，2H)8.6(d，J＝2.5Hz，1H)8.7(m，2H)。
ESI/MS(m/e，％)：342[(M+1)+，100]。
实例109
Figure GPA00001055601201711
2-(6-(3-(环丙基胺甲酰基)苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以中间物13及3-(环丙基胺甲酰基)苯基硼酸起始，遵循实例4中所述的程序获得(59％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.6(m，2H)0.7(m，2H)2.3(s，3H)2.9(m，1H)7.3(s，2H)7.5(t，J＝7.6Hz，1H)7.8(m，3H)8.0(d，J＝8.8Hz，1H)8.2(d，J＝7.7Hz，1H)8.5(s，1H)8.6(s，2H)9.7(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：388[(M+1)+，100]。
实例110
Figure GPA00001055601201712
2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以中间物13及2，4-二氟苯基硼酸起始，遵循实例4中所述的程序获得(45％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ.ppm 2.3(s，3H)7.3(m，4H)7.7(m，3H)8.0(m，1H)8.6(d，J＝2.2Hz，1H)9.6(s，1H)13.2(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：341[(M+1)+，100]。
实例111
Figure GPA00001055601201721
2-(6-(2，5-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以中间物13及2，5-二氟苯基硼酸起始，遵循实例4中所述的程序获得(33％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.3(s，3H)7.4(m，4H)7.8(m，4H)8.6(d，J＝1.9Hz，1H)9.6(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：341[(M+1)+，100]。
实例112
Figure GPA00001055601201722
5-环丙基-3-氟-2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以中间物50及中间物72起始，遵循实例1中所述的程序获得(22％产率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm 0.7(m，2H)1.0(m，2H)2.0(m，1H)7.1(m，2H)7.2(m，1H)7.4(m，2H)7.5(s，1H)7.6(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)7.9(m，1H)8.3(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：367[(M+1)+，100]。
实例113
Figure GPA00001055601201731
5-甲基-2-(6-(2，3，6-三氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-甲基-2-(6-(2，3，6-三氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
以中间物15及1，2，4-三氟苯起始，遵循中间物51中所述的程序获得(93％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：415[(M+1)+，100]。
B.5-甲基-2-(6-(2，3，6-三氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以5-甲基-2-(6-(2，3，6-三氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯起始，遵循实例36(步骤B)中所述的程序获得(66％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.3(s，3H)7.3(m，3H)7.6(m，2H)7.8(m，2H)8.6(d，J＝2.5Hz，1H)9.6(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：359[(M+1)+，100]。
实例114
Figure GPA00001055601201732
5-甲基-2-(6-(3-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-甲基-2-(6-(3-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
以中间物15及中间物73起始，遵循实例4中所述的程序获得(74％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：443[(M+1)+，100]。
B.5-甲基-2-(6-(3-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以5-甲基-2-(6-(3-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯起始，遵循实例36(步骤B)中所述的程序获得(74％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.3(s，3H)2.6(s，3H)7.3(s，2H)7.7(t，J＝8.0Hz，1H)7.8(m，2H)8.0(d，J＝8.0Hz，1H)8.0(d，J＝8.5Hz，1H)8.3(d，J＝8.2Hz，1H)8.6(m，2H)9.6(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：387[(M+1)+，100]。
实例115
Figure GPA00001055601201741
5-甲基-2-(5-甲基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
A.5-甲基-2-(5-甲基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
以中间物16及嘧啶-5-基硼酸起始，遵循实例4中所述的程序获得(64％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：377[(M+1)+，100]。
B.5-甲基-2-(5-甲基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
以5-甲基-2-(5-甲基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯起始，遵循实例36(步骤B)中所述的程序获得(89％产率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm 2.3(s，3H)2.4(s，3H)7.3(s，2H)7.7(d，J＝2.0Hz，1H)7.7(s，1H)8.5(d，J＝2.0Hz，1H)9.0(s，2H)9.2(s，1H)9.5(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：321[(M+1)+，100]。
