CN101668511A - 正常化睑板腺分泌的方法和化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了使睑板腺分泌正常化的无水化合物，和它的使用方法。本发明还进一步提供了治疗和/或预防干眼症的体征和/或症状的化合物和方法。

Description

正常化睑板腺分泌的方法和化合物

相关申请

此申请要求2007年2月28日提交的美国专利申请第60/904,209号的优先权，该专利通过引证在此全部并入本文。

技术领域

本发明主要是关于正常化睑板腺分泌的新型化合物和方法，以及与此相关疾病的治疗和预防。更具体地说，本发明是有关于包含一种或多种活性剂的眼用化合物。例如，一种抗抗感染药物和/或抗炎症药，和一种非水成分。这些活性剂对睑板腺分泌正常化是有帮助的。此外，本发明还有关于对所需患者给药这种化合物的方法。

背景技术

泪膜由三层组成。粘液层在角膜的外层，是泪薄膜粘附着眼睛的基础。中间水层提供水分以及为角膜供给氧和其他重要的滋养物。外面脂质层是一种油脂薄膜，它将泪薄膜封闭在眼上，有助于防止泪液蒸发。睑板腺(位于眼睑边缘)主要负责脂质的生成。这些睑板腺的异常分泌可能导致在泪薄膜中生成有害健康的脂质物。由睑板腺分泌的脂质物也可能延迟泪液从眼前部表面的蒸发，降低泪液的表面张力，防止眼泪从眼睑边缘溢出，防止由于脂肪分泌的类脂物对泪薄膜的污染，和防止对眼睑边缘皮肤造成的损害。

异常睑板腺分泌，一种有关睑板腺梗阻和发炎的状态，是一种普遍和慢性的疾病。异常睑板腺分泌是造成干眼综合症的最普遍原因之一。

由于泪薄膜的脂质层的异常，干眼的体征和症状将会恶化。脂质层是由睑板腺生成。睑板腺管的梗阻造成睑板腺分泌物的累积，这就是通常所说的油脂层。油脂层在睑板腺内部的累积将造成睑板腺的发炎和细菌感染。菌落含有脂肪酶，能够降解非极性的蜡和固醇酯生成三酸甘油酯和游离脂肪酸(极性类脂)，因此油脂层和泪薄膜的脂质层正常成分的改变，将会造成泪薄膜的不稳定和眼睛表面不能湿润。另一种睑板腺分泌异常相关疾病的可能机制是通过群体感应，即通过细菌间的相互感染。这将导致睑板腺的发炎，分泌发生改变以及腺梗阻。目前，还没有针对以异常睑板腺分泌为特征的疾病，经食品医药管理局批准的治疗方式。因此，需要一种眼用治疗剂用来使睑板腺分泌正常化，这种治疗剂在对眼睛，眼睑，眼睫毛，和/或眼睑边缘或周围给药时，在安全剂量尤其是长期使用的条件下，需使患者感到舒适。本发明满足这些需要和其他需要。

发明内容

本发明部分基于，一些非水成分(如，油剂)不适合对睑板腺口给药一种活性剂的前提下提出的。因为这些非水成分会引起发炎，泪薄膜的不稳定，模糊和结块。本发明也部分建立于适于作为对睑板腺口给药的活性剂载体的，理想的非水成分的发现。

因而，本发明提供了适于使睑板腺分泌正常化的新型局部眼用的制剂。该制剂包含综合成分，它能够协同地使睑板腺分泌正常化(即，减少睑板腺分泌物粘度，增加分泌物的透明度使成为无色状态，和减少腺分泌的间隔时间(休复期))和减轻眼睛的不适，从而治疗和/或阻止至少一种干眼症的病征或症状(例如泪薄膜崩裂时间，荧光素染色，和/或眼睛的不适)。尤其，本发明在此描述的制剂包含一种非水成分和或一种或多种活性剂。这种制剂要适于间歇性的和/或重复性的长期用于治疗和/或防止睑板腺分泌异常。

本发明同时提供使睑板腺分泌正常化的方法。通过对所需患者给药本发明的局部眼用制剂使睑板腺分泌正常化。该方法包含对所需患者给药一定剂量的本发明的制剂，该剂量要有效地减少睑板腺分泌物粘性，增加分泌物透明度使成为无色的状态，减少腺分泌的间隔时间(休复期))，和/或减少至少一种干眼症的病征或症状。在此提出的其他使睑板腺分泌正常化的方法包括给药所需患者一定剂量本发明制剂，能够使睑板腺分泌正常。具体讲，使睑板腺分泌正常化的方法包括分步对睑板腺分泌异常病人给药一种非水制剂，该制剂包含一种抗感染药物，一种抗炎药，一种激素剂，一种二乙基溴乙酰胺药剂，或它们的任意组合。

本发明还提供了治疗或防止干眼疾病的方法，包含给药本发明的局部眼用制剂，其中，给药一定剂量的化合物，能够使睑板腺分泌正常化。在任何方法和制剂中，都包含一种或更多活性剂，但是活性剂不局限于抗感染药物，抗炎症药，二乙基溴乙酰胺药剂，激素药剂，或它们的任意组合。抗感染药物药剂，抗炎症药，二乙基溴乙酰胺药剂和/或激素药剂可能组合或单独存在或被使用。在一特别具体实例中，活性剂是一种抗感染药物。更好地，抗感染药物是一种四环素抗菌素或它的衍生物或类似物。更可取的是该活性剂为二甲胺四环素。

在本发明的方法或制剂中适合使用的无水化合物包括但不局限于油剂，例如蓖麻油，橄榄油，花生油，昆士兰果油，核桃油，杏仁油，南瓜籽油，棉花子油，芝麻油，玉米油，豆油，鳄梨油，棕榈油，椰子油，向日葵油，红花油，亚麻籽油，葡萄籽油，菜籽油，低粘度硅油，轻质矿物油，或它们的任意组合。在一特例中，无水化合物是蓖麻油和橄榄油的组合。

优选的，非水成分的粘性要在一定范围内，这一范围能够为睑板腺口提供敏锐的保护，最佳化支持视角面的泪薄膜的效力，和增加活性剂在睑板腺口的停留时间，同时有极小可见的离解(例如，模糊)，眼睛发炎，和眼睑结块。更优选的，非水成分的粘性范围大约为50厘泊(cps)到1000cps，更优选的大约为50cps到大约500cps，更优选的，为大约50cps到大约200cps，更优选的为大约60cps到大约120cps。

在本发明的具体实施方案中，在本发明眼用制剂中的活性剂大约为0.001％到5％，较可取的为大约0.01％到3％，更可取的为大约0.01％到1％二甲胺四环素。在另一具体实施中，在本发明眼用制剂中的活性剂为大约0.001％到到5％，较可取的为大约0.01％到3％，更可取的为大约0.01％到的的抗感染药物，抗炎症药，二乙基溴乙酰胺药剂，激素药剂，或它们中的任意组合。

