CN101511837A

CN101511837A - 用于药物组合物的吡咯并嘧啶

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Publication number: CN101511837A
Application number: CNA2007800335380A
Authority: CN
Inventors: 斯蒂芬·杰克尔; 坦加·路透; 斯蒂芬·默芬; 托马斯·S·库尔特; 斯蒂文·泰勒
Original assignee: Develogen AG
Current assignee: Develogen AG
Priority date: 2006-07-10
Filing date: 2007-07-10
Publication date: 2009-08-19
Also published as: US20100105708A1; ZA200810785B; EA200900136A1; WO2008006547A2; CO6150162A2; EP1889847A1; EP2041137B1; JP5331951B2; ATE526331T1; WO2008006547A3; NO20090029L; CA2690277A1; BRPI0712882A2; US8697713B2; EP2041137A2; KR20090039757A; AU2007271928A1; MX2009000333A; IL196391A0; JP2009542749A

Abstract

本发明涉及通式(I)的新的吡咯并嘧啶化合物和包括所述吡咯并嘧啶化合物的药物组合物。而且，本发明涉及的吡咯并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗能够受抑制Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或其变体的激酶活性影响的疾病的药物组合物中的用途。

Description

用于药物组合物的吡咯并嘧啶

本发明涉及吡咯并嘧啶化合物和包括吡咯并嘧啶化合物的新的药物组合物。

而且，本发明涉及本发明的吡咯并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗可以受抑制Mnk1(Mnk1a或MnK1b)和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或其进一步变体的激酶活性影响的疾病的药物组合物中的用途。特别地，本发明涉及本发明的吡咯并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗代谢疾病的药物组合物中的用途，所述代谢疾病比如糖尿病、高脂血症和肥胖症、造血功能障碍和癌症和其继发的并发症及与其相关的病症和炎症。

代谢疾病是由代谢过程异常引起的疾病，其可以是先天性的或获得性的，先天性的是由遗传的酶异常引起，获得性的是由分泌器官的疾病或者重要的代谢器官比如肝或胰衰竭引起。

本发明更特别地涉及治疗和/或预防特别是脂质和糖代谢的代谢疾病和继发的并发症及与其相关的病症。

脂质病症涵盖一组引起血脂和脂蛋白的水平和代谢异常的病症。因此，高脂血症具有特别的临床意义，因为它们是发展为动脉粥样硬化和继发的血管病比如冠心病的重要危险因素。

糖尿病定义为一种导致器官损伤和代谢过程异常相关的慢性高血糖症。根据其病因学，糖尿病被分为几种形式，由胰岛素的绝对(胰岛素分泌缺乏或减少)或相对缺乏引起。I型糖尿病(IDDM，胰岛素-依赖性糖尿病)通常出现在20岁以下的青少年中。据推测为自身免疫病因学导致胰岛炎，继而破坏引起胰岛素合成的胰岛β-细胞。另外，在潜在性自身免疫糖尿病的成年人中(LADA；Diabetes Care.8：1460-1467，2001)，β-细胞由于自身免疫攻击而被破坏。其余胰岛细胞生成的胰岛素的量太低，导致血糖水平升高(高血糖症)。II型糖尿病通常出现在年长的年龄。首先，其与肝和骨骼肌中胰岛素的耐受性相关，而且，其与胰岛的不足相关。高血糖水平(以及高血脂水平)依次会引起β-细胞功能损伤和β-细胞细胞凋亡增加。

糖尿病是一种高致残性疾病，因为今天常见的抗糖尿病剂物不能足够好地控制血糖水平以完全预防出现高或低血糖水平。超出血糖水平的范围是有害的，其会引起长期并发症例如视网膜病、肾病、神经病和周围血管疾病。还有大量的相关病症，比如肥胖症、高血压、心脏病和高脂血症，患有糖尿病的病人实质上处于危险中。

肥胖症与后续疾病(follow-up diseases)比如心血管疾病、高血压、糖尿病、高脂血症的危险增加和死亡率增加有关。糖尿病(胰岛素抵抗)和肥胖症属于“代谢综合征”，其定义为几种疾病之间的联系(也称为X综合征、胰岛素抵抗综合征或死亡四重奏)。这些疾病通常出现在同一患者中，其为发展为II型糖尿病和心血管疾病的主要危险因素。已经提出治疗II型糖尿病、心脏病及其它出现的代谢综合征需要控制脂质水平和葡萄糖水平(参见，例如Diabetes 48：1836-1841，1999；JAMA 288：2209-2716，2002)。

在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗和/或预防糖代谢的代谢疾病及其继发的并发症和病症比如葡萄糖耐量受损、糖尿病(优选II型糖尿病)、糖尿病并发症比如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病、糖尿病性骨质减少、糖尿病性肾小球硬化(diabetic glomerosclerosis)、糖尿病性肾病、糖尿病性皮肤病、糖尿病性神经病变、糖尿病性白内障和糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑病、糖尿病性足综合征、有或没有酮酸中毒的糖尿病性昏迷、糖尿病性高渗昏迷、低血糖昏迷、高血糖昏迷(hyperglycemic coma)、糖尿病性酸中毒、糖尿病性酮酸中毒、内毛细血管肾小球硬化(intracapillary glomerulonephrosis)、基-威综合征、糖尿病性肌萎缩、糖尿病性自主神经病、糖尿病性单一神经病变、糖尿病性多神经病、糖尿病性血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性溃疡、糖尿病性关节病或糖尿病性肥胖症。

在一个进一步的实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗和/或预防脂类代谢的代谢疾病(即血脂异常)和其继发的并发症和病症，比如高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、Fredrickson’s高脂蛋白血症、高β-脂蛋白血症、高脂血症、低密度脂蛋白型[LDL]高脂蛋白血症、单纯高甘油酯血症(pure hyperglyceridemia)、内源性高甘油酯血症、单纯高胆固醇血症、单纯高甘油三酯血症(isolated hypcrtroglyceridemia)、心血管疾病比如高血压、局部缺血、静脉曲张、视网膜静脉闭塞、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗死、狭心症(stenocardia)、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、肾小球病(glomerulopaty)、肾小管间质病症(tubulointestitial disorders)、肾衰竭、血管狭窄，或脑血管病症比如脑卒中。

在本发明的一个进一步的实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗和/或预防造血功能障碍(hematopoetic disorder)和其继发的并发症和病症，比如急性髓细胞样白血病(AML)、Morbus Hodgkin、非霍奇金淋巴瘤；造血功能障碍，急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)、骨髓增生性疾病急性前髓细胞性白血病(APL)、急性骨髓单核细胞性白血病(AMMoL)、真性红细胞增多症、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CCL)、肾母细胞瘤(Wilm’s tumor)或尤因肉瘤。根据本发明，本发明的化合物和组合物用于造血干细胞治疗。

在本发明的一个进一步的实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗和/或预防癌症和继发的并发症和病症，比如上胃肠道癌症、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、脑肿瘤、阴囊癌、喉癌、骨癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、肝癌、肺癌、成神经细胞瘤、肾癌、甲状腺癌、食管癌、软组织肉瘤、恶病质或疼痛。

而且，本发明涉及吡咯并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗细胞因子相关疾病的药物组合物中的用途。

这样的疾病为，例如炎症疾病、自身免疫性疾病、破骨性疾病(destructivebone disorders)、增殖性病症、感染性疾病、神经变性疾病、变态反应或其它与促炎细胞因子相关的病症。

变态反应和炎症疾病比如急性炎症或慢性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、COPD、炎性肠病、哮喘和感染性休克(septic shock)及其继发的并发症和与其相关的病症。

炎症疾病如类风湿性关节炎、炎性肺病如COPD、炎性肠病和银屑病折磨三分之一人的生命过程。这些疾病不仅花费巨大的卫生保健成本，而且它们通常会使人致残和使人虚弱。

尽管炎症是如下这些炎症疾病的唯一致病过程，但是目前的治疗方法复杂，并且通常对于一种疾病具有特异性。许多今天可获得的目前的治疗仅仅治疗疾病的症状，而不是炎症的潜在病因。

本发明的组合物用于治疗和/或预防炎症疾病和继发的并发症及病症，比如慢性炎症或急性炎症、关节的炎症比如慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎、莱特尔综合征、类风湿性性创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎和痛风性关节炎；炎性皮肤疾病比如晒伤、银屑病、红皮性银屑病、脓疱性银屑病(pustularpsoriasis)、湿疹、皮炎、急性或慢性移植物形成、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹和硬皮病；胃肠道的炎症，比如炎性肠病、节段性回肠炎和相关病症、溃疡性结肠炎、结肠炎和憩室炎；肾炎、尿道炎、输卵管炎、卵巢炎、子宫肌内膜炎、脊椎炎、系统性红斑狼疮和相关病症、多发性硬化症、哮喘、脑膜炎、脊髓炎、脑脊髓炎、脑炎、静脉炎、血栓性静脉炎、呼吸疾病比如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺病和成人呼吸窘迫综合征、和变应性鼻炎；心内膜炎、骨髓炎、风湿热、风湿性心包炎、风湿性心内膜炎、风湿性心肌炎、风湿性二尖瓣病、风湿性主动脉瓣病、前列腺炎、前列腺膀胱炎、强直性脊柱炎(spondoarthropathiesankylosing sponovitis)、滑膜炎、腱鞘炎(tenosynovotis)、肌炎、咽炎、风湿性多肌痛、肩腱炎或滑囊炎、痛风、假性痛风、血管炎、选自下述的甲状腺的炎症疾病：肉芽肿性甲状腺炎、淋巴细胞性甲状腺炎、侵袭性纤维性甲状腺炎、急性甲状腺炎；桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、川崎病、雷诺现象、舍格伦综合征、神经炎症疾病、败血症、结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎、视神经炎、耳炎、淋巴结炎(lymphoadenitis)、nasopaharingitis、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎、会厌炎、支气管炎、肺炎、口腔炎、龈炎、食管炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石病、胆囊炎、肾小球肾炎、肺出血肾炎疾病(goodpasture’s disease)、新月体性肾小球肾炎、胰腺炎、子宫肌内膜炎、子宫肌炎、子宫炎、子宫颈炎、子宫颈内膜炎、外宫颈炎、子宫旁炎、结核病、阴道炎、外阴炎、矽肺、结节病、肺尘埃沉着病、pyresis、炎性多关节病、银屑病性关节炎(psoriatric arthropathies)、肠纤维化、支气管扩张和肠病性关节病。

而且，细胞因子也被认为参与多种下述心血管和脑血管病症的产生和发展：比如充血性心脏病、心肌梗死、动脉粥样硬化斑块的形成、高血压、血小板凝聚、心绞痛、中风、阿尔茨海默病、再灌注损伤、包括再狭窄和周围血管疾病的血管损伤，和例如多种骨代谢病症比如骨质疏松症(包括老年和绝经后骨质疏松症)、佩吉特病、骨转移、高钙血症、甲状旁腺功能亢进症、骨质硬化、骨质疏松症和牙周炎，及可能伴有类风湿性关节炎和骨关节炎的骨代谢变化异常。

细胞因子生成过量也参与介导一些细菌、真菌和/或病毒感染的并发症，比如内毒素性休克、感染性休克和中毒性休克综合征，和调节一些CNS外科手术或损伤的并发症比如神经外伤和缺血性中风。

