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CN101516867A - 具有止痛作用的芳基磺酰胺 - Google Patents

具有止痛作用的芳基磺酰胺 Download PDF

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CN101516867A
CN101516867A CNA2007800345486A CN200780034548A CN101516867A CN 101516867 A CN101516867 A CN 101516867A CN A2007800345486 A CNA2007800345486 A CN A2007800345486A CN 200780034548 A CN200780034548 A CN 200780034548A CN 101516867 A CN101516867 A CN 101516867A
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CN
China
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mmol
alkyl
product
group
expression
Prior art date
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Pending
Application number
CNA2007800345486A
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艾里斯·考夫曼-赫夫纳
诺伯特·豪依尔
雷纳·沃尔特
海纳·埃贝尔
亨利·杜兹
安杰洛·切西
安妮特·舒勒-梅茨
英戈·康尼茨基
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

本发明涉及具有有价值的性质的通式I的化合物、其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐，其中A、B、D、Y、R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1中定义，其制备方法，以及包含药理有效量的化合物的药物、其制备方法及其用途。

Description

具有止痛作用的芳基磺酰胺
本发明涉及具有有价值性质的通式I的化合物
Figure A20078003454800871
其中A、B、D、Y、R1、R2、R3、R4及R5如权利要求1所定义，其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐，及其制备方法，包含药理学上有效的化合物的药物，及其制备方法及其用途。
发明详述
上述通式I的第一个实施方案中，
A表示化学键、C1-4-亚烷基或-CH2-C(O)-，
B表示化学键、C1-3-亚烷基、-O-或-C(O)-，
D表示通式II的基团
Figure A20078003454800872
Y表示任选被基团R2取代的C1-6-亚烷基，其中亚甲基可另外被Y1替代，以及
Y1表示-O-、-S-、-S(O)-、-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-C(O)-N(R2)-、-C(O)-、-CH(芳基)-、C3-6-亚环烷基或-S(O)2-，
R1表示C3-7-环烷基-或芳基-、杂芳基-或芳基-C1-3-烷基-，各基团可被1、2、3或4个R1.1基团取代，而基团R1.1可相同或不同，以及
R1.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、F3C-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，
R2表示H或C1-3-烷基-，而各亚甲基可被至多2个氟原子取代，并且各甲基可被至多3个氟原子取代，或也表示H3C-C(O)-，
R3表示
a)C1-6-亚烷基，
b)被R3.1单、二或三取代的C3-6-亚环烷基，
c)被R3.1单或二取代的C5-7-亚环烷基，其通过不饱和键与苯环稠合，
d)-N(R2)，
e)被R3.1单或二取代的亚芳基，
f)被R3.1单或二取代的亚杂芳基，
g)被R3.1单或二取代的饱和的4至7元杂环，
h)被R3.1单或二取代的不饱和的5至7元杂环，其通过不饱和键与一或两个苯环稠合，或者
i)被R3.1单或二取代的饱和的8至10元氮杂双环基团，
且在各种情形下基团R3.1可相同或不同，且
R3.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，或者
当B不为基团-O-时，R3也表示-O-，
R4表示a)-O-，
b)-C(O)O-，
c)-C(O)NR2-，
d)-NR2-，
e)-NR2-NR2-，
f)C3-7-亚环烷基，
g)C1-6-亚烷基，
h)被R4.1单或二取代的亚芳基，
i)被R4.1单或二取代的亚杂芳基，
j)被R4.1单或二取代的4至7元饱和的杂环，
k)被R4.1单或二取代的饱和的8至10元二氮杂-杂双环基团，
l)被R4.1单或二取代的5至7元不饱和的杂环，其通过不饱和键与一或两个苯环稠合，或者
m)饱和的9至11元二氮杂-螺环基团，
在各种情形下基团R4.1可相同或不同，且
R4.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，
R5表示H、HO-、C1-8-烷基-、任选被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基、H2N-、C1-4-烷基-NH-、(C3-6-环烷基)-NH-、(C1-4-烷基)2N-、(C1-4-烷基)(C3-6-环烷基)N-、(环丙基甲基)(甲基)N-、H2N-C(O)-、被R5.1单或二取代的苯基、被R5.1单或二取代的杂芳基，或被R5.1单或二取代的4至7元饱和的杂环，在各种情形下基团R5.1可相同或不同，且
R5.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-、(C1-3-烷基)2N-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
本发明的第2个实施方案包括上述通式I的化合物，其中
A表示化学键或C1-4-亚烷基，
B表示化学键、C1-3-亚烷基、-O-或-C(O)-，
D表示通式II的基团
Y表示任选被基团R2取代的C1-4-亚烷基，其中亚甲基可另外被Y1替代，以及
Y1表示-O-、-S-、-S(O)-、-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-C(O)-N(R2)-、-C(O)-、-CH(芳基)-或-S(O)2-，
R1表示C3-7-环烷基-或芳基-、杂芳基-或芳基-C1-3-烷基，各基团可被1、2、3或4个R1.1基团取代，而基团R1.1可相同或不同，且
R1.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，
R2表示H或C1-3-烷基，且各亚甲基可被至多2个氟原子取代，并且各甲基可被至多3个氟原子取代，
R3表示C1-6-亚烷基、被R3.1单或二取代的亚芳基，被R3.1单或二取代的亚杂芳基，被R3.1单或二取代的饱和的4至7元杂环或被R3.1单或二取代的不饱和的5至7元杂环，在各种情形下R3.1可相同或不同，且
R3.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，
R4表示-O-、-C(O)O-、-C(O)NR2-、-NR2-、-NR2-NR2-、C3-7-亚环烷基、C1-6-亚烷基、被R4.1单或二取代的亚芳基、被R4.1单或二取代的亚杂芳基、被R4.1单或二取代的4至7元饱和的杂环，或被R4.1单或二取代的5至7元不饱和的杂环，在各种情形下基团R4.1可相同或不同，且
R4.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，
R5表示H、C1-8-烷基-、任选被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基、H2N-、C1-4-烷基-NH-、(C1-4-烷基)2N-、H2N-C(O)-、被R5.1单或二取代的杂芳基，或被R5.1单或二取代的4至7元饱和的杂环，在各种情形下基团R5.1可相同或不同，且
R5.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
本发明的第3个实施方案包括上述通式I的化合物，其中
A表示化学键、C1-4-亚烷基或-CH2-C(O)-，
B表示化学键、C1-2-亚烷基、-O-或-C(O)-，
D表示通式II的基团
Figure A20078003454800901
Y表示C1-4-亚烷基或选自下列的基团
Figure A20078003454800902
Figure A20078003454800911
R1表示芳基-或杂芳基-，各基团可被1、2、3或4个基团R1.1取代，而基团R1.1可相同或不同，且
R1.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、F3C-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，
R2表示H、H3C-、H5C2-、异丙基、F3C-CH2-、F2CH-CH2-或FH2C-H2C-，
R3表示C1-4-亚烷基、-N(R2)-或选自下列的基团
Figure A20078003454800912
Figure A20078003454800921
Figure A20078003454800931
其中
R3.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，或
当B不为基团-O-时，R3也表示-O-，
R4表示C1-4-亚烷基、C3-7-亚环烷基、-O-或选自下列的基团
Figure A20078003454800932
Figure A20078003454800941
R5表示H、C1-8-烷基、C3-7-环烷基-、HO-、(C1-3-烷基)-O-、(C1-4-烷基)-NH-、(C3-6-环烷基)-NH-、(C1-4-烷基)2N-、(C1-4-烷基)(C3-6-环烷基)N-、(环丙基甲基)(甲基)N-、H2N-C(O)-，或
R5表示选自下列的基团
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
本发明的第四个实施方案包括上述通式I的化合物，其中
A表示化学键或C1-3-亚烷基，
B表示化学键、C1-2-亚烷基-、-O-或-C(O)-，
D表示通式II的基团
Figure A20078003454800951
Y表示C1-4-亚烷基或选自下列的基团
Figure A20078003454800952
R1表示芳基-或杂芳基-，各基团可被1、2、3或4个基团R1.1取代，而基团R1.1可相同或不同，且
R1.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，
R2表示H、H3C-、H5C2-、异丙基、F3C-CH2-、F2CH-CH2-或FH2C-H2C-，
R3表示C1-4-亚烷基或选自下列的基团
Figure A20078003454800953
Figure A20078003454800961
其中
R3.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，
R4表示C1-4-亚烷基、-O-或选自下列的基团
Figure A20078003454800962
R5表示H、C1-8-烷基、C3-7-环烷基-、(C1-4-烷基)-NH-、(C1-4-烷基)2N-、H2N-C(O)-，或
R5表示选自下列的基团
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
本发明的第五个实施方案包括上述通式I的化合物，其中
A表示化学键、C1-3-亚烷基或-CH2-C(O)-，
B表示化学键、C1-2-亚烷基、-O-或-C(O)-，
D表示通式II的基团
Y表示选自下列的基团
R1表示选自下列的基团
R2表示H、H3C-、H5C2-或FH2C-H2C-，
R3表示C1-4-亚烷基、-NH-、-N(CH3)-或选自下列的基团
Figure A20078003454800991
Figure A20078003454801001
或者
当B不表示基团-O-时，R3也表示-O-，
R4表示C1-4-亚烷基、C3-7-亚环烷基、-O-或选自下列的基团
Figure A20078003454801002
Figure A20078003454801011
R5表示H、HO-、C1-5-烷基、C3-5-环烷基-、H2N-、(C1-2-烷基)-NH-、(C3-6-环烷基)-NH-、(C1-2-烷基)2N-、(C1-4-烷基)(C3-6-环烷基)N-、(环丙基甲基)(甲基)N-、H2N-C(O)-，或
R5表示选自下列的基团
Figure A20078003454801012
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
本发明第六方面的实施方案包括上述通式I的化合物，其中
A表示化学键或C1-3-亚烷基，
B表示化学键、C1-2-亚烷基、-O-或-C(O)-，
D表示通式II的基团
Y表示选自下列的基团
R1表示选自下列的基团
Figure A20078003454801023
R2表示H、H3C-、H5C2-或FH2C-H2C-，
R3表示C1-4-亚烷基或选自下列的基团
Figure A20078003454801024
Figure A20078003454801031
R4表示C1-4-亚烷基、-O-或选自下列的基团
Figure A20078003454801032
R5表示H、C1-5-烷基、H2N-、(C1-2-烷基)-NH-、(C1-2-烷基)2N-、H2N-C(O)-，或
R5表示选自下列的基团
Figure A20078003454801041
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
本发明第七个实施方案包括上述通式I的化合物，其中A、B、D、Y、R2、R3、R4及R5如上述第一至第六实施方案所定义，并且
R1表示基团
Figure A20078003454801042
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
本发明的第八个实施方案包括上述通式I的化合物，其中A、B、D、Y、R2、R3、R4及R5如上述第一至第六实施方案所定义，并且
R1表示基团
Figure A20078003454801043
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
本发明的第九个实施方案包括上述通式I的化合物，其中A、B、R1、R3、R4及R5如上述第一至第八实施方案所定义，并且
-D-Y-一起表示选自下列的基团
Figure A20078003454801044
并且
R2表示H或C1-3-烷基-，
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
本发明的第十个实施方案包括上述通式I的化合物，其中
A表示化学键，
B表示化学键，
-D-Y-一起表示选自下列的基团：
R1表示基团
Figure A20078003454801052
R2表示H或C1-3-烷基，其中个亚甲基可被至多2个氟原子取代，以及甲基可被至多3个氟原子取代，
R3表示C4-6-亚环烷基，
R4表示饱和的6-或7-元二氮杂杂环，和
R5表示C1-3-烷基或C3-5-环烷基，
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
下列是提及的最特别优选的上述通式I化合物的实例：
Figure A20078003454801053
Figure A20078003454801061
Figure A20078003454801071
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Figure A20078003454801701
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Figure A20078003454801721
Figure A20078003454801731
Figure A20078003454801741
Figure A20078003454801751
Figure A20078003454801761
Figure A20078003454801771
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
使用的术语及定义
除另有说明，所有的取代基彼此独立。例如，如果一组中有多个C1-6-烷基取代基，在存在3个C1-6-烷基取代基的情况下，各取代基彼此独立，一个可以表示甲基、一个可以表示正丙基及一个表示叔丁基。
在本申请的范围内，在可能的取代基定义中，这些取代基也可以结构式的形式表示。如果取代基结构式中存在星号，应当理解为其是分子中其余部分的连接点。
根据本发明的主题也包括这些化合物，包括其盐，其中一或多个氢原子，例如一、二、三、四个或五个氢原子被氘替代。
术语“C1-2-烷基”(包括其作为其他基团的一部分)表示具有1至2个碳原子的烷基，术语“C1-3-烷基”表示具有1至3个碳原子的支链或直链烷基，术语“C1-4-烷基”表示具有1至4个碳原子的支链或直链烷基，术语“C1-5-烷基”表示具有1至5个碳原子的支链或直链烷基，术语“C1-6-烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链烷基，并且术语“C1-8-烷基”表示具有1至8个碳原子的支链或直链烷基。实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基及辛基。下述缩写也可任选用于上述基团：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu，t-Bu等。除另有说明，定义丙基、丁基、戊基、己基、庚基及辛基包括所讨论基团的所有可能异构体形式。因而，例如，丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等等。
此外，上述术语也包括其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代及各甲基可被至多3个氟原子取代的那些基团。
术语“C1-2-亚烷基”表示具有1或2个碳原子的支链或直链亚烷基，术语“C1-3-亚烷基”(包括其作为其他基团的一部分)表示具有1至3个碳原子的支链或直链亚烷基，术语“C1-4-亚烷基”表示具有1至4个碳原子的支链或直链亚烷基，术语“C1-6-亚烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链亚烷基，并且术语“C2-4-亚烷基”表示具有2至4个碳原子的支链或直链亚烷基。实例包括：亚甲基、亚乙基、乙烷-1，1-二基、亚丙基、丙烷-2，2-二基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。除另有说明，定义亚丙基及亚丁基包括具有相同碳原子数的所有可能异构体形式。因而，例如，亚丙基也包括1-甲基亚乙基并且亚丁基包括1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。
此外，上述术语也包括其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代的那些基团。
术语“C3-5-环烷基”表示具有3至5个碳原子的环烷基，术语“C3-6-环烷基”表示具有3至6个碳原子的环烷基，并且术语“C3-7-环烷基”(包括其作为其他基团的一部分)表示具有3至7个碳原子的环烷基。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。除另有说明，环烷基可被一或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团取代。
术语“C3-6-亚环烷基”(包括其作为其他基团的一部分)表示具有3至6个碳原子的亚环烷基，术语“C3-7-亚环烷基”表示具有3至7个碳原子的亚环烷基，并且术语“C4-6-亚环烷基”表示具有4至6个碳原子的亚环烷基。实例包括：亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基。除另有说明，亚环烷基可被一或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团取代。
C4-或C5-亚环烷基团可在1，2位或在1，3位与分子的其余部分相连接，优选在1，3位。C6-或C7-亚环烷基团可在1，2位、1，3位或在1，4位，优选在1，3位与分子的其余部分相连接。
术语“C5-7-亚环烯基”(包括其作为其他基团的一部分)表示具有5至7个碳原子的环烯基，其包括不饱和的键，并可通过该不饱和的键与苯环稠合。实例包括：亚环戊烯基、亚环己烯基或环庚烯基：
Figure A20078003454801791
除另有说明，亚环烯基可被一或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团取代。
术语“饱和的杂环”表示四、五、六或七元杂环，包含1、2或3个选自氧、硫及氮的杂原子。环可通过碳原子和/或可通过氮原子(若存在)或通过2个碳原子或通过两个氮原子与分子连接。尽管被术语“杂环”包含，术语“非芳香杂环”表示饱和的五、六或七元环。实例包括：
Figure A20078003454801801
术语“饱和的二氮杂-杂环”表示包含两个氮原子的六或七元杂环。环可通过两个氮原子与分子的其余部分相连接。实例包括：
Figure A20078003454801802
术语“饱和的氮杂双环”表示包含氮原子的八、九或十元杂双环。环可通过碳原子和氮原子与分子的其余部分相连接。实例包括：
Figure A20078003454801803
术语“饱和的二氮杂-杂双环”表示包含两个氮原子的八、九或十元杂双环。环可通过两个氮原子与分子的其余部分相连接。实例包括：
Figure A20078003454801804
术语“不饱和的杂环”表示不饱和的五-，六-或七元单或双杂环，其可包含1、2或3个选自氧、硫及氮的杂原子，并通过不饱和的键与1或2个苯环稠合。杂环可通过碳原子和/或可通过氮原子(若存在)或通过2个碳原子或通过两个氮原子与分子连接。实例包括：
Figure A20078003454801805
Figure A20078003454801811
术语“饱和的二氮杂-螺环”表示九-，十-或十一元螺环，其包含两个氮原子。螺环基团通过两个氮原子与分子的其余部分相连接。实例包括：
Figure A20078003454801812
