CN101601862A - 多孔淀粉及其衍生物作为药物载体的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了多孔淀粉及其衍生物作为药物载体的应用。多孔淀粉及其衍生物作为药物载体，可以改善药物的溶解、溶出等理化特性，增加药物的生物利用度；而且能够控制药物的释放速率，保持药物在体内的稳定性，并提高药物的靶向性。

Description

多孔淀粉及其衍生物作为药物载体的应用

技术领域

本发明涉及生物材料和药物学交叉领域，更具体地，本发明涉及多孔淀粉及其衍生物作为药物载体的应用。

背景技术

开发成功1个新化学实体(NCE)平均约需花费10～12年，耗用资金约6～8亿美元。除非该新药是“重金矿”(大多数新药则不是)，销售峰值难以超过10亿美元/年。而开发一个现有药物新制剂只需5000万美元、3～6年，销售峰值仍可达3～5亿美元/年。目前，新给药系统市场约占整个制药工业的20％，且每年以30％的速度增长。给药系统市场犹如一个金矿，人们纷纷加入掘金行动。目前，全球已有350多家公司从事给药系统的研发。而新型给药系统设计中，新型生物医药材料至关重要。

经过30年的研究和发展，生物技术药物层出不穷，目前已形成了基因工程药物、蛋白质药物、寡核苷酸药物、核酶与裸DNA基因药物、治疗化人源化抗体与导向药物、预防与治疗性疫苗、多肽药物(疫苗)等。著名市场调查公司Datamonitor研究报告显示：蛋白质多肽类药物市场在今后10年内将快速增长，并更具有吸引力。2002年全球蛋白质类药物的销售就已经突破600亿美元。近年来，蛋白质多肽类药物市场发展速度惊人，年增长达19％，远远超过总体医药市场9％的增长率。自20世纪90年代以来，世界各国不约而同的把生物产业作为新的经济增长点来培育，在围绕医药生物技术、工业生物技术、再生医学和组织工程等重点方向大力开展核心技术的研究，积极抢占国际生物医药产业发展的制高点。

但是，蛋白质、多肽类药物受其分子结构的限制，容易受环境影响而发生降解，特别是进入体内后，受到体液或血液的酶、pH值等影响而降解，从而极大地影响到药物的疗效。2006年8月26日第282次主题为“生物大分子药物高效化的基础研究”的香山科学会议认为，生物大分子药物结构复杂，容易发生结构变化，造成活性降低，免疫原性增强。并可能导致毒副作用。会议建议将生物大分子药物高效传送系统的基本规律研究作为今后研究的重点。因此，研究能够保护生物技术大分子药物的载体和给药系统极为重要[1.Ho RJ andGibaldi M，Biotechnology and Bio-pharmaceuticals：Transforming Proteinsand Genes into Drugs，Johen Wiley & Sons，2003；2.Lee KY，Yuk SH，Polymericprotein delivery systems，Prog.Polym.Sci.2007，32：669-697]。这也是生物医学材料科学和药剂学面临的极大挑战。

目前，多肽药物的给药途径主要有注射和口服。在注射给药途径中，有静脉注射、皮下注射、肌肉注射。由于多肽药物的体内半衰期一般较短，静脉注射需要长期反复注射，会带来较大的安全问题。持续皮下注射则受阻于技术问题，也将影响到病人用药。口服给药或粘膜给药是比较理想的给药途径。但是，多肽或蛋白质药物在胃肠道给药过程中存在以下困难：胃酸降解、胃肠道内降解、胃肠道粘膜渗透性差；而且多肽药物相对分子量大，脂溶性较差，难以透过生物膜，影响到药物吸收；同时多肽药物还存在化学和构象不稳定等问题。

为解决上述问题，选用合适的载体是目前选择的主要方法。

(1)多孔淀粉(porous starach)

目前以淀粉为基础的天然聚合物以其绝佳的生物相容性、可降解性和出色的综合性能而应用于生物医学领域，如给药载体、水凝胶、组织工程等[1.Malafaya PB，Stappers F，Reis RL，Starch-based microspheres producedby emulsion crosslinking with a potential media dependent responsivebehavior to be used as drug delivery carriers，J.Mater.Sci.Mater.Med.2006，17(4)：371-7；2.Gomes ME，Sikavitasas VI，Behravesh E，Reis RL，Mikos AG，Effect of flow perfusion on the osteogenicdifferentiation of bone marrow stromal cells cultured on starch basedthree-dimensional scaffolds.J.Biomed.Mater.Res.A 2003，67：87-95]。