而且，细胞因子生成过量也参与调节或加重疾病的发展，所述疾病包括软骨或肌肉再吸收、肺纤维化、肝硬化、肾纤维化、在一些慢性疾病中发现的恶病质比如恶性病和获得性免疫缺损综合征(AIDS)、肿瘤侵入和肿瘤转移及多发性硬化症。本发明还涉及这些疾病的治疗和/或预防。

另外，本发明的组合物可用于治疗与自身免疫性疾病相关的炎症，包括，但不限于全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis)、艾迪生病、自身免疫多腺体疾病(也称为自身免疫性多内分泌腺综合征)、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、肾小球肾炎、类风湿性关节炎自身免疫中性白细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、银屑病和移植物抗宿主疾病。

在一个进一步的实施方案中，本发明的组合物可用于治疗和预防感染性疾病，比如败血症、感染性休克、志贺氏菌病和幽门螺旋杆菌及病毒性疾病，所述病毒性疾病包括1型单纯性疱疹(HSV-1)、2型单纯疱疹(HSV-2)、巨细胞病毒、Epstein-Barr、人类免疫缺陷性病毒(HIV)、急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS或恶性肿瘤、疟疾、分支杆菌感染(mycobacterial infection)和脑膜炎。这些也包括如下的病毒感染：流感病毒、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)、伪狂犬病和鼻气管炎。

本发明的组合物还可局部使用来治疗或预防由细胞因子生成过量介导的或加重的局部疾病状态，所述局部疾病比如关节炎、湿疹、银屑病及其它皮肤炎性病症比如晒伤；眼部炎性病症，包括结膜炎；pyresis、疼痛及其它与炎症相关的疾病。

牙周病也涉及细胞因子生成，局部或系统用药均可。因此，本发明的组合物用于控制这样的口腔疾病比如龈炎和牙周炎中与细胞因子生成相关的炎症的用途也是本发明的另一个方面。

最后，本发明的组合物也可用于治疗或预防选自下述的神经变性疾病：阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏疾病、脑缺血或由外伤性脑损伤、谷氨酸神经毒性或缺氧引起的神经变性疾病。

在一个优选的实施方案中，本发明的组合物可用于治疗或预防选自下述的疾病：慢性炎症或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、COPD、炎性肠病、感染性休克、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化症和哮喘。

蛋白激酶是参与调节许多细胞功能的重要的酶。果蝇的LK6-丝氨酸/苏氨酸-激酶基因被描述为可能与微管相关的短期存在的激酶(J.Cell Sci.1997，110(2)：209-219)。在研究果蝇的复眼中的基因分析表明其在调节RAS信号通路中起作用(Genetics 2000 156(3)：1219-1230)。果蝇LK6-激酶的最接近的人类同系物是MAP-激酶相互作用激酶2(Mnk2，例如Mnk2a和Mnk2b的变体)和MAP-激酶相互作用激酶1(Mnk1)及其变体。这些激酶主要位于细胞质中。Mnks被p42MAP激酶Erk1和Erk2及p38-MAP激酶磷酸化。该磷酸化在对生长因子、佛波酯和致癌基因比如Ras和Mos的反应中由应激信号分子和细胞因子引发。Mnk蛋白的磷酸化刺激他们的激酶活性针对真核起始因子4E(elF4E)(EMBO J.16：1909-1920，1997；Mol Cell Biol 19，1871-1880，1990；Mol Cell Biol 21，743-754，2001)。小鼠中Mnk1和Mnk2基因两者的同时破坏会减少基础的和刺激的eIF4E磷酸化(Mol Cell Biol 24，6539-6549，2004)。elF4E的磷酸化导致调节所述蛋白的翻译(Mol Cell Biol 22：5500-5511，2001)。

存在不同的描述Mnk蛋白刺激所述蛋白翻译的方式的假设。大多数出版物描述了当激活MAP激酶-相互作用激酶时对cap-依赖性蛋白翻译的正向刺激效应。因此，Mnk蛋白的活化可导致间接刺激或调节蛋白翻译，例如通过对细胞溶质的磷脂酶2α的作用(BBA 1488：124-138，2000)。

WO 03/037362公开了人类Mnk基因，特别是人类Mnk2基因的变体和与体重调节或热生成相关的疾病之间的联系。据推断人类的Mnk基因，特别是Mnk2变体参与疾病比如例如代谢疾病，包括肥胖症、进食障碍、恶病质、糖尿病、高血压、冠心病、高胆固醇血症、血脂异常症、骨关节炎、胆结石、生殖器的癌症和睡眠性呼吸暂停，和参与与ROS防卫相关的疾病，例如糖尿病和癌症。WO 03/03762还公开了MAP激酶-相互作用激酶(Mnk)基因家族的核酸序列及编码这些的氨基酸序列在诊断、预防或治疗与体重调节或产热相关的疾病中的用途，和这些序列或Mnk核苷酸或多肽的效应物(effectors)特别是Mnk抑制剂和活化剂在诊断、预防或治疗与体重调节或产热相关的疾病中的用途。

WO 02/103361描述了与人类MAP激酶相互作用的激酶2a和2b(Mnk2a和Mnk2b)在用于鉴定药理学活性成分，特别是用于治疗2型糖尿病的药理学活性成分的测定中的用途。而且，WO 02/103361还公开了通过调节Mnk2a或Mnk2b的表达或活性来预防和/或治疗与胰岛素抵抗相关的疾病。除了肽、肽拟似物(peptidomimetics)、氨基酸、氨基酸类似物、多核苷酸、多核苷酸类似物、核苷酸和核苷酸类似物之外，4-羟基苯甲酸甲酯也被描述为结合人类Mnk2蛋白的物质。

已经描述了Mnk的抑制剂(称为CGP57380和CGP052088)(参见Mol.Cell.Biol.21，5500，2001；Mol Cell Biol Res Comm 3,205，2000；Genomics 69，63，2000)。CGP052088是一种十字孢碱衍生物，其体外抑制Mnk1的激酶活性的IC₅₀为70nM。CGP57380是一种低分子量选择性的、非细胞毒性的Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或Mnk1的抑制剂。将CGP57380加入细胞培养的细胞中，用Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或Mnk1转染显示出磷酸化elF4E的显著减少。

通过促炎症反应刺激物活化Mnk1的研究提供了Mnks在炎症中的作用的第一个证据。细胞因子TNFα和IL-1β激发体外Mnk1的活化(Fukunaga andHunter，EMBO J 16(8)：1921-1933，1997)和诱导体内Mnk-特异性底物eIF4E的磷酸化(Ueda等人，Mol Cell Biol 24(15)：6539-6549，2004)。另外，给予脂多糖(LPS)，一种炎性应答的有效刺激剂，诱导激活小鼠中Mnk1和Mnk2，伴随其底物eIF4E的磷酸化(Ueda等人，Mol Cell Biol 24(15)：6539-6549，2004)。

而且，已经显示出Mnk1参与调节促炎症反应细胞因子的生成。Mnk1增强趋化因子RANTES的表达(Nikolcheva等人，J Clin Invest 110，119-126，2002)。RANTES是单核细胞、嗜酸性细胞、嗜碱细胞和自然杀伤细胞的有效化学引诱剂(chemotractant)。其激活并诱导T淋巴细胞增殖、调节嗜碱细胞脱粒和诱导嗜酸细胞的呼吸爆发(respiratory burst)(Conti and DiGioacchino，Allergy Asthma Proc 22(3)：133-7，2001)。

WO 2005/00385和2005年8月Buxade等人的Immunity 23：177-189都公开了Mnks和TNFα生物合成控制之间的联系。提出的机制是由TNFαmRNA中调节性富含AU的元件(regulatory AU-rich element)(ARE)介导。Buxade等人证实蛋白结合和控制ARE功能是由Mnk1和Mnk2的磷酸化引起。特别地，已经表明ARE-结合蛋白hnRNPA1的Mnk-介导的磷酸化增加TNFα mRNA的翻译。

TNFα不是唯一由ARE调节的细胞因子。也在几种白细胞介素、干扰素和趋化因子中发现了功能性ARE(Khabar，J Interf Cytokine Res 25：1-10，2005)。因此，ARE-结合蛋白的Mnk-介导的磷酸化具有控制除TNFα之外的细胞因子生物合成的潜能。

目前的证据证实Mnks是炎症信号传导通路的下游靶点以及炎性应答的介质。它们参与TNFα、RANTES和可能的另外细胞因子的生成表明抑制Mnks可作为抗炎治疗性介入的策略。

本发明的问题是提供有效的和选择性的Mnk1和/或Mnk2抑制剂，其可以有效安全地用于治疗代谢疾病、炎症疾病及其继发的并发症(consecutivecomplication)和病症。

现在，令人惊奇地发现一些吡咯并嘧啶化合物是激酶Mnk1和/或Mnk2和/或其变体的有效抑制剂，因而可用于预防和/或治疗能够受Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其变体的激酶活性的抑制影响的疾病。

本发明的吡咯并嘧啶化合物为通式(1)的化合物或其代谢产物、前药或可药用盐：

其中X为单键、O、S、SO₂、CH₂、CHR_1a、CR_1aR_1b、CH(卤素)、C(卤素)₂、C＝O、C(O)NR_1a、NH或NR_1a，其中R_1a和R_1b为C_1-6烷基、C_1-6烷基C_3-10环烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基3至10元杂环烷基(包括至少一个选自N、S和O的杂原子)、包括至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基，其中R_1a和R_1b任选地被一个或多个R₉取代；

R₁为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基C_3-10环烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基3至10元杂环烷基(包括至少一个选自N、S和O的杂原子)、包括至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基C_6-10芳基、包括至少一个选自N、S和O的杂原子的C_5-10杂芳基、C_1-6烷基C_5-10杂芳基(包括至少一个选自N、S和O的杂原子)，其中R₁任选地被一个或多个R₉取代；

或者如果X为NR_1a、CHR_1a、C(O)NR_1a或CR_1aR_1b，R₁可以与R_1a和它们连接的N或C原子形成碳环或杂环，其可包含一个或多个选自N、S和O的其它杂原子，其可以被一个或多个R₉取代；

R₂和R₃相同或不同，独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基C_3-10环烷基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基C_6-10芳基、包括至少一个选自N、S和O的杂原子的C_5-10杂芳基、C_1-6烷基C_5-10杂芳基(包括至少一个选自N、S和O的杂原子)、C_1-6烷基3至10元杂环烷基(包括至少一个选自N、S和O的杂原子)、包括至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基，或者与它们连接的C原子一起形成C_3-7环烷基或3至10元杂环烷基，其中R₂和R₃任选地被一个或多个R₉取代，R₂也可以是R₉且R₃也可以是R₁₀；

R₄为氢、C_1-4烷基、脲、硫脲或乙酰基，其任选地被一个或多个R₉取代；

或者R₄可以与R₁形成5或6元杂环；

R₅、R₆、R₇和R₈相同或不同，独立地选自H或R₉；

R₉独立地为卤素；CN；COOR₁₁；OR₁₁；C(O)N(R₁₁R_11a)；S(O)₂N(R₁₁R_11a)；S(O)N(R₁₁R_11a)；S(O)₂R₁₁；N(R₁₁)S(O)₂N(R_11aR_11b)；SR₁₁；N(R₁₁R_11a)；OC(O)R₁₁；N(R₁₁)C(O)R_11a；N(R₁₁)S(O)₂R_11a；N(R₁₁)S(O)R_11a；N(R₁₁)C(O)N(R_11aR_11b)；N(R₁₁)C(O)OR_11a；OC(O)N(R₁₁R_11a)；氧代基团(＝O)，其中环至少部分饱和；C(O)R₁₁；C_1-6烷基；苯基；C_3-7环烷基；或杂环基，其中C_1-6烷基；苯基；C_3-7环烷基和杂环基任选地被一个或多个R₁₀取代；