术语“芳基”(包括其作为其他基团的一部分)表示具有6或10个碳原子的芳环系。实例为苯基、1-萘基或2-萘基；优选的芳基为苯基及1-萘基；特别优选的芳基为苯基。除另有说明，芳香基团可被一或多个选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴及碘的基团取代，而基团可相同或不同。
术语“杂芳基”表示五或六元杂芳基或9-11元双环杂芳基，其可包含1、2或3个选自氧、硫及氮的杂原子，并且另外地包含足够的共轭双键以形成芳香体系。五-或六元杂芳基的实例如下：
Figure A20078003454801813
Figure A20078003454801821
除另有说明，前述杂芳基可被一或多个选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴及碘的基团取代，而基团可相同或不同。双环杂芳环可优选在苯基上被取代。
术语“亚芳基”(包括其作为其他基团的一部分)表示具有6或10个碳原子的芳环系。实例包括：亚苯基，1-亚萘基或2-亚萘基，优选的亚芳基为亚苯基。除另有说明，芳香基团可被一或多个基团选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴及碘的基团取代。在各种情形下，这些芳环系通过碳原子在彼此独立的两个位置与分子的其余地方相连接。
术语“亚杂芳基”表示五-或六元杂芳基或9-11元双环杂芳基，其可包含1、2或3个选自氧、硫及氮的杂原子，并且另外地包含足够的共轭双键以形成芳香体系。这些杂芳基通过碳和/或氮原子在彼此独立的两个位置连接。下述是五-或六元杂芳基的实例：
Figure A20078003454801822
除另有说明，杂芳基可被一或多个选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴及碘的基团取代。优选地，上述5-10元双环杂芳基的取代基在苯环上。
如果它们包含合适的碱性官能团，例如氨基，通式I的化合物可转变为，特别是用于药学用途，其与无机酸或有机酸形成生理上可接受的盐。为此目的无机酸的实例包括氢溴酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，而可用的有机酸包括苹果酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸或柠檬酸。此外，分子中任何叔胺基团可季铵化，烷基卤化物用于该反应。根据本发明，碘甲烷优选用于季铵化。
此外，通式的化合物I，如果其包含合适的羧酸官能团，如果需要，可与无机或有机碱形成其加成盐。无机碱的实例包括碱或碱土金属氢氧化物，例如，氢氧化钠或氢氧化钾，或碳酸盐、氨水、氢氧化锌或铵；有机胺的实例包括二乙基胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺或二环己基胺。
根据本发明的化合物可以消旋体存在，条件是其仅有一个手性元素，但也可获得纯的对映异构体，即(R)或(S)型。
然而，本申请也包括各非对映异构体对中的单个对映异构体或其混合物，其在通式的化合物I中存在多于一个手性元素时获得，以及获得组成上述消旋体的各光学活性的对映异构体。
本发明涉及的讨论化合物任选地以各光学异构体、各对映异构体或其消旋体的混合物的形式，互变异构体以及游离碱或与可药用酸，例如与氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸-或有机酸-例如草酸、富马酸、二羟乙酸或甲磺酸形成相应的加成盐的形式存在。
制备方法
根据本发明，通式I的化合物可通过本身已知的方法获得，例如通过下述方法：
方案1
Figure A20078003454801831
方案1所示的通式III的羧酸(其中所有基团如上所定义)，与通式IV的胺(其中所有基团如上所定义)，连接形成通式Ia的酰胺(其中所有基团如上所定义)，可使用形成酰胺的常规方法操作。
偶合优选使用已知的肽化学方法(参见例如，Houben-Weyl，methoden derOrganischen Chemie，Vol.15/2)，例如使用碳二亚胺，例如，二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N-N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或四氟硼酸盐(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)。通过加入1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)可使反应加速。偶合通常地与等摩尔量的偶合成分及偶合试剂在溶剂，例如二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物存在下，反应温度在-30℃及+30℃之间，优选地在-20℃及+25℃之间。如果必要，N-乙基-二异丙基胺(Hünig base)优选用作额外的辅助碱。
连接的其它方法包括将通式III的羧酸(其中所有基团如上所定义)，转变为通式V的酰氯(其中所有基团如上所定义)，及随后与通式IV的胺(其中所有基团如上所定义)反应。通式V的酰氯的合成使用文献已知的方法(见例如，Houben-Weyl，methoden der Organischen Chemie，vol.E5/1)。
通式III的羧酸(其中所有基团如上所定义)用作起始原料，按文献已知方法获得，例如采用方案2至7的合成方法。
方案2
Figure A20078003454801851
通式VI的磺酰氯(其中R1如上所定义)，或者文献已知或者可以购买。它们可以在标准条件下与通式H2N-R2，VIIIa或VIIIb的胺反应，得到通式VII、X或XI的磺酰胺(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-6-烷基)。反应任选在碱例如三乙胺、DIPEA或吡啶及惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃存在的条件下，在0℃至100℃通常反应1-24小时。
通式VII的磺酰胺与通式IX的卤化物(其中Hal1表示氯或溴)反应，使用文献已知的方法，例如在碱碳酸钠或碳酸钾的辅助下在二甲基甲酰胺或四氢呋喃中在0℃至100℃之间反应。
通式XI的羧酸酯(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基)的水解，以获得通式XII的羧酸(其中R1及R2如上所定义及n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基)，在已知的条件下进行，例如使用碳酸锂或碳酸钠在甲醇和/或四氢呋喃水溶液中反应。
方案3
制备通式XIV的磺酰胺按照方案2所述方法进行。
通式XIV磺酰胺(其中R1及R2如上所定义，条件是R2不表示氢原子，及n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基)的羟基烷基化，使用文献中已知的反应条件，例如在2-相条件下使用相转移催化剂，在强无机碱例如氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液及使用惰性溶剂例如甲苯在0℃至100℃下反应。
通式XVI的叔丁基酯(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基及R7表示氢原子或C1-3-烷基)的解离，使用文献已知的方法(见例如，Philip J.
Figure A20078003454801862
Protecting group，3rd Edition，2005，由Georg Thieme出版)。
方案4
Figure A20078003454801863
通式XIV化合物(其中R1及R2如上所定义，条件是R2不表示氢原子，及n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基)的羟基的磺化，使用通式R8SO2Cl的磺酰氯(其中R8表示C1-3-烷基或任选被C1-3-烷基取代的苯基)，以形成通式XVIII的化合物(其中所有基团如上所定义)，采用标准反应条件进行，典型地在碱例如DMAP和/或吡啶及惰性溶剂例如二氯甲烷或THF存在下在-5℃至35℃反应。液体碱例如吡啶可同时用作碱及溶剂。
通式VII的胺的随后烷基化以形成通式XIX的化合物(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基及R6表示C1-6-烷基)，方便地在溶剂例如甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷、乙腈或吡啶中进行，例如温度在0℃及150℃之间，并且方便地在碱例如吡啶、三乙胺、DIPEA、碳酸钾、叔丁醇钾或甲醇钠的存在下，烷基磺酸酯作为离去基团.
通式XIX的羧酸酯的水解以形成通式XX的羧酸，如方案2所述进行。
方案5
Figure A20078003454801871
通式XVIII的化合物(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基及R8表示C1-3-烷基或任选被C1-3-烷基取代的苯基)的Finkelstein反应，以形成通式XXI的卤化物(其中R1及R2如上所定义及n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-3-烷基)，采用已知反应条件进行(见例如，H.Finkelstein，Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 43，1910，1528)。
随后甘氨酸酯的烷基化如方案4所述(R2≠H)进行。
通式XXIII的化合物胺官能团以常用的保护基PG采用已知的方法保护。选定的保护基为在非氢解的条件下裂解。优选的保护基为Boc。保护基化学的概述参见Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，Protective group inorganic Synthesis，Second Edition，1991，published by John Wiley and Sons，and in Philip J.
Figure A20078003454801881
Protecting group，3rd Edition，2005，published byGeorg Thieme。
通式XXIII的羧酸酯的裂解以形成通式XXIV的羧酸，按照方案2进行。
方案6
Figure A20078003454801882
通式XXV的硫醇(其中n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-6-烷基)的烷基化，以得到通式XXVI的化合物(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-6-烷基)，方便地在溶剂例如甲苯、氯苯、DMF、DMSO、二氯甲烷、乙腈或吡啶中进行，例如温度在0℃及150℃之间并且方便地在碱例如吡啶、三乙胺、DIPEA、碳酸钾、叔丁醇钾或甲醇钠存在下，而烷基磺酸酯作为离去基团。
通式XXVI羧酸酯的水解以形成通式XXVII的羧酸，其中所有基团如上所定义，如方案2所述进行。
方案7
Figure A20078003454801891
通式XII的羧酸(其中R1及R2如上所定义及n表示数字1、2、3或4)，与通式VIII的氨基酸(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-6-烷基)的酰胺连接，以得到通式XXVIII的酰胺(其中R1及R2如上所定义，n表示数字1、2、3或4及R6表示C1-6-烷基)，如方案1所述进行。
如方案2所述，通式XXVIII的羧酸酯解离形成通式XXIX的羧酸，其中R1及R2如上所定义及n表示数字1、2、3或4。
通式IV的胺用作起始材料，可购买或如文献公开的方法获得，例如采用方案8至12所述的合成方法，其中R1.1如上所定义，Hal1表示氯或溴原子及Hal2表示氟、氯或溴原子或基团R9。
方案8
Figure A20078003454801892
通式XXX的胺(其中R9表示C1-3-烷基)与通式XXXI的卤代硝基苯(其中R1.1如上所定义及Hal2表示氟、氯或溴原子或基团R9)的反应，使用已知的方法，例如在溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中并且方便地在合适的碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，采用的温度在20℃至160℃之间。如果通式XXX的胺为液体，反应也可以不用溶剂及额外的碱。
还原硝基以形成通式XXXIII苯胺(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)，采用标准反应条件(见例如，Richard C.Larock，Comprehensiveorganic Transformations，1989，VCH)，优选采用标准的催化氢化条件，使用催化剂例如钯-炭或阮内镍在例如甲醇或乙醇溶剂中进行。
方案9
Figure A20078003454801901
通式XXX的化合物(其中R9表示C1-3-烷基)与通式XXXIV的化合物(其中R1.1如上所定义及Hal2表示氟、氯或溴原子或基团R9)的反应以得到通式XXXV的化合物(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)，如所述方案8进行。
还原通式XXXV的腈以形成通式XXXVI的胺(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)，可采用标准的催化氢化条件进行，使用催化剂例如阮内镍在例如氨的甲醇或乙醇溶液中，或使用还原剂例如氢化铝锂或硼氢化钠在溶剂例如四氢呋喃，任选存在三氯化铝。
甲酰化通式XXXVI的胺以形成通式XXXVII化合物，其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基，方便地在溶剂例如二氯甲烷，例如在温度40℃至70℃及在乙酸酐及甲酸存在下进行。
氨基甲酸酯形成获得通式XXXVIII的化合物(其中R1.1如上所定义，R6表示C1-6-烷基及R9表示C1-3-烷基)，采用已知的方法，例如使用氯甲酸酯或Boc酸酐在碱例如三乙胺或氢氧化钠溶液及溶剂例如THF或二氧六环存在下进行。
还原甲酰基或氨基甲酸酯以获得通式XXXIX的化合物(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)，采用标准反应条件，优选使用还原剂例如氢化铝锂及在溶剂例如四氢呋喃使用在50℃至100℃之间的反应温度。
方案10
Figure A20078003454801911
通式XXX的化合物(其中R9表示C1-3-烷基)与XL(其中R1.1如上所定义及Hal2表示氟、氯或溴原子或基团R9)的卤-氮交换反应以制备通式XLI的化合物(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)，如方案8所述进行。
通式XLI的苯甲醛(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)与通式H2NR2的胺(其中R2如上所定义)反应，获得通式XLII的化合物(其中R1.1及R2如上所定义及R9表示C1-3-烷基)，为还原胺化反应。采用已知方法，例如使用还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠，方便地在溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中进行，任选加入乙酸。
方案11
通式XXX的胺(其中R9表示C1-3-烷基)，与通式XLIII的卤代硝基吡啶(其中R1.1如上所定义及Hal1表示氯或溴原子)的反应，采用已知方法，例如在溶剂例如四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇或DMSO中进行，并且方便地在合适的碱例如三乙胺，氢氧化钠溶液或碳酸钾存在及温度在20℃至100℃之间进行。
通式XLIV化合物(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)的硝基的随后还原，以获得通式XLV的化合物(其中R1.1如上所定义及R9表示C1-3-烷基)，如方案8所述进行。
方案12
Figure A20078003454801922
通式XLVI的羧酸(其中所有基团如上所定义)与通式H2NR2的胺(其中R2如上所定义)的酰胺连接反应，形成通式XLVII的酰胺(其中所有基团如上所定义)，如方案1所述进行。
还原通式XLVII的酰胺获得通式XLVIII的胺，其中所有基团如上所定义，采用标准反应条件，优选地在还原剂例如氢化铝锂以及溶剂例如四氢呋喃存在，温度在40℃至100℃之间进行。
hBK1受体结合方法的描述
将表达hBK1受体的CHO细胞在Dulbecco’s改良培养基中培养。除去融合培养中的培养基，以PBS缓冲液洗涤细胞，刮擦并离心分离。然后将细胞悬浮匀浆，将匀浆物离心、再悬浮。测定蛋白含量，并将如此制备的膜在-80℃冷冻。
解冻后，取200μl的匀浆物(50至100μg的蛋白/测定)在室温与0.5至1.0nM的kallidin(DesArg10，Leu9)，[3，4-prolyl-3，43H(N)]及渐增浓度的测试物质一起以250μl总体积孵育60分钟。通过聚乙烯亚胺(0.3％)预处理的GF/B玻璃纤维滤器快速过滤终止孵育。以TopCount NXT测定蛋白结合的放射活性。非特异性结合被定义为在1.0μM的kallidin(DesArg10，Leu9)，[3，4-prolyl-3，43H(N)]存在下结合的放射性。浓度/结合曲线的分析采用计算机辅助的非线性曲线拟合。使用如此获得的数据确定与测试物对应的Ki。
为了证实具有不同结构的通式I的化合物显示良好至非常好的缓激肽-B1-受体(bradykinin-B1-receptor)拮抗效果，下表给出了根据上述测试方法获得的Ki值。应当指出的是选择这些化合物考虑了其不同的结构并非为了强调这些具体的化合物。
  实施例   Ki[nM]
  (1)   6.2
  (13)   2.1
  (22)   7
  (53)   2.4
  (55)   0.7
  (59)   6.3
  (61)   3.3
  (66)   4.6
  (67)   0.4
  (72)   2.8
  (73)   6.8
  (77)   8.7
  (78)   5.8
  (97)   6.7
  实施例   Ki[nM]
  (102)   5.0
  (109)   6.0
  (114)   4.4
  (117)   0.99
  (130)   5.7
  (180)   5.2
  (181)   7.1
  (182)   4.8
  (183)   6.6
  (184)   1.3
  (186)   3.4
  (188)   9.4
  (216)   4.9
  (227)   4.8
  (269)   7.8
  (303)   6.32
  (323)   2.8
  (325)   0.94
  (326)   6.5
  (334)   8.65
  (335)   9.37
  (338)   1.11
  (352)   9.2
  (353)   6.1
  (356)   8.8
  (358)   3.5
  (360)   4.4
  (361)   7.4
  (365)   2.4
  (367)   2.7
  (368)   1.52
  (369)   3.8
  (372)   2.39
  实施例   Ki[nM]
  (381)   8.1
  (383)   6.2
  (384)   9.3
  (385)   6.4
  (386)   6.3
  (389)   3.7
  (392)   8.3
  (393)   1.6
  (394)   1.04
  (397)   7.5
  (398)   0.74
  (399)   3
  (400)   0.79
  (401)   2.7
  (402)   9.3
  (404)   2.8
  (418)   1.2
  (419)   0.65
  (420)   9.1
  (421)   8.7
  (423)   3.4
  (424)   1.4
  (425)   8.3
  (428)   6.3
  (435)   1.5
  (439)   7.5
  (441)   4.6
  (444)   6.9
  (445)   5.6
  (448)   0.82
  (451)   9
  (458)   4.3
  (463)   2
  实施例   Ki[nM]
  (464)   1.5
  (465)   3.8
  (468)   1
  (469)   8
  (471)   4.1
  (472)   0.68
  (473)   1.8
  (474)   1.4
  (475)   2.4
  (476)   2.35
  (477)   5.8
  (478)   1
  (492)   3.2
  (576)   0.85
  (577)   0.34
  (580)   6.2
  (582)   9.3
  (584)   9.0
  (586)   5.1
  (587)   9.5
  (588)   1.5
  (589)   5.1
  (591)   1.9
  (592)   2.8
  (613)   9.7
  (614)   2
  (616)   3.7
  (619)   1.2
  (620)   5.9
  (621)   5.8
  (623)   3.4
  (624)   8
  (630)   5.5
适应症
由于它们的药理学性质，这些新化合物及其生理上可接受的盐适于治疗至少在一定程度上是由于缓激肽-B1受体刺激引起的疾病或疾病症状。
鉴于它们的药理学作用，这些物质适于治疗
(a)急性疼痛，如牙痛、围手术期及术后疼痛、创伤性疼痛、肌肉疼痛、烧伤痛、晒伤、三叉神经痛、疝痛以及肠道或子宫痉挛；
(b)内脏痛如慢性盆腔疼痛、妇科疼痛、经前和经期疼痛、胰腺炎疼痛、消化性溃疡、间质性膀胱炎、肾绞痛、心绞痛、过敏性肠炎引起的疼痛、非溃疡性消化不良和胃炎、非心脏胸部疼痛和心肌缺血和心肌梗死引起的疼痛；
(c)神经性疼痛，如神经病变痛、糖尿病性神经病变疼痛、与艾滋病相关的神经性疼痛、腰痛、非疱疹相关神经痛、带状疱疹后神经痛、神经损伤、脑颅伤、毒素或化疗引起的神经损伤造成的疼痛、幻觉(phantom)疼痛、多发性硬化症引起的疼痛、神经根撕伤和外伤造成个别神经损伤引起的疼痛；
(d)炎症/疼痛受体介导的疼痛与疾病相关，如骨关节炎、类风湿关节炎、风湿热、腱鞘炎、肌腱炎、痛风、外阴痛、肌肉和筋膜损伤和疾病(肌肉损伤、肌纤维痛)、骨性关节炎、幼年性关节炎、脊椎炎、痛风性关节炎、银屑病关节炎、纤维肌痛、肌炎、偏头痛、牙科疾病、流感及其他病毒感染，如感冒，系统性红斑狼疮，
(e)与癌症相关的肿瘤疼痛，例如淋巴性白血病或骨髓性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、淋巴肉芽肿病、淋巴肉瘤、固体恶性肿瘤及扩散转移；
(f)头痛疾病，如各种原因的头痛，集束头痛，偏头痛(有或无先兆)和紧张性头痛。
该化合物也适用于治疗
