CN101530402A - 丝素蛋白复层膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丝素蛋白复层膜及其制备方法。它是以丝素蛋白为原料，以甘油为增塑剂制备成复层膜，利用甘油提高丝素膜的耐水性能和柔韧度，生产成本低，制备方法简单易行，具有良好的临床应用价值。丝素蛋白复层膜具有较好的相容性和降解性，具有一定的缓释作用，可作为经皮给药制剂的优良载体，直接用于皮肤敷贴方式给药。
Description
技术领域
本发明涉及一种经皮给药制剂的载体，特别是一种丝素蛋白复层膜及其制备方法。
背景技术
经皮给药制剂通过皮肤敷贴方式给药，避免了肝脏首过效应和胃肠道降解失活，并且可以维持恒定的血药浓度，延长作用时间，减少用药次数，是较理想的给药途径，在临床具有广阔的应用前景。
丝素蛋白是一种天然的蛋白质，其降解产物对组织无毒副作用，而且与人体皮肤组织的氨基酸构成相近，生物相容性好。其内部具有许多微空隙，能够吸附、充填各种药物，除了物理结合方式，丝素蛋白还具有能与药物共价结合的化学结构，是理想的药物载体材料。纯丝素膜尽管在潮湿条件下柔软，具有一定的延展性，但在低湿干燥环境中应用时强度不够，很硬且脆，可拉伸性非常小。因此纯丝素膜几乎没有实用价值，必须对丝素膜进行改性，提高其柔韧度，使其能够作为经皮给药的载体材料。
在本发明作出之前中国发明专利“柔韧丝素蛋白膜及其制备方法”(CN1316465)公开了一种添加环氧树脂交联剂制备柔韧丝素蛋白膜的方法；中国发明专利“一种丝素和聚乳酸复合膜及其制备方法”(CN101053670)公开了一种丝素和聚乳酸复合膜的制备方法，采用将聚乳酸溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，在特定湿度的恒温恒湿箱中干燥，制备方法较繁琐。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种制备工艺简单，安全无毒，易被人体吸收，具有良好的缓释作用和安全性的经皮给药载体丝素蛋白复层膜及其制备方法。
实现本发明目的所采用的技术方案是：提供一种丝素蛋白复层膜，其特征在于它是由丝素蛋白与甘油组成的双层结构膜，按质量分数计，两层膜中甘油的比例分别为30～60％和20～50％。
一种制备丝素蛋白复层膜的方法，将蚕丝或蚕茧进行脱胶、降解、透析处理后得到纯丝素蛋白溶液，浓缩至质量浓度为10～20％的丝素蛋白浓缩溶液，其特征在于再进行如下步骤的加工：按质量分数计，取40～70％丝素蛋白浓缩溶液与30～60％的甘油混匀，涂布于平板上，干燥后制备成丝素蛋白-甘油单层膜；再按质量分数计，取50～80％的丝素蛋白浓缩溶液与20～50％的甘油混匀，涂布于上述单层膜上，干燥后制备成丝素蛋白-甘油双层结构膜。
本发明提供了一种具有缓释作用的经皮给药载体及其制备方法，即从蚕茧中提取出丝素蛋白为主要原料，利用甘油提高丝素蛋白膜的耐水性能和柔韧度，制备出丝素蛋白复层膜，具有以下的特征：外观透明，柔韧不易开裂，拉伸性能好；透湿量为234g/m2h，透气量为7.51g/m2h，水中溶失率为11.12％。该膜安全无毒，具有良好的血液相容性，经动物试验证明无皮肤刺激性和过敏性，由于丝素蛋白的独特性能，丝素蛋白复层膜同时还具有缓释的作用，因此，可作为经皮给药制剂的优良载体。
本发明依据的原理是：由于丝素蛋白组成与人体皮肤胶原蛋白组成相似，具有良好的组织相容性，制得的丝素膜具有良好的强韧度和稳定性；同时，甘油容易被人体吸收，在体内可水解、氧化成营养物质。甘油吸湿性强，添加甘油可以提高丝素膜的含水率，制成丝素膜的质地湿润、光滑、柔软而富有弹性；还由于丝素蛋白膜呈网状结构，含有大量的亲水基团，吸水发生溶胀后使分子间的间隙较大，药物填充在网状的间隙中，释放较快，有一定的突释作用，释药时间也延长。