R₁₀独立地为卤素；CN；OR₁₁；S(O)₂N(R₁₁R_11a)；S(O)N(R₁₁R_11a)；S(O)₂R₁₁；N(R₁₁)S(O)₂N(R_11aR_11b)；SR₁₁；N(R₁₁R_11a)；OC(O)R₁₁；N(R₁₁)C(O)R_11a；N(R₁₁)S(O)₂R_11a；N(R₁₁)S(O)R_11a；N(R₁₁)C(O)N(R_11aR_11b)；N(R₁₁)C(O)OR_11a；OC(O)N(R₁₁R_11a)；氧代基团(＝O)，其中环至少部分饱和；C(O)R₁₁；C_1-6烷基；苯基；C_3-7环烷基；或杂环，其中C_1-6烷基；苯基；C_3-7环烷基；和杂环基任选地被一个或多个R₉取代；

R₁₁、R_11a、R_11b独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基C_3-10环烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基3至10元杂环烷基(包括至少一个选自N、S和O的杂原子)、包括至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、C_6-10芳基、包括至少一个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基，其中R₁₁、R_11a、R_11b任选地被一个或多个R₉取代；

R₁₂为氢、卤素、OH、NH₂、C(O)NH₂或C_1-6烷基；

R₁₃为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_6-10芳氧基羰基、C_6-10芳烷氧基羰基、氨基甲酰基或酰基。

如权利要求3所定义的化合物是特别优选的。

进一步优选的实施方案为：

-化合物，其中X为单键、O、S、SO₂、CH₂、CHR_1a、CR_1aR_1b、CH(卤素)、C(卤素)₂、C＝O、C(O)NR_1a、NH或NR_1a，其中R_1a和R_1b为C_1-6烷基、C_1-6烷基C_3-10环烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基3至10元杂环烷基(包括至少一个选自N、S和O的杂原子)、包括至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基，其中R_1a和R_1b任选地被一个或多个R₉取代；

R₂和R₃相同或不同，独立地选自氢、甲基、苯基、乙基、丙基、全氟甲基，或者与它们连接的C原子形成5-元碳环；

R₄为氢或C_1-4烷基；

R₅、R₆、R₇和R₈相同或不同，独立地选自氢、CONH₂、CO₂H、CO₂CH₃、Cl和F，

或其代谢产物、前药或可药用盐。

-化合物，其中X为单键、O、S、SO₂、CH₂、CHR_1a、CR_1aR_1b、CH(卤素)、C(卤素)₂、C＝O、C(O)NR_1a、NH或NR_1a，其中R_1a和R_1b为C_1-6烷基；

R₁为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、二氟甲基、溴甲基、1，1，2，2-四氟乙基、1，1，1-三氟丙基、全氟甲基、环丙基甲基、环戊基、环己基、金刚烷基、降冰片基(norbonanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基或在氮上被R₉取代的吡咯烷-3-基；

或者如果X为NR_1a，R₁与R_1a和它们连接的N原子形成吗琳代、吡咯烷子基(pyrrolidino)或哌啶子基，其可以被-CH₃或-C(O)OC₄H₉取代；

R₄为氢或C_1-4烷基；

R₅、R₆、R₇和R₈相同或不同，独立地选自氢、CONH₂、CO₂H、CO₂CH₃、Cl和F；

或其代谢产物、前药或可药用盐。

-化合物，其中R₂和R₃相同或不同，选自甲基、氢和全氟甲基。

R₁为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基C_3-10环烷基、C_3-10环烷基、包括至少一个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂环基、C_6-10芳基、C_1-6烷基C_6-10芳基、包括至少一个选自N、S和O的杂原子的C_5-10杂芳基、C_1-6烷基-C_5-10杂芳基(包括至少一个选自N、S和O的杂原子)，其中R₁任选地被一个或多个R₉取代；

或者如果X为NR_1a，R₁可以与R_1a和它们连接的N原子形成杂环，其可以包含选自N、S和O的其它杂原子，其可以被一个或多个R₉取代；

R₂和R₃相同或不同，独立地选自氢、可以任选地被一个或多个卤素原子取代的C_1-4烷基、乙酰基、脲、羟基、苯基和氨基或者与它们连接的C原子一起形成C_3-6环烷基；

R₄为氢或C_1-4烷基；

R₅、R₆、R₇和R₈相同或不同，独立地选自氢、CO₂H、CO₂R_1c、CONH₂、CONHR_1d和卤素，其中R_1c和R_1d为C_1-6烷基；

或其代谢产物、前药或可药用盐。

-化合物，其中R₄为氢。

-化合物，其中X为O或单键。

-化合物，其中所述环烷基为金刚烷基或降冰片基、环己基或环戊基。

-化合物，其中所述卤素原子选自Cl、Br和F。

-化合物，其中R₅、R₆、R₇和R₈为氢。

-化合物，其中R₅、R₆、R₇和R₈中至少一个为F、CONH₂或CO₂CH₃。

-化合物，其中R₁为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、二氟甲基、溴甲基、1，1，2，2-四氟乙基、1，1，1-三氟丙基、全氟甲基、环丙基甲基、环戊基、环己基、金刚烷基、降冰片基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基或在氮上被R₉取代的吡咯烷-3-基，其中R₉为如在权利要求1中定义的。

-化合物，其中R₄、R₇和R₈为氢。

-化合物，其中R₆为C(O)NH₂。

-化合物，其中R₄、R₇和R₈为氢，和R₆为C(O)NH₂。

-化合物，其中R₆为C(O)NH₂，R₁选自C_3-7环烷基、C_1-6烷基和包括至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基，和R₁₂为氢。

-化合物，其中R₆为C(O)NH₂，R₁选自C_3-7环烷基、C_1-6烷基和包括至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基，和R₄、R₇、R₈和R₁₂为氢。

优选的化合物选自：

和

下述化合物是特别优选的：

和

制备本发明的化合物的典型的方法描述在下述试验部分中。

本发明的化合物的有效的抑制作用可以通过如在实施例中更详细描述的体外酶测定法来测定。

式(1)的本发明的化合物的可药用盐可以用多种有机酸和无机酸及碱形成。示例性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、月桂基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基磺酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐比如甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。

碱性含氮部分可以被这样的试剂季铵化，所述试剂比如低级烷基卤化物，比如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐、长链烷基卤化物比如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物，或芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物或其它的。如此获得水可溶的或可分散的产物。

可药用碱加成盐包括，但不限于基于下述碱金属和碱土金属的阳离子盐：比如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子盐，其包括，但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其它代表性的胺包括benzazethine、二环己基胺、hydrabine、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺(glucamide)、叔丁胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等和与氨基酸比如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。

式(1)的化合物可以以互变异构体存在。本发明包括所有的互变异构形式。而且，本发明还包括根据本发明的化合物的所有立体异构体，包括其对映异构体和非对映异构体。根据本发明的化合物的单个立体异构体可以为基本上以不含其它异构体的纯形式、与其它异构体的混合物或者呈外消旋体或选择性立体异构体存在。

如本文使用的术语“代谢产物”指(i)代谢的产物，包括中间体和产物，(ii)参与代谢的任何物质(作为代谢产物或根据需要用于代谢)，或(iii)在代谢期间生成的或使用的任何物质。特别地，其指代谢后其余的最终产物。

如本文使用的术语“前药”指(i)在代谢过程后发挥其作用的无活性形式的药物，其在体内转化成有用的形式或活性形式，或(ii)产生药理学活性代谢产物的物质，尽管其本身无活性(即无活性前体)。

如本文使用的术语“C_3-10环烷基”指具有3至10个环原子的单环或多环碳环烷基取代基或基团，比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、过氧化萘或茚、金刚烷基或降冰片基等。

术语“C_1-6烷基”，如本文单独或与其它术语组合比如在烷氧基或酰基中使用的，指C_1-6，优选C_1-4直链或支链烷基/烷氧基，比如甲基、乙基、丙基(异-、正-)、丁基(异-、正-、仲-、叔-)、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基(异-、正-)、丁氧基(异-、正-、仲-、叔-)、戊氧基、己氧基；而且，术语“C_1-6烷基”也包括可以在其链中包含氧并可以被卤素取代形成醚或卤代醚基的烷基。

如本文使用的术语“酰基”指C_1-6，优选C_1-4烷基羰基。

术语“卤素”指卤素原子，选自氟、氯、溴、碘，优选氟和氯，更优选氟。

术语“芳基”指具有6至10个骨架碳原子的单环或双环芳香基，其中任选地所述双环结构的一个环为芳香基，且另一个为碳环基，比如苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、茚满基、薁基(azulenyl)、芴基、1，2，3，4-四氢萘。

术语“杂环基”指单环饱和的或不饱和的杂环基，其具有1至4个选自N、S和O的杂原子，其余环原子为碳原子，并且优选地具有的环原子总数为3至10，比如吗琳代、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基或呋喃基。

术语“杂芳基”指单环或双环芳基，其具有1至4个选自N、S和O的杂原子，其余环原子是碳原子，并且优选地具有的环原子总数为5至10。杂芳基的非限制性实例为比如苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑酮、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、卡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基(benzamidazolyl)、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基三嗪、四嗪基、四唑基、苯并噻吩基、苯并吡啶基和苯并咪唑基。

在一个进一步的方面，本发明提供了药物组合物，其包括本发明的吡咯并嘧啶化合物和任选地可药用载体。

根据本发明的药物组合物可以进一步包括其它治疗剂。特别优选的是其中所述其它治疗剂选自下述的组合物：抗糖尿病剂如胰岛素、长效和短效胰岛素类似物，磺酰脲类及其它衍生自噻唑烷酮类(thiazolidindiones)的抗糖尿病剂，降脂剂比如他汀类、贝特类、离子交换树脂类、烟酸衍生物，或HMG-CoA还原酶抑制剂，心血管治疗比如硝酸盐、抗高血压剂比如β-阻断剂、ACE抑制剂、Ca-通道阻断剂、血管紧张素II受体拮抗剂、利尿剂、血小板聚集抑制剂，或抗肿瘤剂比如生物碱类、烷化剂、抗生素，或抗代谢药，或抗肥胖剂。进一步优选的组合物是其中所述其它治疗剂选自下述的组合物：组胺拮抗剂、速激肽拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、白细胞三烯、抗哮喘药、NSAID、解热药、皮质类固醇、抗生素、止痛药、排尿酸药、化疗剂、抗痛风剂、支气管扩张药、环氧合酶-2抑制剂、甾体类、5-脂氧合酶抑制剂、免疫抑制剂、白细胞三烯拮抗剂、细胞生长抑制剂、抗细胞因子的抗体或其片段和细胞因子受体的可溶性部分(片段)。