在另一具体实施方案中，本发明的非水的局部眼用制剂包含二甲胺四环素，蓖麻油和橄榄油，这些制剂要有范围为大约80cps到100cps的粘度。在一特殊具体实施中，二甲胺四环素为大约0.25％w/v。本发明也提供运载活性剂到睑板腺口的方法，包括：(a)在非水溶液中配置活性剂，并有范围为大约50厘泊(cps)到大约1000cps的粘度，较可取的为大约50cps到大约500cps，更可取的为大约50cps到大约200cps，更好地为大约60cps到大约120cps；和(b)使用一种涂药器对眼睑，眼睫毛，或眼睑边缘梯度给药。非水成分为睑板腺口提供敏锐的保护，最佳化支持视角面的泪薄膜的效力，和增加活性剂在睑板腺口的停留时间，从而增加活性剂的治疗效能，当采用涂药器给药，将增加活性剂对睑板腺口的输送。

本发明也描述了评价使睑板腺分泌正常化的效力和/或进展。本发明还描述了一种非水成分和一种或多种活性剂在生产一种舒适的对眼睑，眼睫毛，和眼睑周围给药的眼用制剂中的使用。其中，非水成分具有范围为50厘泊(cps)到1000cps的粘度，较好的为大约50cps到大约500cps，更好的为大约50cps到200cps，最好的为大约60cps到大约120cps，和一种或多种活性剂，该活性剂包括但不局限于抗感染药物，抗炎药剂，二乙基溴乙酰胺药剂，激素药剂，或它们的任意组合。

本发明也描述了评价治疗睑板腺分泌异常的眼用制剂效力的方法。这样的方法包括a)评价和记录泪薄膜崩裂时间(TFBUT)的基线量度和眼睛防卫指数(例如，通过实施狭缝灯测定，荧光素染色法)，和建立睑板腺分泌质量的基线测定(例如，通过评价在患者眼中的一个或多个分泌物的粘度，分泌物颜色，腺对齐，血管红肿，角化过度，后盖边缘，睫毛，粘膜皮肤连接，周围腺发红，腺几何形状和腺高度)；b)对眼睑，眼睫毛，或眼睑边缘给药一种眼用制剂(例如，一种眼用制剂包括一种活性剂，例如抗感染药物，抗炎药，二乙基溴乙酰胺药剂，激素药剂或它们的任意组合，和一种非水成分，该化合物粘度范围为60-120cps)；和c)再评价和记录患者眼中的TFBUT和OPI(例如，至少一次狭缝灯测定，荧光素图像)和睑板腺分泌质量的评价(例如，通过计算一个或多个分泌物的粘度，分泌物颜色，腺对齐，血管模式，血管红肿，角化过度，后盖边缘，眼睫毛，粘膜皮肤连接，周围腺发红，腺几何形状和腺高度)；其中，比较(a)和(c)的评价结果，则表明该眼用制剂是否在治疗或防止患者睑板腺分泌异常上是有效的。

本发明进一步描述了为运输，储存或制剂使用的试剂盒，以及该方法的实践。

本发明的其他特征和优势将在下面的详细说明和权利要求明显表示出来。

附图说明

图表1描述在对参与者(N＝6))眼中给药一种低粘度(即，5-10cps)，中间粘度(即，80-100cps)，和高粘度(即，＞10,000cps)油制剂后，通过在不同时间点丽丝胺绿染色，标记出总睑板腺的百分比。

图表2描述在对参与者(N＝6))眼中给药一种低粘度(即，5-10cps)，中间粘度(即，80-100cps)，和高粘度(即，＞10,000cps)油制剂后，在不同时间点(1，2，5，10，20和30分钟)的平均舒适度。

图表3描述在对参与者(N＝6))眼中给药一种低粘度(即，5-10cps)，中间粘度(即，80-100cps)，和高粘度(即，＞10,000cps)油制剂后，在不同时间点(1，2，5，10，20和30分钟)上，被试者眼睛出现模糊的平均百分比。

具体实施方式

为了方便起见，在进一步描述本发明之前，在说明书，实例，和附加权利要求书中的特定术语在此详述。术语“异常睑板腺分泌″是指一种睑板腺分泌伴随粘度的增加，不透明，色基和/或在腺分泌之间的时间增加(休复期)。

术语“含水”表示一种含水组合物，其中，按重量计，含水达到＞50％，更多时候为＞75％，尤其多的为＞90％。术语“睑炎”是指包括眼睑发炎在内的一种异常，其中，睑板腺分泌异常是导致睑炎的原因之一，同时还观察到眼睑角质化，眼睑边缘圆化，灰色线的模糊，眼睑边缘透明度的增加和血管分布增加。虽然，术语睑板腺机能障碍和睑板腺炎通常被研究者认为是睑炎，然而应该注意到，这些是有关睑板腺分泌异常的疾病，它们的术语是不能互换的。

术语“舒适的”在这里代表身体保持良好状态或缓减的感觉，相对于身体的疼痛感，烧伤，刺痛，痒，发炎，或其他的症状，这些症状都跟身体不适相关。术语“舒适的眼用制剂”在这里表示一种眼用制剂，当滴入眼中时，能够缓解眼睑边缘发炎和/或眼睛不适，和造成可接受程度的痛，灼烧，刺痛，痒，发炎，或其他相关的眼睛不适的症状。

短语“有效量”是一种技术公认的术语，表示一定剂量的药剂，当归入本发明的药用化合物时，能产生一定预期效果，并有合理的效益/危险比率和适合于任何医疗。在特定的具体实施方案中，″有效量″是指必须或足够剂量，能够减少或保持(例如，防止进一步恶化)眼睑边缘发炎的症状，或防止或治疗眼睑边缘发炎。在此领域有经验的医生，可以决定特殊药剂的有效量，而没必要根据不适当的试验结果。

短语“药学可接受的”是技术公认的，指组合物，多聚体及其他原料和/或它的盐和/或剂型，它们要在合理的医学鉴定的范畴，当人和动物的组织接触时，不引起过度的毒性，发炎，过敏反应，或其他的问题或并发症，同时具有合理的效益/危险率。

短语″药学可接受的″是技术公认的，指，例如，药学可接受的材料，组合物或赋形药，例如一种液体(含水或无水的)或固体填料，稀释剂赋形剂，溶剂或用胶囊包的材料，这些都包含在携带或运送任何添加物或化合物，或它的组分，从一种器官或身体的一部分，到另一器官，或身体的其他部位，或传送一种药剂到眼睛表面之中。每一种载体必须是“可接受的”，意指能够与化合物的其他的成分兼容，并不伤害病人。在一种具体实施方案中，一种配药学上可接受的载体是非制热的。一些可作为配药学上可接受的载体材料的实例包括：(1)糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素，和它的衍化物，例如羧甲基纤维素钠盐，乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉剂胶黄芪；(5)麦芽；(6)白明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油剂例如蓖麻油，橄榄油，花生油，昆士兰果油，核桃油，杏仁油，南瓜籽油，棉花子油，芝麻油，玉米油，豆油，鳄梨油，棕榈油，椰子油，向日葵油，红花油，亚麻籽油，葡萄籽油，菜籽油，低粘度硅油，轻质矿物油，或任何它的组合；(10)乙二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和十二烷酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；(21)齿龈例如HP-guar，(22)多聚体；和(23)其他的与药物制剂的可兼容的无毒的物质。