实例116
Figure GPA00001055601201751
2-(6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物15及2，3-二氟苯基硼酸起始，遵循实例4中所述的程序获得(85％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：397[(M+1)+，100]。
B.2-(6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯起始，遵循实例36(步骤B)中所述的程序获得(73％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.3(s，3H)7.3(m，3H)7.5(m，1H)7.7(m，4H)8.6(s，1H)9.7(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：341[(M+1)+，100]。
实例117
Figure GPA00001055601201761
2-(6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
以中间物16及5-氟-2-甲氧基苯基硼酸起始，遵循实例4中所述的程序获得(78％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：423[(M+1)+，100]。
B.2-(6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯起始，遵循实例36(步骤B)中所述的程序获得(77％产率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm 2.1(s，3H)2.3(s，3H)3.8(s，3H)7.2(m，2H)7.3(m，3H)7.8(m，2H)8.4(s，1H)9.5(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：367[(M+1)+，100]。
实例118
Figure GPA00001055601201762
2-(6-(4-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
A.2-(6-(4-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以中间物16及4-胺甲酰基苯基硼酸起始，遵循实例4中所述的程序获得(62％产率)。
ESI/MS(m/e，％)：418[(M+1)+，100]。
B.2-(6-(4-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以2-(6-(4-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯起始，遵循实例36(步骤B)中所述的程序获得(78％产率)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm 2.3(s，3H)2.3(s，3H)7.3(s，2H)7.5(s，1H)7.7(d，J＝8.2Hz，2H)7.8(m，2H)8.0(d，J＝8.2Hz，2H)8.1(s，1H)8.5(d，J＝2.3Hz，2H)9.5(s，1H)。
ESI/MS(m/e，％)：362[(M+1)+，100]。
药理学活性
人类DHODH活性抑制检定
使用利用DCIP(2，6-二氯酚-靛酚)之色素原还原检定法研究DHODH活性及其抑制。将受质氧化(二氢乳清酸；L-DHO)以及辅受质还原(辅酶Q；CoQ)与色素原还原联系起来，因此酶活性引起色素原在600nm下吸光度降低。
将酶萃取物(8μl，约1.5μg人类蛋白质)培育于96孔板中。检定混合物(200μl)含有于检定缓冲液(100mM HEPES pH 8.0、150mMNaCl、10％甘油、0.05％ Triton X-100)中之200μM CoQD、100μML-DHO、120μM DCIP以及2μl测试化合物。将所述化合物以1mM之储备浓度溶于DMSO中，且在10μM至1pM范围内的不同浓度下进行测试以计算IC50(50％抑制所需的抑制剂浓度)。
藉由添加酶引发反应，且接着在室温下培育10分钟，随后藉由使用标准仪器(Spectramax)计算吸光度在600nm下之降幅来量测DCIP还原。
所有反应均重复进行两次，且使用ABase软件作图以确定各化合物之IC50值。
表1展示本发明之某些化合物在人类DHODH抑制检定中的活性，证明所述化合物为DHODH强抑制剂。
  实例   hDHODH IC50(nM)
  1   105
  4   98
  6   57
  7   49
  8   18
  14   57
  15   113
  18   62
  19   10
  实例   hDHODH IC50(nM)
  22   114
  25   28
  30   41
  31   119
  34   109
  41   190
  42   30
  44   78
  50   138
  51   21
  54   19
  56   91
  58   53
  61   28
  62   11
  64   14
  65   190
  66   97
  67   12
  68   33
  实例   hDHODH IC50(nM)
  71   32
  73   5
  74   6
  75   20
  76   10
  77   5
  79   37
  81   2
  82   7
  84   145
  86   4
  89   90
  91   19
  92   3
  93   57
  94   9
  95   12
  96   10
  97   9
  98   12
  实例   hDHODH IC50(nM)
  100   38
  104   21
  107   8
  110   146
  113   77
  117   46
功能检定：抑制淋巴细胞增殖
使用费科尔(Ficoll)密度离心法制备健康志愿者之外周血液单核细胞(PBMC)。在96孔平底培养板中，在补充有5％胎牛血清、2mML-麸胺酰胺及青霉素/链霉素的RPMI 1640中以1×105个细胞/孔接种细胞。接着，将PBMC用1μg/ml植物血凝素(PHA，Sigma)活化且与一系列不同稀释浓度的测试化合物一起培育3天。此后，将细胞用每孔0.5μCi氚化胸苷脉冲且培育隔夜。接着，经由滤纸收获培养物且用B-计数器计数。由剂量反应曲线计算各化合物之IC50值。
已使用此检定法测试之本发明化合物具有小于10μM之IC50。本发明之较佳化合物具有小于4μM、较佳小于2μM、最佳小于1μM之IC50。
如所述结果所证明，本发明之化合物可有效抑制DHODH，从而抑制细胞(尤其淋巴细胞)以高转换率增殖。
本发明之氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物适用于治疗或预防已知藉由用二氢乳清酸脱氢酶抑制剂治疗容易得到改善的疾病。所述疾病包含(但不限于)类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣及类肉瘤病。
因此，本发明之氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物及包括所述化合物及/或其盐之医药组合物可用于治疗人体或动物体之病症之方法中，所述方法包括将有效量之本发明之氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物或其医药学上可接受之盐投与需要所述治疗之个体。