更特别优选的是化合物比如人NPH胰岛素、人类lente胰岛素或ultralente胰岛素、赖脯胰岛素、胰岛素Asptart或甘精胰岛素、阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、艾司洛尔、塞利洛尔、他林洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、心得安、布拉洛尔(bupropanolol)、喷布洛尔、甲吲洛尔、索他洛尔、卡替洛尔(certeolol)、纳多洛尔、卡维地洛、弥新平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼索地平、地尔硫卓、依那普利、维拉帕米、戈洛帕米、喹那普利、卡托普利、赖诺普利、贝那普利、雷米普利、培哚普利(peridopril)、福辛普利、群多普利、厄贝沙坦(irbesatan)、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦、氢氯噻嗪、吡咯他尼、氯噻酮(chlorotalidone)、美夫西特、呋塞米、苄氟噻嗪、氨苯喋啶、双肼屈嗪(dehydralazine)、阿司匹林、替罗非班-HCl、双嘧达莫(dipyramidol)、triclopidin、伊洛前列素-氨丁三醇(iloprost-trometanol)、依替巴肽、氯吡格雷、piratecam、阿昔单抗、曲匹地尔、辛伐他汀、苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、乙羟茶碱、氯贝丁酯、依托贝特、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、考来烯胺(colestyramide)、考来替泊-HCl、烟酸占替诺(xantinol nicotinat)、烟酸肌醇(inositol nicotinat)、阿西莫司、奈必洛尔、硝酸甘油、单硝酸异山梨醇酯、二硝酸异山梨醇酯、四硝酸季戊四醇酯、吲达帕胺、西拉普利(colazepril)、乌拉地尔、依普罗沙坦、尼伐地平、美托洛尔、多沙唑嗪、吗多敏(molsidormin)、莫沙维林、醋丁洛尔、哌唑嗪(prazosine)、曲匹地尔、可乐定、长春花碱和类似物比如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、表鬼臼素(podophyllotoxine)衍生物、依托泊苷、替尼泊苷、烷化剂、亚硝基脲、N-lost类似物、cycloplonphamid、estamustin、美法仑、异环磷酰胺、米托蒽醌、伊达比星、多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素、达托霉素、抗代谢药比如阿糖胞苷、氟尿嘧啶、fluoroarabin、吉西他滨、硫鸟嘌呤、卡培他滨、组合比如阿霉素/柔红霉素、阿拉伯糖苷/阿糖胞苷、4-HC或其它磷酰胺。

其它特别优选的化合物是化合物比如氯马斯汀、苯海拉明、茶苯海明、异丙嗪、西替利嗪、阿司咪唑、左卡巴斯汀、氯雷他定、特非那定、阿司匹林、水杨酸钠、双水杨酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、奥沙拉嗪(osalazine)、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、托美丁、酮咯酸、bethamethason、布地奈德、chromoglycinic酸、二甲硅油、西甲硅油、多潘立酮、甲氧氯普胺、醋炎痛(acemetacine)、奥沙西罗、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬(flubriprofen)、非诺洛芬、奥沙普秦、甲芬那酸、甲氯灭酸、保泰松(pheylbutazone)、羟保泰松、阿扎丙宗、尼美舒利、安乃近、来氟米特、依托昔布(eforicoxib)、氯那唑酸、迷索前列醇、对乙酰氨基酚、醋氯芬酸、伐地考昔、帕瑞考昔、塞来考昔、异丙安替比林、可待因、噁丙嗪(oxapozin)、氨苯砜、泼尼松、氢化泼尼松、曲安西龙、右布洛芬、地塞米松、氟尼缩松、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、茶碱、咖啡因、萘普生、葡糖胺硫酸盐、依那西普、酮洛芬、阿达木单抗、透明质酸、消炎痛、proglumetacine二马来酸盐、羟氯喹、氯喹、英夫利昔单抗、依托芬那酯、金诺芬、金、[²²⁴Ra]氯化镭、噻洛芬酸、右酮洛芬(氨丁三醇)、氯泼尼醇、金硫丁二钠金硫葡糖、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、卡马西平、氯诺昔康、氟可龙(fluorcortolon)、双氯芬酸、依利佐单抗(efalizumab)、伊达比星、多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素、达托霉素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、fluoroarabin、吉西他滨、硫鸟嘌呤、卡培他滨、阿霉素(adriamydin)/柔红霉素、阿拉伯糖苷/阿糖胞苷、4-HC或其它的磷酰胺、青霉胺、透明质酸制剂、粘多糖多硫酸酯、葡糖胺、MTX、TNF受体的可溶性片段(比如依那西普(Enbrel))和抗TNF的抗体(比如英夫利昔单抗(Remicade)、那他珠单抗(Tysabri)和阿达木单抗(Humira))。

本领域普通技术人员应当理解本发明的化合物和其它治疗剂可以制剂在一个单一剂型中，或者可以存在于单独的剂型中，并且可以同步(即同时)给药或顺序给药。

本发明的药物组合物可以在适宜用于预期给药方法的任何剂型中。

本发明的化合物可以在任选地包括常规可药用赋形剂的剂量单元制剂中以如下方式给药：口服、肠胃外比如支气管肺部、皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、经皮、经粘膜、硬膜下、通过透过(iontopheresis)定位或局部、舌下、吸入喷雾、气雾剂或直肠给药等。

可以在本发明的药物组合物的制剂中使用的赋形剂包括载体、溶媒、稀释剂、溶剂比如一元醇比如乙醇、异丙醇和多元醇比如二醇和可食用油比如大豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉籽油，油酯比如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯；粘合剂、助剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、缓冲剂、乳化剂、润湿剂、助混剂、甜味剂、着色剂、调味剂、包衣剂、防腐剂、抗氧剂、加工助剂、药物递送调节剂和增强剂比如磷酸钙、硬脂酸镁(magnesium state)、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂。

其它合适的可药用赋形剂描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publishing Co.，New Jersey(1991)中。

用于口服给药的剂型包括片剂、胶囊、锭剂、丸剂、囊剂(wafers)、颗粒剂、口服液体比如糖浆剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、用于重构的粉剂。

用于非肠道给药的剂型包括用于输注的水性或醇性(olageous)溶液剂或乳剂、用于注射预填充注射器的水性或醇性(olageous)溶液剂、混悬剂或乳剂，和/或用于重构的粉剂。

用于局部给药的剂型包括吹入剂、气雾剂、计量气雾剂、经皮治疗体系、含药贴剂、直肠栓剂和/或阴道栓剂。

可以与要制剂在单一剂型中的赋形剂混合的本发明的化合物的用量将根据要治疗的宿主和特定的给药方式而改变。

本发明的药物组合物可以按技术人员本身已知的方式制备，所述方式如描述在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack PublishingCo.，New Jersey(1991)中的。

在本发明的一个进一步的方面，提供本发明的吡咯并嘧啶化合物在制备用于抑制Mnk1或Mnk2(Mnk2a，Mnk2b)或其进一步的变体的激酶活性的活性的药物组合物中的用途，特别是用于预防或治疗代谢疾病、造血功能障碍、癌症及其继发的并发症和病症。其中预防和治疗糖类和/或脂类代谢的代谢疾病是优选的。

受Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其进一步的变体的激酶活性的抑制影响的本发明的疾病包括涉及调节代谢疾病的疾病，比如肥胖症、进食障碍、恶病质、糖尿病、代谢综合征、高血压、冠心病、高胆固醇血症、血脂异常症、骨关节炎、胆结石和/或睡眠性呼吸暂停，和涉及活性氧化合物(ROS防卫物)的疾病，比如糖尿病、神经变性疾病和癌症。

本发明的药物组合物特别地用于预防和治疗肥胖症、糖尿病及如上所述的糖类和脂类代谢的其它代谢疾病，特别是糖尿病和肥胖症。

因此，在本发明的一个更优选的实施方案中，提供吡咯并嘧啶化合物在制备用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物中的用途。

如上讨论的，本发明的化合物和组合物用于治疗和/或预防造血功能障碍(hematopoetic disorder)和其继发的并发症和病症，比如急性髓细胞样白血病(AML)、Morbus Hodgkin、非霍奇金淋巴瘤；造血功能障碍，急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)、骨髓增生性疾病急性前髓细胞性白血病(APL)、急性骨髓单核细胞性白血病(AMMoL)、真性红细胞增多症、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CCL)、肾母细胞瘤或尤因肉瘤。

根据本发明，本发明的化合物和组合物可用于造血干细胞治疗。

在本发明的另一个进一步的方面，提供本发明的吡咯并嘧啶化合物在制备用于治疗或预防细胞因子介导的病症比如炎性疾病的药物组合物中的用途。

因此，本发明的药物组合物用于预防或治疗炎性疾病，特别是慢性炎症或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎、痛风性关节炎；银屑病、红皮性银屑病、脓疱性银屑病、炎性肠病、节段性回肠炎和相关病症、溃疡性结肠炎、结肠炎、憩室炎、肾炎、尿道炎、输卵管炎、卵巢炎、子宫肌内膜炎、脊椎炎、系统性红斑狼疮和相关病症、多发性硬化症、哮喘、脑膜炎、脊髓炎、脑脊髓炎、脑炎、静脉炎、血栓性静脉炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺病、变应性鼻炎、心内膜炎、骨髓炎、风湿热、风湿性心包炎、风湿性心内膜炎、风湿性心肌炎、风湿性二尖瓣病、风湿性主动脉瓣病、前列腺炎、前列腺膀胱炎、强直性脊柱炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽炎、风湿性多肌痛、肩腱炎或滑囊炎、痛风、假性痛风、血管炎、选自下述的甲状腺的炎症疾病：肉芽肿性甲状腺炎、淋巴细胞性甲状腺炎、侵袭性纤维性甲状腺炎、急性甲状腺炎；桥本甲状腺炎、川崎病、雷诺现象、舍格伦综合征、神经炎性疾病、败血症、结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎、视神经炎、耳炎、淋巴结炎、nasopaharingitis、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎、会厌炎、支气管炎、肺炎、口腔炎、龈炎、食管炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石病、胆囊炎、肾小球肾炎、肺出血肾炎疾病、新月体性肾小球肾炎、胰腺炎、皮炎、子宫肌内膜炎、子宫肌炎、子宫炎、子宫颈炎、子宫颈内膜炎、外宫颈炎、子宫旁炎、结核病、阴道炎、外阴炎、矽肺、结节病、肺尘埃沉着病、炎性多关节病、银屑病性关节炎、肠纤维化、支气管扩张和肠病性关节病。

如上所述，本发明的组合物特别地可用于预防或治疗选自下述的疾病：慢性炎症或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、COPD、炎性肠病、感染性休克、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化症和哮喘。

因此，在本发明的一个更优选的实施方案中，提供吡唑并嘧啶化合物在制备用于预防或治疗选自慢性炎症或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、COPD、炎性肠病、感染性休克、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化症和哮喘的炎性疾病中的用途。

为了本发明的目的，治疗有效剂量将通常为约1至500mg/天，优选约10至约200mg/天，最优选约10至约100mg/天，其可以以单剂量或多剂量给药。

然而，应当理解，对于任一个特定的患者而言，本发明的化合物的特定剂量水平将取决于多种因素，比如年龄、性别、体重、一般的健康状况、饮食、要治疗的患者的个体反应、给药时间、要治疗的疾病的严重性、施用的具体化合物的活性、剂型、施用方式和同时给予的药物。对于给定情形的治疗有效量将容易通过常规实验来确定，其在本领域技术范围内并由普通临床医师或医师判断。

