CN101804237A

CN101804237A - 醋酸棉酚阴道内给药棒及其制备方法

Info

Publication number: CN101804237A
Application number: CN 201010141122
Authority: CN
Inventors: 张信美; 袁弘; 杜永忠; 胡富强
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2010-04-06
Filing date: 2010-04-06
Publication date: 2010-08-18

Abstract

本发明提供一种醋酸棉酚阴道内给药棒，该给药棒由4.76％～9.09％的醋酸棉酚、40.95％～63.81％的硅凝胶和31.43％～54.28％的硅凝胶硫化剂组成，长2cm，直径0.2cm，每日释放药物量为制剂总量的0.35～0.40％。通过按0.75～1∶1～0.75将硅凝胶与硅凝胶硫化剂混合均匀，再按药物与载体比为0.05～0.1∶1将醋酸棉酚加入到混合均匀的载体中，搅拌混匀，将含药凝胶注入模具中，80℃硫化2小时，脱模，切割即得。本发明直接作用所需部位，采用缓释剂型可维持体内3～5个月药物的释放，释药速率平稳，本身还是一个避孕装置，可为携带药物既作为避孕又作为预防疾病的阴道环节育器。

Description

醋酸棉酚阴道内给药棒及其制备方法

技术领域

本发明属药物制剂及制备方法，涉及长效的醋酸棉酚阴道内给药棒及制备方法。

背景技术

子宫内膜异位症是一种严重影响妇女身心健康的妇科常见病，近年来其发病率呈上升趋势，高达30％以上。尽管经过100多年的研究，但子宫内膜异位症的病因和发病机理至今尚不清楚。目前按其组织发生、临床表现以及处理的不同将其分为腹膜型、卵巢型和深部浸润型三种类型。深部浸润型子宫内膜异位症(DIE)是子宫内膜异位症的一种特殊类型，其发病率也呈上升趋势，约占全部子宫内膜异位症的20-30％左右；其主要症状是各种疼痛包括性交痛、痛经、大便疼痛以及慢性盆腔疼痛等。但由于DIE病灶的分布位置比较特殊即位于子宫直肠窝，可能涉及多学科包括肠道外科、泌尿科和妇科等的疾病，再者，临床妇科医师一直对DIE这种疾病的病理和临床处理缺乏认识，因此，长期以来，DIE一直是被疏忽或使临床妇科医师感到“无能为力”的一种“不治之症”。

目前虽然对于DIE的病因及发病机理仍然不明确，但对于DIE的治疗则取得比较一致的见解，也就是，DIE的处理主要是外科手术切除DIE病灶，而不是传统的卵巢去势(或加子宫全切除术)治疗。随着当今妇科内镜技术的进展以及微型(如3芯片)集成块电视摄像机技术的发展，目前腹腔镜下进行DIE病灶的切除术逐渐替代开腹手术，并取得与开腹手术相同的疗效。但无能开腹或是腹腔镜下进行DIE患者的手术，均需要多学科包括妇科、肠道外科以及泌尿科等手术医师联合协作才能完成，而且创伤性很大，以致于部分DIE患者不能接受。由于在国内妇科医师不能夸学科进行手术，加上DIE患者的手术难度较大，因此，目前在国内DIE的外科手术治疗仍然在刚刚起步阶段。即使如此，综合最近10年Midline的文献后发现，尽管目前国外有高达70％以上的DIE患者行腹腔镜下手术，而且近期的疗效包括性交痛、痛经以及慢性盆腔疼痛等可取得与开腹手术相同疗效，高达80％以上，但仍然有超过30％的DIE患者临床症状复发需要进一步进行治疗。也就是说，外科手术的远期疗效仍然有待于研究。就目前对于DIE药物治疗而言，传统的药物包括GnRHa等对DIE几乎无效，而对于复发的DIE患者，传统的药物治疗更是无效。因此，探索一种能治疗DIE的药物是当务之急。