本发明的优点在于：
1、以丝素蛋白和甘油为原料，材料易得到，制剂的制备方法简单易行，因此，生产成本低，可用于大规模的工业化生产；
2、所提供的丝素蛋白复层膜剂型，未添加任何有机溶剂，安全无毒且可降解，易被人体吸收，可直接用于皮肤患处，可明显提高局部炎症等的治疗效果，同时减少给药次数，降低药物的不良反应，方便携带。
3、本发明以丝素蛋白为原料，加入一定比例的甘油作增塑剂，有效提高了丝素膜的含水率，增强其柔韧度和耐水性能，制成丝素膜的质地湿润、光滑、柔软而富有弹性。
附图说明
图1是本发明实施例2提供的丝素蛋白单层膜和双层膜对药物的释放测试曲线图，其中，a为单层膜的释放曲线，b为双层膜的释放曲线。
具体实施方案
下面结合实施例和附图对本发明作进一步描述：
实施例一：
膜组成材料的配比：
丝素蛋白：1.20g
甘油：0.675g
蒸馏水：80ml
制备方法：
1.在蚕茧经过脱胶、降解、透析后得到纯丝素蛋白溶液，再浓缩致15mg/ml，取其45ml和40％质量分数的甘油混匀，涂布于平板上，室温下挥干，制备成丝素蛋白-甘油单层膜。
2.将纯丝素蛋白溶液浓缩致15mg/ml，取其45ml和40％质量分数的甘油混匀，涂布于平板上，置于室温下挥干。再取35ml浓缩丝素溶液和30％质量分数的甘油混匀，涂布于同一平板上，室温下挥干，制备成丝素蛋白-甘油双层膜。
实施例二：
膜组成材料的配比：
丝素蛋白：1.2g
甘油：0.581g
蒸馏水：80ml
制备方法：
1.在蚕茧经过脱胶、降解、透析后得到纯丝素蛋白溶液，再浓缩致15mg/ml，取其45ml和30％质量分数的甘油混匀，涂布于平板上，室温下挥干，制备成丝素蛋白-甘油单层膜。
2.将纯丝素蛋白溶液浓缩致15mg/ml，取其45ml和40％质量分数的甘油混匀，涂布于平板上，置于室温下挥干。再取35ml浓缩丝素溶液和20％质量分数的甘油混匀，涂布于同一平板上，室温下挥干，制备成丝素蛋白-甘油双层膜。
将本实施例提供的丝素蛋白复层膜进行性能测试或试验，结果如下：
1、单层膜与双层膜对药物的释放比较
900ml蒸馏水超声脱气后加入溶出杯中，预温至32℃。将丝素蛋白-甘油单层药膜、丝素蛋白-甘油双层药膜，固定于两层不锈钢碟片的中央，再将碟片置于溶出杯的下部，并使药膜与浆底旋转面平行，两者相距(25±2)mm，设定转速50r/min，分别在0.16h，0.5h，0.75h，1h，2h，3h，4h，6h，8h，10h，24h在介质液面桨叶上端的中心位置取样10ml，并同时补入释放介质10ml。样品溶液立刻经0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液20μl进样，求得累积释放量Qn，以累积释放百分率对时间t作图，结果见图1，图中，曲线a为单层膜，曲线b为双层膜。
参见图1，以单位面积的累积释放量对t1/2进行回归，得双层丝素药膜的释放方程为Qn＝0.1583+0.5984t1/2，单层药膜的释放方程为Qn＝0.6448+0.6137t1/2。结果表明盐酸利多卡因丝素单层膜和双层膜的体外释放均符合Higuchi方程，其单层膜的释放速率为0.6137(mg/cm2h1/2)，双层膜的释放速率为0.5984(mg/cm2h1/2)。结果提示，丝素蛋白-甘油双层药膜比丝素蛋白-甘油单层药膜较早达到突释，释放时间延长，更符合药物缓释制剂的要求。
2、体外促渗透试验
以盐酸利多卡因为模型药物，以渗透速率为指标，考察丙二醇、氮酮、聚乙二醇400和薄荷脑四种吸收促进剂，结果用均匀设计软件将各因素的各水平对渗透速率进行回归。按照优化条件确定最终的复方经皮促进吸收剂的组成为：丙二醇的质量分数为2.0％，氮酮的质量分数为1.6％。
3、生物相容性实验