多孔淀粉又称微孔淀粉(microporous starch)，是一种新型的酶变性淀粉，是具有生淀粉酶活力的酶在低于淀粉糊化温度下作用于生淀粉颗粒的非结晶区而形成的一种多孔性蜂窝状产物[JG Zhao，MA Madson，SL Whistler，Cavitiesin Porous Corn Starch Provide a Large Storage Space，Carbohydrates，1996，73(3)：379-380]。

多孔淀粉表面布满直径为1μm左右的小孔，小孔由表面向中心深入，孔的容积占颗粒体积的50％左右。多孔淀粉在本质上仍是淀粉，与原淀粉有相似的性能，但与原淀粉相比，最明显的区别是多孔淀粉具有较强的吸附能力。多孔淀粉作为一种天然有机物，在形成过程中未受到任何化学试剂作用，且具有较强的吸附性能，使其具有不同于一般无机吸附剂的应用性能：安全、无毒。

但是，对多孔淀粉的研究应用主要集中在日本、美国，涉及的研究内容主要为多孔淀粉的制备、应用以及改性等，在医药领域的应用，特别是用于新型药物载体等方面尚属空白。

(2)微孔淀粉与环糊精包和比较的优势[许丽娜，董海洲，张绪霞，刘传福，多孔淀粉制备及开发前景，粮食与油脂，2007，(2)：18-20]

微孔淀粉(图1)与环糊精(图2A和图2B)具有不同的空间结构。

环糊精的包和作用来源于其环状空隙，因此，被包和的客体分子必须适于其空穴大小。目前，已经广泛应用于有机分子的包和。

但是，由于蛋白质或多肽药物分子量和分子远远大于普通有机药物分子，难以进入环糊精空穴。因此，环糊精不适合用于多肽药物。而微孔淀粉的空穴较大，能够完全容纳多肽药物分子的进入。

所以，微孔淀粉特别适合用于多肽药物分子的捕集(entrapment)，并能够使药物分子完全“隐藏”在空穴内，从而起到稳定药物的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供多孔淀粉及其衍生物作为多肽药物载体的应用。

本发明的一个目的在于提供了多孔淀粉作为多肽药物载体的应用。所述的多孔淀粉为又名微孔淀粉，是一种新型的变性淀粉，采用超声波照射、喷雾、机械撞击、醇变性和酸水解、酶解等多种生产方法而形成的多孔性蜂窝状产物。微孔淀粉表面布满(直径为1μm左右)的小孔，小孔由表面向中心深入，孔的容积占颗粒体积的30％-80％左右。将天然生淀粉经过水解外理以后，在其颗粒表面形成小孔，并一直延伸到颗粒内部，是一种类似马蜂窝状的中空颗粒，可以盛装各种物质于其中，具有良好的吸附性。

本发明的另一个目的在于所述的多孔淀粉衍生物为多孔淀粉经过交联、间接醚化、胺化、黄原酸酯化反应得到二硫代氨基甲酸基改性多孔淀粉，以改善多孔淀粉的理化特性。

本发明所述的多孔淀粉衍生物为以多孔淀粉为原料，三氯氧磷为交联剂制备的酯化交联多孔淀粉，以改善多孔淀粉的理化特性。

本发明的优选实施例中，所述衍生物为脂肪酸多孔淀粉酯。

在公开和描述关于多孔淀粉用于药物载体的本发明之前，应理解本发明不限于本文公开的具体结构、方法步骤和材料，因为可以对这些结构、方法步骤和材料进行变化。还应该理解本文使用的术语只是为了描述具体实施方案，不是为了限制，因为本发明的范围只是通过权利要求和其等同物限制。