术语“药学可接受的盐”是技术公认的，指本发明的组合物的相对无毒的，无机物的和有机酸添加盐，或它的任何化合物，包括而不限制于，治疗剂，赋形剂，其他的材料等等。药学可接受的盐的实例包括源于矿物酸的盐，例如盐酸和硫酸，和源于有机酸的盐，例如乙磺酸，苯磺酸，p-甲苯磺酸，等等。适当的形成盐的无机碱的实例包括氢氧化物，碳酸盐，和碳酸氢铵，钠，锂，钾，钙，镁，铝，锌等等。盐也可以与适当的有机碱形成，包括那些无毒的和足够稳定的用以形成盐的有机碱。例证说明，这些有机碱的种类的包括单-，二-和三烷基胺，例如甲胺，二甲胺，和三乙胺；单-，二-或三羟基烷基胺，例如单-，二-，，和三乙醇胺；氨基的酸，例如精氨酸和赖氨酸；胍；N-甲基葡糖胺；N-甲基葡糖胺；L-谷氨酰胺；N-甲基哌嗪；4-氮氧六环；2-乙二胺；N-苯甲基苯乙基胺；(三羟甲基)氨基乙烷；等等。参考，例如，《药理学科学杂志》，66：1-19(1977)。术语“预防”当用于一种状态时，例如睑板腺分泌异常，是技术公认的，是指当给药患者一种化合物相对于未给药的患者，能减少医学状态的病症和/或症状的发病频率或延缓发病。

术语“治疗”是技术公认的术语，是指治愈以及改善至少一种任何状况或疾病的症状。

1、药物组合物

本发明描述了新型的局部的药物组合物，包括一种活性剂的有效量，包括但不局限于一种抗感染药剂，一种抗炎药，一种二乙基溴乙酰胺药剂，一种激素药剂，或任何它的组合，和一种非水成分(例如，一种药学可接受的无水载体)并具有粘度范围为大约50cps到大约1000cps，更优选的大约50cps到大约500cps，非常可取地大约50cps到大约200cps，最可取的为大约60cps到大约120cps，对治疗和防止睑板腺分泌异常是有用的。活性剂可能以联合的形式或单独的形式存在。本发明制剂的有效量可以用来使睑板腺分泌正常化，从而治疗与此相关的疾病(例如，干眼症)。睑板腺分泌异常的体征和症状包括但不局限于增加的睑板腺分泌粘度，不透度，色基，以及腺分泌的间隔时间(休复期)的增加。有关睑板腺分泌异常的相关疾病的体征和症状包括但不局限于干眼症，眼睛发红，眼睑边缘痒和/或发炎和浮肿，异物感，和睫毛退掉.当滴入眼睛时这样的药剂是一种舒适的眼用制剂，并具有提高的效力和活性剂的增加的持续作用时间(例如，抗感染药物)，这些活性剂不与在此描述的非水成分组合。

这些制剂的高效力归于，尤其是它们中的成分的综合协同效应。活性剂能够改善治疗，减轻，防止，预防，或通过使睑板腺分泌正常化来减少干眼症的体征和症状{例如，减少睑板腺分泌粘度，增加分泌物透明度到一种无色状态和减少患者腺分泌的时间间隔(休复期)。无水的化合物的粘度范围为大约50cps到大约1000cps，可取的为大约50cps到大约500cps，较可取的为大约50cps到大约200cps，更可取的为大约60cps到大约120cps，并通过增强泪薄膜(通过增加泪薄膜的分裂时间(TFBUT)和/或眼睛防卫指数(OPI))提供视角面保护，敏锐的保护睑板腺口，和通过延长活性剂在睑板腺口的停留时间来增加活性剂的治疗效能，同时具有极小的可见离解(例如，模糊)，眼睛发炎，或眼睑结块。因而，本发明的化合物在应用于患者的眼睑，眼睫毛，或眼睑边缘时，是舒适的，也可以用于缓减急性或长期的异常的睑板腺分泌，和特别适于间歇性的和长期的使用。

在某些具体实施方案中，化合物可以通过归化睑板腺功能治疗或预防睑板腺分泌异常，(即，减少睑板腺分泌物粘度，增加分泌物透明度到一种无色的状态和减少腺分泌的间歇时间(休复期))。

在某些具体实施方案中，化合物可以通过归化睑板腺功能治疗或预防睑板腺分泌异常，(即，减少睑板腺分泌物粘度，增加分泌物透明度到一种无色的状态和减少腺分泌的间歇时间(休复期))。

抗炎症药可能是类固醇或非甾族的抗炎药。仿效的类固醇包括，但不被限制在，氢化可的松，氢化泼尼松，地塞米松，和氟甲脱氧泼尼松龙。仿效的非-类固醇的抗炎症药包括；但不限制在，酮咯酸氨基丁三醇(Acularl)(在美国专利号为4,454,151描述的眼用有效的另外一种化合物，该化合物的相关部分通过论证在此并入本文，该专利在1984年6月12号，在沃特伯里发行)，消炎痛，氟联苯丙酸钠，奈帕芬胺，溴芬酸，舒洛芬和双氯芬酸(Voltaren)(在美国专利号为4,960,799描述的眼用有效的另外一种化合物，该化合物的相关部分通过论证在此并入本文，该专利在1990年10月2号，在纳吉发行)包括它的酯和药学可接受的盐。

可仿效的抗感染药物包括，但是不被限制在，莫匹罗星；惩戒性的抗感染药物药剂包括，但是不被限制在，莫匹罗星；抗厌氧性的抗感染药物，例如氯霉素和氯林肯霉素，抗真菌的抗菌素的抗感染药物，例如两性霉素B，克霉唑，氟康唑和酮康唑；大环内脂类抗菌素抗感染药物，例如azi-thromycin和红霉素；杂β-内酰胺抗菌素抗感染药物，例如噻肟单酰胺菌素和亚胺培南；青霉素抗菌素抗感染药物，例如乙氧萘青霉素，新青霉素，青霉素G，和苯氧甲基青霉素；2-羟基喹啉抗菌素抗感染药物，例如环丙沙星和诺氟沙星；四环素抗菌素抗感染药物，例如细力霉素，二甲胺四环素，和四环素；和抗原虫药抗感染药物，例如阿托伐醌和氨苯砜。

可仿效的抗炎症药/抗感染药物的组合包括，但是不被限制在，上面描述的任何抗炎药和抗感染药物的组合。其他可仿效的市场上可买到的的组合叫Tobradex(1毫克地塞米松和3毫克托普霉素每克)，Zylet(眼用悬液，0.5％的氯替泼诺和0.3％的托普霉素)和Pred G(庆大霉素硫酸盐，相当于0.3％庆大霉素；醋酸氢化泼尼松(超细悬液)1.0％)。