在治疗已知藉由用二氢乳清酸脱氢酶抑制剂治疗容易得到改善的疾病中，亦可将本发明之氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物与其它活性化合物组合。
本发明之组合视需要可包括一或多种已知适用于治疗以下疾病之其它活性物质：自体免疫疾病、免疫及发炎性疾病、破坏性骨病、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、病毒性疾病及传染性疾病，所述活性物质诸如：(a)抗TNF-α单株抗体，诸如英利昔单抗(Infliximab)、塞妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)、阿达木单抗(Adalimumab)及AME-527(获自Applied Molecular Evolution)；(b)抗代谢物化合物，诸如咪唑立宾(Mizoribine)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)及硫唑嘌呤(Azathiopirine)；(c)钙调神经磷酸酶(Calcineurin)(PP-2B)抑制剂/INS表现抑制剂，诸如环孢素A(cyclosporine A)、他克莫司(Tacrolimus)及ISA-247(获自Isotechnika)；(d)环加氧酶抑制剂，诸如醋氯芬酸(Aceclofenac)、双氯芬酸(Diclofenac)、塞利昔布(Celecoxib)、罗非昔布(Rofecoxib)、依托昔布(Etoricoxib)、伐地昔布(Valdecoxib)、卢米昔布(Lumiracoxib)、西米考昔(Cimicoxib)及LAS-34475(获自Laboratorios Almirall，S.A.)；(e)TNF-α拮抗剂，诸如依那西普(Etanercept)、来那西普(Lenercept)、奥那西普(Onercept)及培那西普(Pegsunercept)；(f)NF-κB(NFKB)活化抑制剂，诸如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)及埃拉莫德(Iguratimod)；(g)IL-1受体拮抗剂，诸如阿那白滞素(Anakinra)及AMG-719(获自Amgen)；(h)二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂，诸如甲胺喋呤(Methrotexate)、胺基喋呤(Aminopterin)及CH-1504(获自Chelsea)；(i)肌苷5′-单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，诸如咪唑立宾(Mizoribine)、病毒唑(Ribavirin)、噻唑羧胺核苷(Tiazofurin)、阿米替韦(Amitivir)、霉酚酸吗啉乙酯(Mycophenolate mofetil)、利巴韦林(Ribamidine)及美利麦普(Merimepodib)；(j)糖皮质激素，诸如泼尼龙(Prednisolone)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、地塞米松(Dexamethasone)、皮质醇(Cortisol)、氢化可的松(Hydrocortisone)、曲安奈德(Triamcinolone acetonide)、醋酸氟轻松(Fluocinoloneacetonide)、氟轻松(Fluocinonide)、新戊酸氯可托龙(Clocortolonepivalate)、醋丙氢可的松(Hydrocortisone aceponate)、磺庚甲泼尼龙(Methylprednisolone suleptanate)、丁酸丙酸倍他米松(Betamethasonebutyrate propionate)、泼尼松(Deltacortisone)、去氢泼尼松(Deltadehydrocortisone)、强的松(Prednisone)、地塞米松磷酸钠(Dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龙(Triamcinolone)、戊酸倍他米松(Betamethasone valerate)、倍他米松(Betamethasone)、氢化可的松丁二酸钠(Hydrocortisone sodium succinate)、泼尼龙磷酸钠(Prednisolone sodium phosphate)、丙丁氢化可的松(Hydrocortisoneprobutate)及二氟泼尼酯(Difluprednate)；(k)抗CD20单株抗体，诸如利妥昔单抗(Rituximab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、奥莱珠单抗(Ocrelizumab)、维特珠单抗(Veltuzumab)及TRU-015(获自TrubionPharmaceuticals)；(1)B-目标细胞疗法，诸如BLYSS、BAFF、TACI-Ig及APRIL；(m)p38抑制剂，诸如AMG-548(获自Amgen)、ARRY-797(获自Array Biopharma)、乙二磺酸氯美噻唑(Chlormethiazoleedisylate)、多拉玛匹莫德(Doramapimod)、PS-540446、BMS-582949(获自BMS)、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553(皆获自GlaxoSmithKline)、KC-706(获自Kemia)、LEO-1606、LEO-15520(皆获自Leo)、SC-80036、SD-06、PH-797804(皆获自Pfizer)、RWJ-67657(获自R.W.Johnson)、RO-3201195、RO-4402257(皆获自Roche)、AVE-9940(获自Aventis)、SCIO-323、SCIO-469(皆获自Scios)、TA-5493(获自Tanabe Seiyaku)及VX-745、VX-702(皆获自Vertex)，及西班牙专利申请案第P200600396号及第P200602174号中所主张或所述之化合物；(n)Jak3抑制剂，诸如CP690550(获自pfizer)、R-348；(o)Syk抑制剂，诸如R-112、R-406及R-788(皆获自Rigel)；(p)MEK抑制剂，诸如ARRY-142886、ARRY-438162(皆获自Array Biopharma)、AZD-6244(获自AstraZeneca)、PD-098059、PD-0325901(皆获自Pfizer)、AR-119、AS703026；(q)P2X7受体拮抗剂，诸如AZD-9056(获自AstraZeneca)；(r)S1P1促效剂，诸如芬戈莫德(Fingolimod)、CS-0777(获自Sankyo)及R-3477(获自Actelion)、ONO-4641及KRP-203(获自Novartis)；(s)抗CD49单株抗体，诸如那他珠单抗(Natalizumab)；(t)整合素抑制剂，诸如西仑吉肽(Cilengitide)、非拉司特(Firategrast)、盐酸沃特司特(Valategrast hydrochloride)、SB-273005、SB-683698(皆获自Glaxo)、HMR-1031(获自Sanofi-Aventis)、R-1295(获自Roche)、BMS-587101(获自BMS)及CDP-323(获自UCB