(g)与气道相关的炎性疾病，如支气管哮喘，包括过敏性哮喘(过敏性和非过敏性)以及劳累型支气管痉挛，职业性哮喘，病毒或细菌加剧现有的哮喘和其他非过敏性诱发的哮喘疾病；慢性阻塞性肺病(COPD)包括肺气肿、急性成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、肺部炎症、过敏性鼻炎(季节性和全年)，肺部灰尘造成的血管运动性鼻炎和疾病，如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟草尘肺和棉尘肺；
(h)灼伤和烧伤所造成的炎症现象，烧伤后水肿、脑水肿和血管水肿、肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、肠易激综合征、胰腺炎、肾炎、膀胱炎(间质性膀胱炎)，葡萄膜炎；炎性皮肤疾病(如牛皮癣和湿疹)，结缔组织的血管疾病，狼疮，扭伤和骨折；
(i)糖尿病及其影响(如糖尿病性血管病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变)和糖尿病症状的胰岛炎(如高血糖、多尿、蛋白尿和肾排泄的亚硝酸盐和激肽释放酶增加)；
(j)神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默氏病；
(k)细菌感染或创伤后的败血症及感染性休克；
(l)引起瘙痒和过敏性皮肤反应的症状；
(m)骨质疏松症；
(n)癫痫；
(o)中枢神经系统损伤；
(p)伤口和组织损伤；
(q)牙龈发炎；
(r)良性前列腺增生及膀胱过动；
(s)瘙痒；
(t)白癜风；
(u)呼吸，泌尿生殖，胃肠道或血管区域的运动疾病和
(v)手术后发烧。
除了适于作为人类治疗药物，这些物质也用于兽医领域，治疗家畜、野兽及力畜。
为了治疗疼痛有利地是，可联用本发明化合物与兴奋剂如咖啡因或其它有效缓解疼痛的药物。若有适于治疗疼痛病因的药物，可联用本发明的化合物。除疼痛治疗，若需要其他医疗，例如高血压或糖尿病的治疗，必要时可联用本发明化合物。
下述化合物可用于联合治疗，例如：
非甾体类抗风湿药(NSAR)：COX-2抑制剂、如丙酸衍生物(阿米洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、fenhufen、非诺洛芬、fiuprofen、fiulbiprofen、布洛芬、吲哚布洛芬、酮基布洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、吡喃洛芬、舒洛芬、安得返萘丁美酮、苯噁硫丙酸)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、alcofenac、氧
Figure A20078003454801991
乙酸、oxpinax、舒林酸、噻庚乙酸、托美汀、叠氮吲酸、苯酰吡酸钠)灭酸衍生物(甲氯灭酸、甲芬那酸、托灭酸)、联苯羧酸衍生物、昔康类(伊索昔康、美洛昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸衍生物(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶、mesalazin、奥沙拉嗪、和吡唑啉酮(阿扎丙宗、bezpiperylone、非普拉宗、单苯保泰松、羟基保泰松、保泰松、异丙安替比林和安乃近以及昔布类(塞来昔布、valecoxib、罗非昔布、艾托昔布)。
阿片受体激动剂，如吗啡、丙氧吩(达而丰)，曲马多，丁丙诺啡。
大麻素受体激动剂，如W-1000、KDS-2000、SAB-378、SP-104、NVP001-GW-843166、GW-842166X、PRS-211375。
钠通道阻滞剂如卡马西平、美西律、拉莫三嗪、普瑞巴林、tectin、GW-1029，CGX-1002。
N-型钙通道阻滞剂如ziconitide、NMED-160，SP1-860。
血清素和去甲肾上腺素调节剂，如SR-57746、帕罗西汀、度洛西汀、可乐定、阿米替林，西酞普兰。
皮质类固醇，如倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基氢化泼尼松、氢化泼尼松、泼尼松和氟羟泼尼松。
组胺H1受体拮抗剂，如bromopheniramine、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉明、曲吡那敏、安他乐、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、屈米通、吡拉明、息斯敏、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪。
组胺H2受体拮抗剂如西咪替丁、法莫替丁和阮内替丁。
质子泵抑制剂如奥美拉唑，泮托拉唑、埃索美拉唑。
白三烯受体拮抗剂和5-lipoxygenasehemmer如扎鲁司特、孟鲁司特，普鲁司特和齐留通。
局部麻醉药如安溴素，利多卡因。
VR1受体激动剂和拮抗剂如NGX-4010、WL-1002、ALGRX-4975、WL-10001、AMG-517。
尼古丁受体激动剂，如ABT-202、A-366833、ABT-594、BTG-102、A-85380、CGX1204。
P2X3受体拮抗剂如A-317491、ISIS-13920、AZD-9056。
NGF受体激动剂和拮抗剂如RI-724、RI-1024、AMG-819、AMG-403，PPH207。
NK-1和NK2拮抗剂如DA-5018、R-116301、CP-728663、ZD-2249。NMDA受体拮抗剂，如NER-MD-11、CNS-5161、EAA-090、AZ-756，CNP-3381。
钾通道调节剂，如CL-888、ICA-69673，retigabin。
GABA受体调节剂，如lacosamide。
5-羟色胺能和去甲肾上腺素调节剂，如SR-57746、帕罗西汀、度洛西汀、可乐定、阿米替林、西酞普兰、flibanserine。
抗偏头痛的药物，如舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、依来曲普坦。
为获得必要的疼痛缓解效果的剂量，当静脉给药时，便利地从0.01至3毫克/千克体重，优选从0.1到1毫克/千克，在口服给药时，从0.1至8毫克/千克体重，优选0.5至3毫克/千克，在各种情况下每日1至3次。根据本发明制备的化合物可静脉注射、皮下注射、肌肉注射、直肠内给药、滴鼻、吸入、透皮或口服，气雾剂尤其适合吸入给药。它们也可制成常规的药物制剂，如片剂、肠溶片、胶囊、粉末、悬浮液、溶液、计量式气溶胶或栓剂，如果合适，加入一或多种常规惰性载体和/或稀释剂，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬酯酰乙醇、羧甲基纤维素或脂肪物质，如硬化脂肪，或其适当的混合物。
实验部分
通常，制备的化合物有IR，1H NMR和/或质谱。流动相的比例以溶剂体积为单位。对氨水而言，给定的体积单位是基于浓氨水溶液。
除另有说明，用于处理反应液的酸、碱和盐溶液为具有规定浓度的含水体系。
用于色谱分离纯化的硅胶源自Millipore(MATREXTM，35-70微米)或Alox(E.Merck，Darmstadt，标准的氧化铝90，63-200微米，编号1.01097.9050)。
CDI    1，1′-羰基二咪唑
TLC    薄层层析
DIPEA  二异丙基乙基胺
DMAP   4-二甲氨基吡啶
DMF    二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
HATU   O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
Tert   叔
TBTU   2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐
THF    四氢呋喃
用到下述HPLC分析方法：
方法1：柱：XTerraTM MS C18，2.5μM，4.6×30mm
检测器：210-420nm
流动相A：水/0.1％甲酸
流动相B：乙腈/0.1％甲酸
梯度：
  时间/分钟   ％A   ％B   流速：mL/分钟
  0.0   95.0   5.0   1.0
  0.1   95.0   5.0   1.0
  3.1   2.0   98.0   1.0
  4.5   2.0   98.0   1.0
  5.0   95.0   5.0   1.0
方法2：柱：Microsorb C18，3μM，4.6×50mm
检测器：220-320nm
流动相A：水/0.1％TFA
流动相B：乙腈/0.1％TFA
梯度：
  时间/分钟   ％A   ％B   流速：mL/分钟
  0.0   95.0   5.0   1.5
  0.5   95.0   5.0   1.5
  3.8   2.0   98.0   1.5
  4.3   2.0   98.0   1.5
  4.35   95.0   5.0   1.5
  4.6   95.0   5.0   1.5
方法3：柱：XTerraTM MS C18，3.5μM，4.6×50mm
检测器：210-420nm
流动相A：水/0.1％甲酸
流动相B：乙腈/0.1％甲酸
梯度：
  时间/分钟   ％A   ％B   流速：mL/分钟
  0.0   95.0   5.0   1.0
  0.1   95.0   5.0   1.0
  7.1   2.0   98.0   1.0
  7.9   2.0   98.0   1.0
  8.0   95.0   5.0   1.0
方法4：柱：Zorbax Stable bond C18，3.5μM，4.6×75mm
检测器：230-360nm
流动相A：水/0.1％甲酸
流动相B：乙腈/0.1％甲酸
梯度：
  时间/分钟  ％A  ％B   流速：mL/分钟
  时间/分钟   ％A   ％B   流速：mL/分钟
  0.0   95.0   5.0   1.6
  0.1   95.0   5.0   1.6
  4.5   10.0   90.0   1.6
  5.09   10.0   90.0   1.6
  5.5   90.0   10.0   1.6
方法5：柱：Interchim Strategy C18，5μM，4.6×50mm
检测器：220-320nm
流动相A：水/0.1％TFA
流动相B：乙腈
梯度：
  时间/分钟   ％A   ％B   流速：mL/分钟
  0.0   95.0   5.0   3.0
  0.3   95.0   5.0   3.0
  2.0   2.0   98.0   3.0
  2.4   2.0   98.0   3.0
  2.45   95.0   5.0   3.0
  2.8   95.0   5.0   3.0
方法6：柱：Merck Cromolith Speed ROD RP18e，4.6×50mm
检测器：190-400nm
流动相A：水/0.1％甲酸
流动相B：乙腈/0.1％甲酸
梯度：
  时间/分钟   ％A   ％B   流速：mL/分钟
  0.0   90.0   10.0   1.5
  4.5   10.0   90.0   1.5
  时间/分钟   ％A   ％B   流速：mL/分钟
  5.0   10.0   90.0   1.5
  5.5   90.0   10.0   1.5
方法7：柱：Waters SunFire C18，3.5μM，4.6×50mm
检测器：210-500nm
流动相A：水/0.1％TFA
流动相B：乙腈/0.1％TFA
梯度：
  时间/分钟   ％A   ％B   流速：mL/分钟
  0.0   95.0   5.0   1.5
  2.0   2.0   98.0   1.5
  3.0   2.0   98.0   1.5
  3.4   95.0   5.0   1.5
方法8：柱：Waters XBridge C18，3.5μM，4.6×50mm
检测器：210-500nm
流动相A：水/0.1％TFA
流动相B：乙腈/0.1％TFA
梯度：
  时间/分钟   ％A   ％B   流速：mL/分钟
  0.0   95.0   5.0   1.0
  0.1   95.0   5.0   1.0
  5.1   2.0   98.0   1.0
  6.5   2.0   98.0   1.0
  7.0   95.0   5.0   1.0
方法9：柱：Merck ChromolithTM Flash RP18e，4.6×25mm
检测器：190-400nm
流动相A：水/0.1％甲酸
流动相B：乙腈/0.1％甲酸
梯度：
  时间/分钟   ％A   ％B   流速：mL/分钟
  0.0   90.0   10.0   1.6
  2.7   10.0   90.0   1.6
  3.0   10.0   90.0   1.6
  3.3   90.0   10.0   1.6
方法10：柱：Merck ChromolithTM Flash RP18e，4.6×25mm
检测器：210-400nm
流动相A：水/0.1％TFA
流动相B：乙腈/0.1％TFA
梯度：
  时间/分钟   ％A   ％B   流速：mL/分钟
  0.0   95.0   5.0   2.5
  0.2   95.0   5.0   2.5
  1.5   2.0   98.0   2.5
  1.7   2.0   98.0   2.5
  1.9   95.0   5.0   2.5
  2.2   95.0   5.0   2.5
方法11：柱：Waters XBridge C18，3.5μM，4.6×50mm
检测器：210-500nm
流动相A：水/0.1％TFA
流动相B：乙腈/0.1％TFA
梯度：
  时间/分钟   ％A   ％B   流速：mL/分钟
  0.0   95.0   5.0   1.5
  2.0   0.0   100.0   1.5
  3.0   0.0   100.0   1.5
  3.4   95.0   5.0   1.5
方法12：柱：YMC-Pack ODS-AQ，3.0μM，4.6×75mm
检测器：230-360nm
流动相A：水/0.1％甲酸
流动相B：乙腈/0.1％甲酸
梯度：
  时间/分钟   ％A   ％B   流速：mL/分钟
  0.0   95.0   5.0   1.6
  4.5   10.0   90.0   1.6
  5.0   10.0   90.0   1.6
  5.5   90.0   10.0   1.6
用到下述微波装置：Biotage EmrysOptimizerTM
最终化合物的制备
实施例1
Figure A20078003454802061
1a)
Figure A20078003454802062
将1.0g(4.07mmol)的2，3-二氯苯磺酰氯、0.33g(4.89mmol)的甲胺盐酸盐、2.73ml(19.55mmol)三乙胺及20ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物以1N HCl、饱和的碳酸氢钠溶液、水及饱和的氯化钠溶液洗涤1次，以硫酸钠干燥并蒸发至干。
C7H7Cl2NO2S(240.11)
[M+H]+＝240/242/244
TLC：硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.50
1b)
Figure A20078003454802071
取0.9g(3.75mmol)1a的产物及20ml DMF的混合物，与1.55g(11.24mmol)碳酸钾及0.49ml(4.50mmol)的3-溴丙酸乙酯合并。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后与水混合。以乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取物以水洗涤3次及以饱和的氯化钠溶液洗涤1次，以硫酸钠干燥并蒸发至干。
C11H13Cl2NO4S(326.20)
[M+H]+＝326/328/330
TLC：硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.45
1c)
Figure A20078003454802072
将1.15g(3.53mmol)1b的产物、0.74g(17.63mmol)的氢氧化锂一水合物、15ml THF及15ml的水的混合物在环境温度搅拌1小时。然后真空除去THF，残留物以浓HCl酸化。然后将反应混合物以乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取物以饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发至干。将粗产物以乙醚研磨并抽滤。
C10H11Cl2NO4S(312.17)
[M+H]+＝310/312/314
TLC：硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.03
1d)
Figure A20078003454802081
将5.0g(30.63mmol)的1-吡啶-4-基-哌嗪、4.32g(30.63mmol)的1-氟-4-硝基苯(Aldrich)、10.62ml(76.59mmol)三乙胺及100ml DMF的混合物在回流温度下加热50分钟，然后蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/乙醇/氨水12∶1∶0.1至10∶1∶0.1)。
C15H16N4O2(284.31)
[M+H]+＝285
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.52
1e)
Figure A20078003454802082
将4.95g(17.41mmol)1d的产物、0.6g钯-炭(10％)、120ml二氯甲烷及20ml甲醇的混合物在高压釜中在环境温度氢化5小时。然后将混合物抽滤并将滤饼再以二氯甲烷/甲醇1∶1煮六次并抽滤。将合并的滤液真空蒸发至干。
C15H18N4(254.33)
[M+H]+＝255
1f)
Figure A20078003454802091
将1.25g(4.00mmol)1c的产物、2.0ml(14.34mmol)三乙胺、1.28g(4.00mmol)的TBTU及7ml DMF的混合物在环境温度搅拌45分钟。然后将1.0g(3.93mmol)1e的产物加入并将混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物倾倒至水中，以二氯甲烷萃取。将有机萃取物以水洗涤，以Na2SO4干燥并蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：含5-20％甲醇的二氯甲烷)。
C25H27Cl2N5O3S(548.49)
[M+H]+＝548/550/552
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇4∶1，Rf值＝0.65
实施例2
Figure A20078003454802092
2a)
Figure A20078003454802093
将0.5g(2.17mmol)的N-(1-苄基哌啶-4-基)-邻苯二甲酰亚胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.11，2001，2325-2330)、0.33g(2.17mmol)的4-氯吡啶盐酸盐、1.2ml(8.69mmol)三乙胺及2.4ml的无水乙醇的混合物以微波在150℃加热1小时。然后将反应混合物以乙醇稀释，将形成的沉淀过滤。将滤液蒸发至干，将粗品采用制备性HPLC纯化。
C18H17N3O2xC2HF3O2(421.37)
[M+H]+＝308
HPLC(方法1)：保留时间＝2.07分钟
2b)
Figure A20078003454802101
将0.3g(0.71mmol)2a的产物、0.09g(1.42mmol)的80％水合肼及6ml的无水乙醇的混合物回流4小时。然后将反应混合物冷却至0℃，将形成的沉淀过滤。将滤液蒸发至干。
C10H15N3(177.25)
[M+H]+＝178
2c)
Figure A20078003454802102
实施例2的制备类似1f，从0.22g(0.71mmol)1c的产物、0.24g(1.35mmol)2b的产物、0.3ml(2.13mmol)三乙胺及0.23g(0.71mmol)TBTU在5.5ml DMF中制备得到。
C20H24Cl2N4O3S(471.40)
[M+H]+＝471/473/475
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.2
实施例3
Figure A20078003454802103
3a)
Figure A20078003454802111
将0.99g(4.00mmol)的4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰氯、0.69g(4.51mmol)的β-丙氨酸乙酯盐酸盐、2.23ml(15.98mmol)三乙胺及20ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物以0.5M HCl、饱和的碳酸氢钠溶液、水及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C15H23NO5S(329.41)
[M+H]+＝330
TLC：硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.43
3b)
Figure A20078003454802112
将1.24g(3.76mmol)3a的产物、0.84ml(13.55mmol)碘甲烷、1.04g(7.53mmol)的无水碳酸钾及10ml DMF的混合物在环境温度搅拌5小时。然后将反应混合物真空蒸发至干，将残留物以乙酸乙酯提取。以水、饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C16H25NO5S(343.44)
[M+H]+＝344
TLC：硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.52
3c)
Figure A20078003454802113
酸的制备类似1c，从1.29g(3.76mmol)3b的产物、0.79g(18.80mmol)的氢氧化锂一水合物在15ml THF及15ml的水中制备得到。
C14H21NO5S(315.39)
[M+H]+＝316
TLC：硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.07
3d)
Figure A20078003454802121
实施例3的制备类似1f，从0.15g(0.47mmol)3c的产物、0.12g(0.47mmol)1e的产物、0.2ml(1.43mmol)三乙胺及0.15g(0.48mmol)TBTU在8ml DMF中制备得到。
C29H37N5O4S(551.70)
[M+H]+＝552
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.38