由于DIE病灶的病理组织是以局部肌纤维增生为主形成的结节性病灶，因此，对于DIE患者进行全身给药往往到达局部使其发挥药物疗效。设想用局部给药使局部达到药物有效治疗浓度是临床药物治疗DIE患者的一种新思路。最近国外学者人应用阴道局部醋酸棉酚给药可有效治疗DIE患者的性交痛、痛经以及慢性盆腔疼痛等临床症状，还可使部分DIE合并不孕患者受孕。可见，局部用药的疗效可能优越于全身用药，而且还没有全身用药药物的严重副作用，同时还可克服一般病人很难坚持长达3-6个月的治疗期。因此，如采用一种高效抗子宫内膜异位症药物进行局部治疗，使其治疗发挥其与全身给药等同的疗效，但又没有全身性的药物毒副反应，从而完成治疗期，这是临床解决药物难治性DIE患者的一种新思维。

醋酸棉酚是一种中成药，虽然口服主要用于男性计划生育，但用于临床妇科特别是子宫内膜异位症的疗效已经得到充分肯定。最近国内报道，醋酸棉酚口服给药用于治疗子宫内膜异位症的疗效几乎为100％，而唯一的缺点即造成严重的低钾副作用，这是使醋酸棉酚不能推广于临床妇科应用的主要原因。从醋酸棉酚的药物作用机理上看，醋酸棉酚主要作用于局部，即对卵巢雌、孕激素受体和子宫内膜甾体激素受体具有直接抑制作用，从而使子宫内病变部位逐渐萎缩达到治疗目的。另外，醋酸棉酚还可直接抑制子宫内膜生长并使其萎缩。由于DIE患者的病灶主要分布在阴道直肠窝，因此，如将醋酸棉酚放在阴道内让其长期定量释放，可发挥口服给药等同的作用，有望用于DIE患者的治疗。因此，采用这种药物的局部治疗，同时可避免全身性的药物毒副反应，而且价格便宜，从而完成治疗期，这是治疗本病的一种新思路。

考虑到临床治疗的迫切需要，将醋酸棉酚制成缓释棒剂，通过给药装置的制备、体外释放试验，体内释放试验以及模型动物的体内药效学研究，筛选合适的处方、工艺，确定合适的的药物剂量、释药速率，建立药物剂量、释药速率与药物疗效之间的相关性。

醋酸棉酚阴道内长效给药棒的研制，并最终应用于临床治疗。可为一种药物新剂型的研制奠定基础，并继续进行相关产品的开发与临床应用。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种醋酸棉酚阴道内给药棒，该给药棒由重量百分含量为4.76％～9.09％(w/w)的醋酸棉酚，重量百分含量为40.95％～63.81％(w/w)的硅凝胶，重量百分含量为31.43％～54.28％(w/w)的硅凝胶硫化剂组成，该棒剂以硅凝胶为载体材料，棒剂长约2cm，直径约0.2cm，醋酸棉酚均匀分布于载体中，每日释放的药物量为制剂总量的0.35～0.40％。

该给药棒优选由重量百分含量为9.09％(w/w)的醋酸棉酚、重量百分含量为45.45％(w/w)的硅凝胶、重量百分含量为45.45％(w/w)的硅凝胶硫化剂组成。

本发明的第二个目的是提供所述醋酸棉酚阴道内给药棒的制备方法，通过以下方案实现：

取硅凝胶与硅凝胶硫化剂，按照重量比0.75～1∶1～0.75混合均匀，作为载体；另称取过100目筛的醋酸棉酚，按照药物与载体重量比为0.05～0.1∶1，加入到混合均匀的载体中，搅拌混匀，将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，硫化条件为80℃硫化2小时，脱模，切割成长2cm，即得醋酸棉酚长效给药棒。