Celltech)；(u)抗CD88单株抗体，诸如库利珠单抗(Eculizumab)及哌克珠单抗(Pexelizumab)；(v)IL-6受体拮抗剂，诸如CBP-1011(获自InKine)及C-326(获自Amgen)；(w)抗IL-6单株抗体，诸如艾斯莫单抗(Elsilimomab)、CNTO-328(获自Centocor)及VX-30(获自Vaccinex)；(x)抗CD152单株抗体，诸如皮利木单抗(Ipilimumab)及替西木单抗(Ticilimumab)；(y)包括与部分人免疫球蛋白G1连接之人类细胞毒素T-淋巴细胞结合抗原4(CTLA-4)之胞外域的融合蛋白质，诸如阿巴西普(Abatacept)；(z)适用于治疗骨病之药剂，诸如双膦酸盐(Bisphophonate)，诸如替鲁膦酸二钠(Tiludronate disodium)、氯屈膦酸二钠(Clodronate disodium)、帕米膦酸二钠(Disodium pamidronate)、依替膦酸二钠(Etidronate disodium)、西地风(Xydiphone)(K，Na盐)、阿仑膦酸钠(Alendronate sodium)、奈立膦酸盐(Neridronate)、二甲基-APD、奥帕膦酸钠盐(Olpadronic acid sodium salt)、米诺膦酸(Minodronic acid)、阿普敏(Apomine)、水合伊班膦酸钠(Ibandronatesodium hydrate)及利塞膦酸钠(Risedronate sodium)；(aa)VEGF Try激酶抑制剂，诸如哌加他尼八钠(Pegaptanib octasodium)、丁二酸凡塔蓝尼(Vatalanib succinate)、索拉非尼(Sorafenib)、范得它尼(Vandetanib)、苹果酸舒尼替尼(Sunitinib malate)、西地尼布(Cediranib)、盐酸帕唑帕尼(Pazopanib hydrochloride)及AE-941(获自AEterna Zentaris)；(bb)对自体免疫疾病有效的其它化合物，诸如氯金酸钠(Gold salt)、羟氯喹(hydroxycloroquinine)、青霉胺(Penicilamine)、K-832、SMP114及AD452；(cc)嘌呤-核苷磷酸化酶抑制剂，诸如盐酸福咯德森(Forodesine hydrochloride)、R-3421(获自阿尔伯特·爱因斯坦医学院(Albert Einstein College of Medicine))、CI-972与CI-1000(皆获自Pfizer)；(dd)抗RANKL单株抗体，诸如丹诺素单抗(Denosumab)；(ee)抗CD25单株抗体，诸如伊诺莫单抗(Inolimomab)、达利昔单抗(Dacliximab)、巴斯利单抗(Basiliximab)及LMB-2(获自美国国家癌症学会(US National Cancer Institute))；(ff)组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，诸如双丙戊酸钠(Divalproexsodium)、乙酰地那林(Acetyldinaline)、缩肽(Depsipeptide)、丁酸钠(Sodium butyrate)、苯基丁酸钠(Sodium phenylbutyrate)、伏立诺他(Vorinostat)、MS-27-275(获自Mitsui)、丙戊酸(Valproic acid)、吡罗酰胺(Pyroxamide)、三丁酸甘油酯(Tributyrin)、PX-105684(获自TopoTarget)、MG-0103(获自MethylGene)、G2M-777(获自TopoTarget)及CG-781(获自Celera)；及(gg)抗群落刺激因子(GM-CSF)单株抗体，诸如KB-002(获自KaloBios)。
当本发明之氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物用于治疗类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣及类肉瘤病时，将其与已知适用于治疗所述疾病(诸如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣及类肉瘤病)之其它活性化合物组合使用可能有利。
欲与本发明之氮杂联苯胺基苯甲酸衍生物组合以用于治疗或预防类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣或类肉瘤病的尤其较佳之活性化合物为：(a)抗TNF-α单株抗体，诸如英利昔单抗、塞妥珠单抗、戈利木单抗、阿达木单抗及AME-527(获自Applied MolecularEvolution)；(b)TNF-α拮抗剂，诸如依那西普、来那西普、奥那西普及培那西普；(c)钙调神经磷酸酶(PP-2B)抑制剂/INS表现抑制剂，诸如环孢素A、他克莫司及ISA-247(获自Isotechnika)；(d)IL-1受体拮抗剂，诸如阿那白滞素及AMG-719(获自Amgen)；(e)抗CD20单株抗体，诸如利妥昔单抗、奥法木单抗、奥莱珠单抗、维特珠单抗及TRU-015(获自Trubion Pharmaceuticals)；(f)p38抑制剂，诸如AMG-548(获自Amgen)、ARRY-797(获自Array Biopharma)、乙二磺酸氯美噻唑、多拉玛匹莫德、PS-540446、BMS-582949(获自BMS)、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553(皆获自GlaxoSmithKline)、KC-706(获自Kemia)、LEO-1606、LEO-15520(皆获自Leo)、SC-80036、SD-06、PH-797804(皆获自Pfizer)、RWJ-67657(获自R.W.Johnson)、RO-3201195、RO-4402257(皆获自Roche)、AVE-9940(获自Aventis)、SCIO-323、SCIO-469(皆获自Scios)、TA-5493(获自Tanabe Seiyaku)及VX-745、VX-702(皆获自Vertex)，及西班牙专利申请案第P200600396号及第P200602174号中所主张或所述的化合物；(g)NF-κB(NFKB)活化抑制剂，诸如柳氮磺胺吡啶及埃拉莫德；及(h)二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂，诸如甲胺喋呤、胺基喋呤及CH-1504(获自Chelsea)。
本发明之组合可用于治疗藉由抑制二氢乳清酸脱氢酶容易得到改善的病症。因此，本申请案涵盖治疗所述病症之方法，以及本发明之组合用于制备供治疗所述病症之用之药物的用途。
所述病症之较佳实例为类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣及类肉瘤病，更佳为类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎及牛皮癣，且最佳为类风湿性关节炎。
本发明之组合中的活性化合物视欲治疗之病症之性质而定可由任何适当途径投与，例如经口投与(以糖浆、锭剂、胶囊、口含剂、控制释放型制剂、快速溶解型制剂等形式)、局部投与(以乳膏、软膏、洗液、鼻喷雾剂或气雾剂等形式)、注射投与(皮下、皮内、肌肉内、静脉内等)或吸入投与(以干粉、溶液、分散液等形式)。
所述组合中的活性化合物(亦即本发明之二氢乳清酸脱氢酶抑制剂与其它任选活性化合物)可于同一医药组合物中共同投与或于旨在分别、同时、伴随或依序投与之不同组合物中由相同或不同途径投与。
本发明之一执行形式是由一种多部分套组组成，其包括本发明之二氢乳清酸脱氢酶抑制剂以及说明与另一种适用于治疗类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣及类肉瘤病之活性化合物同时、并行、分别或依序使用之说明书。
本发明之另一执行形式是由一种包装组成，其包括式(I)之二氢乳清酸脱氢酶抑制剂及另一种适用于治疗类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病、全身性红斑狼疮、牛皮癣及类肉瘤病的活性化合物。