实施例

实施例1：制备本发明的化合物的实施例

本发明的化合物、其衍生物和前体的一般合成方法

下面描述了一般合成方法。

路线AE

参考：J.Med.Chem.1996，12，2287

吡咯的形成

将3-羟基-2-丁酮(1.0当量)和苄胺(1.0当量)溶于甲苯(50当量)和浓HCl(5体积)中。在105℃下，在Dean-Stark条件下加热该混合物3小时。在室温下，静置该反应16小时。然后，加入丙二腈，加热回流该反应16小时。将该反应冷却至室温，并真空除去溶剂。通过柱色谱纯化得到的残余物，得到期望的产物。

吡咯并嘧啶酮的形成

将吡唑(1.0当量)溶于甲酸(10体积)中，在110℃下加热该反应16小时。将该反应冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。混合有机物，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将得到的残余物溶于1M的KOH中，然后用乙酸中和，同时加热。接着，在真空中除去溶剂，将得到的固体直接转移到下一步而无需纯化。

氯化

将吡唑并嘧啶酮(1.0当量)溶于三氯氧磷(18体积)中，加入N，N-二甲基苯胺(3体积)，加热回流该反应5小时。将该反应冷却，真空除去溶剂，并将碎冰倾倒在得到的残余物上。用3份乙醚萃取水溶液，混合有机相，用硫酸镁干燥和真空除去溶剂，得到期望的产物。

SNAr反应

在密封管中，在IPA中于60℃下将胺(1.0当量)和4-Cl-嘧啶衍生物(1.0当量)加热4-18小时。然后，将该反应冷却至室温，用28％的氢氧化铵溶液碱化至pH为9-10。过滤分离得到的沉淀物，用水洗涤，在烧结物(sinter)上干燥，用乙醚洗涤，并在真空中干燥，得到期望的产物。

一般说明：

·如果胺基包含酸，则该反应不进行碱化。

·该反应典型地在2-3ml的IPA中以50mg规模进行，得到>10mg的产物。

·如果该反应没有得到沉淀物，除去溶剂，并用水研磨固体，得到期望的产物。

路线AF

按照路线AE制备7-苄基-4-氯-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。

脱苄基反应

将苄化的吡咯并嘧啶(1.0当量)悬浮在压力管中的甲苯(15体积)中，加入氯化铝(7当量)，并在120℃下加热该反应4小时。将该反应冷却，并真空除去溶剂。然后，通过柱色谱纯化得到的残余物。

S_NAr反应

如路线AE。

实施例2.激酶荧光偏振分析

分析原理：用基于间接(竞争性)荧光偏振技术领域的人员所知方式的分析来评价化合物抗Mnk1、Mnk2a及其它激酶的抑制能力。该分析检测系统包括结合到磷酸化-特异性抗体的小的荧光团-标记的磷酸-肽(称为配体)。激酶反应产生的产物与配体竞争结合抗体。基于结合配体的分子体积较大，导致在溶液中的转速较低，其发射光具有比游离配体更高的偏振度。

特异性同源激酶分析的描述

实施例2a.Mnk1和Mnk2a体外激酶实验

作为酶源，人类Mnk1和人类Mnk2a在大肠杆菌中表达为GST融合蛋白，将其用谷胱甘肽亲合色谱纯化至>80％的同源性，在体外用预活化的ERK2活化。简言之，分别使用正向/逆向引物对从cDNA扩增人类Mnk1和Mnk2a的开放读框

SEQ ID NO：15’TTTAGGATCCGTATCTTCTCAAAAGTTGG/

SEQ ID NO：25’CTGGGTCGACTCAGAGTGCTGTGGGCGG和

SEO ID NO：35’ACAGGGATCCGTGCAGAAGAAACCAGCC/

SEQ ID NO：45’GATGGTCGACTCAGGCGTGGTCTCCCACC

(利用下划线的限制性位点)并克隆到载体pGEX-4T1(Amersham，Sweden，目录号.27-4580-01)的BamHI和SalI位点。这些构建物使Mnk1或Mnk2a原核表达为具有N-末端谷胱甘肽S-转移酶(GST)标记的融合蛋白，称为GST-Mnk1或GST-Mnk2a。当两种同工型之间没有区别时，随后的表达和纯化过程对于通常称为GST-Mnk的GST-Mnk1和GST-Mnk2a是相同的。GST-Mnk在大肠杆菌BL21(Merck Biosciences，Germany，目录号.69449)中表达。将细胞培养在37℃下，补充有100μg/ml氨苄西林(Sigma，Germany，目录号.A9518)的LB-Bouillon(Merck，Germany，目录号.1.10285)中。当该培养物的密度达到相当于A₆₀₀为0.8时，加入等体积的冰冷的LB/氨苄西林，将该培养物转移至25℃下，用1mM的异丙基硫代半乳糖苷(IPTG，Roth，Germany，目录号.2316.4)诱导4小时。将离心收获的细胞按每克湿重细胞沉淀再悬浮在10ml的裂解缓冲液(50mM三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐(Tris HCl，Sigma，Germany，目录号.T5941)pH7.5、300mM氯化钠(NaCl，Sigma，Germany，目录号.S7653)、5％(w/v)甘油(Sigma，Germany，目录号.G5516)、3mM DTT二硫苏糖醇(DTT Sigma，Germany，目录号.D9779))中。通过用超声波仪使细胞破裂接着通过在4℃下以38000g离心45分钟使其澄清，来制备溶胞产物。

将该溶胞产物应用于用裂解缓冲液平衡的GSTPrep FF 16/10柱(Amersham，Sweden，目录号.17-5234-01)。用3倍柱体积(CV)的裂解缓冲液除去未结合的物质。用2CV的洗脱缓冲液(50mM Tris/HCl pH7.5，300mMNaCl，5％(w/v)甘油、20mM谷胱甘肽(Sigma，Germany，目录号.G4251))洗脱。通过在PD10脱盐柱(Amersham，Sweden，目录号.17-0851-01)上凝胶过滤收集峰级分和将蛋白转移到储存缓冲液(50mM Tris/HCl pH7.5，200mMNaCl，0.1mM乙二醇-二(2-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA，Aldrich，Germany，目录号.23，453-2)、1mM DTT、10％(w/v)甘油、0.5M蔗糖(Sigma，Germany，目录号.S0389)中。将等分试样快速冷冻在液氮中，并储存在-80℃下。

通过在30℃下，在缓冲液(HMDB缓冲液)中用150nM预活化的NHis-ERK2(制剂参见ERK2分析)和50μM三磷腺苷(ATP，Sigma，目录号.A2699)培养45分钟来活化浓度为2.5μM的纯化的GST-Mnk1或GST-Mnk2a的Mnk1和Mnk2a，所述缓冲液包含20mM N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)(HEPES，Fluka，Germany，cat.no 54459)/氢氧化钾(KOH，Roth，Germany，cat.no 6751.1)pH7.4、10mM氯化镁(MgCl₂，Sigma Germany，目录号.M2670)、0.25mM DTT、0.05％(w/v)聚氧乙烯20硬脂醚(Brij 78，Sigma，Germany，目录号.P4019)。培养后，将该制剂等分成单次使用的样品，快速冷冻在液氮中，储存在-80℃下，用于如下详述的Mnk1或Mnk2a激酶实验。测定存在活化激酶不干扰Mnk活性实验。

底物：合成来源于真核翻译起始因子4E(eIF4E)的丝氨酸209周围的氨基酸序列的具有序列SEQ ID NO：5TATKSGSTTKNR的12链肽，羧基-末端酰胺化，通过高效液相色谱(HPLC)纯化至>95％(Thermo，Germany)。被Mnk激酶磷酸化的丝氨酸残基为下划线的。

配体：合成包含酰胺化羧基-末端和在氨基-末端结合如下描述的噁嗪衍生的荧光团的肽TATKSG-pS-TTKNR，将其用作配体。

抗体：根据标准试验设计，用偶合钥孔戚血蓝蛋白(KLH)的肽NH2-CTATKSG-pS-TTKNR-CONH2免疫SPF新西兰白兔。通过本领域已知的技术从刺激的(boosted)动物的血浆中纯化免疫球蛋白G(IgG)级分。简言之，使血浆进行A蛋白亲合色谱。将洗脱的物质沉淀在50％的冷饱和的硫酸铵中，将沉淀溶解并脱盐。得到的物质适用于下述实验中而无需进一步的抗原-特异性纯化。

实验方案：分别使用预活化的GST-Mnk1或GST-Mnk2a，用相同的实验系统评价Mnk1和Mnk2a的激酶活性的抑制。该激酶反应物包含30μM底物肽、20μM ATP、60nM配体，和25nM预活化的Mnk1或2.5nM预活化的Mnk2a之一。反应缓冲条件为16mM HEPES/KOH pH7.4、8mM MgCl₂、0.4mM DTT、0.08％(w/v)牛血清白蛋白(BSA，Sigma，Germany，目录号.A3059)、0.008％(w/v)Pluronic F127(Sigma，Germany，目录号.P2443)、3％(v/v)DMSO(Applichem，Gernany，目录号.A3006)。该激酶反应在30℃下进行40分钟。通过加入0.67反应体积的溶解在如下缓冲体系中1μM抗体终止该激酶反应：20mM HEPES/KOH pH7.4中、50mM乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA，Sigma，Germany，目录号.E5134)、0.5mM DTT、0.05％(w/v)聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温20，Sigma，Germany，目录号.P7949)。在室温下平衡1小时后，使样品进行荧光偏振测量。在Analyst AD多模式读数器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)上产生荧光偏振读数，所述AnalystAD多模式读数器装有DLRP650分色镜(Omega Opticals，Brattleboro，VT，USA，目录号.XF2035)、在激发侧的630AF50带通滤波器(Omega Opticals，Brattleboro，VT，USA，目录号.XF1069)和在发射侧的695AF55带通滤波器(Omega Opticals，Brattleboro，VT，USA，目录号.XF3076)。

实施例2b.ERK2体外激酶分析

激酶：作为酶源，人类ERK2可以在大肠杆菌中表达为N-末端六-组氨酸融合蛋白，将其用固定的金属离子亲合色谱(IMAC)纯化至>80％的同源性，在体外用MEK1的组成性(constitutively)活性突变体活化。简言之，使用正向/逆向引物对从cDNA扩增人类ERK2的开放读框

SEO ID NO：65’AGCCGTCGACGCGGCGGCGGCGGCGGCGGGC/

SEQ ID NO：75’TGACAAGCTTAAGATCTGTATCCTGGCTGG

(利用下划线的限制性位点)并克隆到载体pQE81L(Qiagen，Germany，目录号.32923)的SalI和HindIII位点。该构建物使ERK2原核表达为具有N-末端六-组氨酸标记的融合蛋白，称为NHis-ERK2。NHis-ERK2在大肠杆菌BL21中表达。将细胞培养在37℃下补充有100μg/ml氨苄西林的LB-Bouillon中。当该培养物的密度达到相当于0.8的A₆₀₀时，加入等体积的冰冷的LB/氨苄西林，将该培养物转移至25℃下，用1mM的IPTG诱导4小时。将离心收获的细胞按每克湿重细胞沉淀再悬浮在10ml裂解缓冲液(50mM Tris/HClpH7.5、300mM NaCl、5％(w/v)甘油、10mM β-巯基乙醇(Sigma，Germany，目录号.M3148)中。通过用超声波仪使细胞破裂接着通过在4℃下以38000g离心45分钟使其澄清，来制备溶胞产物。