健康成年新西兰兔3只常规饲养1周后，3％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉(30mg/kg)，于背部正中线做2cm的纵行切口，用止血钳向一侧钝性分离皮下组织，暴露肌肉后，将生理盐水浸泡处理后的丝素复层膜植入肌肉中。缝合筋膜及皮肤，青霉素消毒伤口。兔苏醒后，送入笼中继续饲养。观察伤口愈合情况并于2、4、6周后切取埋植的丝素膜及周围组织，做病理切片苏木精-伊红染色，光镜下观察丝素膜降解情况及对周围组织是否产生毒性反应等。试验结果表明，植入膜片后，伤口表面愈合良好，约7天后已完全愈合，动物饮食活动正常。动物处死后观察，发现膜片植入部位无血管、包囊等形成，植入物与周围组织无粘连。电镜结果表明，植入后2周的膜片性状较完整，仅有小段裂解；植入4周后的膜出现较大的裂解，断裂成较多碎片；6周后膜基本上降解完全。结果表明丝素蛋白复层膜具有良好的生物相容性，能够满足局部给药的要求。
4、皮肤刺激性实验
取新西兰白兔2只，于给药前24h将兔脊柱两侧剃毛。皮肤完整组需无损伤及异常。破损皮肤区用无菌刀片交叉划痕见渗血，用温水洗净并经碘酒消毒。将丝素蛋白复层膜(5cm×5cm)紧密贴于去毛区，用双层无刺激性纱布和玻璃纸覆盖，医用胶带固定，分笼饲养。6h后，除去膜并用温水清洁给药部位。每天在同一部位给药，每次给药时间相同，连续7天，每天均观察皮肤反应。末次去除受试物后1、24、48、72h至7天，肉眼观察给药部位有无红斑和水肿等情况。结果可见，丝素蛋白复层膜皮肤破损组由于划伤，皮肤略有红肿，72h内完全恢复，其后每次除去膜后及末次敷贴后的1、24、48、72h至7天，肉眼观察均未见有红斑、水肿等情况；丝素蛋白复层膜皮肤完整组在每次除去膜后及末次敷贴后的1、24、48、72h至7天，肉眼观察皮肤均未见有红斑、水肿等情况。结果表明丝素蛋白复层膜无皮肤刺激性，具有良好的临床应用安全性。
5、皮肤过敏性试验
将丝素蛋白复层膜(3cm×3cm)、0.2m1的1％阳性对照物分别敷贴于豚鼠左侧脱毛区，用一层油纸及二层纱布覆盖固定，持续6h后，除去并用温水清洗受试部位，于1h、24h观察皮肤红斑、水肿和其他异常反应情况，按皮肤过敏反应评分标准评分；第7天和第14天以同样方法各重复一次。第28天时，将丝素蛋白复层膜、0.2ml的0.1％阳性对照物分别敷贴于相应豚鼠的右侧脱毛区，6h后去除受试物，于24、48h后再次观察皮肤情况，按上述标准评分。按公式计算反应平均值和过敏发生率，并判断过敏反应强度。
结果可见，丝素蛋白复层膜组在致敏接触后1h、24h和激发接触后24h、48h，皮肤均未出现红斑、水肿和其他异常反应情况，过敏发生率均为0；阳性对照组在激发接触后的24h，6只出现轻度红斑，4只出现中度红斑，反应平均值为1.4；48h后，8只出现轻度红斑，2只出现中度红斑，反应平均值为1.2，过敏反应发生率为100％。结果表明丝素蛋白复层膜无皮肤过敏性，符合经皮给药载体的要求。
Claims (2)
1.一种丝素蛋白复层膜，其特征在于：它是由丝素蛋白与甘油组成的双层结构膜，按质量分数计，两层膜中甘油的比例分别为30～60％和20～50％。
2.一种制备丝素蛋白复层膜的方法，将蚕丝或蚕茧进行脱胶、降解、透析处理后得到纯丝素蛋白溶液，浓缩至质量浓度为10～20％的丝素蛋白浓缩溶液，其特征在于再进行如下步骤的加工：按质量分数计，取40～70％丝素蛋白浓缩溶液与30～60％的甘油混匀，涂布于平板上，干燥后制备成丝素蛋白-甘油单层膜；再按质量分数计，取50～80％的丝素蛋白浓缩溶液与20～50％的甘油混匀，涂布于上述单层膜上，干燥后制备成丝素蛋白-甘油双层结构膜。
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