医药调配物可方便地以单位剂型呈现且可藉由制药技术中熟知的任何方法制备。
适于经口投与的本发明之调配物可以如下形式呈现：各含有预定量之活性成分的离散单位，诸如胶囊、药包或锭剂；散剂或颗粒；于水性液体或非水性液体中之溶液或悬浮液；或水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。活性成分亦可以大丸剂、舐剂或糊剂之形式呈现。
糖浆调配物一般将由化合物或盐于含有调味剂或着色剂之液体载剂(例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中之悬浮液或溶液组成。
若组合物呈锭剂形式，则可使用制备固体调配物所常用的任何医药载剂。所述载剂之实例包含硬脂酸镁、滑石粉、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖及蔗糖。
锭剂可视需要在一或多种配合剂存在下藉由压缩或成形法制备。可藉由于适当机器中压缩视需要与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(诸如粉末或颗粒)之活性成分来制备压缩锭剂。可藉由使经惰性液体稀释剂湿润之粉状化合物混合物于适当机器中成形来制备成形锭剂。锭剂视需要可经包覆或刻痕且可调配，以便提供其中之活性成分之缓慢或控制释放。
若组合物呈胶囊形式，则任何常规封装法均为适当的，例如将上述载剂用于硬明胶胶囊中。若组合物呈软明胶胶囊之形式，则常用于制备分散液或悬浮液之任何医药载剂(例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油类)均可予以考虑且可纳入软明胶胶囊中。
用于藉由吸入法局部传递至肺之干粉组合物可例如于供吸入器或吹入器用之明胶胶囊及药筒或层压铝箔发泡药中呈现。调配物一般含有本发明之化合物与适当粉末基质(载剂物质)(诸如乳糖或淀粉)之吸入用粉末混合物。较佳使用乳糖。各胶囊或药筒一般可含有介于2μg与150μg之间的各治疗活性成分。或者，可呈现无赋形剂之活性成分。
经鼻传递之典型组合物包含上述用于吸入之组合物，且更包含呈于惰性媒剂(诸如水)中之溶液或悬浮液形式的可经鼻用泵投与之非加压组合物，所述惰性媒剂视需要与习知赋形剂(诸如缓冲剂、抗微生物剂、张力调节剂及黏度调节剂)组合。
典型的真皮及经皮调配物包括习知的水性或非水性媒剂(例如乳膏、软膏、洗液或糊剂)，或呈药膏、贴片或膜形式。
组合物较佳为单位剂型，例如锭剂、胶囊或计量气雾剂剂量，以使得患者可投与单次剂量。
达成治疗效果所需的各活性化合物之量当然将随特定活性化合物、投药途径、正在治疗之个体以及所治疗之特定病症或疾病而变化。
有效剂量一般在每日2-2000mg活性成分范围内。每日剂量可分每日一或多次治疗、较佳1至4次治疗投与。活性成分较佳每日投与一或两次。
将活性化合物组合使用时，预期所有活性剂将同时投与或在极近的时刻投与。或者，一或两种活性化合物可在上午投与，且其它活性化合物可在当日稍后投与。或者，在另一方案中，一或两种活性化合物可每日投与两次，且其它活性化合物每日投与一次，可与每日两次给药中的一次同时投与或分开投与。较佳至少两种且更佳所有活性化合物将同时一起投与。较佳至少两种且更佳所有活性化合物将以混合物形式投与。
引用以下制剂形式作为调配物实例：
组合物实例1
根据以下配方制备50,000个胶囊，各自含有100mg之5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸(活性成分)：
  活性成分   5Kg
  单水合乳糖   10Kg
  胶体二氧化硅   0.1Kg
  玉米淀粉   1Kg
  硬脂酸镁   0.2Kg
程序
经由60目筛筛选以上成分，且装载于适当混合器中且填入50,000个明胶胶囊中。
组合物实例2
根据以下配方制备50,000个锭剂，各自含有50mg之5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸(活性成分)：
  活性成分   2.5Kg
  微晶纤维素   1.95Kg
  喷雾干燥乳糖   9.95Kg
  羧甲基淀粉   0.4Kg
  硬脂酰反丁烯二酸钠   0.1Kg
  胶体二氧化硅   0.1Kg
程序
使所有粉末穿过孔径为0.6mm之筛网，接着在适当混合器中混合20分钟，且使用9mm盘形且扁平之斜刃冲头压缩成300mg锭剂。锭剂崩解时间为约3分钟。

Claims (31)

1.一种式(I)化合物，其用于治疗或预防藉由抑制二氢乳清酸脱氢酶容易得到改善之病理性病状或疾病
Figure FPA00001055601100011
其中：
R1选自由以下各基所构成之族群：氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、-CF3以及-OCF3；
R2选自由氢原子、卤素原子以及C1-4烷基所构成之族群；
R3选自由以下各基所构成之族群：-COOR5、-CONHR5、四唑基、-SO2NHR5以及-CONHSO2R5基团，其中R5选自由氢原子以及直链或支链C1-4烷基所构成之族群；
R4选自由氢原子以及C1-4烷基所构成之族群；
R9选自由氢原子以及苯基所构成之族群；
G1表示选自N以及CR6之基团，其中R6选自由以下各基所构成之族群：氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、单环含氮C5-7杂芳基、单环含氮C3-7杂环基以及视需要经一或多个选自卤素原子以及C1-4烷基之取代基取代的C6-10芳基；
G2表示选自以下各基之基团：
氢原子、羟基、卤素原子、C3-4环烷基、C1-4烷氧基以及-NRaRb，其中
Ra表示C1-4烷基且Rb选自由C1-4烷基以及C1-4烷氧基-C1-4烷基所构成之族群，或者
Ra以及Rb连同其所连接之氮原子一起形成视需要含有一个氧原子作为另一杂原子的6员至8员饱和杂环；
含有一或多个氮原子的单环或双环5员至10员杂芳族环，其视需要经一或多个选自以下各基之取代基取代：卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、-CF3、-OCF3以及-CONR7R8，其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或者R7以及R8连同其所连接之氮原子一起形成下式之基团：
其中n为0至3之整数；
以及
苯基，其视需要经一或多个选自以下各基之取代基取代：卤素原子、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、氰基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8、恶二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基，其中所述恶二唑基、所述三唑基、所述吡唑基以及所述咪唑基视需要经C1-4烷基或C3-7环烷基取代，且其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或者R7以及R8连同其所连接之氮原子一起形成下式之基团：
Figure FPA00001055601100031
其中n为0至3之整数；
或者，G2连同R6一起形成非芳族C5-10碳环基或C6-10芳基；
以及其医药学上可接受之盐及N-氧化物。
2.如申请专利范围第1项所述之化合物，其中所述病理性病状或疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊椎炎、多发性硬化症、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、全身性红斑狼疮、牛皮癣以及类肉瘤病。