将溶胞产物应用于用裂解缓冲液平衡的包含25ml Ni-NTA Superflow基质(Qiagen，Germany目录号.1018611)的柱。用3倍柱体积(CV)的洗涤缓冲液(50mM Tris/HCl pH7.5，300mM NaCl，5％(w/v)甘油，10mM β-巯基乙醇，20mM咪唑(Sigma，Germany，目录号.I2399)/HCl pH7.5)除去未结合的物质。用2CV的洗脱缓冲液(50mM Tris/HCl pH7.5，300mM NaCl，5％(w/v)甘油，300mM咪唑)洗进行洗脱。通过在PD10脱盐柱上凝胶过滤来收集峰级分和将蛋白转移到储存缓冲液(50mM Tris/HCl pH7.5，200mM NaCl 0.1mMEGTA，1mM DTT，10％(w/v)甘油，0.5M蔗糖)中。将等分试样快速冷冻在液氮中，并储存在-80℃下。

使用正向/逆向引物对从cDNA扩增人类MEK1的开放读框

SEQ ID NO：85’GTCCGGATCCCCCAAGAAGAAGCCGACGCCC

SEQ ID NO：95’TCCCGTCGACTTAGACGCCAGCAGCATGGG

(利用下划线的限制性位点)并克隆到载体pQE80L(Qiagen，Germany，目录号.32923)的BamHI和SalI位点。通过本领域已知的技术，诱变处理丝氨酸密码子212和214以编码天冬氨酸和谷氨酸。得到的表达构建物称为NHis-MEK1 SSDE。该构建物使MEK1原核表达为组成性活性突变体。在对于NHis-ERK2描述的条件下表达和纯化NHis-MEK1 SSDE。

通过在30℃下，在缓冲液(HMDB缓冲液)中用1μM的NHis-MEK1 SSDE和100μM的ATP培养20分钟来活化浓度为11.3μM的纯化的酶的NHis-ERK2，所述缓冲液包含20mM HEPES/KOH pH7.4、10mM MgCl₂、0.25mM DTT、0.05％(w/v)Brij 78。在培养后，将该制剂等分成单次使用的样品，快速冷冻在液氮中，储存在-80℃下，并用于如下详述的ERK2激酶分析和用于如上所述的Mnk1和Mnk2a的活化。经测定，存在的MEK1 SSDE不干扰ERK2活性分析。

底物：合成来源于髓磷脂碱性蛋白(MBP)的苏氨酸98周围的氨基酸序列的具有序列SEQ ID NO：10 FFKNIVTPRTPPPSQGK的羧基-末端酰胺化的17链肽(由Thermo，Germany合成)，并通过HPLC纯化至>95％。由ERK2磷酸化的相关残余物为下划线的。

配体：肽KNIVTPR-pT-PPPS，其包含酰胺化羧基-末端和在该氨基-末端结合荧光团5-羧基四甲基罗丹明(5-TAMRA)，购自Thermo(Germany)，其用作配体。

抗体：抗-磷酸-MBP抗体(克隆P12)购自Upstate，Waltham，MA，USA(目录号.05-429)。

实验方案：激酶反应物包含60μM的底物肽、10μM的ATP和30nM的预活化的NHis-ERK2。反应缓冲条件为16mM HEPES/KOH pH7.4、8mMMgCl₂、0.4mM DTT、0.08％(w/v)BSA、0.008％(w/v)Pluronic F127、3％(v/v)DMSO。

该激酶反应在30℃下进行40分钟。通过加入0.67反应体积的在如下缓冲体系中的5nM配体和50nM抗体终止激酶反应：20mM HEPES/KOH pH7.4中的、50mM EDTA、0.5mM DTT、0.05％(w/v)吐温20。在室温下30分钟的平衡时间后，使样品进行荧光偏振测量。在Analyst AD多模式读数器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)上产生荧光偏振读数，所述AnalystAD多模式读数器装有561nm分色镜(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA，目录号.42-000-0048)、在激发侧的550/10nm带通滤波器(MolecularDevices，Sunnyvale，CA，USA，目录号.42-000-0130)和在发射侧的580/10nm带通滤波器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA，目录号.42-000-0034)。

已经证实本发明的特别优选的化合物在抑制Mnk1和/或Mnk2激酶活性的体外生物学筛选实验中显示出的IC₅₀值低于10微摩尔。

非详尽地，可以应用下述原理和方法来鉴定和选择用于治疗如上和在权利要求书中定义的本发明预期的炎性疾病和病症的治疗化合物。

作为一般原理，将没有暴露于炎症刺激物的系统暴露于这样的刺激物和候选治疗化合物。这样的系统可以包括来自动物的培养细胞或细胞组分或离体器官或组织。可选地，可以将动物暴露于炎症刺激物和所述化合物。

特别地，给予对照组已知量的炎症刺激物。将治疗组暴露于相同量的炎症刺激物以及等量的候选治疗化合物。通过本领域技术人员已知的常规方法检测各组中的炎症应答并比较。

特别地，可以使用下述分析。

利用周围血液单核细胞的测定(例如Newton，J Leukoc Biol 39：299-311，1986)

使用ficoll-hypaque比重分离法从周围血液制备人类周围血液单核细胞(Hansell等人，J Imm Methods 145：105，1991)。将细胞以合适的密度培养在合适的培养基中。这样的密度可以是96孔板的每孔10⁵至10⁶个细胞。合适的培养介质可以包括补充有10％的胎牛血清的RPMI 1640。在给定时间用测试化合物连续稀释来培养细胞。在该培养后，将炎症刺激物应用于所述细胞。该刺激物可包括LPS或其它试剂或试剂的组合。在再一次培养后，从要处理的化合物和对照细胞中抽出上清液，分析用于监测炎症应答的分子。该测定可包括检测和定量细胞因子(例如白细胞介素、干扰素、瘤转移、趋化因子)或白三烯(leukotrines)或前列腺素或其衍生物。可以用例如市售获得的酶联免疫吸附实验(ELISAs)进行检测。

抑制脂多糖刺激的小鼠或大鼠中细胞因子生成的测定

向小鼠或大鼠注射脂多糖(LPS)引起向外周快速释放可溶性细胞因子(例如Wichterman等人，J Surg Res 29：189-201，1980，Beutlcr 1992。Tumornecrosis factors：the molecules and their emerging role in medicine.Raven Press，New York，N.Y.).

在LPS注射前，口服或皮下或静脉给予本发明的化合物。化合物可以急性或亚急性给予。在°LPS注射后给定时间或几个给定时间点，从动物中抽出血液，分析细胞因子水平。比较要处理的化合物和假手术组(sham)对治疗动物的效果。

抑制佐剂关节炎的分析(Pearson，Proc Soc Exp Biol Med 91：95—101，1956)

佐剂关节炎是一种通过给药分散在不全的弗罗因德佐剂中的热杀的分支杆菌在一些大鼠种类中引起的急性炎性疾病。该疾病表现为严重的关节肿胀，主要是踝关节和足部关节。

用在不全的弗罗因德佐剂中乳化的热杀的结核分枝杆菌免疫治疗组和对照组的大鼠，例如Lewis大鼠。其后，对照组接受假治疗，而治疗组接受本发明的化合物。给药可以是口服或皮下或静脉。治疗可以是急性或亚急性。在治疗期间，通过评价肢体肿胀来确定关节炎的进展。

可以如上所述利用下述动物模型，通过一般测定原理来鉴定和选择用于指定炎症疾病和病症的化合物。

炎症和类风湿性关节炎的动物模型

Brand已经评论了反映炎症和类风湿性关节炎的疾病进程的动物模型(Comp Med 55(2)：114-122，2005)。可以采用抗原性关节炎(Dumonde和Glynn，Br J Exp Pathol 43：373-383，1962)、佐剂关节炎(Pearson，Proc Soc ExpBiol Med 91：95-101，1956)、抗体关节炎(Terato等人，JImmunol 148：2103-2108，1992)或胶原性关节炎(Trentham等人，J Exp Med 146：857-868，1977；Courtenay等人，Nature 283：666-668，1980)的特定模型来选择本发明的特定化合物。

炎性肠疾病和相关病症的动物模型

Wirtz和Neurath已经评价了炎性肠疾病比如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎的动物模型(Int J Colorectal Dis 15(3)：144-60，2000)。可以通过给药甲醛与免疫复合物(Hodgson等人，Gut 19：225-232，1978；Mee等人，Gut 20：1-5，1979)、乙酸(MacPherson和Pfeiffer，Digestion 17：135-150，1978)、吲哚美辛(Banerjee和Peters，Gut 31：1358-1364，1990；Yamada等人，Inflammation17：641-662，1993)、右旋糖酐硫酸酯钠(Okayasu等人，Gastroenterology98：694-702，1990)，或半抗原如三硝基苯磺磺酸(TNBS)/二硝基苯磺酸(DNBS)(Morris等人，Gastroenterology 96：795-803，1989；Elson等人，JImmunol 157：2174-2185，1996；Neurath等人，J Exp Med 182：1281-1290，1995；Yamada等人，Gastroenterology 102：1524-1534，1992；Dohi等人，J Exp Med 189：1169-1180，1999)或噁唑酮(Ekstrom，Scand J Gastroenterol 33：174-179，1998；Boirivant等人，J Exp Med 188：1929-1939，1998)的组合诱导反映慢性肠炎发病机制的状态。

感染性休克的动物模型

感染性休克的动物模型使样品暴露于脂多糖(LPS)、革兰氏阴性或革兰氏阳性菌或其组合(Wichterman等人，J Surg Res 29：189-201，1980；Fink和Heard，J Surg Res 49(2)：186-96，1990)。盲肠结扎和穿刺(CLP)的啮齿模型类似于肠穿孔并混合肠源的细菌感染的情形(Baker等人，Surgery 94：331-335，1983)。

银屑病的动物模型

为了研究化合物治疗银屑病的适合性，可以利用人类银屑病的皮肤异种移植模型(Nickoloff，Arch Dermatol 135：1104-1110，1999；Nickoloff，J InvestDermatol Symp Proc 5：67-73，2000)。

变应性哮喘的动物模型

在变应性哮喘的通常采用的啮齿类模型中，使动物对抗原(卵清蛋白)敏化，接着通过吸入气雾剂用相同的抗原攻击(例如，Fujitani等人，Am JRespir Crit Care Med 155：1890-1894，1997；Kanehiro等人，.Am J Respir CritCare Med 163：173-184，2001；Henderson等人，Am J Respir Crit Care Med165：108-116，2002；Oh等人，JImmunol 168：1992-2000，2002)。

序列表

<110>德维洛根股份公司(DeveloGen Aktiengesellschaft)

<120>用于药物组合物的吡咯并嘧啶

<130>M2176 PCT S3

<140>EP 06 01 4297.3

<141>2006-07-10

<160>10

<170>PatentIn version 3.3

<210>1

<211>29

<212>DNA

<213>人类(Homo sapiens)

<400>1

<210>2

<211>28

<212>DNA

<213>人类(Homo sapiens)

<400>2

<210>3

<211>28

<212>DNA

<213>人类(Homo sapiens)

<400>3

<210>4

<211>29

<212>DNA

<213>人类(Homo sapiens)

<400>4

<210>5

<211>12

<212>PRT

<213>人类(Homo sapiens)

<400>5

<210>6

<211>31

<212>DNA

<213>人类(Homo sapiens)