实施例4
Figure A20078003454802122
实施例4的制备类似1f，从0.39g(1.26mmol)1c的产物、0.24g(1.26mmol)的4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(J.Med.Chem.SIR 48，7，2005，2371-2387)、0.35ml(2.51mmol)三乙胺及0.50g(1.32mmol)HATU在5mlDMF中制备得到。
C21H26CL2N4O3S(485.43)
[M+H]+＝485/487/489
HPLC(方法2)：保留时间＝2.64分钟
实施例5
Figure A20078003454802131
5a)
Figure A20078003454802132
5a的制备类似1f，从0.39g(1.26mmol)1c的产物、0.24g(1.26mmol)的4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(J.Med.Chem.SIR 48，7，2005，2371-2387)、0.35ml(2.51mmol)三乙胺及0.50g(1.32mmol)HATU在5ml DMF中制备得到。
C25H32CL2N4O5S(571.52)
5b)
Figure A20078003454802133
将0.60g(1.05mmol)5a的产物、3ml TFA及3ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干并将粗品采用制备性HPLC纯化。
C20H24Cl2N4O3S(471.40)
[M+H]+＝471/473/475
HPLC(方法2)：保留时间＝2.58分钟
实施例6
Figure A20078003454802141
实施例6的制备类似1f，从0.22g(0.71mmol)1c的产物、0.12g(0.78mmol)的3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.13，2003，2131-2136)、0.30ml(2.13mmol)三乙胺及0.23g(0.71mmol)TBTU在5.5mlTHF中制备得到。
C18H28Cl2N4O3Sx2C2HF3O2(679.46)
[M+H]+＝451/453/455
HPLC(方法5)：保留时间＝1.37分钟
实施例7
Figure A20078003454802142
实施例7的制备类似1f，从0.22g(0.71mmol)1c的产物、0.14g(0.71mmol)的4-(1-甲基哌啶-4-基)-苯胺(JW Pharmlab)、0.30ml(2.13mmol)三乙胺及0.23g(0.71mmol)TBTU在5.5ml THF中制备得到。
C22H27Cl2N3O3SxC2HF3O2(598.46)
[M+H]+＝484/486/488
HPLC(方法5)：保留时间＝1.57分钟
实施例8
8a)
Figure A20078003454802152
8a的制备类似1d，从0.5g(3.90mmol)的4-二甲基氨基-哌啶(AlfaAesar)、0.44g(4.18mmol)的1-氟-4-硝基苯(Aldrich)及1.33ml(76.59mmol)三乙胺在12ml DMF中制备得到。
C13H19N3O2(249.31)
[M+H]+＝250
8b)
Figure A20078003454802153
将1.66g(6.67mmol)8a的产物、0.17g钯-炭(5％)及132ml乙醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后抽滤除去催化剂并将滤液真空蒸发至干。
C13H21N3(219.33)
[M+H]+＝220
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.1
8c)
Figure A20078003454802154
实施例8的制备类似1f，从0.22g(0.71mmol)1c的产物、0.16g(0.71mmol)8b的产物、0.30ml(2.13mmol)三乙胺及0.23g(0.71mmol)TBTU在5.5mlTHF中制备得到。
C23H30Cl2N4O3Sx2C2HF3O2(741.53)
[M+H]+＝513/515/517
HPLC(方法5)：保留时间＝1.46分钟
实施例9
Figure A20078003454802161
9a)
Figure A20078003454802162
取13ml乙酸酐，将8ml甲酸缓慢地加入。将反应混合物在50℃下加热1.5小时，然后与80ml二氯甲烷合并。在冰浴冷却下，然后加入5.0g(19.66mmol)。在环境温度搅拌混合物1小时，然后蒸发至干。将残留物与半饱和的碳酸氢钠溶液合并，并以二氯甲烷萃取两次。将有机萃取物以饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。
C16H18N4O(282.34)
[M+H]+＝283
9b)
在60℃，将10.63ml 2M氢化铝锂的THF溶液(21.25mmol)及50mlTHF的混合物缓慢地与3.0g(10.63mmol)9a的产物混合。在60℃将反应混合物搅拌8小时，再在环境温度搅拌4小时。在以冰浴冷却时然后加入20ml的水。将混合物以硅藻土过滤，以THF及二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干。将残留物与二氯甲烷混合，以水及1M氢氧化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥溶液并蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。
C16H20N4(268.36)
Figure A20078003454802171
实施例9的制备类似1f，从0.15g(0.48mmol)1c的产物、0.14g(0.51mmol)9b的产物、0.13ml(0.96mmol)三乙胺及0.19g(0.51mmol)HATU在5ml DMF中制备得到。
C26H29Cl2N5O3S(562.51)
[M+H]+＝562/564/566
HPLC(方法2)：保留时间＝2.86分钟
实施例10
10a)
Figure A20078003454802173
在冰浴冷却下，将1.0g(9.70mmol)的N-甲基-β-丙氨酸(Convertex)、24ml二氧六环、12ml的水及2.68g(19.38mmol)无水碳酸钾的混合物与2.33g(10.66mmol)的Boc酸酐混合，将反应混合物在环境温度搅拌3天。然后真空除去二氧六环。以乙酸乙酯萃取残留水溶液(将乙酸乙酯相弃去)，然后以1M盐酸轻微酸化，然后以二氯甲烷萃取。将有机的二氯甲烷萃取物以饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发至干。
C9H17NO4(203.24)
[M+H]+＝204
10b)
Figure A20078003454802181
10b的制备类似1f，从1.85g(9.10mmol)10a的产物、2.32g(9.10mmol)1e的产物、3.81ml(27.31mmol)三乙胺及2.92g(9.10mmol)TBTU在80ml DMF中制备得到。
C24H33N5O3(439.55)
[M+H]+＝440
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.49
10c)
Figure A20078003454802182
将3.20g(7.28mmol)10b的产物、20ml TFA及60ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌30分钟。然后将反应混合物真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/乙醇/氨水9∶1∶0.1至4∶1∶0.1)。
C19H25N5O(339.43)
[M+H]+＝340
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.25
10d)
Figure A20078003454802191
将0.1g(0.30mmol)10c的产物、0.056g(0.25mmol)的1-萘基-磺酰氯、0.137ml(0.98mmol)三乙胺及5ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/乙醇/氨水12∶1∶0.1)。
C29H31N5O3S(529.65)
[M+H]+＝530
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.44
实施例11
Figure A20078003454802192
实施例11的制备类似10d，从0.10g(0.30mmol)10c的产物、0.052g(0.25mmol)的2-氯苯磺酰氯、0.14ml(98mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中制备得到。
C25H28ClN5O3S(514.04)
[M+H]+＝514/516
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.47
实施例12
Figure A20078003454802201
实施例12的制备类似10d，从0.10g(0.30mmol)10c的产物、0.047g(0.25mmol)的对甲苯磺酰氯、0.14ml(98mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中制备得到。
C26H31N5O3S(493.62)
[M+H]+＝494
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.43
实施例13
Figure A20078003454802202
13a)
Figure A20078003454802203
在冰浴冷却下，将2.0g(14.69mmol)的3，5-二甲基苯甲醚及20ml二氯甲烷的混合物与5.85ml(88.0mmol)的氯磺酸(chlorosulphonic acid)混合。然后将反应混合物在环境温度搅拌20分钟，然后倾至50ml冰水中。将混合物以100ml二氯甲烷萃取。将有机萃取物以5％碳酸氢钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并蒸发至干。
C9H11ClO3S(234.70)
[M+H]+＝234/236
TLC：硅胶，石油醚/乙酸乙酯9∶1，Rf值＝0.46
13b)
Figure A20078003454802211
实施例13的制备类似10d，从0.10g(0.30mmol)10c的产物、0.058g(0.25mmol)13a的产物、0.14ml(98mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中制备得到。
C28H35N5O4S(537.67)
[M+H]+＝538
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.62
实施例14
实施例14的制备类似10d，从0.10g(0.30mmol)10c的产物、0.047g(0.25mmol)的间甲苯磺酰氯、0.14ml(98mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中制备得到。
C26H31N5O3S(493.62)
[M+H]+＝494
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.47
实施例15
Figure A20078003454802221
实施例15的制备类似10d，从0.10g(0.30mmol)10c的产物、0.047g(0.25mmol)的邻甲苯磺酰氯、0.14ml(98mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中制备得到。
C26H31N5O3S(493.62)
[M+H]+＝494
HPLC(方法1)：保留时间＝2.37分钟
实施例16
Figure A20078003454802222
实施例16的制备类似10d，从0.10g(0.30mmol)10c的产物、0.043g(0.25mmol)的苯磺酰氯、0.14ml(98mmol)三乙胺在5ml二氯甲烷中制备得到。
C25H29N5O3S(479.60)
[M+H]+＝480
HPLC(方法1)：保留时间＝2.40分钟
实施例17
将1.03g(6.28mmol)的1-(4-吡啶基)-哌嗪(Girindus)及50ml二氯甲烷的混合物与1.0g(6.28mmol)的N-(2-氧代乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(Aldrich)混合。然后将反应混合物在环境温度搅拌30分钟，然后在冰浴冷却下与2.66g(12.56mmol)三乙酰氧基硼氢化钠混合，然后在环境温度搅拌过夜。再加入60ml二氯甲烷，以饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的氯化钠溶液洗涤反应混合物。有机相以硫酸钠干燥并蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/乙醇/氨水14∶1∶0.1至10∶1∶0.1)。
C16H26N4O2(306.40)
[M+H]+＝307
17b)
Figure A20078003454802232
将0.36g(1.19mmol)17a的产物、1.19ml(15.50mmol)的TFA及2ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌2小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。
C11H18N4x2C2HF3O2(434.33)
[M+H]+＝207
HPLC(方法2)：保留时间＝0.98分钟
17c)
Figure A20078003454802241
实施例17的制备类似1f，从0.22g(0.71mmol)1c的产物、0.34g(0.78mmol)17b的产物、0.50ml(3.56mmol)三乙胺及0.23g(0.71mmol)TBTU在5.5ml THF中制备得到。
C21H27Cl2N5O3Sx2C2HF3O2(728.49)
[M+H]+＝500/502/504
HPLC(方法2)：保留时间＝3.14分钟
实施例18
Figure A20078003454802242
18a)
Figure A20078003454802243
18a的制备类似1f，从0.20g(0.64mmol)1c的产物、0.17g(0.64mmol)的4-(4-氨基丁基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(J.Med.Chem.47，2004，4300-4315)、0.27ml(1.92mmol)三乙胺及0.21g(0.64mmol)TBTU在5mlTHF中制备得到。
C23H36CL2N4O5S(551.53)
[M+H]+＝551/553/555
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇30∶1，Rf值＝0.1
18b)
Figure A20078003454802251
将0.29g(0.53mmol)18a的产物、0.53ml TFA及1ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物以饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。相分离后，将水相再以二氯甲烷萃取3次。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C18H28Cl2N4O3S(451.41)
[M+H]+＝451/453/455
HPLC(方法2)：保留时间＝2.22分钟
实施例19
Figure A20078003454802252
19a)
Figure A20078003454802253
将5.0ml(45.13mmol)的N-甲基哌嗪及0.73g(6.00mmol)的4-氟苯甲腈(Aldrich)的混合物80℃加热12小时。然后将其蒸发至干并将残留物与水混合。以乙酸乙酯萃取3次。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C12H15N3(201.27)
M+H]+＝202
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇95∶5，Rf值＝0.31
19b)
Figure A20078003454802261
将1.17g(5.81mmol)19a的产物、0.3g阮内镍及50ml的氨的甲醇溶液的混合物在高压釜50℃氢化。然后将催化剂过滤去除并将滤液真空蒸发至干。
C12H19N3(205.30)
M+H]+＝206
19c)
实施例19的制备类似1f，从0.16g(0.50mmol)1c的产物、0.10g(0.50mmol)19b的产物、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在3ml DMF中制备得到。
C22H28Cl2N4O3SxHCl(535.91)
[M+H]+＝499/501/503
HPLC(方法3)：保留时间＝3.49分钟
实施例20
20a)
Figure A20078003454802271
将0.5g(4.99mmol)的N-甲基哌嗪(Aldrich)、1.41g(4.99mmol)的N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺(Fluka)、0.86ml(4.99mmol)的DIPEA及9.3ml乙腈的混合物以微波在120℃加热45分钟。然后蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇98∶2)。
C17H23N3O2(301.38)
M+H]+＝302
20b)
Figure A20078003454802272
将1.94g(6.44mmol)20a的产物、1.61g(25.75mmol)的水合肼及15ml的无水乙醇的混合物在高压釜中在120℃下加热5.5小时。将形成的沉淀过滤。然后将滤液蒸发至干。
C9H21N3(171.28)
20c)
实施例20的制备类似1f，从0.50g(1.61mmol)1c的产物、0.55g(3.22mmol)20b的产物、0.67ml(4.83mmol)三乙胺及0.52g(1.61mmol)TBTU在30ml DMF中制备得到。
C19H30Cl2N4O3Sx2HCl(538.36)
[M+H]+＝465/467/469
HPLC(方法1)：保留时间＝2.15分钟
实施例21
Figure A20078003454802281
21a)
Figure A20078003454802282
将2.06g(12.62mmol)的1-吡啶-4-基-哌嗪(Girindus)、2.00g(12.62mmol)的2-氯-5-硝基吡啶(Fluka)及50ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌15分钟，然后与6.31ml(12.62mmol)的2M氢氧化钠溶液混合。将反应混合物在环境温度搅拌20小时，然后与300ml二氯甲烷及100ml 5％碳酸氢钠溶液混合。相分离后，将有机相以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将粗品以100ml乙醚/乙醇2∶1搅拌，过滤并干燥。
C14H15N5O2(285.30)
[M+H]+＝286
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.10
21b)
Figure A20078003454802283
将1.75g(6.13mmol)的产物21a、0.4g钯-炭(10％)、100ml二氯甲烷及50ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化5小时。然后抽滤去除催化剂，并将滤液真空蒸发至干。将残留物以100ml的乙醚/乙醇2∶1搅拌并抽滤。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇/氨水95∶5∶0.5)。
C14H17N5(255.32)
[M+H]+＝256
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.37
21c)
Figure A20078003454802291
实施例21的制备类似1f，从0.11g(0.35mmol)1c的产物、0.089g(0.35mmol)21b的产物、0.098ml(0.70mmol)三乙胺及0.13g(0.42mmol)TBTU在15ml THF中制备得到。
C24H26Cl2N6O3S(549.47)
[M+H]+＝549/551/553
HPLC(方法4)：保留时间＝2.7分钟
实施例22
Figure A20078003454802292
22a)
Figure A20078003454802293
22a的制备类似3a，从3.00g(12.78mmol)13a的产物、2.16g(14.06mmol)的β-丙氨酸乙酯盐酸盐、7.13ml(51.13mmol)三乙胺在70ml二氯甲烷中制备得到。
C14H21NO5S(315.39)
[M+H]+＝316
TLC：硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.23
22b)
22b的制备类似3b，从4.06g(12.87mmol)22a的产物、2.40ml(38.62mmol)碘甲烷、3.56g(25.75mmol)无水碳酸钾在40ml DMF中制备得到。
C15H23NO5S(329.41)
[M+H]+＝330
TLC：硅胶，石油醚/乙酸乙酯2∶1，Rf值＝0.36
22c)
Figure A20078003454802302
酸的制备类似1c，从3.83g(11.63mmol)22b的产物、2.44g(58.13mmol)的氢氧化锂一水合物在30ml THF及30ml的水中制备得到。
C13H19NO5S(301.36)
[M+H]+＝302
TLC：硅胶，石油醚/乙酸乙酯1∶1，Rf值＝0.12
22d)
Figure A20078003454802303
实施例22的制备类似1f，从0.13g(0.42mmol)22c的产物、0.089g(0.35mmol)21b的产物、0.098ml(0.70mmol)三乙胺及0.13g(0.42mmol)TBTU在15ml THF中制备得到。
C27H34N6O4S(538.66)
[M+H]+＝539
HPLC(方法4)：保留时间＝2.6分钟
实施例23
Figure A20078003454802311
实施例23的制备类似1f，从0.30g(1.00mmol)22c的产物、0.22g(1.00mmol)8b的产物、0.42ml(2.99mmol)三乙胺及0.32g(1.00mmol)TBTU在15ml DMF中制备得到。