3.如申请专利范围第1或2项所述之化合物，其中R1选自由以下各基所构成之族群：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-4烷基、C3-4环烷基以及-CF3基团。
4.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中R2选自由氢原子、卤素原子以及甲基所构成之族群。
5.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中G1选自由以下各基所构成之族群：氮原子、CCl、CF、CH、C(CH3)、C(环丙基)、C(苯基)以及C(CF3)基团。
6.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中G2表示选自以下各基之基团：
氢原子、卤素原子、C3-4环烷基、C1-2烷氧基以及-NRaRb，其中
Ra表示C1-2烷基且Rb选自由C1-2烷基以及C1-2烷氧基-C1-2烷基所构成之族群，或者
Ra以及Rb连同其所连接之氮原子一起形成视需要含有一个氧原子作为另一杂原子的6员或7员饱和杂环；
含有一或两个氮原子之单环或双环5员至10员杂芳族环，其视需要经一或多个选自卤素原子以及C1-4烷基之取代基取代；
以及
苯基，其视需要经一、两或三个选自以下各基之取代基取代：卤素原子、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、氰基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8以及恶二唑基，其中所述恶二唑基视需要经C1-4烷基或C3-7环烷基取代且其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-4环烷基，或R7以及R8连同其所连接之氮原子一起形成下式之基团：
Figure FPA00001055601100041
其中n为1或2；
或者，G2连同R6一起形成非芳族C6碳环基或苯基。
7.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中G2表示选自以下各基之基团：
氢原子、氟原子、环丙基、甲氧基、-NMeEt、-NEt2、-N(Me)-(CH2)2-O-CH3、6-吗啉基、氮杂环庚烷-1-基以及哌啶-1-基；
吡啶基、嘧啶基、喹啉基或吡嗪基环，其视需要经一或两个选自Me以及F之取代基取代；
以及
苯基，其视需要经一、两或三个选自以下各基之取代基取代：氟、氯、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丙氧基、氰基、-CF3、-OCF3、恶二唑基以及-CONR7R8基团，其中所述恶二唑基视需要经甲基取代且其中R7以及R8独立地选自氢原子、甲基、异丙基、环丙基，或者R7以及R8连同其所连接之氮原子一起形成下式之基团：
Figure FPA00001055601100051
其中n为1；
或者，G2连同R6一起形成非芳族C6碳环基或苯基。
8.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中G2表示选自以下各基之基团：甲氧基、环丙基以及视需要经取代之苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基以及吡嗪基。
9.如申请专利范围第1或2项所述之化合物，其中：
R1选自由以下各基所构成之族群：氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、-CF3以及-OCF3；
R2选自由氢原子、卤素原子以及C1-4烷基所构成之族群；
R3选自由以下各基所构成之族群：-COOR5、-CONHR5、四唑基、-SO2NHR5以及-CONHSO2R5基团，其中R5选自由氢原子以及直链或支链C1-4烷基所构成之族群；
R4选自由氢原子以及C1-4烷基所构成之族群；
R9表示氢原子；
G1表示选自N以及CR6之基团，其中R6选自由以下各基所构成之族群：氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、单环含氮C5-7杂芳基、单环含氮C3-7杂环基以及视需要经一或多个选自卤素原子以及C1-4烷基之取代基取代的C6-10芳基；
G2表示选自以下各基之基团：
含有氮原子的单环或双环5员至10员杂芳族环，其视需要经一或多个选自以下各基之取代基取代：卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、-CF3、-OCF3以及-CONR7R8，其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或者R7以及R8连同其所连接之氮原子一起形成下式之基团：
其中n为0至3之整数；
以及
苯基，其视需要经一或多个选自以下各基之取代基取代：卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷氧基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8、恶二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基，其中所述恶二唑基、所述三唑基、所述吡唑基以及所述咪唑基视需要经C1-4烷基或C3-7环烷基取代且其中R7以及R8独立地选自氢原子、直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基，或者R7以及R8连同其所连接之氮原子一起形成下式之基团：
Figure FPA00001055601100071
其中n为0至3之整数。
10.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中R1选自由C1-4烷基、C3-4环烷基以及-CF3基团所构成之族群。
11.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中R1选自由甲基以及环丙基所构成之族群。
12.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中R1为环丙基。
13.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中R2选自氢原子或卤素原子。
14.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中R2为氢原子。
15.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中R3选自由COOR5、-CONHR5以及四唑基所构成之族群。
16.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中R3为-COOH基团。
17.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中R4表示氢原子或甲基。
18.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中R9表示氢原子。
19.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中G1选自由以下各基所构成之族群：氮原子以及CH、C(CH3)、C(环丙基)、C(苯基)以及C(CF3)基团。
20.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中G2表示选自以下各基之基团：视需要经取代之苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基以及吡嗪基。