可仿效的激素药剂包括，但是不局限于，由特异细胞或组织生成的任何分子，该分子引起机体内别处细胞或组织中的变化和活性。胺-衍生激素是氨基酸酪氨酸和色氨酸的衍生物。实例包括，但不被限制于，儿茶酚胺和甲状腺素。肽类激素包括氨基酸系类。小的肽类激素的实例包括，但是不被限制在TRH和加压素。蛋白类激素的实例，包括而不限制于，胰岛素和生长激素。更多复合蛋白质激素含有碳水化合物侧链，叫做糖蛋白激素。促黄体生成激素，促卵泡激素和促甲状腺激素是可仿效的糖蛋白激素。脂质和磷脂-衍生的激素由脂质生成，例如亚油酸和花生四烯酸和磷脂。主要一类为甾体激素，由胆固醇和类花生酸类物质衍生而来。甾体激素的实例包括，而不限制于，睾丸激素和皮质醇。固醇激素包括，但不被限制于，钙三醇。类花生酸类物质的实例包括广泛研究的前列腺素。

可仿效的神经元的药剂包括，但是不被限制在，神经递质和神经肽。在此使用的“神经递质”是指由神经元的轴突释放，结合于相邻神经元的树突的特异位点，因此触发神经冲动。一种神经递质可能是，例如，一种小分子，一种肽，一种氨基酸，一种激素，一种蛋白，一种维生素，或一种自由基。在此使用的术语“神经肽”是指一种肽并能够指引突触作用(即，为神经递质的肽)和/或在突触传递上发挥间接效应。神经肽可能由神经元释放或由非神经元细胞释放，同时也可能为激素。

示范的神经递质包括，而不被限制于，乙酰胆碱，腺苷三磷酸，甘氨酸，谷氨酸，多巴胺，降肾上腺素，肾上腺素，章鱼胺，5-羟色胺(5-羟基色胺)，β-丙氨酸，组胺，γ-氨基丁酸(GABA)，氨基乙磺酸，天冬氨酸和氧化氮。因此，神经递质可能是小分子，肽，氨基酸，激素，蛋白质，维生素或自由基。在其他的具体实施方案中，化合物包含至少一种神经肽。除了上面列出的经典的神经递质，由神经系统生成和释放的作为神经递质或影响突触传递的肽分子的目录不断增加。这些神经递质在此技术领域中以“神经促分泌物质”而被熟知。示范性的神经肽包括，而不被限制于，丘脑下部激素例如催产素(9氨基酸残基，″a.a.r.″)和加压素(9a.a.r)；下丘脑的释放和抑制的激素例如促肾上腺皮质激素释放激素(CRH))(41a.a.r.)，生长激素释放激素(GHRH)(44a.a.r.)，促黄体素释放激素(LHRH)(10a.a.r.)，生长激素释放抑制激素生长激素释放抑制激素(14a.a.r.加几种形式)和促甲状腺素释放激素(TRH)(3a.a.r.)；速激肽例如神经激肽a(物质(10a.a.r.)，神经激肽b(10a.a.r.)，神经肽K(36a.a.r.)和P物质(11a.a.r)；阿片样肽例如b-内啡肽(30a.a.r.)，强啡肽(17a.a.r.及其他形式)和met-和leu-脑啡肽(5a.a.r.)；NPY和相关的肽例如神经肽酪氨酸(NPY)(36a.a.r.)，胰多肽(36a.a.r)和肽酪氨酸-酪氨酸(PYY)(36a.a.r.)；VIP-胰高血糖素家族成员例如糖原类肽-1(GLP-1)(29a.a.r.)，缩氨酸组氨酸异亮氨酸(PHI)(27a.a.r.)，垂体腺苷酸环化酶活化缩氨酸(PACAP)(27或38a.a.r.)和肠血管活性(VIP)(28a.a.r.)；以及例如脑促尿钠排泄的缩氨酸(32a.a.r.)，降血钙素基因相关缩氨酸(CGRP)(a-和b-形式)(37a.a.r.)，缩胆囊肽(CCK)(8a.a.r.及其他形式，甘丙肽(29或30a.a.r.)，胰岛淀粉样的多肽(IAPP)或支链淀粉(37a.a.r)，黑色素集中激素(MCH)(19a.a.r.)，黑色素皮质激素(ACTH，a-MSH和其他)，神经肽FF(F8Fa)(8a.a.r)，神经降压素(13a.a.r.)，甲状旁腺激素关联蛋白(34或37a.a.r.)，刺豚鼠基因关联蛋白(AGRP)(131a.a.r.)，古柯碱和安非他明调节的转录产物(CART)/缩氨酸，内吗啡肽-1和-2(两者都为4a.a.r.)，5-羟色氨(4a.a.r.)，增食欲肽/降食欲肽(29或39a.a.r.)，痛敏肽/孤啡肽FQ(17a.a.r.)，痛稳素(17a.a.r.)，催乳激素释放缩氨酸(20或31a.a.r.)，分泌神经素(33a.a.r.)和尿皮质素(40a.a.r.；与促肾上腺皮质激素释放激素有45％的同源性)。

眼用药物制剂代表性地包含一种有效量，例如，大约0.001％到大约10％wt/vol，可取的大约为0.001％到大约5％，较可取的为大约0.01％到大约3％，更可取的为大约0.01％到大约1％的活性剂成分{例如，一种抗感染药物和/或一种抗炎症药)，并适于短期或长期用于使睑板腺分泌正常化。活性成分的量将随具体的制剂和疾病状态变化而变化。例如，当活性成分为一种抗感染药物和/或抗炎症药，例如，一种四环素衍生物，有效量的范围为大约0.001％到大约5％，较可取的为大约0.01％到大约3％，更可取的为大约0.01％到大约1％。

更优选的，制剂中活性剂的有效量应该足够治疗或预防异常的睑板腺分泌。在一些具体实施方案中，活性剂通过正常化睑板腺分泌(例如，减少睑板腺分泌物粘度，增加分泌物透明度到无色状态)和减少腺间分泌时间(休复期))，可以治疗或预防异常睑板腺分泌。

如上所述的本发明的药物组合物可能另外包含其他活性成分，包括但不限于，和血管收缩剂，抗变应性的药剂，麻药，镇痛药，干眼症药剂(例如促分泌剂，黏膜，多聚体，脂质，抗氧化剂)，等等，或与其他药物组合物联合使用(同时地或顺序地)，该药物组合物包含其他活性成分，包括但不限于，和血管收缩剂，抗变应性的药剂，麻药，镇痛药，干眼症药剂(例如，促分泌剂，黏膜，多聚体，脂质，抗氧化剂)，等等。该药物组合物的活性剂可能是以药学可接受的盐的形式存在。

更优选的，根据本发明的药物组合物可能以溶液，悬液及其他剂型局部给药眼睑，眼睫毛和眼睑边缘，以便将药物制剂传递到睑板腺口。为了减轻制剂带来的痛苦以及使病人能容易地将化合物给药到眼睑，眼睫毛和眼睑边缘，通常液体(含水或无水)液剂更可取。给药可能通过一种涂药器，例如病人指针，Wek-Cel，Q-tip，或其他能将制剂给药到眼睑，眼睫毛或眼睑边缘的装置，以便将制剂传递到睑板腺口。然而，化合物也可能是软膏剂，混悬液，粘性的或半粘性的凝胶剂，或其他的固体或半固体化合物类型。