C26H38N4O4S(502.67)
[M+H]+＝503
HPLC(方法1)：保留时间＝2.47分钟
实施例24
Figure A20078003454802312
实施例24的制备类似1f，从0.25g(0.80mmol)3c的产物、0.18g(0.80mmol)8b的产物、0.33ml(2.39mmol)三乙胺及0.26g(0.80mmol)TBTU在10ml DMF中制备得到。
C27H40N4O4S(516.70)
[M+H]+＝517
HPLC(方法1)：保留时间＝2.50分钟
实施例25
Figure A20078003454802321
实施例25的制备类似1f，从0.20g(0.66mmol)22c的产物、0.14g(0.73mmol)的4-(1-甲基哌啶-4-基)-苯胺(JW Pharmlab)、0.28ml(1.99mmol)三乙胺及0.21g(0.66mmol)TBTU在50ml THF中制备得到。
C27H40N4O4SxC2HF3O2(587.65)
[M+H]+＝474
HPLC(方法2)：保留时间＝3.03分钟
实施例26
实施例26的制备类似1f，从0.20g(0.66mmol)22c的产物、0.14g(0.73mmol)的4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯胺(J.Med.Chem.SIR 48，7，2005，2371-2387)、0.28ml(1.99mmol)三乙胺及0.21g(0.66mmol)TBTU在5mlTHF中制备得到。
C24H34N4O4SxC2HF3O2(588.65)
[M+H]+＝475
HPLC(方法5)：保留时间＝1.50分钟
实施例27
Figure A20078003454802331
27a)
Figure A20078003454802332
取1.00g(6.31mmol)的2-氯-5-硝基吡啶(Fluka)、1.32ml(9.46mmol)三乙胺及2ml甲醇的混合物并缓慢地与1.13g(8.83mmol)的4-二甲基氨基-哌啶(Alfa Aesar)混合。然后以半饱和的氯化钠将溶液反应终止，将形成的沉淀抽滤并干燥。
C12H18N4O2(250.30)
27b)
Figure A20078003454802333
27b的制备类似8b，从1.50g(5.99mmol)27a的产物、0.20g钯-炭(10％)及15ml甲醇中制备得到。
C12H20N4(220.31)
27c)
Figure A20078003454802341
将0.11g(0.35mmol)22c的产物及2.0ml的亚硫酰二氯(thionyl chloride)的混合物在环境温度搅拌2小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。
C13H18ClNO4S(319.81)
27d)
Figure A20078003454802342
将0.11g(0.34mmol)27c的产物、0.091g(0.41mmol)27b的产物、0.18ml(1.03mmol)的DIPEA及45ml THF的混合物在环境温度搅拌2小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。将粗品采用制备性HPLC纯化。然后使用4M HCl的二氧六环溶液制备盐酸盐。
C25H37N5O4Sx2HCl(576.58)
[M+H]+＝504
HPLC(方法2)：保留时间＝2.73分钟
实施例28
28a)
Figure A20078003454802351
将1.50g(6.84mmol)的1-(2-氨基乙基)-4-苄基哌嗪(Maybridge)、1.64g(7.52mmol)的Boc酸酐及30ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌1小时。然后以100ml二氯甲烷将反应溶液稀释并以1M氢氧化钠溶液及水洗涤。以硫酸钠干燥有机相并真空蒸发至干。
C18H29N3O2(319.44)
HPLC(方法4)：保留时间＝2.6分钟
28b)
Figure A20078003454802352
将2.10g(6.57mmol)28a的产物、0.25g钯-炭(10％)及30ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化15小时。然后抽滤除去催化剂，并将滤液真空蒸发至干。
C11H23N3O4(229.32)
[M+H]+＝230
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.08
28c)
Figure A20078003454802353
将1.18g(6.32mmol)的4-溴-2，6-二甲基吡啶(Acta Chem.Scand.Ser.B42，1988，373-377)、1.45g(6.32mmol)28b的产物及2.2ml DIPEA的混合物以微波130℃加热50分钟。将反应混合物与乙酸乙酯及半饱和的碳酸钾溶液混合，然后将相分离。将有机相以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇/氨水95∶5∶0.5)。
C18H30N4O2S(334.46)
[M+H]+＝335
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.37
28d)
Figure A20078003454802361
将1.61g(4.81mmol)28c的产物、3.70ml TFA及30ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌6小时。然后将反应混合物以二氯甲烷稀释，以5％碳酸氢钠溶液洗涤。将水相再以乙酸乙酯萃取两次。混合的有机相以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇/氨水90∶10∶1)。
C13H22N4(234.34)
[M+H]+＝235
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.10
28e)
Figure A20078003454802362
实施例28的制备类似1f，从0.11g(0.35mmol)22c的产物、0.082g(0.35mmol)28d的产物、0.098ml(0.70mmol)三乙胺及0.13g(0.42mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C26H39N5O4S(517.69)
[M+H]+＝518
HPLC(方法4)：保留时间＝2.4分钟
实施例29
Figure A20078003454802371
29a)
Figure A20078003454802372
29a的制备类似28c，从0.12g(0.80mmol)的4-氯吡啶盐酸盐(Aldrich)、0.20g(0.80mmol)的N-甲基-N-(2-哌啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺(J.Med.Chem.33，1990，1880-1887)、0.23ml(1.68mmol)三乙胺在5ml乙醇中制备得到。
C20H25N3O(323.43)
[M+H]+＝324
29b)
Figure A20078003454802373
将0.52g(1.61mmol)29a的产物、10ml的2M氢氧化钾溶液及10ml乙醇的混合物回流30小时。将反应混合物真空蒸除一半，然后以二氯甲烷萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C13H21N3(219.33)
[M+H]+＝220
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.46
29c)
实施例29的制备类似1f，从0.14g(0.46mmol)22c的产物、0.10g(0.46mmol)29b的产物、0.15ml(1.09mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在30ml THF及5ml DMF中制备得到。
C26H38N4O4SxHCl(539.13)
[M+H]+＝503
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.41
实施例30
Figure A20078003454802381
30a)
Figure A20078003454802382
将3.25g(26.60mmol)的3，5-二甲基苯酚(Aldrich)、3.20g(28.52mmol)叔丁醇钾及40ml DMSO的混合物在环境温度搅拌1小时。然后将3.80g(27.34mmol)的溴乙基甲基醚(Aldrich)逐滴加入，在环境温度再搅拌混合物2小时。将反应混合物倾至水中并以乙醚萃取。将有机萃取物以水及饱和的氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C11H16O2(180.24)
[M+H]+＝181
TLC：硅胶，石油醚/乙酸乙酯9∶1，Rf值＝0.31
30b)
Figure A20078003454802383
30b的制备类似13a，从4.30g(23.86mmol)30a的产物及5.60g(48.06mmol)的氯磺酸在100ml二氯甲烷中制备得到。
C11H15ClO4S(278.75)
TLC：硅胶，石油醚/乙酸乙酯9∶1，Rf值＝0.06
30c)
Figure A20078003454802391
30a的制备类似3a，从1.70g(6.10mmol)30b的产物、1.20g(7.81mmol)的β-丙氨酸乙酯盐酸盐、2.60ml(18.65mmol)三乙胺在30ml二氯甲烷中制备得到。
C16H25NO6S(359.44)
[M+H]+＝360
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇19∶1，Rf值＝0.51
30d)
Figure A20078003454802392
30d的制备类似3b，从1.90g(5.29mmol)30c的产物、1.10g(7.75mmol)碘甲烷、1.50g(10.85mmol)无水碳酸钾的30ml DMF中制备得到。
C17H27NO6S(373.47)
[M+H]+＝374
30e)
酸的制备类似1c，从1.70g(4.55mmol)30d的产物、0.80g(20.00mmol)氢氧化钠在30ml乙醇及10ml的水中制备得到。
C15H23NO6S(345.41)
[M+H]+＝346
30f)
Figure A20078003454802402
实施例30的制备类似1f，从0.14g(0.39mmol)30e的产物、0.10g(0.39mmol)21b的产物、0.10ml(0.99mmol)三乙胺及0.14g(0.44mmol)TBTU在30ml THF及5ml DMF中制备得到。
C29H38N6O5S(582.72)
[M+H]+＝583
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.44
实施例31
Figure A20078003454802403
实施例31的制备类似1f，从0.16g(0.46mmol)30e的产物、0.10g(0.46mmol)29b的产物、0.11ml(1.09mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在30ml THF及5ml DMF中制备得到。
C28H42N4O5SxHCl(583.18)
[M+H]+＝547
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.52
实施例32
Figure A20078003454802411
32a)
将3.00g(18.81mmol)的2-氯-5-硝基嘧啶(Apin)、3.07g(18.81mmol)的1-(4-吡啶基)-哌嗪(Girindus)、9.40ml(18.81mmol)的2M氢氧化钠溶液在80ml二氯甲烷中的混合物在环境温度下搅拌2.5小时。然后将反应混合物以100ml二氯甲烷稀释及以5％碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将粗品使用50ml的水及30ml乙酸乙酯的混合物研磨，过滤并干燥。
C13H14N6O2(286.29)
[M+H]+＝287
HPLC(方法4)：保留时间＝2.6分钟
32b)
Figure A20078003454802413
32b的制备类似21b，从1.93g(6.74mmol)32a的产物及0.3g钯-炭(10％)在60ml二氯甲烷及30ml甲醇中制备得到。
C13H16N6(256.31)
[M+H]+＝257
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇8∶2，Rf值＝0.11
32c)
实施例32的制备类似1f，从0.11g(0.35mmol)22c的产物、0.090g(0.35mmol)32b的产物、0.098ml(0.70mmol)三乙胺及0.13g(0.42mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C26H33N7O4S(539.65)
[M+H]+＝540
HPLC(方法4)：保留时间＝2.9分钟
实施例33
Figure A20078003454802422
33a)
Figure A20078003454802423
将0.68g(2.91mmol)的4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯甲醛(Tetrahedron57，2001，4781-4785)、15ml的2M氨水的乙醇溶液及0.10g阮内镍的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除并将滤液真空蒸发至干。
C14H23N3(233.35)
33b)
Figure A20078003454802431
实施例33的制备类似27d，从0.27g(0.84mmol)27c的产物、0.63g(2.68mmol)33a的产物、0.22ml(1.26mmol)DIPEA在3ml二氯甲烷中制备得到。
C27H40N4O4Sx2HCl(589.62)
[M+H]+＝517
HPLC(方法5)：保留时间＝1.46分钟
实施例34
34a)
Figure A20078003454802433
在冰浴冷却下，将4.97ml(59.50mmol)的吡咯烷及100ml二氯甲烷的混合物缓慢地与5.00g(23.80mmol)的(4-溴甲基-苯基)-乙腈(Tetrahedron 47，1991，3969-3980)混合。然后将反应混合物加热至环境温度，以水洗涤，以硫酸镁干燥并真空蒸发至干。
C13H16N2(200.28)
[M+H]+＝201
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.58
34b)
Figure A20078003454802441
将4.70g(23.47mmol)34a的产物、0.5g阮内镍及50ml的氨的甲醇溶液的混合物在高压釜在50℃氢化。然后将催化剂过滤去除并将滤液真空蒸发至干。
C13H20N2(204.31)
[M+H]+＝205
34c)
在冰浴冷却下，将4.09g(20.00mmol)34b的产物、5.62ml(40.00mmol)三乙胺及100ml二氯甲烷的混合物缓慢地与2.17ml(22.00mmol)的氯甲酸乙酯(Aldrich)混合。然后将混合物在环境温度搅拌5小时。然后以水结束反应，将混合物并以MTB-醚萃取。将有机萃取物以水洗涤两次，以硫酸镁干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。
C16H24N2O2(276.37)
[M+H]+＝277
34d)
Figure A20078003454802443
将3.60g(13.03mmol)34c的产物及25ml THF的混合物缓慢地与51.05ml(51.05mmol)的1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)混合。然后将混合物在环境温度搅拌2小时、并在70℃搅拌2小时。然后将反应混合物以水及15％氢氧化钠溶液结束反应，并在环境温度再搅拌1小时。将形成的沉淀过滤并将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。
C14H22N2(218.34)
[M+H]+＝219
34e)
Figure A20078003454802451
实施例34的制备类似1f，从0.11g(0.35mmol)22c的产物、0.076g(0.35mmol)34d的产物、0.098ml(0.70mmol)三乙胺及0.13g(0.42mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C27H39N3O4S(501.68)
[M+H]+＝502
HPLC(方法4)：保留时间＝3.1分钟
实施例35
Figure A20078003454802452
35a)
Figure A20078003454802453
将0.33g(2.34mmol)的1-氟-4-硝基苯(Aldrich)、0.30g(2.34mmol)的3-二甲基氨基-哌啶(Chess)、0.46ml(3.27mmol)三乙胺及4ml DMF的混合物在环境温度搅拌6小时。然后将混合物以水结束反应并以二氯甲烷萃取。将有机萃取物以饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C13H19N3O2(249.31)
[M+H]+＝250
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.56
35b)
Figure A20078003454802461
将0.25g(1.00mmol)35a的产物、30mg阮内镍及10ml乙酸乙酯的混合物在高压釜在环境温度氢化。将催化剂过滤去除并将滤液真空蒸发至干。
C13H21N3(219.33)
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.25
35c)
实施例35的制备类似1f，从0.16g(0.50mmol)1c的产物、0.11g(0.50mmol)35b的产物、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在3ml DMF中制备得到。
C23H30Cl2N4O3SxHCl(539.14)
[M+H]+＝513/515/517
HPLC(方法1)：保留时间＝2.43分钟
实施例36
Figure A20078003454802463
36a)
Figure A20078003454802471
将2.50g(13.35mmol)的3-哌嗪-1-基-苯甲腈(Tetrahedron 55，1999，13285-13300)、3.00g(13.75mmol)的Boc酸酐、2.40ml(13.78mmol)的DIPEA及50ml THF的混合物在环境温度搅拌4小时，然后真空蒸发至干。将残留物以水提取并以乙醚萃取。有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C16H21N3O2(287.36)
[M+Na]+＝310
36b)
Figure A20078003454802472
36b的制备类似34b，从4.40g(15.31mmol)36a的产物、0.7g阮内镍及45ml的氨的甲醇溶液制备。
C16H25N3O2(291.39)
[M+H]+＝292
36c)
36c的制备类似1f，从0.40g(1.33mmol)22c的产物、0.43g(1.46mmol)36b的产物、0.56ml(3.98mmol)三乙胺及0.43g(1.33mmol)TBTU在10mlTHF中制备得到。
C29H42N4O6S(574.73)
M+H]+＝575
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.53
36d)
Figure A20078003454802481
实施例36的制备类似18b，从0.50g(0.57mmol)36c的产物、0.44ml TFA在5ml二氯甲烷中制备得到。
C18H28Cl2N4O3SxC2HF3O2(588.64)
[M+H]+＝475
HPLC(方法2)：保留时间＝2.95分钟
实施例37
Figure A20078003454802482
37a)
Figure A20078003454802483
将2.00g(12.25mmol)的1-(4-吡啶基)-哌嗪(Girindus)、1.65g(14.70mmol)叔丁醇钾及50ml DMSO的混合物在环境温度搅拌30分钟，然后与2.25g(12.25mmol)的1-苄基甲基氨基-2-氯乙烷(Chem.Pharm.Bull.45，1997，996-1007)混合。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后倾至冰水中。以二氯甲烷萃取四次。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。
C19H26N4(310.44)
[M+H]+＝311
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.22
37b)
Figure A20078003454802491
将1.78g(5.73mmol)37a的产物、0.40g氢氧化钯及50ml甲醇的混合物在高压釜40℃氢化。将催化剂过滤去除并将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。
C12H20N4(220.31)
[M+H]+＝221
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.13
37c)
Figure A20078003454802492
实施例37的制备类似1f，从0.11g(0.35mmol)22c的产物、0.072g(0.35mmol)37b的产物、0.098ml(0.70mmol)三乙胺及0.13g(0.42mmol)TBTU在7ml THF中制备得到。
C25H37N5O4Sx2HCl(576.58)
[M+H]+＝504
HPLC(方法4)：保留时间＝2.5分钟
实施例38
Figure A20078003454802493
38a)
Figure A20078003454802501
在冰浴冷却下，取4.44g(33.29mmol)的三氯化铝(Merck)及16ml的二氯乙烷的混合物并将1.24ml(17.44mmol)乙酰氯(Aldrich)缓慢地加入。将混合物在环境温度搅拌30分钟。然后将3.00g(15.85mmol)的1-(1，2，4，5-四氢苯并[d]氮杂
Figure A20078003454802502