21.如前述申请专利范围中任一项所述之化合物，其中G2表示选自由以下各基所构成之族群的基团：视需要经取代之苯基、4-吡啶基、5-喹啉基以及2-吡嗪基。
22.如申请专利范围第1或2项所述之化合物，其中R1选自甲基或环丙基，R2表示氢原子，R3为COOH基团，R4表示氢原子或甲基，G1选自氮原子以及CH、C(CH3)、C(环丙基)、C(苯基)以及C(CF3)基团，且G2表示选自由以下各基所构成之族群的基团：视需要经取代之苯基、4-吡啶基、5-喹啉基以及2-吡嗪基。
23.如申请专利范围第22项所述之化合物，其中R9表示氢原子。
24.如申请专利范围第1或2项所述之化合物，其中R1选自甲基或环丙基，R2表示氢原子，R3为COOH基团，R4表示氢原子，G1选自氮原子以及CH、C(CH3)以及C(CF3)基团，且G2表示视需要经一或两个选自以下各基之取代基取代的苯基：氯、氟、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基以及-CONR7R8，其中R7为氢且R8为环丙基，或者R7以及R8连同其所连接之氮原子一起形成下式之基团：
其中n为1。
25.如申请专利范围第1或2项所述之化合物，其为下列化合物之一：
5-环丙基-2-(2-苯基嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
2-(6-环丙基-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-(2-羧基-4-环丙基苯基胺基)-3-甲基-2-苯基吡啶1-氧化物
5-甲基-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(6-羟基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟-4-羟基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(6-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(5-氟-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(乙基(甲基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-环丙基-2-(3′-氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)苯甲酸
2-(6-(二乙基胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(5-氯-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-环丙基-2-(2-(2-环丙基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(喹啉-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢喹啉-3-基胺基)苯甲酸
2-(5-氯-2-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-环丙基-2-(5，6-二苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(2-(3-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
5-甲基-2-(6-吗啉基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(6-环丙基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(2-环丙基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
5-甲基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(氮杂环庚烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(2，3′-联吡啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(3′-氯-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-甲基-2-(3-甲基-2，2′-联吡啶-5-基胺基)苯甲酸
2-(5，6-二氟吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-氟苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-溴-2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-氯-2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-6-甲基苯甲酸
5-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
2-(5-环丙基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(5-环丙基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(6-(2-氟-5-异丙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(6-(3-环丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-環丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
2-(6-(3-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(6-(3-(二甲基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-(二甲基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基苯甲酸
2-(6-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基苯甲酸第三丁酯
3-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
3-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
5-甲基-2-(5-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
5-甲基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
2-(3′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(3′-氟-3-甲基-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
5-甲基-2-(5-甲基-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-甲基-2-(5-甲基-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸第三丁酯
5-环丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