任何各种载体都可能被用于本发明的制剂。在一种最有实施方案中，载体可以是一种无水的载体(例如，油，或混合油))并具有一定的粘度范围，该载体通过增强抗蒸发性的泪薄膜脂质层(较明显的增加泪薄膜分裂时间(TFBUT)和/或眼睛防卫指数(OPI))，睑板腺口的敏锐保护，来提供对视角面的保护，和通过延长活性剂在睑板腺口的停留时间来增加活性剂化合物的治疗效能，并同时具有极小的可见的离解(例如，模糊)，眼睛发炎，或眼睑结块。更优选的，无水的载体的粘度范围为大约50cps到大约1000cps，较可取的为大约50cps到大约500cps，更可取的为大约50cps到大约200cps，最可取的为大约60cps到大约120cps。在某些具体实施方案中，无水的载体包括一种油，例如，蓖麻油，橄榄油，花生油，昆士兰果油，核桃油，杏仁油，南瓜籽油，棉花子油，芝麻油，玉米油，豆油，鳄梨油，棕榈油，椰子油，向日葵油，红花油，亚麻籽油，葡萄籽油，菜籽油，低粘度硅油，轻质矿物油，或它的任一组合。

在某些具体实施方案中，一种泪膜取代物用作药物载体。在技术领域中，熟知的各种泪膜取代物包括，但是不被限制在：单肢的多元醇，例如，甘油，丙二醇，和乙二醇；聚合多元醇例如聚乙二醇；纤维素酯，其羟基丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠和羟基丙烷基纤维素；右旋糖酐例如右旋糖酐70；水溶性蛋白例如白明胶；多聚体，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，和聚烯吡酮；卡波姆(carbomers)，例如卡波姆(carbomer)934P，卡波姆(carbomer)941，卡波姆(carbomer)940和卡波姆(carbomer)974P；和齿龈例如HP-guar。许多这样的泪膜取代物市场上可买到的，其中包括，但是不被限制在纤维素酯例如Bion泪膜，Celluvisc

Occu

Tears

Tears NaturaleTears Naturale和Thera

和聚乙烯醇例如Akwa

Hypo

Moisture

Murine

Systane Lubricant Eye

和Visine

泪膜取代物可能同时由石蜡组成，例如市场上可买到的Lacri-

药膏。其他市场上可买到的用作泪膜取代物的软膏剂包括Lubrifresh

Moisture Eyes

和Refresh

在某些具体实施方案中，泪膜取代物包含羟基丙基甲基纤维素。在某些具体实施方案中，泪膜取代物是

润滑剂滴眼剂。

(CibaVision-Novartis)是一种消毒的润滑剂眼睛滴剂，包含羟丙基甲基纤维素3毫克/克和通过高硼酸钠保存。在其他具体实施方案中，泪膜取代物包含羧甲基纤维素钠例如，不限制于，包含羧甲基纤维素钠的泪膜取代物是Refresh

Refresh

是一种润滑剂制剂类似于正常泪膜，包含一种，适度的无敏化防腐剂，稳定的oxychloro复合物()，当使用时，它们最终变成天然的泪膜的组分。

其他的载体可能选择性的归入本发明的制剂中。其他载体的实例包括，例如，水，水的混合物和水-混相溶剂，例如C1-到C7-正醇，植物油，矿物油或其他的油剂，包含从0.5到5％无毒的水溶性聚合物，天然产物，例如白明胶，海藻酸盐，果胶，胶黄芪，刺梧桐树胶，黄原胶，角叉胶，琼脂和阿拉伯胶属，淀粉衍生物，例如淀粉醋酸盐和6-羟基嘌呤，次黄质，次黄嘌呤，以及其他的合成制品，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯甲醚，聚环氧乙烷，更优选的交联的聚丙烯酸，例如中性的聚羰乙烯，或那些多聚体的混合物。载体的浓度代表性地为从1到100000倍的活性成分的浓度。包括在制剂中的补充成分包括张性增强剂，防腐剂，增溶剂，无毒的赋形剂，润药，多价螯合剂，pH校准药剂，共同-固定液和粘度构建药剂。

为调pH值，较好的调到生理学的pH，缓冲液尤其有用。本发明液剂的pH应该保持在4.0到8.0范围内，可取的为大约4.0到6.0，较可取的为大约6.5到7.8。适当的缓冲液可以是添加的，例如硼酸，硼酸钠，柠檬酸钾，柠檬酸，碳酸氢钠，TRIS，和多样的混合磷酸盐缓冲液(包括磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，和磷酸二氢钾的组合物)和它们的混合物。通常，缓冲液使用量为大约0.05到2.5重量百分数，和更优选的，从0.1到1.5百分比。如果需要，张性可代表性地通过张性提高试剂来校准。这种药剂可以，例如具有离子的和/或非离子的类型。离子张性增强剂的实例有碱金属或土金属卤化物，例如，氯化钙，溴化钾，氯化钾，氯化锂，碘化纳，溴化钠或氯化钠，硫酸钠或硼酸。非离子的张性增强药剂是，例如，尿素，甘油，山梨糖醇，甘露醇，丙二醇，或葡萄糖。本发明的水溶液代表性地通过张性药剂校正到正常泪腺流体的大约渗透压力，相当于0.9％的氯化钠溶液或2.5％的甘油溶液。渗克分子浓度为大约225到400mOsm/kg，更可取的为280到320mOsm。

在某些具体实施方案中，表面的制剂另外还包含一种防腐剂。一种防腐剂可以代表性地从季铵化合物中选出，例如氯化苯甲烃铵，苯佐氯铵等等。氯化苯甲烃铵更好的描述为：N-苯甲基-N-(C8-Ci8烷基)-N，N-二甲基胺氯化物。不同于季铵盐的防腐剂的实例是硫代水杨酸的烷基-汞盐，例如，举例来说，乙基汞硫代水杨酸钠，硝酸苯汞，苯汞基醋酸盐或苯汞基硼酸酯，高硼酸钠，亚氯酸钠，对羟苯甲酸，例如，举例来说，对羟基苯甲酸甲酯或丙对苯，酒精，例如，举例来说，氯代丁醇，苯甲醇或苯基乙醇，胍基衍生物，例如，举例来说，双氯苯双胍己烷或己基酯双胍，高硼酸钠，Germal或2，4-己二烯酸。更可取的防腐剂是季铵化合物，尤其为氯化苯甲烃铵它的衍生物例如Polyquad(参照美国专利号4,407,791)，烷基-汞盐和对羟基苯甲酸酯类。适当的地方，足够量的防腐剂加入眼用化合物中，保证在使用期间，药物不被细菌或真菌污染。

在另外的具体实施方案中，本发明的表面制剂不包括一种防腐剂。这种制剂对于使用隐形眼镜的病人是有用的，或那些使用几种表面眼用滴剂和/或那些视角面已经损坏的病人(例如干眼症化合物的增溶剂例如由下面所列组分组成，四丁酚醛，脂肪酸甘油聚乙二醇酯类，脂肪酸聚乙二醇酯，聚乙二醇，甘油醚，一种环糊精(举例来说α-，β-或γ-环糊精，例如烷基化，羟)，其中，限制接触防腐剂的时间，对他们来说是更适宜的。表面制剂可能另外要求存在一种增溶剂，尤其如果活性或非活性成分趋于形成混悬液或一种乳剂。适用于上面相关烷基化的，羧烷基化的或烷基羰基-烷基衍生物，或单或二糖基-α-，β-或γ-环糊精，单-或二麦芽糖基-α-，β-或γ-环糊精或panosyl-环糊精)，聚山梨酸酯20，聚山梨醇酯80或那些化合物的混合物。尤其可选的增溶剂的一个具体实例是一种蓖麻油和环氧乙烷的反应产物，举例来说商业产品