<400>6

<210>7

<211>30

<212>DNA

<213>人类(Homo sapiens)

<400>7

<210>8

<211>31

<212>DNA

<213>人类(Homo sapiens)

<400>8

<210>9

<211>30

<212>DNA

<213>人类(Homo sapiens)

<400>9

<210>10

<211>17

<212>PRT

<213>人类(Homo sapiens)

<400>10

Claims

1.通式(1)的化合物，或其代谢产物、前药或可药用盐，

其中X为单键、O、S、SO₂、CH₂、CHR_1a、CR_1aR_1b、CH(卤素)、C(卤素)₂、C＝O、C(O)NR_1a、NH或NR_1a，其中R_1a和R_1b为C_1-6烷基、C_1-6烷基C_3-10环烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基，其中R_1a和R_1b任选地被一个或多个R₉取代；

R₁为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基C_3-10环烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基C_6-10芳基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的C_5-10杂芳基、C_1-6烷基-包含至少一个选自N、S和O的杂原子的C_5-10杂芳基，其中R₁任选地被一个或多个R₉取代；

R₂和R₃相同或不同，独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基C_3-10环烷基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基C_6-10芳基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的C_5-10杂芳基、C_1-6烷基-包含至少一个选自N、S和O的杂原子的C_5-10杂芳基、C_1-6烷基-包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基，或者与它们连接的C原子一起形成C_3-7环烷基或3至10元杂环烷基，其中R₂和R₃任选地被一个或多个R₉取代，R₂也可以是R₉且R₃也可以是R₁₀；

或者R₄可以与R₁形成5或6元杂环；

R₅、R₆、R₇和R₈相同或不同，独立地选自H或R₉；

R₉独立地为卤素；CN；COOR₁₁；OR₁₁；C(O)N(R₁₁R_11a)；S(O)₂N(R₁₁R_11a)；S(O)N(R₁₁R_11a)；S(O)₂R₁₁；N(R₁₁)S(O)₂N(R_11aR_11b)；SR₁₁；N(R₁₁R_11a)；OC(O)R₁₁；N(R₁₁)C(O)R_11a；N(R₁₁)S(O)₂R_11a；N(R₁₁)S(O)R_11a；N(R₁₁)C(O)N(R_11aR_11b)；N(R₁₁)C(O)OR_11a；OC(O)N(R₁₁R_11a)；氧代基团(＝O)，其中该环至少部分饱和；C(O)R₁₁；C_1-6烷基；苯基；C_3-7环烷基；或杂环基，其中C_1-6烷基；苯基；C_3-7环烷基；和杂环基任选地被一个或多个R₁₀取代；

R₁₀独立地为卤素；CN；OR₁₁；S(O)₂N(R₁₁R_11a)；S(O)N(R₁₁R_11a)；S(O)₂R₁₁；N(R₁₁)S(O)₂N(R_11aR_11b)；SR₁₁；N(R₁₁R_11a)；OC(O)R₁₁；N(R₁₁)C(O)R_11a；N(R₁₁)S(O)₂R_11a；N(R₁₁)S(O)R_11a；N(R₁₁)C(O)N(R_11aR_11b)；N(R₁₁)C(O)OR_11a；OC(O)N(R₁₁R_11a)；氧代基团(＝O)，其中该环至少部分饱和；C(O)R₁₁；C_1-6烷基；苯基；C_3-7环烷基；或杂环基，其中C_1-6烷基；苯基；C_3-7环烷基；和杂环基任选地被一个或多个R₉取代；

R₁₁、R_11a、R_11b独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基C_3-10环烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、C_6-10芳基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂芳基，其中R₁₁、R_11a、R_11b任选地被一个或多个R₉取代；

R₁₂为氢、卤素、OH、NH₂、C(O)NH₂或C_1-6烷基；

2.权利要求1的化合物，或其代谢产物、前药或可药用盐，其中

R₄为氢、C_1-4烷基、脲、硫脲或乙酰基，其任选地被一个或多个R₉取代。

3.如权利要求1所定义的化合物，或其代谢产物、前药或可药用盐，下述通式(1)的化合物除外，其中

-R₂和R₃为CH₃，R₁₂和R₁₃为H，R₄为H，R₅至R₈各自为H，X为单键且R₁为H；

-R₂和R₃为CH₃，R₁₂和R₁₃为H，R₄为H，R₅、R₇和R₈为H，R₆为CH₃，X为单键且R₁为H；

-R₂和R₃为CH₃，R₁₂和R₁₃为H，R₄为H，R₆和R₈为H，R₅和R₇为CH₃；X为单键且R₁为H；

-R₂和R₃为CH₃，R₁₂和R₁₃为H，R₄为H，R₈为CH₃，X为单键，R₁为CH₃，且R₅、R₆和R₇为H；

-R₂和R₃为CH₃，R₁₂和R₁₃为H，R₄为H，和R₅、R₆、R₇为H；和

R₈为C₂H₅，X为单键且R₁为H，或R₈为H，X为单键且R₁为C₂H₅；

-R₂和R₃为CH₃，R₁₂和R₁₃为H，R₄为H；R₆为C₂H₅，R₅、R₇、R₈和R₁为H且X为单键；

-R₂和R₃为CH₃，R₁₂和R₁₃为H，R₄为H；R₆为n-C₄H₉，R₅、R₇、R₈和R₁为H且X为单键；

-R₂和R₃为CH₃，R₁₂和R₁₃为H，R₄为H；R₈为Cl，R₅、R₆、R₇和R₁为H且X为单键；

-R₂和R₃为CH₃，R₁₂和R₁₃为H，R₄为H；R₆为Cl，R₅、R₇、R₈和R₁为H且X为单键；

-R₂和R₃为CH₃，R₁₂和R₁₃为H，R₄为H；R₅为Cl，R₈和R₁为H且X为单键，R5和R7中一个为Cl，另一个为H；

-R₂和R₃为CH₃，R₁₂和R₁₃为H，R₄为H；R₈为F，R₅、R₆、R₇和R₁为H且X为单键；

-R₂和R₃为CH₃，R₁₂和R₁₃为H，R₄为H；R₆为F，R₅、R₇、R₈和R₁为H且X为单键；

-R₂和R₃为CH₃，R₁₂和R₁₃为H，R₄为H；R₅和R₇中一个为CH₃且另一个为H，R₆和R₈为H，R₁为H且X为单键；

-R₂和R₃与它们连接的C原子一起形成C₆-环烷基；R₁₂和R₁₃为H，R₄为H；R₅至R₈中每个为H；R₁为H且X为单键；

-R₂和R₃与它们连接的C原子一起形成C₆-环烷基，R₁₂和R₁₃为H，R₄为H；R₅至R₈和R1中的一个为-CH₃，其余的为H且X为单键。

4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，或其代谢产物、前药或可药用盐，其中X为单键、O、S、SO₂、CH₂、CHR_1a、CR_1aR_1b、CH(卤素)、C(卤素)₂、C＝O、C(O)NR_1a、NH或NR_1a，其中R_1a和R_1b为C_1-6烷基、C_1-6烷基C_3-10环烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基，其中R_1a和R_1b任选地被一个或多个R₉取代；

R₄为氢或C_1-4烷基；

R₉如在权利要求1中定义。

5.根据权利要求1或4中任一项的化合物，或其代谢产物、前药或可药用盐，其中X为单键、O、S、SO₂、CH₂、CHR_1a、CR_1aR_1b、CH(卤素)、C(卤素)₂、C＝O、C(O)NR_1a、NH或NR_1a，其中R_1a和R_1b为C_1-6烷基；

R₁为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、二氟甲基、溴甲基、1，1，2，2-四氟乙基、1，1，1-三氟丙基、全氟甲基、环丙基甲基、环戊基、环己基、金刚烷基、降冰片基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基或在氮上被R₉取代的吡咯烷-3-基；

或者如果X为NR_1a，R₁与R_1a和它们连接的N原子形成吗琳代、吡咯烷子基或哌啶子基，其可以被-CH₃或-C(O)OC₄H₉取代；

R₄为氢或C_1-4烷基；

R₉如权利要求1中定义。

6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R₂和R₃相同或不同，且选自甲基、氢和全氟甲基。

7.根据权利要求1至3中任一项的化合物，或其代谢产物、前药或可药用盐，其中X为单键、O、S、SO₂、CH₂、CHR_1a、CR_1aR_1b、CH(卤素)、C(卤素)₂、C＝O、C(O)NR_1a、NH或NR_1a，其中R_1a和R_1b为C_1-6烷基；

R₁为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基C_3-10环烷基、C_3-10环烷基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的5至10元杂环基、C_6-10芳基、C_1-6烷基C_6-10芳基、包含至少一个选自N、S和O的杂原子的C_5-10杂芳基、C_1-6烷基-包含至少一个选自N、S和O的杂原子的C_5-10杂芳基，其中R₁任选地被一个或多个R₉取代；

R₂和R₃相同或不同，且独立地选自氢、可以任选地被一个或多个卤素原子取代的C_1-4烷基、乙酰基、脲、羟基、苯基和氨基，或者与它们连接的C原子一起形成C_3-6环烷基；

R₄为氢或C_1-4烷基；

R₉如在权利要求1中定义。

8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R₄为氢。

9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中X为O或单键。

10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中所述环烷基为金刚烷基或降冰片基、环己基或环戊基。

11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中所述卤素原子选自Cl、Br和F。

12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R₅、R₆、R₇和R₈为氢。

13.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R₅、R₆、R₇和R₈中至少一个为F、CONH₂或CO₂CH₃。

14.根据权利要求7至13中任一项的化合物，其中R₁为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、二氟甲基、溴甲基、1，1，2，2-四氟乙基、1，1，1-三氟丙基、全氟甲基、环丙基甲基、环戊基、环己基、金刚烷基、降冰片基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基或在氮上被R₉取代的吡咯烷-3-基；其中R₉如在权利要求1中定义。

15.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R₄、R₇和R₈为氢。

16.根据权利要求1至3或15中任一项的化合物，其中R₆为C(O)NH₂。

17.根据权利要求1至3、15或16中任一项的化合物，其中R₆为C(O)NH₂，R₁选自C_3-7环烷基、C_1-6烷基和包含至少一个选自N、S和O的杂原子的3至10元杂环烷基，且R₁₂为氢。

18.根据权利要求1的化合物，其选自：

19.根据权利要求18的化合物，其选自：

20.药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一项的化合物和任选地可药用载体。

21.根据权利要求20的药物组合物，其进一步包含其它治疗剂。

22.根据权利要求21的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自抗糖尿病剂、降脂剂、心血管剂、抗高血压剂、利尿剂、血小板聚集抑制剂、抗肿瘤剂或抗-肥胖剂。