在本发明的描述和权利要求中，使用了本发明定义的下列术语。

本文使用的“药物”或其他任何类似术语是指适合于按照本领域以前方法和/或本发明所述方法给药的任何化学或生物学材料或化合物，其可以诱发生物学或药理学作用，其可以包括但不限于(1)对机体具有预防疾病作用和预防不需要的生物学作用，如预防感染；(2)减轻疾病引起的症状，减轻疾病引起的炎症或者疼痛，和/或(3)减轻、减少或完全消除机体疾病。该效果可以是局部的，如提供局部麻醉作用，或也可以是全身性的。本发明不是涉及新药或新的某类活性成分。它只是限于药物传递方式。该物质包括宽范围的通常传递到机体的化合物。通常它包括但不限于抗感染药物，如抗生素和抗病毒药；镇痛和镇痛药物组合物；减食欲药；抗关节药物；致喘药物；抗惊厥药物；抗抑郁药物；抗糖尿病药物；止泻药物；抗组胺药物；抗炎药物；抗偏头痛药物；止吐药物；抗肿瘤药物；抗帕金森症药物；止痒剂；安定药物；退热药物；止痉孪药物；抗帕金森症药物；抗胆碱药物；拟交感药物；心血管药物，包括钙通道和钾通道阻滞剂，β-阻滞剂，α-阻滞剂，抗心律失常药，抗高血压药，血管扩张药，包括冠状动脉、外周血管和脑血管；利尿剂和抗利尿剂；中枢神经系统兴奋药；血管收缩药；感冒药，咳嗽药；激素药；催眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛药；副交感神经阻滞药；镇静和安定药。通过本发明的方法，多孔淀粉及其衍生物可以作为离子和非离子药物、高分子量和低分子量药物的载体。本发明的优选实施例中，所述药物可以化学合成药物，多肽类药物，蛋白质类药物，中药，或微生态调节剂，具体可以为驱蚊药、结肠靶向制剂或缓释微球注射剂。

多孔淀粉及其衍生物作为多肽药物载体，可以改善药物的溶解、溶出等理化特性，增加药物的生物利用度；而且能够控制药物的释放速率，保持药物在体内的稳定性，并提高药物的靶向性。

为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合附图，作详细说明如下。

附图说明

图1为微孔淀粉的结构示意图；

图2A-2B为环糊精的结构示意图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述，应该理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，还应理解，在阅读了本发明阐述的内容后，本领域技术人员可以对本发明进行各种改动或修改，这些等价同样落于本发明所附权利要求书所限定的范围。

本发明中使用的多孔淀粉为重庆泰威生物工程股份公司生产的医药食品级多孔淀粉。

实施例1：

将1kg多孔淀粉与1kg避蚊胺混合，搅拌30分钟。油状液体的避蚊胺成为粉末状。然后将该粉末加入高分子凝胶基质，得到具有长效驱蚊效果的凝胶。

实施例2：

以大米多孔淀粉为原料，硬脂酸为酯化剂，加入盐酸，酯化温度150℃，酯化反应3小时，离心除去上清液，洗涤，干燥，得到硬脂酸多孔淀粉酯。

实施例3：

将100g多孔淀粉与100g 5-氨基水杨酸混合，研磨30分钟。药物被多孔淀粉完全吸附。所得到的5-氨基水杨酸多孔淀粉微囊可以进行肠溶包衣，制备成结肠靶向制剂，用于溃疡性结肠炎治疗。

实施例4：

将1g多孔淀粉与0.5g亮丙瑞林混合，研磨1小时，使药物完全吸附。得到捕集有亮丙瑞林的多孔淀粉微囊。此微囊可以进一步包衣，制备成缓释微球注射剂，用于子宫内膜异位、前列腺肿瘤等疾病治疗。

实例5：

将1g脂肪酸多孔淀粉酯与0.25g胰岛素混合，研磨1小时。胰岛素被完全包覆于多孔淀粉中，制得胰岛素多孔淀粉微囊。此微囊可以进一步制备成吸入制剂。

实例6：

将10g多孔淀粉与20g丁螺环酮混合，使药物被多孔淀粉完全吸收。将10g卡波姆U21加入水，加热溶胀，滴加甘油和丙二醇，加温水并加热搅拌使其全部溶解，放置。得到凝胶基质。用二乙醇胺调pH至5.5-7，过滤，弃去不溶物。将吸附有丁螺环酮的微孔淀粉加入到上述凝胶基质中，使其分散在基质中。再加入2％促渗剂(氮酮或尿素)，混合均匀。即得透皮凝胶剂。用于治疗焦虑症。

实例7：

称取已经粉碎过80目的盐酸格拉司琼细粉1.12g(以格拉司琼计1.0g)，将其与多孔淀粉混合，研磨，使其完全吸附盐酸格拉司琼。再加入吸入用乳糖细粉。混合均匀，制成鼻腔粘膜给药干粉吸入制剂。用于化疗后呕吐治疗。

应该认识到，尽管为了说明的目的在此叙述了本发明的具体的实施方案，但是可以在不脱离本发明的原则和范围的情况下进行各种改进。因此。除了所附的权利要求以外本发明不受限制。

Claims (4)

1.多孔淀粉及其衍生物作为药物载体的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述衍生物为多孔淀粉经过交联、间接醚化、胺化或黄原酸酯化反应得到的二硫代氨基甲酸基改性多孔淀粉。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物为化学合成药物，多肽类药物，蛋白质类药物，中药，或微生态调节剂。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述药物为结肠靶向制剂、透皮制剂、吸入制剂或缓释微球注射剂。

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