或

蓖麻油和环氧乙烷的反应产物已经证明是特别好的增溶剂，这种增溶剂能很好的与眼睛相容。另外一种更可取的增溶剂可以是tyloxapol和环糊精。使用浓度尤其依赖于活性成分的浓度。加入的量要足够溶化活性成分。举例来说，增溶剂的浓度为0.1至到5000倍的活性成分的浓度。

制剂可能进一步包含无毒的赋形剂，例如，举例来说，乳化剂，润湿剂或填料，例如，举例来说，聚乙二醇，或聚乙二醇1000，1500，4000，6000和10000。加入的赋形剂的种类和数量与特别的必要条件相一致和通常范围为大约0.0001到大约90％按重量计算。其他的化合物可以加入本发明的制剂来调整(例如，增加)载体的粘度。粘度增强药剂的实例包括，但是不被限制在：多糖，例如透明质酸和它的盐，硫酸软骨素和它的盐，右旋糖酐，纤维素家族的多样的多聚体；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。在具体实施方案中，制剂可以是软膏剂，用于制备本发明的眼用软膏剂的更可取的软膏基质可能是已经被应用于传统的眼用药膏的基质。尤其，基质可能是液体石蜡，白凡士林，精炼羊毛脂，凝胶化碳氢化合物，聚乙二醇，亲水性软膏基质，白色软膏基质，吸收性的软膏基质，聚乙二醇(商品名)软膏基质，单软膏基质，等等。

眼用的软膏剂可以进一步包含传统赋形剂而不是软膏基质，赋形剂的含量在一定范围而不影响预期功能和所包含的盐酸万古霉素的稳定性。这种赋形剂的实例包括防腐药例如parahydroxybenzoate，氯代丁醇，氯化苯甲烃铵等等；表面活性剂例如聚山梨酸酯80，polyoxyl 40硬脂酸盐，聚氧化乙烯氢化蓖麻油等等；稳定剂例如依地酸钠，柠檬酸，和它的盐；酒精例如甘油，羊毛脂醇，鲸蜡醇等等；酯例如豆蔻酸异丙酯，乙基亚油酸等等；和油剂例如橄榄油和中间链脂肪酸的三酸甘油酯。

2.包装

本发明的制剂可能是作为单剂量产品或多剂量产品包装。单剂量产品是在打开包装前是消毒的和包装中的所有化合物是一次性用于病人的一只或者两只眼睛。在打开包装后，使用抗菌的防腐剂以便保持化合物的无菌，通常是不必要的。制剂如果是一种软膏剂，可能采取适于软膏剂的包装，正如在该领域熟练的人所知。

多剂量产品在打开包装前也是消毒的。然而，因为在容器中的所有化合物被用完前，盛放化合物的容器可能被多次的打开。这样多剂量产品需要有充分的抗菌活性，以保证化合物不会因为重复开放和操作容器而使化合物遭到微生物的污染。为使化合物不遭到污染，所需抗菌活性的水平，为熟悉该领域的人员所熟知，在官方出版物中有指定，例如美国药典(″USP″)及其他食品和药物管理局的出版物和在其他的国家的通信出版物。对抗微生物污染保存眼用药剂的规范的详细说明和评价特定制剂的防腐效力在那些出版物中都有说明。在美国，防腐剂效力标准通常以“USP PET”为必要的条件。(简称“PET”代表“防腐效率试验”。)

使用单剂量包装方案能消除在化合物中添加抗菌剂的需要，从医学观点来看，不添加抗菌剂具有重要的优势，因为使用的用于保存眼用化合物的传统的抗微生物剂(例如，氯化苯甲烃铵)可能引起眼睛发炎，尤其那些患有干眼症或有眼睛发炎症状的病人。然而，现行的单剂量包装方案，例如小体积的塑料小瓶包装，这是通过通常所说的″型，装满和封条″过程制作，这样对生产者和消费者同样存在几项缺点。单剂量包装方案的最大缺点是要消耗大量的包装原料，这些都是浪费和昂贵的，而且对消费者来说也是不便的。同时，对消费者来说也存在危险，因为消费者在给药一滴或两滴后，不会像指示的那样丢弃单剂量包装瓶，而是保存打开的包装瓶和剩下的药物以继续使用。这种不适当的使用单剂量产品将造成微生物污染的危险和相关的眼睛感染，如果滴入眼睛的药物已经被污染。

当本发明的制剂为较可取的“随时可使用的水溶液时，替换物制剂在本发明范畴是可以应用的。因而，例如，活性成分，表面活性剂，盐，螯合剂，或眼用溶液的其他的组分，或它的混合物，可以是冻干的或相反的为干粉或药片可以随时溶解(例如，在除去离子，或蒸馏)水中。因为液剂的自我保存性能，不需要无菌水。眼用软膏可以由如下制成：如果必要的话，防腐药，表面活性剂，稳定剂，酒精，酯或油剂与软膏基质混合，例如液体石蜡或白凡士林，将它们放入研钵或混合机里，将软膏剂形成混合物。接着掺入盐酸万古霉素，合成混合物混合直到形成均一和混合的眼用软膏剂。制备好的软膏剂装入瓶中或管中，而得到包含本发明盐酸万古霉素的眼用软膏剂。

3.使用方法

本发明描述了治疗或防止患者异常睑板腺分泌的方法，其中包括使用如上所述的新型制剂。例如，治疗和防止异常睑板腺分泌的方法可能包含对需要的患者眼睑，眼睫毛或眼睑边缘给药包含有效量活性剂的的药物，其中，活性剂包括但是不局限于一种抗感染药物，抗炎症药，神经激素药剂，或它的任何组合，和一种无水的组分(例如一种药学可接受的无水的载体)该无水组分具有粘度范围为大约50cps到1000cps，可取的为大约50cps到500cps，更可取的为大约50cps到200cps，最可取的为大约60cps到120cps。活性剂可能以联合或单独的形式给药。在以联合形式给药的具体实施方案中，它们可以同时或顺序给药。更优选的，无水的组分是油，例如，蓖麻油，橄榄油，花生油，昆士兰果油，核桃油，杏仁油，南瓜籽油，棉花子油，芝麻油，玉米油，豆油，鳄梨油，棕榈油，椰子油，向日葵油，红花油，亚麻籽油，葡萄籽油，菜籽油，低粘度硅油，轻质矿物油，或它的任一组合。例如，无水的组分是蓖麻油和/或橄榄油，它们可以是联合的或单独的。这种给药方式可以减少至少一种患者异常睑板腺分泌的病征和可以正常化患者睑板腺分泌。