-3-基)-乙酮(J.Med.Chem.46，2003，4952-4964)的7ml二氯乙烷溶液缓慢地加入至反应混合物。在环境温度搅拌2小时后，将反应混合物倾至6M HCl及冰的混合物中。相分离后，将水相再以二氯甲烷萃取3次。以水洗涤混合的有机相，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品以乙醚研磨，过滤并干燥。
C14H17NO2(231.29)
[M+H]+＝232
38b)
Figure A20078003454802503
将2.86g(12.37mmol)38a的产物及79ml的2.5M氢氧化钠溶液的混合物在环境温度缓慢地与2.48ml(48.23mmol)的溴混合。然后将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将形成的沉淀过滤并将滤液以MTB-醚萃取。然后在冰浴冷却下，将水相与浓HCl及少量的焦亚硫酸钠(sodium disulphite)溶液混合。将形成的沉淀过滤及在循环风干器中在30℃干燥。
C13H15NO3(233.26)
[M+H]+＝234
38c)
Figure A20078003454802504
将2.12g(9.09mmol)38b的产物及20ml 6M HCl的混合物100℃加热3.5天。然后将反应混合物使用冰及乙醇的混合物冷却。将形成的沉淀过滤，使用轻微冷却的丙酮及乙醚洗涤，并在干燥器中干燥。
C11H13NO2xHCl(227.69)
[M+H]+＝192
38d)
Figure A20078003454802511
先将0.94ml(17.83mmol)的50％氢氧化钠溶液，然后将2.66ml(35.66mmol)的37％福尔马林溶液缓慢地加入至2.03g(8.92mmol)38c的产物及3.36ml(89.16mmol)的甲酸的混合物中。将反应混合物70℃加热2小时，然后真空蒸发至干。将残留物与水及浓HCl混合，并蒸发至干。将粗品使用少量冰水研磨，过滤及在循环风干器中在60℃干燥。
C12H15NO2xHCl(241.71)
[M+H]+＝206
38e)
38e的制备类似1f，从2.00g(8.27mmol)38d的产物、18.20ml(9.10mmol)0.5M氨水的二氧六环溶液(Aldrich)、3.46ml(24.82mmol)三乙胺及3.19g(9.93mmol)TBTU在30ml THF中制备得到。
C12H16N2O(204.27)
[M+H]+＝205
HPLC(方法2)：保留时间＝1.54分钟
38f)
将5.20ml(5.20mmol)1M的氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)及18mlTHF的混合物加热至50℃，缓慢地与0.84g(2.64mmol)38e的产物混合。然后将反应混合物50℃搅拌30分钟。然后将其冷却至-20℃，先使用水及THF的混合物、然后以2M氢氧化钠溶液结束混合物反应。在环境温度搅拌1小时。将形成的沉淀过滤，再将滤液真空蒸发至干。将残留物以二氯甲烷提取，以饱和的硫酸氢钠溶液洗涤。将有机相以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C12H18N2(190.28)
[M+H]+＝191
HPLC(方法2)：保留时间＝2.21分钟
38g)
Figure A20078003454802521
实施例38的制备类似1f，从0.19g(0.63mmol)22c的产物、0.12g(0.63mmol)38f的产物、0.26ml(1.89mmol)三乙胺及0.20g(0.63mmol)TBTU在5ml THF中制备得到。
C25H35N3O4SxC2HF3O2(587.65)
[M+H]+＝474
HPLC(方法4)：保留时间＝2.98分钟
实施例39
Figure A20078003454802522
39a)
Figure A20078003454802531
将1.50g(6.07mmol)的4-氧代-氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯(Tyger)、20ml(40.00mmol)2M的二甲胺的THF溶液(Aldrich)及0.34ml(6.07mmol)的乙酸的混合物在环境温度搅拌20分钟，然后与3.82g(18.00mmol)三乙酰氧基硼氢化钠(Aldrich)混合。将混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物与饱和的碳酸氢钠溶液混合，并以乙酸乙酯萃取。将有机萃取物以饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/4-12％(甲醇+10％氨水))。
C16H24N2O2(276.37)
[M+H]+＝277
HPLC(方法1)：保留时间＝2.12分钟
39b)
Figure A20078003454802532
将1.00g(3.62mmol)39a的产物、0.10g钯-炭(10％)及30ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。
C8H18N2(142.24)
[M+H]+＝143
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.12
39c)
39c的制备类似1d，从0.56g(4.37mmol)39b的产物、0.64g(4.50mmol)的4-氟-硝基苯(Aldrich)、0.65ml(4.60mmol)三乙胺在5ml DMF中制备得到。
C14H21N3O2(263.34)
[M+H]+＝264
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.60
39d)
Figure A20078003454802541
39d的制备类似8b，从0.94g(3.55mmol)39c的产物及0.10g钯-炭(10％)在30ml甲醇中制备得到。
C14H23N3O2(233.35)
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.15
39e)
Figure A20078003454802542
实施例39的制备类似1f，从0.30g(1.00mmol)22c的产物、0.23g(1.00mmol)39d的产物、0.42ml(3.00mmol)三乙胺及0.32g(1.00mmol)TBTU在15ml DMF中制备得到。
C27H40N4O4SxHCl(553.16)
[M+H]+＝517
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.42
HPLC(方法5)：保留时间＝1.50分钟
实施例40
Figure A20078003454802543
Figure A20078003454802551
实施例40的制备类似1f，从0.16g(0.50mmol)1c的产物、0.12g(0.50mmol)39d的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在5ml DMF中制备得到。
C24H32Cl2N4O3SxHCl(563.97)
[M+H]+＝527/529/531
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水6∶1∶0.2，Rf值＝0.48
HPLC(方法5)：保留时间＝1.53分钟
实施例41
Figure A20078003454802552
41a)
41a的制备类似1d，从1.00g(5.87mmol)的二乙基-哌啶-4-基甲基-胺(Chem.Pharm.Bull.42，1994，74-84)、0.83g(5.87mmol)的4-氟-硝基苯(Aldrich)、1.14ml(8.20mmol)三乙胺在12ml DMF中制备得到。
C16H25N3O2(291.39)
[M+H]+＝292
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.5
41b)
Figure A20078003454802554
将0.40g(1.37mmol)41a的产物、0.10g钯-炭(10％)及30ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。
C16H27N3(261.41)
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.1
41c)
Figure A20078003454802561
实施例41的制备类似1f，从0.40g(1.34mmol)22c的产物、0.35g(1.34mmol)41b的产物、0.47ml(3.35mmol)三乙胺及0.43g(1.34mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C29H44N4O4SxHCl(581.21)
[M+H]+＝545
HPLC(方法5)：保留时间＝1.42分钟
实施例42
42a)
Figure A20078003454802563
42a的制备类似1d，从1.88g(12.00mmol)的二甲基-(2-哌啶-4-基-乙基)-胺(J.Med.Chem.36，1993，162-165)、1.69g(12.00mmol)的4-氟-硝基苯(Aldrich)、2.37ml(17.00mmol)三乙胺在15ml DMF中制备得到。
C15H23N3O2(277.36)
[M+H]+＝278
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.2
42b)
Figure A20078003454802571
将0.30g(1.08mmol)42a的产物、0.10g钯-炭(10％)及30ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。
C15H25N3(247.38)
42c)
Figure A20078003454802572
实施例42的制备类似1f，从0.33g(1.08mmol)22c的产物、0.27g(1.08mmol)42b的产物、0.38ml(2.70mmol)三乙胺及0.35g(1.08mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C28H42N4O4S(530.72)
[M+H]+＝531
HPLC(方法5)：保留时间＝1.41分钟
实施例43
Figure A20078003454802573
Figure A20078003454802581
将0.15g(0.25mmol)36d的产物、0.025ml(0.40mmol)碘甲烷(Aldrich)、0.10ml(0.75mmol)碳酸钾及5ml乙腈的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物与10％TFA混合，采用制备性HPLC分离产物。
C25H36N4O4SxC2HF3O2(602.67)
[M+H]+＝489
HPLC(方法2)：保留时间＝2.99分钟
实施例44
Figure A20078003454802582
44a)
Figure A20078003454802583
将0.72g(4.61mmol)的二甲基-(2-哌啶-4-基-乙基)-胺(J.Med.Chem.36，1993，162-165)、0.73g(4.61mmol)的2-氯-5-硝基吡啶(Fluka)、1.30g(9.41mmol)碳酸钾及100ml THF的混合物在环境温度搅拌过周末。将沉淀过滤去除，将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇19∶1至4∶1)。
C14H22N4O2(278.35)
[M+H]+＝279
44b)
将0.26g(0.93mmol)44a的产物、0.05g钯-炭(10％)及30ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。
C14H24N4(248.37)
[M+H]+＝249
44c)
Figure A20078003454802592
实施例44的制备类似1f，从0.12g(0.40mmol)22c的产物、0.10g(0.40mmol)44b的产物、0.069ml(0.50mmol)三乙胺及0.14g(0.44mmol)TBTU在40ml THF及5ml DMF中制备得到。
C27H41N5O4Sx2HCl(604.63)
[M+H]+＝532
HPLC(方法5)：保留时间＝1.40分钟
实施例45
Figure A20078003454802593
45a)
Figure A20078003454802594
45a的制备类似44a，从1.00g(5.87mmol)的二乙基-哌啶-4-基甲基-胺(Chem.Pharm.Bull.42，1994，74-84)、0.93g(5.87mmol)的2-氯-5-硝基吡啶(Fluka)及1.70g(12.30mmol)碳酸钾在100ml THF中制备得到。
C15H24N4O2(292.38)
[M+H]+＝293
45b)
将0.20g(0.68mmol)45a的产物、0.03g钯-炭(10％)及30ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。
C15H26N4(262.39)
[M+H]+＝263
45c)
Figure A20078003454802602
实施例45的制备类似1f，从0.16g(0.53mmol)22c的产物、0.14g(0.53mmol)45b的产物、0.096ml(0.69mmol)三乙胺及0.19g(0.58mmol)TBTU在40ml THF及5ml DMF中制备得到。
C28H43N5O4Sx2HCl(618.66)
[M+H]+＝546
HPLC(方法5)：保留时间＝1.40分钟
实施例46
Figure A20078003454802603
46a)
Figure A20078003454802611
46a的制备类似1d，从3.00g(15.21mmol)的2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮(Chess)、2.15g(15.21mmol)的1-氟-4-硝基苯(Aldrich)及3.07ml(22.00mmol)三乙胺在25ml DMF中制备得到。
C16H22N4O3(318.37)
[M+H]+＝319
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.4
46b)
Figure A20078003454802612
将3.00g(9.42mmol)46a的产物、0.30g钯-炭(10％)及200ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。
C16H24N4O(288.39)
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.42
46c)
Figure A20078003454802613
将30.00ml(30.00mmol)1M的氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)置于50mlTHF中，在环境温度下与2.70g(9.36mmol)46b的产物及20ml THF的混合物混合。然后将反应混合物在环境温度搅拌3小时，然后在冰浴冷却下与20％氢氧化钠溶液混合。将形成的沉淀过滤，将滤液真空蒸发至干。
C16H26N4(274.40)
46d)
Figure A20078003454802621
实施例46的制备类似1f，从0.30g(1.00mmol)22c的产物、0.27g(1.00mmol)46c的产物、0.35ml(2.50mmol)三乙胺及0.32g(1.00mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C29H43N5O4SxHCl(594.21)
[M+H]+＝558
HPLC(方法5)：保留时间＝1.43分钟
实施例47
Figure A20078003454802622
实施例47的制备类似1f，从0.20g(0.66mmol)22c的产物、0.14g(0.66mmol)的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺(Med.Chem.Res.9，1999，149-161)、0.28ml(1.99mmol)三乙胺及0.21g(0.66mmol)TBTU在5ml THF中制备得到。
C25H36N4O4S(488.64)
[M+H]+＝489
HPLC(方法5)：保留时间＝1.42分钟
实施例48
Figure A20078003454802631
48a的制备类似1f，从0.24g(1.45mmol)的4-硝基苯甲酸(Aldrich)、0.19g(1.45mmol)的4-二甲基氨基-哌啶(Alfa Aesar)、0.21ml(1.52mmol)三乙胺及0.49g(1.52mmol)TBTU在8ml DMF中制备得到。
C14H19N3O3xC2HF3O2(391.34)
[M+H]+＝278
HPLC(方法2)：保留时间＝2.29分钟
48b)
Figure A20078003454802632
将0.36g(0.92mmol)48a的产物、0.092g钯-炭(10％)及5ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。然后将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。
C14H21N3OxC2HF3O2(361.36)
[M+H]+＝248
HPLC(方法2)：保留时间＝0.66分钟
48c)
Figure A20078003454802633
实施例48的制备类似1f，从0.15g(0.50mmol)22c的产物、0.18g(0.50mmol)48b的产物、0.21ml(1.49mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在3ml THF中制备得到。
C27H38N4O5SxC2HF3O2(644.70)
[M+H]+＝531
HPLC(方法5)：保留时间＝l.48分钟
实施例49
Figure A20078003454802641
实施例49的制备类似1f，从0.15g(0.50mmol)22c的产物、0.11g(0.50mmol)的(4-氨基苯基)-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲酮(J.Org.Chem.24，1959，459-463)、0.21ml(1.49mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在3ml THF中制备得到。
C25H34N4O5SxC2HF3O2(616.65)
[M+H]+＝503
HPLC(方法5)：保留时间＝1.47分钟
实施例50
Figure A20078003454802642
50a)
Figure A20078003454802651
50a的制备类似1f，从0.60g(4.34mmol)的5-氨基-吡啶-2-羧酸(Pharm.Acta Helv.44，1969，637-643)、0.56g(4.34mmol)的4-二甲基氨基-哌啶(AlfaAesar)、0.64ml(4.56mmol)三乙胺及1.46g(4.56mmol)TBTU在24ml DMF中制备得到。
C13H20N4Ox2C2HF3O2(476.37)
HPLC(方法2)：保留时间＝0.65分钟
50b)
Figure A20078003454802652
将0.64g(1.99mmol)27c的产物、1.90g(2.39mmol)的产物50a、0.08g(0.33mmol)的DMAP及16ml氯苯的混合物在15℃下加热39小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。采用制备性HPLC获得产物。
C26H37N5O5SxC2HF3O2(645.69)
[M+H]+＝532
HPLC(方法5)：保留时间＝1.44分钟
实施例51
Figure A20078003454802653
51a)
Figure A20078003454802661
将0.26g(1.11mmol)39d的产物、0.27g(1.22mmol)的Boc酸酐、0.17ml(1.22mmol)三乙胺及15ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物以二氯甲烷稀释，以饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C19H31N3O2(333.47)
[M+H]+＝334
HPLC(方法1)：保留时间＝2.40分钟
51b)
Figure A20078003454802662
将0.13g(3.40mmol)的氢化铝锂置于5ml THF中，在60℃加热，与0.38g(1.14mmol)51a的产物的5ml THF溶液混合。然后将反应混合物回流4小时并在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物以水及1M氢氧化钠溶液结束反应。将形成的沉淀以硅藻土过滤，将滤液真空蒸发至干。
C15H25N3(247.38)
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水4∶1∶0.2，Rf值＝0.68
51c)
Figure A20078003454802663
实施例51的制备类似1f，从0.15g(0.50mmol)22c的产物、0.12g(0.50mmol)51b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.18g(0.55mmol)TBTU在8ml DMF中制备得到。
C28H42N4O4SxHCl(567.18)
[M+H]+＝531
HPLC(方法1)：保留时间＝2.5分钟
实施例52
Figure A20078003454802671
52a)
Figure A20078003454802672
在冰浴冷却下，将0.70ml(7.36mmol)的乙酸酐置于氮气氛围，缓慢地与0.42ml(9.06mmol)甲酸混合。将反应混合物在50-60℃加热2小时，然后在冰浴冷却下与0.50g(2.28mmol)8b的产物在7ml二氯甲烷中的溶液混合。在环境温度搅拌20分钟后，将反应混合物真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。
C14H21N3O(247.34)
[M+H]+＝248
HPLC(方法5)：保留时间＝0.50分钟
52b)
Figure A20078003454802673
52b的制备类似51b，从0.17g(4.51mmol)的氢化铝锂及0.58g(2.34mmol)52a的产物在10ml THF中制备得到。
C14H23N3(233.35)
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.5
52c)
实施例52的制备类似1f，从0.21g(0.68mmol)22c的产物、0.24g(0.68mmol)52b的产物、0.28ml(2.04mmol)三乙胺及0.22g(0.68mmol)TBTU在4ml THF中制备得到。
C27H40N4O4SxC2HF3O2(630.72)