其中的硫化条件可选用室温硫化48小时。

本发明的有益之处是：(1)携带醋酸棉酚的阴道给药装置可发挥局部药物作用，直接作用部位在子宫直肠陷凹，将为同类药物的研制奠定基础。(2)醋酸棉酚给药棒，采用缓释剂型可维持体内3～5个月药物的释放，释药速率平稳，为阴道内长期治疗药的开发奠定基础。(3)醋酸棉酚给药棒是按照宫内节育器的T型横臂设计，该阴道给药装置本身就是一个避孕装置，因此，醋酸棉酚的阴道给药装置的研制成功，可为携带药物既作为避孕又作为预防疾病的阴道环节育器的研制提供方向。

附图说明

图1为药胶比例对醋酸棉酚宫内给药棒的体外释放的影响。

图2为醋酸棉酚给药棒大鼠子宫植入后，血药浓度的经时变化。

具体实施方式

本发明结合实施例和附图作进一步的说明。

实施例1：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取硅凝胶(以下简称组分A)0.86g与硅凝胶硫化剂(以下简称组分B)1.14g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，80℃硫化1小时，脱模后得到稠厚凝胶状物，给药棒未成型。

实施例2：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)1.0g与组分(B)1.0g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，80℃硫化1小时，脱模后得到给药棒，给药棒较软，容易变形。

实施例3：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)1.14g与组分(B)0.86g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，80℃硫化1小时，脱模后得到稠厚凝胶状物，给药棒未成型。

实施例4：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)1.34g与组分(B)0.66g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，80℃硫化1小时，脱模后得到稠厚凝胶状物，给药棒未成型。

实施例5：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)0.86g与组分(B)1.14g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，80℃硫化2小时，脱模后得到给药棒，给药棒较软，容易变形。

实施例6：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)1.0g与组分(B)1.0g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，80℃硫化2小时，脱模后得到给药棒，给药棒较硬，柔韧性好，不易变形。

实施例7：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)1.14g与组分(B)0.86g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，80℃硫化2小时，脱模后得到给药棒，给药棒较软，容易变形。

实施例8：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)1.34g与组分(B)0.66g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，80℃硫化2小时，脱模后得到给药棒，给药棒较软，容易变形。

实施例9：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)0.86g与组分(B)1.14g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，80℃硫化4小时，脱模后得到给药棒，给药棒较软，容易变形。

实施例10：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)1.0g与组分(B)1.0g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，80℃硫化4小时，脱模后得到给药棒，给药棒较硬，柔韧性好，不易变形。

实施例11：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)1.14g与组分(B)0.86g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，80℃硫化4小时，脱模后得到给药棒，给药棒较软，容易变形。

实施例12：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)1.34g与组分(B)0.66g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，80℃硫化4小时，脱模后得到给药棒，给药棒较软，容易变形。

由实施例1～12的制备结果可以看出，硅凝胶与硫化剂的比例对最终给药棒的物理性状有一定的影响，二者的比例相近时，得到的给药棒硬度和韧性均比较好，二者的比例相差越大，所得到的给药棒越软，越容易变形；硫化时间超过2小时后，对给药棒的形状影响不明显。

实施例13：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)0.86g与组分(B)1.14g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，室温硫化24小时，脱模后得到稠厚凝胶状物，给药棒未成型。

实施例14：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)1.0g与组分(B)1.0g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，室温硫化24小时，脱模后得到给药棒，给药棒较软，容易变形。

实施例15：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)1.14g与组分(B)0.86g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，室温硫化24小时，脱模后得到稠厚凝胶状物，给药棒未成型。

实施例16：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)0.86g与组分(B)1.14g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，室温硫化48小时，脱模后得到给药棒，给药棒较软，容易变形。

实施例17：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)1.0g与组分(B)1.0g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，室温硫化48小时，脱模后得到给药棒，柔韧性好，不易变形，药棒表面具有一定的粘性。

实施例18：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)1.14g与组分(B)0.86g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚100mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，室温硫化48小时，脱模后得到给药棒，给药棒较软，容易变形。