5-环丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-环丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯
5-氯-2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-氯-2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-氯-2-(6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸乙酯
5-氯-2-(6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
5-氟-2-(6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(3′-氟-2，4′-联吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸甲酯
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸第三丁酯
5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸
2-(6-(3-(环丙基胺甲酰基)苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
5-环丙基-2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸
2-(2-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-邻甲苯基嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-(2-环丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-(2，5-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-(2，3-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-(2-氟-5-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(2-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(2-(2-氟-5-三氟甲氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(6-(2-三氟甲基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基苯甲酸
2-(6-(3，5-二氟吡啶-4-基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-环丙基胺甲酰基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2，5-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-环丙基-3-氟苯甲酸
2-(6-(2，3，6-三氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(3-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(5-甲基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
2-(6-(4-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸
以及其医药学上可接受之盐及N-氧化物。
26.一种式(I)化合物
Figure FPA00001055601100151
其中R1、R2、R3、R4、R9、G1以及G2如前述申请专利范围中任一项中所定义，其限制条件为，当G2为氢或氯原子、甲氧基或丁氧基或连同R6一起形成苯基时，则R1不为氢原子或氯原子。
27.如申请专利范围第26项所述之化合物，其用于治疗人体或动物体。
28.一种医药组合物，其包括如申请专利范围第26项所述之化合物以及医药学上可接受之稀释剂或载剂。
29.一种如申请专利范围第1至25项中任一项所述之化合物的用途，其用于制备供治疗如申请专利范围第1或2项中所定义之病理性病状或疾病之用的药物。
30.一种治疗罹患如申请专利范围第1或2项中所定义之病理性病状或疾病之个体的方法，所述方法包括将有效量之如申请专利范围第1至25项中任一项所述之化合物投与所述个体。
31.一种组合产品，其包括(i)如申请专利范围第1至26项中任一项所述之化合物；以及(ii)另一种选自以下各物的化合物：
a)抗TNF-α单株抗体，诸如英利昔单抗(Infliximab)、塞妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)、阿达木单抗(Adalimumab)以及Applied Molecular Evolution之AME-527；
b)TNF-α拮抗剂，诸如依那西普(Etanercept)、来那西普(Lenercept)、奥那西普(Onercept)以及培那西普(Pegsunercept)；
c)钙调神经磷酸酶(PP-2B)抑制剂/INS表现抑制剂，诸如环孢素A(cyclosporine A)、他克莫司(Tacrolimus)以及Isotechnika之ISA-247；
d)IL-1受体拮抗剂，诸如阿那白滞素(Anakinra)以及Amgen之AMG-719；
e)抗CD20单株抗体，诸如利妥昔单抗(Rituximab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、奥莱珠单抗(Ocrelizumab)、维特珠单抗(Veltuzumab)以及Trubion Pharmaceuticals之TRU-015；
f)p38抑制剂，诸如AMG-548(获自Amgen)、ARRY-797(获自Array Biopharma)、乙二磺酸氯美噻唑(Chlormethiazoleedisylate)、多拉玛匹莫德(Doramapimod)、PS-540446、BMS-582949(获自BMS)、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553(皆获自GlaxoSmithKline)、KC-706(获自Kemia)、LEO-1606、LEO-15520(皆获自Leo)、SC-80036、SD-06、PH-797804(皆获自Pfizer)、RWJ-67657(获自R.W.Johnson)、RO-3201195、RO-4402257(皆获自Roche)、AVE-9940(获自Aventis)、SCIO-323、SCIO-469(皆获自Scios)、TA-5493(获自Tanabe Seiyaku)以及VX-745及VX-702(皆获自Vertex)；
g)NF-κB(NFKB)活化抑制剂，诸如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)以及埃拉莫德(Iguratimod)；
h)二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂，诸如甲胺喋呤(Methotrexate)、胺基喋呤(Aminopterin)以及Chelsea之CH-1504。
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