包含在已给制剂中的活性剂的有效量和正常化睑板腺分泌的制剂的效力，可能通过一种或多种下列方法评定：狭缝灯测定，荧光素染色法，泪薄膜破裂时间，和评价睑板腺分泌物的性质(通过评价一种或多种分泌物的粘度，分泌物色基，腺对齐，血管分布类型，血管红肿，角化过度，后眼睑边缘，睫毛，粘膜皮肤连接，腺周围红肿，腺几何形状和腺高度)。

在制剂中的活性剂(s)的有效量将依赖于药物的吸收，失效，和排泄率，以及制剂中活性剂(s)的供给速率。应当注意服药量值可能同时随需要减轻的疾病状态的严重程度而变化。对于任何特别的患者，具体的给药方案要根据个人需要和实施和监督代表性地，剂量将由在此领域熟练的人根据自己的经验而确定。

本发明任何药物的剂量都将随病人的症状，年龄及其他身体特性，待治疗或预防的疾病的轻重程度，对舒适度要求的程度，给药途径，和添加物的形式而变化。任何本发明的制剂可能以单一剂量或分剂量给药。本发明制剂的剂量，对于在此领域熟悉的人可以容易地决定或按照在此叙述的。

有效剂量或数量和制剂给药时间的可能影响，对于本发明的特别制剂，这些都需要确定。这可以通过在此描述的例行实验而完成。可以给药制剂，然后通过测定一个或多个与药物效力相关的指标值以及病人的舒适度来评价任何制剂的效力和治疗或防止疾病的方法，正如在此描述的，通过比较这些治疗后的指标值和治疗前的这些指标值，或比较治疗后的这些指标值和使用不同制剂后同样的指标值。

治疗给定患者最有效的特定制剂的精确给药时间和数量，将依赖于特别药物的活性，药物动力学，和生物利用度，病人的生理情况(包括年龄，性别，疾病类型和阶段，综合的身体状况，对给定服药量和给药方法的反应)，给药途径，等等。在此介绍的最佳化治疗的指导原则，例如，确定给药的最佳时间和/或数量，这将超出常规实验，而由监查病人和调整服药量和/或时间组成。几种活性剂联合使用而形成的本发明的药物，可以减少对任何单一组分的需求剂量，因为不同组分效力的开始反应和持续时间可能是相互补充的，在这样的联合治疗中，不同的活性剂可以一起或分别地供给，和同时或在一天内的不同时间供给。

4.试剂盒

在另外的具体实施方案中，本发明提供的试剂盒包含包装和/或存储器和/或在此描述的制剂的使用，以及在此描述的实践方法。因此，例如，试剂盒中可以包含一个或多个容器包含一个或多个眼用溶液，软膏剂混悬液或制剂，药片，或本发明的胶囊剂。试剂盒要有利于运输，使用和贮存等方面而设计。

试剂盒可选择性的包括指导性的材料，包括说明书(即，操作方法)，说明使用在这里提供的药剂的方法。试剂盒可选择性的包括一种表面涂药器以方便给药在此提供的药剂。指导性的材料代表性的包括书写的或印刷的材料，然而它们也不局限于此。本发明也考虑能够存储说明书和与终端用户沟通的任何媒介。这些媒介包括，但不限制于电子存储媒体(例如，磁盘，磁带，盒式磁带机，集成电路芯片)，光媒体(例如CD ROM)，等等。这些媒体也可能包括提供这些指导材料的网站。

所有在此提到的出版物和专利通过引证，在此全部并入本文，就如，单个出版物或专利逐一地和一个一个单独地明确地通过引证并入本文。如果存在矛盾的话，以本申请，包括这里的定义为准。

实施例

现在对本发明做总体描述，通过参考下列实例将会更好地理解本发明，下面的实例仅仅为了说明本发明的某些方面和具体实施方案，而不是将本发明局限在任何方面。

实施例1：

的安全性和效力。

假定抗感染药物/抗炎药治疗的局部联合将减少与异常睑板腺分泌相关的症状，例如，患有睑炎的患者。

随机双盲，安慰剂对照，研究

的安全性和效力。

为一种抗感染药物/抗炎药联合治疗，对患有睑炎的患者的实施如下。就诊1，眼睑边缘健康。所有合格的受试者的睑板腺和下眼睑，摄影，编号和分级，作为就诊1。患者接受28天的两个治疗BID中的一个。在就诊2(14天)和就诊3(28天)，患者都经历了同样的眼睑边缘和睑板腺测定，如在就诊1中所实施的。

合格的受试者随机接受Tobradex软膏剂(1毫克地塞米松和3毫克托普霉素每克)或Refresh PM软膏剂(安慰剂)双向BID28天。所有受试者采用1.5厘米带的给药方法，对眼睑边缘给药，同时含有指针尖端。治疗的效力主要通过评定三个就诊组中，每个患者的眼睑血管红肿和眼睛不适，其次通过评估眼睑血管分布，分泌物性质，口几何形状，周围腺红肿，角化过度，泪薄膜分裂时间(TFBUT)，泪薄膜分裂类型(TFBUP)，角膜和结膜的着色，对线，典型性的后眼睑边缘，睫毛，粘膜皮肤连接，结膜的红肿和角膜和眼睑敏感度。尤其特别地，每一就诊组的研究程序如下：

就诊1(0天)：知情同意，人口资料，医学的/给药方法记录，眼睛不适，症状测定，尿妊娠试验(如可适用)，闪烁速率，视敏度，狭缝灯活组织显微镜检查，结膜的红肿，泪液面高度，眼睑边缘测定，睑板腺测定，TFBUT，荧光素染色法，眼睑边缘应激值，角膜灵敏度，眼内压，详述的眼底检查，随机化合格的受试者接受给药方法BID的研究，指示/分配药物和日志。

就诊2(14天)：医学的/药物历史更新，眼睛不适，症状测定，闪烁速率，视敏度，狭缝灯活组织显微镜检查，结膜的红肿，泪液面高度，眼睑边缘测定，睑板腺测定，tfbut，荧光素染色法，眼睑边缘应激值，角膜应激值，眼内压，集中/分配研究药物和日志。

就诊3(28天)：医学的/药物历史更新，汇总研究给药方法，眼睛不适，症状测定，尿妊娠试验(如果可适用)，闪烁速率，视敏度，狭缝灯活组织显微镜检查，结膜红肿，泪液面高度，眼睑边缘测定，TFBUT，荧光素染色法，眼睑边缘应激值，角膜应激值，眼内压，详述眼底检查和退出研究的受试者。反向的结果(同时得出和观察到的)将在整个研究中被监察和即时地评述和记录。

实施例2：经由非水溶液对睑板腺给药丽丝胺绿

以下研究描述了对眼睑的睑板腺给药活性剂的无水制剂的理想粘度的鉴定法。丽丝胺绿可用作载体的标示物。包括二甲胺四环素在内的三种无水制剂具有大范围的油浓度和粘度：

低粘度/低浓度油的制备。

二甲胺四环素(2.5毫克/毫升；0.25％)非水溶液是由25毫克的二甲胺四环素氢氯化物溶解在10毫升的浊乳液中，制备而来的水包油乳化液。乳剂由1.0％轻质矿物油和4.5％矿物油和两种表面活性剂组成。这种制剂的粘度大约为5-10厘泊(cps)。