由实施例13～18的制备结果可以看出，硅凝胶在室温下硫化形成硅橡胶比较慢，得到的给药棒硬度比较低，弹性也比80℃硫化得到的给药棒小。

实施例19：醋酸棉酚长效给药棒的制备

取组分(A)1.0g与组分(B)1.0g，混合均匀；另称取过100目筛的醋酸棉酚200mg，加入混合均匀的组分A、B中，搅拌、混匀。将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，80℃硫化2小时，脱模后得到高载药的醋酸棉酚给药棒。

实施例20：醋酸棉酚长效给药棒的体外释放

取实施例6、19得到的醋酸棉酚长效给药棒，截取一定的长度(约含药物1mg)，放入100ml的释放管中，加入释放介质(0.5％Tween-80)50ml，37℃恒温振荡，60次/分钟，于0、4、12、24、48、96、6天、8、10、12、14、16、20、24、30、35、40、45、50、60天取出全部释放介质，并补充等温释放介质50ml。取样1ml样品经0.45μm微孔滤膜过滤，取滤液20μL注入高效液相色谱仪，测定药物含量，按照公式(1)计算药物的累积释放量。

式中：A_样为样品的峰面积；A_标为对照品的峰面积；C_标为对照品浓度(μg/mL)；V为释放介质的体积。

样品的高效液相色谱条件为：流动相：甲醇∶水(90∶10)；色谱柱：DikmaC₁₈-ODS(250mm×4.6mm，5μm)；流速：1ml·min^-1；检测波长：238nm；柱温：40℃；进样量：20μl。

参见图1，由以释放结果可知，给药棒中药物的释放呈现明显的双相释放特点，在24小时内药物的释放较快，释放总药物量的25～30％，随后药物的释放速率减缓。25天以后药物呈现恒速释放的特征，每天释放药物量为0.35～0.40％。快速释放部分能够迅速在给药局部达到足够的药物浓度并产生治疗作用，后续的缓释可维持药物的浓度产生长期的治疗作用。

表3药物的每天释放量：

实施例21.醋酸棉酚给药棒的动物体内试验

取实施例19制备得到的醋酸棉酚给药棒，按4.08mg/kg的剂量，截取一定的长度，通过手术植入雌性SD大鼠子宫内，分别于给药后0，1，2，3，4，5，10，11，12天，从尾静脉取血0.5ml，4000r·min^-1离心15min，取血清0.2ml，加入乙腈0.2ml，10000r·min^-1离心20min，取上清液20μl注入高效液相色谱仪，按实施例20的测定条件，测定血药浓度，考察给药装置体内释放药物和药物的吸收情况，结果参见图2。由结果可知，给药棒体内血药浓度在24h达到高峰，随后血药浓度波动不明显，因此可以推测给药棒在体内基本呈现恒速释放的特征，与体外释放实验结果吻合。

无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种醋酸棉酚阴道内给药棒，其特征是：该给药棒由重量百分含量为4.76％～9.09％的醋酸棉酚，重量百分含量为40.95％～63.81％的硅凝胶，重量百分含量为31.43％～54.28％的硅凝胶硫化剂组成，棒剂长约2cm，直径约0.2cm，每日释放的药物量为制剂总量的0.35～0.40％。

2.根据根据权利1要求所述的一种醋酸棉酚阴道内给药棒，其特征是：该给药棒由重量百分含量为9.09％的醋酸棉酚、重量百分含量为45.45％的硅凝胶、重量百分含量为45.45％的硅凝胶硫化剂组成。

3.根据权利1或2所述的一种醋酸棉酚阴道内给药棒的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现：取硅凝胶与硅凝胶硫化剂，按照重量比0.75～1∶1～0.75混合均匀，作为载体；另称取过100目筛的醋酸棉酚，按照药物与载体重量比为0.05～0.1∶1，加入到混合均匀的载体中，搅拌、混匀，将混合均匀的含药凝胶注入直径为0.2cm的筒状模具中，硫化条件为80℃、2小时，脱模，得到醋酸棉酚阴道内给药棒。

4.根据权利3所述的醋酸棉酚阴道内给药棒的制备方法，其特征是：其中的硫化条件选用室温硫化48小时。