[M+H]+＝517
HPLC(方法5)：保留时间＝1.50分钟
实施例53
Figure A20078003454802682
53a)
Figure A20078003454802683
53a的制备类似3a，从4.50g(19.17mmol)13a的产物、1.69g(21.10mmol)的N-甲基氨基乙醇(BASF)、6.68ml(47.90mmol)三乙胺在150ml二氯甲烷中制备得到。
C12H19NO4S(273.35)
[M+H]+＝274
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇19∶1，Rf值＝0.43
53b)
Figure A20078003454802691
在0℃下，先将100ml 35％氢氧化钠溶液，然后将4.18ml(28.26mmol)的溴乙酸叔丁基酯的20ml甲苯溶液加入至5.15g(18.84mmol)53a的产物、1.75g(6.60mmol)的四丁基氯化铵(Fluka)及80ml的甲苯的混合物中。然后将反应混合物在环境温度搅拌1.5小时，然后以乙醚稀释。相分离后，将有机相以水洗涤四次直至中性，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯4∶1)。
C18H29NO6S(387.49)
[M+H]+＝388
TLC：硅胶，石油醚/乙酸乙酯7∶3，Rf值＝0.59
53c)
Figure A20078003454802692
将6.80g(17.55mmol)53b的产物、8ml TFA及100ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌2.5小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。将残留物与1M氢氧化钠溶液混合，并以乙酸乙酯萃取两次(将有机萃取物弃去)。将水相以2M HCl酸化，然后再以乙酸乙酯萃取。将有机萃取物以水洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C14H21NO6S(331.29)
[M+H]+＝332
HPLC(方法4)：保留时间＝3.4分钟
53d)
Figure A20078003454802701
53d的制备类似28c，从1.00g(6.10mmol)的4-氯-2-甲基吡啶盐酸盐(Alfa Aesar)及2.08g(12.20mmol)的N-甲基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺(DE1100635，
Figure A20078003454802702
-Poulenc，1961)制备得到。
C15H23N3O(261.36)
[M+H]+＝262
HPLC(方法4)：保留时间＝1.9分钟
53e)
Figure A20078003454802703
将1.37g(5.24mmol)53d的产物及15ml半浓HCl的混合物加热回流4天。将反应混合物以20％氢氧化钠溶液调节碱性，以二氯甲烷萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C13H21N3(219.33)
[M+H]+＝220
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.48
53f)
Figure A20078003454802711
实施例53的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.066g(0.30mmol)53e的产物、0.10ml(0.75mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在8ml THF及1ml DMF中制备得到。
C27H40N4O5SxHCl(569.16)
[M+H]+＝533
HPLC(方法4)：保留时间＝3.1分钟
实施例54
Figure A20078003454802712
54a)
Figure A20078003454802713
54a的制备类似1f，从2.00g(8.27mmol)38d的产物、8.28ml(16.55mmol)2M甲胺的THF溶液(Aldrich)、3.46ml(24.82mmol)三乙胺及3.19g(9.93mmol)TBTU在30ml THF中制备得到。
C13H18N2O(218.29)
[M+H]+＝219
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇8∶2，Rf值＝0.14
54b)
54b的制备类似38f，从1.00g(4.58mmol)54a的产物及9.00ml(9.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在30ml THF中制备得到。
C13H20N2(204.31)
[M+H]+＝205
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇8∶2，Rf值＝0.07
54c)
Figure A20078003454802722
实施例54的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.088g(0.30mmol)54b的产物、0.10ml(0.75mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C27H39N3O5SxHCl(554.14)
[M+H]+＝518
HPLC(方法4)：保留时间＝3.1分钟
实施例55
55a)
Figure A20078003454802724
将3.20g(34.00mmol)的2-氨基吡啶(Aldrich)、2.75g(11.31mmol)的4-溴乙酰基苯甲酸(Fluorochem)及100ml乙醇的混合物在加热回流6小时，在环境温度下搅拌过夜。将形成的沉淀过滤并干燥。
C14H10N2O2(238.24)
[M+H]+＝239
55b)
55b的制备类似27c，从1.7g(7.14mmol)55a的产物及30ml亚硫酰二氯中制备得到。
C14H9ClN2OxHCl(293.15)
55c)
Figure A20078003454802732
在冰浴冷却下，将2.10g(7.14mmol)55b的产物的100ml二氯甲烷溶液与25ml(50.00mmol)2M甲胺的THF溶液(Aldrich)混合。然后将反应混合物搅拌在环境温度2小时，然后真空蒸发至干。将残留物以水研磨，过滤并干燥。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇97∶3)。
C15H13N3O(251.28)
[M+H]+＝252
55d)
Figure A20078003454802741
将0.70g(2.79mmol)55c的产物、0.15g钯-炭(20％)、100ml甲醇及30ml二氯甲烷的混合物在高压釜在环境温度氢化。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。
C15H17N3O(255.32)
[M+H]+＝256
55e)
Figure A20078003454802742
55e的制备类似38f，从0.80g(3.13mmol)55d的产物及20.00ml(20.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在50ml的吡啶中制备得到。
C15H19N3(241.33)
[M+H]+＝242
55f)
Figure A20078003454802743
实施例55的制备类似1f，从0.14g(0.42mmol)53c的产物、0.10g(0.41mmol)55e的产物、0.14ml(0.99mmol)三乙胺及0.15g(0.46mmol)TBTU在30ml THF及5ml DMF中制备得到。
C29H38N4O5SxHCl(591.16)
[M+H]+＝555
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.26
实施例56
Figure A20078003454802751
56a)
Figure A20078003454802752
56a的制备类似27c，从1.35g(5.59mmol)的1-苄基-吡咯烷-3-羧酸(J.Org.Chem.33，1968，3637-3639)及10ml亚硫酰二氯中制备得到。
C12H14ClNOxHCl(260.16)
56b)
Figure A20078003454802753
56b的制备类似55c，从1.45g(5.57mmol)56a的产物，10ml(50.00mmol)2M甲胺的THF溶液(Aldrich)在50ml THF中制备得到。
C13H18N2O(218.29)
[M+H]+＝219
56c)
Figure A20078003454802754
将1.10g(5.04mmol)56b的产物、0.20g氢氧化钯及40ml甲醇的混合物在高压釜50℃氢化。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。
C6H12N2O(128.17)
[M+H]+＝129
56d)
Figure A20078003454802761
56d的制备类似28c，从0.76g(5.08mmol)的4-氯吡啶盐酸盐(Aldrich)、0.65g(5.07mmol)56c的产物及1.52ml(10.88mmol)三乙胺在10ml乙醇中制备得到。
C11H15N3O(205.26)
[M+H]+＝206
56e)
56e的制备类似38f，从0.45g(2.19mmol)56d的产物及7.00ml(7.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在30ml THF中制备得到。
C11H17N3(191.27)
[M+H]+＝192
56f)
Figure A20078003454802763
实施例56的制备类似1f，从0.14g(0.42mmol)53c的产物、0.10g(0.42mmol)56e的产物、0.18ml(1.29mmol)三乙胺及0.18g(0.56mmol)TBTU在30ml THF及5ml DMF中制备得到。
C25H36N4O5SxHCl(541.10)
[M+H]+＝505
HPLC(方法5)：保留时间＝1.51分钟
实施例57
Figure A20078003454802771
实施例57的制备类似1f，从0.10g(0.30mmol)53c的产物、0.066g(0.30mmol)8b的产物、0.13ml(0.91mmol)三乙胺及0.097g(0.30mmol)TBTU在5ml DMF中制备得到。
C27H40N4O5SxC2HF3O2(646.72)
[M+H]+＝533
HPLC(方法5)：保留时间＝1.51分钟
实施例58
Figure A20078003454802772
实施例58的制备类似1f，从0.10g(0.30mmol)53c的产物、0.07g(0.30mmol)33a的产物、0.13ml(0.91mmol)三乙胺及0.097g(0.30mmol)TBTU在5ml DMF中制备得到。
C28H42N4O5SxC2HF3O2(660.75)
[M+H]+＝547
HPLC(方法5)：保留时间＝1.48分钟
实施例59
Figure A20078003454802781
59a)
Figure A20078003454802782
59a的制备类似1f，从2.00g(11.16mmol)的对苯二甲酸单甲酰胺(EMKA)、1.90ml(22.32mmol)异丙基胺(Aldrich)、3.11ml(22.32mmol)三乙胺及4.30g(13.40mmol)TBTU在60ml THF中制备得到。
C12H16N2O2(220.27)
[M+H]+＝221
HPLC(方法4)：保留时间＝2.3分钟
59b)
Figure A20078003454802783
59b的制备类似38f，从1.34g(6.08mmol)59a的产物及25.00ml(25.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在150ml THF中制备得到。
C12H20N2(192.30)
[M+H]+＝193
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.17
59c)
Figure A20078003454802791
实施例59的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.058g(0.30mmol)59b的产物、0.10ml(0.75mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在8ml THF中制备得到。
C26H39N3O5SxHCl(542.13)
[M+H]+＝506
HPLC(方法4)：保留时间＝3.1分钟
实施例60
60a)
Figure A20078003454802793
将3.00g(13.91mmol)的4-氨基乙基苯甲酸甲酯(EMKA)、1.94ml(13.91mmol)三乙胺及50ml THF的混合物在环境温度搅拌10分钟，然后与1.13ml(15.30mmol)丙酮混合。在环境温度再搅拌反应混合物30分钟，然后加入3.24g(15.30mmol)三乙酰氧基硼氢化钠及1.19ml(20.86mmol)的乙酸。在环境温度搅拌混合物16小时。将反应混合物真空蒸发至干，将残留物以1MHCl提取及以乙酸乙酯萃取(将有机相弃去)。将水相以饱和的碳酸钾溶液碱化，并以乙酸乙酯萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C13H19NO2(221.30)
[M+H]+＝222
HPLC(方法4)：保留时间＝2.2分钟
60b)
Figure A20078003454802801
将2.52g(11.39mmol)60a的产物、11.40ml(22.80mmol)2M甲胺的THF溶液(Aldrich)、0.54g(5.70mmol)的氯化镁(Aldrich)及100ml THF的混合物在高压釜在120℃搅拌17小时。将反应混合物过滤，将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1)。
C13H20N2O(220.31)
[M+H]+＝221
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.21
60c)
Figure A20078003454802802
60c的制备类似38f，从1.49g(6.76mmol)60b的产物及10.00ml(10.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在60ml THF中制备得到。
C13H22N2(206.33)
[M+H]+＝207
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.10
60d)
Figure A20078003454802803
实施例60的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.062g(0.30mmol)60c的产物、0.083ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在8ml THF中制备得到。
C27H41N3O5S(519.70)
[M+H]+＝520
HPLC(方法4)：保留时间＝3.2分钟
实施例61
Figure A20078003454802811
61a)
Figure A20078003454802812
61a的制备类似28c，从1.00g(6.67mmol)的4-氯吡啶盐酸盐(Aldrich)及2.55g(15.00mmol)的N-甲基-N-哌啶-4-基甲基-乙酰胺(DE 110635，
Figure A20078003454802813
-Poulenc，1961)在1ml水中制备得到。
C14H21N3O(247.34)
[M+H]+＝248
61b)
Figure A20078003454802814
将1.00g(4.04mmol)61a的产物及10ml半浓HCl的混合物加热回流3天。然后将反应混合物以水稀释，以20％氢氧化钠溶液碱化，再以乙酸乙酯萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C12H19N3(205.30)
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.2
61c)
实施例61的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.062g(0.30mmol)61b的产物、0.083ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在8ml THF及1ml DMF中制备得到。
C26H38N4O5S(518.67)
[M+H]+＝519
HPLC(方法4)：保留时间＝3.2分钟
实施例62
Figure A20078003454802822
62a)
先将1.69g(10.00mmol)的4-(1H-咪唑-4-基)-苯甲腈(J.Am.Chem.Soc.93，1971，4256-4263)、1.12g(10.00mmol)叔丁醇钾及25ml DMSO的混合物在环境温度搅拌30分钟，然后与0.62ml(10.00mmol)碘甲烷缓慢混合，再在环境温度搅拌2.5小时。然后将反应混合物加入水中，将形成的沉淀过滤并真空干燥。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/乙醇19∶1)。
C11H9N3(183.21)
[M+H]+＝184
HPLC(方法4)：保留时间＝1.9分钟
62b)
Figure A20078003454802831
62b的制备类似34b，从1.02g(5.57mmol)62a的产物、0.20g阮内镍及30ml的氨的甲醇溶液中制备得到。
C11H13N3(187.24)
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.27
62c)
Figure A20078003454802832
实施例62的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.056g(0.30mmol)62b的产物、0.083ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C25H32N4O5SxHCl(537.07)
[M+H]+＝501
HPLC(方法4)：保留时间＝3.2分钟
实施例63
Figure A20078003454802841
63a)
Figure A20078003454802842
将5.00g(22.32mmol)的2-溴-4`-氰基-乙酰苯酮(Aldrich)及10.00g(169.29mmol)乙酰胺(Merck)一起搅拌下在210℃下加热2小时。冷却后，将反应混合物搅拌加入至水中并以2M HCl酸化。将沉淀过滤并弃去。将滤液以浓氨水溶液碱化，将沉淀过滤并真空干燥。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/乙醇9∶1)。
C11H9N3(183.21)
[M-H]-＝182
HPLC(方法4)：保留时间＝1.9分钟
63b)
Figure A20078003454802843
63b的制备类似62a，从2.39g(13.05mmol)63a的产物、1.46g(13.05mmol)叔丁醇钾及0.81ml(13.05mmol)碘甲烷在50ml DMSO中制备得到。
C12H11N3(197.24)
[M+H]+＝198
HPLC(方法4)：保留时间＝1.9分钟
63c)
Figure A20078003454802851
63c的制备类似34b，从2.04g(10.34mmol)63b的产物、0.40g阮内镍及50ml的氨的甲醇溶液制备得到。
C12H15N3(201.27)
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.19
63d)
Figure A20078003454802852
实施例63的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.060g(0.30mmol)63c的产物、0.083ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C26H34N4O5SxHCl(551.10)
[M+H]+＝515
HPLC(方法4)：保留时间＝3.2分钟
实施例64
64a)
Figure A20078003454802854
64a的制备类似1f，从4.00g(19.21mmol)的4-羧甲基-苯甲酸乙基酯(J.Med.Chem.41，1998，5219-5246)、19.21ml(38.42mmol)2M的二甲胺的THF溶液(Aldrich)、5.36ml(38.42mmol)三乙胺及7.39g(23.00mmol)TBTU在100ml THF中制备得到。
C13H17NO3(235.28)
[M+H]+＝236
HPLC(方法4)：保留时间＝3.3分钟
64b)
Figure A20078003454802861
将3.07g(13.05mmol)64a的产物、9.75ml(39.00mmol)的4M氢氧化钠溶液、9.75ml的水及50ml乙醇的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将乙醇真空除去。将残留物的水溶液以4M HCl酸化，并以乙酸乙酯萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的产物以乙醚研磨并干燥。
C11H13NO3(207.23)
[M+H]+＝208
HPLC(方法4)：保留时间＝2.3分钟
64c)
Figure A20078003454802862
64c的制备类似1f，从2.30g(11.10mmol)64b的产物、11.10ml(22.20mmol)2M的二甲胺的THF溶液(Aldrich)、3.09ml(22.20mmol)三乙胺及4.28g(13.32mmol)TBTU在70ml THF中制备得到。
C12H16N2O2(220.27)
[M+H]+＝221
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.44
64d)
64d的制备类似38f，从1.92g(8.72mmol)64c的产物及40.00ml(40.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在150ml THF中制备得到。
C12H20N2(192.30)
[M+H]+＝193
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.10
64e)