中粘度/高油浓度的制备。

二甲胺四环素(2.5毫克/毫升；0.25％)非水溶液是由25毫克的二甲胺四环素氢氯化物溶解在10毫升低粘度油混合物(Art of Shaving Pre-Shave Oil)中，制备而来的油制剂。这种制剂的粘度大约为80-100cps。

高粘度/高油浓度的制备。

这种混合油由蓖麻油，橄榄油，和醌化的油组成。乳剂由1.0％轻质矿物油和4.5％矿物油和两种表面活性剂组成。这种制剂的粘度大约为5-10厘泊(cps)。二甲胺四环素(2.5毫克/毫升；0.25％)非水溶液是由25毫克的二甲胺四环素氢氯化物溶解在10毫升的软膏基质(GenTeal PM软膏剂，Novartis眼药)中，制备而来的无水含油制剂。软膏基质由15％矿物油和85％白凡士林组成。这种制剂的粘度大约为＞10,000cps。

基线眼睛检验由眼科医师根据识别患者的右(OD)和左(OS)眼睑的睑板腺数目而进行检测。一共检测4位男性受试者。

如上所述的低，中，高粘度的无水二甲胺四环素制剂与2％的丽丝胺绿混合。将一滴低，中，高粘度的制剂分别滴入每位受试者的右眼(OD)，一滴低，中，高粘度的制剂分别滴入每位受试者的左眼(OS)。制剂滴在眼睑边缘以更好的给药到睑板腺口。

在给药无水溶剂后，立即(0)，1，2，5，10，20和30分钟后，让受试者对模糊(存在或不存在)和每只眼睛中药剂的舒适度，进行主观地分级。舒适度的标度为0到10(0代表最舒适，10代表最不舒适)。另外，在给药无水制剂后，5，10，20，和30分钟后，统计和记录每位受试者右眼睑和左眼睑中用丽丝胺绿标记的睑板腺的数目。结果展示于图表1-3，和下面的总结。

图表1，在30分钟的时间段中，使用中粘度油/二甲胺四环素制剂(80-100cps)，由丽丝胺绿标记的总睑板腺的百分比是最高的。

图表2，在30分钟的时间段中，中粘度油/二甲胺四环素制剂(80-100cps)，是最舒适的滴剂。在30分钟的时间段中，高粘性油/二甲胺四环素制剂(＞10,000cps)的平均滴剂舒适度是最低的。

图表3，在30分钟的时间段中，中和低粘度油/二甲胺四环素制剂(80-100cps和5-10cps，分别)具有最小平均模糊度。在30分钟的时间内，中和低粘度油/二甲胺四环素制剂具有相同的模糊百分比。因为中粘度和低粘度制剂具有相同的模糊百分比，因此，在表3中，未列出低粘度/二甲胺四环素制剂的图线。在30分钟的时间内，高粘性油/二甲胺四环素制剂(即，＞10,000cps)的平均模糊度是最高的。

总起来说，中粘度油/二甲胺四环素制剂是最有效的对睑板腺给药的载体，它在30分钟的时间内，是最舒适的，以及引起最小的模糊度(虽然跟低粘度油相当)。如在此初步研究中所展示的，当用来对睑板腺给药时，并不是所有的油剂能产生同样的效果。中粘度油(即，80-100cps)比低粘度油(即，5-10cps)或高粘性油(即，＞10,000cps)是更有效的载体)。

同等物

对此领域熟悉的人员，能够仅仅通过常规实验而识别，或确定在此描述的本发明的具体实施方案中的许多等同物。当本发明的具体实施方案已经论述，则上述的书明书是说明性的而非限制性的。通过查阅本说明书，在此领域熟悉的人员，能轻易地看出本发明的许多变化。本发明的全范围内容可以通过查阅权利要求书而确定，连同它们的全范围同等物，和说明书，以及这些变化。这些同等物包含在下列的权利要求书中。

参考文献

所有在此提到的出版物和专利通过引证，在此全部并入本文，就如，单个出版物或专利逐一地和一个一个单独地指出，在此通过引证并入本文。以防冲突，本申请包括任何定义，将被管理。Sullivan，D.A.及其他(2000)Invest.Ophthalmol.Vis.ScL 41(12)：3732-3742。

Mathers，W.D.睑板腺疾病。In：Pflugelder，S.等，编辑。

干眼症和视角面紊乱。Marcel Dekker，Inc.New York。Bron，A.J.，等等(1991)眼睛5：395-411。

Cassin，等等，眼睛术语词典第4版，Gainesville，FL.TriadCommunications，Inc.(2001)。

Claims (10)

1.局部眼科使用的药物组合物，该组合物包括下列的结合：(a)一种或者一种以上的活性试剂，选自由抗感染药物，抗炎症药，神经类药剂，激素药剂，及其结合物所组成的组中；和(b)粘度范围为大约60-120厘泊的非水成分。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中，非水成分是是一种油，选自由蓖麻油，橄榄油，花生油，昆士兰果油，核桃油，杏仁油，南瓜籽油，棉花子油，芝麻油，玉米油豆油，鳄梨油，棕榈油，椰子油，向日葵油，红花油，亚麻籽油，葡萄籽油，菜籽油，低粘度硅油轻质矿物油，或其结合所组成的组中。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述一种或一种以上活性试剂是至少一种抗感染药剂。

4.权利要求书3中的组合物，其中，抗感染药剂是四环素抗菌素或它的衍生物。

5.权利要求书4中的组合物，其中四环素抗菌素是二甲胺四环素。

6.一种非水局部眼用制剂，包括一种油和二甲胺四环素，所述油选自由蓖麻油，橄榄油，及其组合物所组成的组中。

7.治疗干眼症的方法，包括对所需患者给药能够使患者睑板腺分泌正常化的有效量的药物组合物，该组合物包括下列的结合：

(a)一种或者一种以上的活性试剂，选自由抗感染药物，抗炎症药，神经类药剂，激素药剂，及其结合物所组成的组中；和

(b)具有粘度范围为60-120厘泊的一种非水成分。

8.使睑板腺分泌正常化的方法，包括对需要的患者给药有效量的药物组合物从而减少睑板腺分泌物粘度，增加分泌物透明度到一种无色状态和减少患者腺分泌间的间隔时间(休复期)，所述药物组合物包括：

(a)一种或者一种以上的活性试剂，选自由抗感染药物，抗炎症药，神经类药剂，激素药剂，及其结合物所组成的组中；和

(b)具有粘度范围为60-120厘泊的一种非水成分。

9.提高活性药剂对患者睑板腺口治疗功效的方法，包括：

(a)将活性试剂配制在粘度范围为大约60-120厘泊的非水溶液中；(b)使用涂药器对患者的眼睑，眼睫毛或眼睑边缘给药。

10.将活性试剂传递到患者睑板腺口的方法包括：

(a)将活性试剂配制在粘度范围为大约60-120厘泊的非水溶液中；(b)使用涂药器对患者的眼睑，眼睫毛或眼睑边缘给药。

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