23.根据权利要求21或22的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自人NPH胰岛素、人类lente胰岛素或ultralente胰岛素、赖脯胰岛素、胰岛素Asptart或甘精胰岛素、阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、艾司洛尔、塞利洛尔、他林洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、心得安、布拉洛尔、喷布洛尔、甲吲洛尔、索他洛尔、卡替洛尔、纳多洛尔、卡维地洛、弥新平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼索地平、地尔硫卓、依那普利、维拉帕米、戈洛帕米、喹那普利、卡托普利、赖诺普利、贝那普利、雷米普利、培哚普利、福辛普利、群多普利、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦、氢氯噻嗪、吡咯他尼、氯噻酮、美夫西特、呋塞米、苄氟噻嗪、氨苯喋啶、双肼屈嗪、阿司匹林、替罗非班-HCl、双嘧达莫、triclopidin、伊洛前列素-氨丁三醇、依替巴肽、氯吡格雷、piratecam、阿昔单抗、曲匹地尔、辛伐他汀、苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、乙羟茶碱、氯贝丁酯、依托贝特、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、考来烯胺、考来替泊-HCl、烟酸占替诺、烟酸肌醇、阿西莫司、奈必洛尔、硝酸甘油、单硝酸异山梨醇酯、二硝酸异山梨醇酯、四硝酸季戊四醇酯、吲达帕胺、西拉普利、乌拉地尔、依普罗沙坦、尼伐地平、美托洛尔、多沙唑嗪、吗多敏、莫沙维林、醋丁洛尔、哌唑嗪、曲匹地尔、可乐定、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、表鬼臼素衍生物、依托泊苷、替尼泊苷、烷化剂、亚硝基脲、N-lost类似物、cycloplonphamid、estamustin、美法仑、异环磷酰胺、米托蒽醌、伊达比星、多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素、达托霉素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、fluoroarabin、吉西他滨、硫鸟嘌呤、卡培他滨、阿霉素/柔红霉素、阿拉伯糖苷/阿糖胞苷、4-HC或其它磷酰胺。

24.根据权利要求20至23中任一项的药物组合物，用于口服、非肠道(例如经支气管肺)、定位或局部给药。

25.药物组合物，其包含如权利要求1至19中任一项定义的化合物，用于抑制Mnk1或Mnk2(Mnk2a、Mnk2b)或其变体的激酶活性的活性。

26.药物组合物，其包含如权利要求1至19的任一项中定义的化合物，用于预防或治疗代谢疾病、造血功能障碍和癌症及其继发的并发症和疾病或用于造血干细胞的治疗。

27.根据权利要求25或26的药物组合物，用于预防或治疗糖类和/或脂类代谢的代谢疾病及其继发的并发症和病症。

28.根据权利要求27的药物组合物，用于预防或治疗选自下述的糖类代谢的疾病及其继发的并发症和病症：葡萄糖耐量受损、II型糖尿病、LADA、I型糖尿病、肥胖症、代谢综合征、进食障碍、恶病质、骨关节炎、胆结石、糖尿病并发症比如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病、糖尿病性骨质减少、糖尿病性肾小球硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性皮肤病、糖尿病性神经病变、糖尿病性白内障和糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑病、糖尿病性足综合征、有或没有酮酸中毒的糖尿病性昏迷、糖尿病性高渗性昏迷、低血糖昏迷、高血糖昏迷、糖尿病性酸中毒、糖尿病性酮酸中毒、内毛细血管肾小球硬化、基-威综合征、糖尿病性肌萎缩、糖尿病性自主神经病、糖尿病性单一神经病变、糖尿病性多神经病、糖尿病性自主神经病、糖尿病性血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性溃疡、糖尿病性关节病或糖尿病性肥胖症。

29.根据权利要求27的药物组合物，用于预防或治疗选自下述的脂类代谢(即血脂异常)的代谢疾病及其继发的并发症和病症：高胆固醇血症、血脂异常、家族性高胆固醇血症、Fredrickson’s高脂蛋白血症、高β-脂蛋白血症、高脂血症、低密度脂蛋白型[LDL]高脂蛋白血症、纯高甘油酯血症、内源性高甘油酯血症、单纯高胆固醇血症、单纯高甘油三酯血症，选自下述的心血管疾病：高血压、局部缺血、静脉曲张、视网膜静脉闭塞、冠心病、心绞痛、心肌梗死、狭心症、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、肾小球病、肾小管间质病症、肾衰竭、血管狭窄，脑血管病症或脑卒中。

30.根据权利要求29的药物组合物，用于预防或治疗I型糖尿病或II型糖尿病或LADA及其继发的并发症和病症。

31.根据权利要求25或26的药物组合物，用于预防或治疗造血功能障碍。

32.根据权利要求28或29的药物组合物，用于预防或治疗II型糖尿病及其继发的并发症和病症。

33.根据权利要求25或26的药物组合物，用于预防或治疗肥胖症。

34.根据权利要求24至33中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物与其它治疗剂组合同时或顺序向患者给药。

35.根据权利要求34的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自抗糖尿病剂、降脂剂、心血管剂、抗高血压剂、利尿剂、血小板聚集抑制剂、抗肿瘤剂或抗-肥胖剂。

36.根据权利要求34或35的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自：人NPH胰岛素、人类慢或特慢胰岛素、赖脯胰岛素、胰岛素Asptart或甘精胰岛素、阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、艾司洛尔、塞利洛尔、他林洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、心得安、布拉洛尔、喷布洛尔、甲吲洛尔、索他洛尔、卡替洛尔、纳多洛尔、卡维地洛、弥新平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼索地平、地尔硫卓、依那普利、维拉帕米、戈洛帕米、喹那普利、卡托普利、赖诺普利、贝那普利、雷米普利、培哚普利、福辛普利、群多普利、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦、氢氯噻嗪、吡咯他尼、氯噻酮、美夫西特、呋塞米、苄氟噻嗪、氨苯喋啶、双肼屈嗪、阿司匹林、替罗非班-HCl、双嘧达莫、triclopidin、伊洛前列素-氨丁三醇、依替巴肽、氯吡格雷、piratecam、阿昔单抗、曲匹地尔、辛伐他汀、苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、乙羟茶碱、氯贝丁酯、依托贝特、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、考来烯胺、考来替泊-HCl、烟酸占替诺、烟酸肌醇、阿西莫司、奈必洛尔、硝酸甘油、单硝酸异山梨醇酯、二硝酸异山梨醇酯、四硝酸季戊四醇酯、吲达帕胺、西拉普利、乌拉地尔、依普罗沙坦、尼伐地平、美托洛尔、多沙唑嗪、吗多敏、莫沙维林、醋丁洛尔、哌唑嗪、曲匹地尔、可乐定、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、表鬼臼素衍生物、依托泊苷、替尼泊苷、烷化剂、亚硝基脲、N-lost类似物、cycloplonphamid、estamustin、美法仑、异环磷酰胺、米托蒽醌、伊达比星、多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素、达托霉素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、fluoroarabin、吉西他滨、硫鸟嘌呤、卡培他滨、阿霉素/柔红霉素、阿拉伯糖苷/阿糖胞苷、4-HC或其它磷酰胺。

37.根据权利要求26至36中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物适合于口服、非肠道(例如经支气管肺)、定位或局部施用。

38.药物组合物，其包含在权利要求1至19的任一项中定义的化合物，用于治疗或预防细胞因子相关病症。

39.根据权利要求38的药物组合物，其中所述药物组合物与其它治疗剂组合同时或顺序向患者给药。

40.根据权利要求39的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自：组胺拮抗剂、速激肽拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、白细胞三烯、抗哮喘药、NSAID、解热药、皮质类固醇、抗生素、止痛药、排尿酸药、化疗剂、抗痛风剂、支气管扩张药、环氧合酶-2抑制剂、甾体类、5-脂氧合酶抑制剂、免疫抑制剂、白细胞三烯拮抗剂、细胞生长抑制剂、抗细胞因子的抗体或其片段和细胞因子受体的可溶性部分(片段)。

41.根据权利要求39或40的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自：氯马斯汀、苯海拉明、茶苯海明、异丙嗪、西替利嗪、阿司咪唑、左卡巴斯汀、氯雷他定、特非那定、阿司匹林、水杨酸钠、双水杨酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、奥沙拉嗪、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、托美丁、酮咯酸、bethamethason、布地奈德、chromoglycinic酸、二甲硅油、西甲硅油、多潘立酮、甲氧氯普胺、醋炎痛、奥沙西罗、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、奥沙普秦、甲芬那酸、甲氯灭酸、保泰松、羟保泰松、阿扎丙宗、尼美舒利、安乃近、来氟米特、依托昔布、氯那唑酸、迷索前列醇、对乙酰氨基酚、醋氯芬酸、伐地考昔、帕瑞考昔、塞来考昔、异丙安替比林、可待因、噁丙嗪、氨苯砜、泼尼松、氢化泼尼松、曲安西龙、右布洛芬、地塞米松、氟尼缩松、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、茶碱、咖啡因、萘普生、葡糖胺硫酸盐、依那西普、酮洛芬、阿达木单抗、透明质酸、消炎痛、proglumetacine二马来酸盐、羟氯喹、氯喹、英夫利昔单抗、依托芬那酯、金诺芬、金、[²²⁴Ra]氯化镭、噻洛芬酸、右酮洛芬(氨丁三醇)、氯泼尼醇、金硫丁二钠金硫葡糖、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、卡马西平、氯诺昔康、氟可龙、双氯芬酸、依利佐单抗、伊达比星、多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素、达托霉素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、fluoroarabin、吉西他滨、硫鸟嘌呤、卡培他滨、阿霉素/柔红霉素、阿拉伯糖苷/阿糖胞苷、4-HC或其它的磷酰胺、青霉胺、透明质酸制剂、粘多糖多硫酸酯、葡糖胺、MTX、TNF受体的可溶性片段和抗TNF的抗体。

42.根据权利要求38至41中任一项的药物组合物，其中所述细胞因子相关疾病选自：慢性炎症或急性炎症、慢性炎性关节炎、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎、痛风性关节炎；银屑病、红皮性银屑病、脓疱性银屑病、炎性肠病、节段性回肠炎和相关病症、溃疡性结肠炎、结肠炎、憩室炎、肾炎、尿道炎、输卵管炎、卵巢炎、子宫肌内膜炎、脊椎炎、系统性红斑狼疮和相关病症、多发性硬化症、哮喘、脑膜炎、脊髓炎、脑脊髓炎、脑炎、静脉炎、血栓性静脉炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺病、变应性鼻炎、心内膜炎、骨髓炎、风湿热、风湿性心包炎、风湿性心内膜炎、风湿性心肌炎、风湿性二尖瓣病、风湿性主动脉瓣病、前列腺炎、前列腺膀胱炎、强直性脊柱炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽炎、风湿性多肌痛、肩腱炎或滑囊炎、痛风、假性痛风、血管炎、选自下述的甲状腺的炎症疾病：肉芽肿性甲状腺炎、淋巴细胞性甲状腺炎、侵袭性纤维性甲状腺炎、急性甲状腺炎；桥本甲状腺炎、川崎病、雷诺现象、舍格伦综合征、神经炎性疾病、败血症、结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎、视神经炎、耳炎、淋巴结炎、nasopaharingitis、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎、会厌炎、支气管炎、肺炎、口腔炎、龈炎、食管炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆囊炎、肾小球肾炎、肺出血肾炎疾病、新月体性肾小球肾炎、胰腺炎、皮炎、子宫肌内膜炎、子宫肌炎、子宫炎、子宫颈炎、子宫颈内膜炎、外宫颈炎、子宫旁炎、结核病、阴道炎、外阴炎、矽肺、结节病、肺尘埃沉着病、炎性多关节病、银屑病性关节炎、肠纤维化、支气管扩张和肠病性关节病。

43.根据权利要求42的药物组合物，用于治疗或预防慢性炎症或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、COPD、炎性肠病、感染性休克、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化症和哮喘。

44.根据权利要求26至43中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物适合于口服、非肠道(例如经支气管肺)、定位或局部施用。