实施例64的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.058g(0.30mmol)64d的产物、0.083ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C26H39N3O5S(505.67)
[M+H]+＝508
HPLC(方法4)：保留时间＝3.0分钟
实施例65
Figure A20078003454802873
65a)
Figure A20078003454802881
65a的制备类似34b，从0.40g(1.82mmol)的4-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-苯甲腈(J.Med.Chem.41，1998，4317-4328)、0.10g阮内镍及40ml的氨的甲醇溶液中制备得到。
C14H13N3(223.27)
[M+H]+＝224
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.06
65b)
Figure A20078003454802882
将0.40g(1.79mmol)65a的产物、0.05g氧化铂及40ml甲醇的混合物在高压釜50℃氢化。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。
C14H17N3(227.30)
[M+H]+＝228
65c)
Figure A20078003454802883
实施例65的制备类似1f，从0.15g(0.44mmol)53c的产物、0.10g(0.44mmol)65b的产物、0.15ml(1.09mmol)三乙胺及0.16g(0.48mmol)TBTU在30ml THF及10ml DMF中制备得到。
C28H36N4O5SxHCl(577.14)
[M+H]+＝541
HPLC(方法5)：保留时间＝1.57分钟
实施例66
Figure A20078003454802891
66a)
Figure A20078003454802892
将0.50g(2.06mmol)的4-溴代乙酰苯甲酸(fluorochem)及5ml甲酰胺的混合物在150℃微波下搅拌1小时。冷却后将沉淀的产物过滤，以乙醚洗涤并干燥。
C10H8N2O2(188.18)
[M+H]+＝189
66b)
Figure A20078003454802893
将1.60g(8.50mmol)66a的产物、5.40g(38.04mmol)碘甲烷、7.00g(25.33mmol)碳酸钾及30ml DMF的混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100∶1至75∶1)。
C12H12N2O2(216.24)
[M+H]+＝217
66c)
Figure A20078003454802894
将0.75g(3.47mmol)66b的产物及20ml 33％的甲胺的乙醇溶液(Fluka)的混合物在高压釜160℃加热过夜。将反应混合物真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇50∶1至25∶1)。
C12H13N3O(215.25)
[M+H]+＝216
66d)
66d的制备类似38f，从0.41g(1.91mmol)66c的产物及3.00ml(3.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在70ml THF中制备得到。
C12H15N3(201.27)
[M+H]+＝202
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.16
66e)
实施例66的制备类似1f，从0.15g(0.45mmol)53c的产物、0.09g(0.45mmol)66d的产物、0.11ml(1.09mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在30ml THF及5ml DMF中制备得到。
C26H34N4O5SxHCl(551.10)
[M+H]+＝515
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.52
实施例67
67a)
Figure A20078003454802912
将1.21g(6.14mmol)63b的产物、20ml 20％氢氧化钠溶液及40ml乙醇的混合物搅拌回流过夜。真空除去乙醇。将残留物以水稀释并以4M HCl酸化。将沉淀的产物过滤并在循环空气干燥器中在50℃干燥。
C12H12N2O2(252.70)
[M+H]+＝217
HPLC(方法4)：保留时间＝1.7分钟
67b)
Figure A20078003454802913
67b的制备类似1f，从1.55g(6.13mmol)67a的产物、4.60ml(9.20mmol)2M甲胺的THF溶液(Aldrich)、1.71ml(12.30mmol)三乙胺及2.38g(7.40mmol)TBTU在50ml THF中制备得到。
C13H15N3O(229.28)
[M+H]+＝230
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.47
67c)
Figure A20078003454802921
67c的制备类似38f，从1.33g(5.80mmol)67b的产物及15.00ml(15.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在80ml THF中制备得到。
C13H17N3(215.29)
[M+H]+＝216
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.29
67d)
Figure A20078003454802922
实施例67的制备类似1f，从0.099g(0.30mmol)53c的产物、0.065g(0.30mmol)67c的产物、0.083ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C27H36N4O5SxHCl(565.13)
[M+H]+＝529
HPLC(方法4)：保留时间＝3.1分钟
实施例68
Figure A20078003454802923
68a)
Figure A20078003454802931
68a的制备类似1f，从5.39g(20.16mmol)的1-二苯基甲基-氮杂环丁烷-3-羧酸(Acros)、15ml(30.00mmol)2M甲胺的THF溶液(Aldrich)、5.58ml(40.00mmol)三乙胺及7.71g(24.00mmol)TBTU在150ml THF中制备得到。
C18H20N2O(280.36)
HPLC(方法4)：保留时间＝2.5分钟
68b)
Figure A20078003454802932
将5.32g(18.98mmol)68a的产物、0.50g钯-炭(10％)及100ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化24小时。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇/氨水70∶30∶3)。
C5H10N2O(114.15)
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水7∶3∶0.3，Rf值＝0.17
68c)
Figure A20078003454802933
68c的制备类似28c，从1.31g(8.76mmol)的4-氯吡啶盐酸盐(Aldrich)、1.00g(8.76mmol)68b的产物及2.40ml(17.22mmol)三乙胺在5ml乙醇中制备得到。
C10H13N3O(191.23)
[M+H]+＝192
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.25
68d)
Figure A20078003454802941
68d的制备类似38f，从0.46g(2.41mmol)68c的产物及5.00ml(5.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在20ml THF中制备得到。
C10H15N3(177.25)
[M+H]+＝178
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.40
68e)
Figure A20078003454802942
实施例68的制备类似1f，从0.083g(0.25mmol)53c的产物、0.044g(0.25mmol)68d的产物、0.070ml(0.50mmol)三乙胺及0.096g(0.30mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C24H34N4O5S(490.62)
[M+H]+＝491
HPLC(方法4)：保留时间＝2.9分钟
实施例69
Figure A20078003454802943
Figure A20078003454802951
实施例69的制备类似1f，从0.083g(0.25mmol)53c的产物、0.041g(0.25mmol)的4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基胺(JW Pharmlab)、0.070ml(0.50mmol)三乙胺及0.096g(0.30mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C24H35N3O5SxHCl(514.08)
[M+H]+＝478
HPLC(方法4)：保留时间＝3.1分钟
实施例70
Figure A20078003454802952
实施例70的制备类似1f，从0.083g(0.25mmol)53c的产物、0.048g(0.25mmol)的3-(2-二乙基胺-乙基)-苯基胺(类似于J.Med.Chem.28，1985，1533-1536)、0.070ml(0.50mmol)三乙胺及0.096g(0.30mmol)TBTU在7mlTHF及1ml DMF中制备得到。
C26H39N3O5S(505.67)
[M+H]+＝506
HPLC(方法4)：保留时间＝3.4分钟
实施例71
实施例71的制备类似1f，从0.083g(0.25mmol)的产物53c、0.038g(0.25mmol)的4-二甲胺甲基-苯基胺(J.Chem.Soc.1935，871)、0.070ml(0.50mmol)三乙胺及0.096g(0.30mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C23H33N3O5S(463.59)
[M+H]+＝464
HPLC(方法4)：保留时间＝3.1分钟
实施例72
Figure A20078003454802962
72a)
Figure A20078003454802963
72a的制备类似60a，从0.82g(5.00mmol)的4-甲酰基-苯甲酸甲基酰胺(EMKA)、0.50ml(5.00mmol)环戊基胺(Aldrich)、0.37ml(6.50mmol)的乙酸及1.59g(7.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在30ml THF中制备得到。
C14H20N2O(232.32)
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.15
72b)
Figure A20078003454802971
72b的制备类似38f，从1.00g(4.30mmol)72a的产物及9.00ml(9.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在40ml THF中制备得到。
C14H22N2(218.34)
[M+H]+＝219
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.2
72c)
Figure A20078003454802972
实施例72的制备类似1f，从0.20g(0.60mmol)53c的产物、0.13g(0.60mmol)72b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.23g(0.72mmol)TBTU在10ml THF中制备得到。
C28H41N3O5SxHCl(568.17)
[M+H]+＝532
HPLC(方法5)：保留时间＝1.60分钟
实施例73
Figure A20078003454802973
73a)
Figure A20078003454802981
将2.60g(11.65mmol)65a的产物、2.55g(11.68mmol)的Boc酸酐及100ml DMF的混合物在环境温度搅拌2小时。然后将100ml的水缓慢地加入。将沉淀的产物过滤，以水及石油醚洗涤并干燥。
C19H21N3O2(323.39)
[M+H]+＝324
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.78
73b)
Figure A20078003454802982
73b的制备类似62a，从1.00g(3.09mmol)73a的产物、0.70g(6.24mmol)叔丁醇钾及0.98ml(6.90mmol)碘甲烷在30ml DMSO中制备得到。
C17H17N3O2(295.34)
[M+H]+＝296
73c)
Figure A20078003454802983
将0.59g(1.75mmol)73b的产物、2ml TFA及30ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌3小时。然后将反应混合物以水洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C15H15N3(237.30)
[M+H]+＝238
73d)
Figure A20078003454802991
实施例73的制备类似1f，从0.14g(0.42mmol)53c的产物、0.10g(0.42mmol)73c的产物、0.10ml(0.99mmol)三乙胺及0.15g(0.46mmol)TBTU在30ml THF及5ml DMF中制备得到。
C29H34N4O5SxHCl(587.13)
[M+H]+＝551
HPLC(方法5)：保留时间＝1.58分钟
实施例74
74a)
74a的制备类似53b，从4.08g(14.93mmol)53a的产物，4.68g(22.39mmol)的2-溴代丙酸叔丁酯(TCI)、1.38g(4.98mmol)的四丁基氯化铵(Fluka)及70ml的35％氢氧化钠溶液在70ml的甲苯中制备得到。
C19H31NO6S(401.52)
[M+H]+＝402
TLC：硅胶，石油醚/乙酸乙酯7∶3，Rf值＝0.69
74b)
Figure A20078003454803001
74b的制备类似53c，从5.12g(12.75mmol)74a的产物及5.89ml TFA的80ml二氯甲烷中制备得到。
C15H23NO6S(345.41)
[M+H]+＝346
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇19∶1，Rf值＝0.25
74c)
Figure A20078003454803002
实施例74的制备类似1f，从0.10g(0.30mmol)74b的产物、0.058g(0.30mmol)64d的产物、0.084ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C27H41N3O5S(519.70)
[M+H]+＝520
HPLC(方法4)：保留时间＝3.1分钟
实施例75
Figure A20078003454803003
75a)
Figure A20078003454803011
75a的制备类似60a，从0.82g(5.00mmol)的4-甲酰基-苯甲酸甲基酰胺(EMKA)、0.67ml(5.00mmol)的4-甲基环己基胺顺/反式混合物(Acros)、0.37ml(6.50mmol)的乙酸及1.59g(7.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在30ml THF中制备得到。
C16H24N2O(260.37)
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.25
75b)
75b的制备类似38f，从1.30g(4.99mmol)75a的产物及10.00ml(10.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在50ml THF中制备得到。
C16H26N2(246.39)
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.2
75c)
Figure A20078003454803013
实施例75的制备类似1f，从0.20g(0.60mmol)53c的产物、0.15g(0.60mmol)75b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.23g(0.72mmol)TBTU在10ml THF中制备得到。
C30H45N3O5SxHCl(596.22)
[M+H]+＝560
HPLC(方法5)：保留时间＝1.65分钟
实施例76
Figure A20078003454803021
实施例76的制备类似1f，从0.10g(0.30mmol)74b的产物、0.060g(0.30mmol)63c的产物、0.084ml(0.60mmol)三乙胺及0.12g(0.36mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C27H36N4O5S(528.66)
[M+H]+＝529
HPLC(方法4)：保留时间＝3.2分钟
实施例77
77a)
Figure A20078003454803023
77a的制备类似60a，从0.82g(5.00mmol)的4-甲酰基-苯甲酸甲基酰胺(EMKA)、0.58ml(5.00mmol)的3-戊基胺(Aldrich)、0.37ml(6.50mmol)的乙酸及1.59g(7.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在30ml THF中制备得到。
C14H22N2O(234.34)
[M+H]+＝235
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.4
77b)
Figure A20078003454803031
77b的制备类似38f，从1.10g(4.69mmol)77a的产物及9.40ml(9.40mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在40ml THF中制备得到。
C14H24N2(220.35)
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.1
77c)
实施例77的制备类似1f，从0.20g(0.60mmol)53c的产物、0.13g(0.60mmol)77b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.23g(0.72mmol)TBTU在10ml THF中制备得到。
C28H43N3O5SxHCl(570.18)
[M+H]+＝534
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.45
实施例78
Figure A20078003454803041
78a)
Figure A20078003454803042
78a的制备类似60a，从0.82g(5.00mmol)的4-甲酰基-苯甲酸甲基酰胺(EMKA)、0.53ml(5.00mmol)的叔丁基胺(Fluka)、0.37ml(6.50mmol)的乙酸及1.59g(7.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在30ml THF中制备得到。
C13H20N2O(220.31)
[M+H]+＝221
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.15
78b)
78b的制备类似38f，从1.00g(4.54mmol)78a的产物及9.10ml(9.10mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在40ml THF中制备得到。
C13H22N2(206.33)
78c)
Figure A20078003454803044
实施例78的制备类似1f，从0.20g(0.60mmol)53c的产物、0.12g(0.60mmol)78b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.23g(0.72mmol)TBTU在10ml THF中制备得到。
C27H41N3O5S(519.70)
[M+H]+＝520
HPLC(方法5)：保留时间＝1.58分钟
实施例79
79a)
Figure A20078003454803052
将0.50ml(4.70mmol)的1-氟-3-硝基苯(Fluka)、1.34g(9.39mmol)的4-(N，N-二甲氨基甲基)-哌啶(Eur.J.Med.Chem.Chim.r.37，2002，487-502)、0.65g(4.70mmol)碳酸钾及6.6ml的DMSO的混合物在110℃搅拌5天，然后将反应混合物倾至冰中，将形成的沉淀过滤。将如此获得的产物在真空干燥器中干燥过夜。
C14H21N3O2(263.34)
[M+H]+＝264
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.20
79b)
Figure A20078003454803053
将0.95ml(3.60mmol)79a的产物、0.095g钯-炭(5％)及72ml乙醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。
C14H23N3(233.35)
[M+H]+＝234
79c)
实施例79的制备类似1f，从0.15g(0.46mmol)53c的产物、0.11g(0.46mmol)79b的产物、0.084ml(0.60mmol)三乙胺及0.18g(0.56mmol)TBTU在3ml DMF中制备得到。
C28H42N4O5S(546.72)
[M+H]+＝547
HPLC(方法5)：保留时间＝1.49分钟
实施例80
Figure A20078003454803062
80a)
80a的制备类似33a，从0.70g(3.01mmol)的4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯甲醛(Tetrahedron 57，2001，4781-4785)，3.00ml(31.88mmol)的33％甲胺的乙醇溶液(Aldrich)、0.20g阮内镍在25ml乙醇中制备得到。
C15H25N3(247.38)
[M+H]+＝248
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.16
80b)
Figure A20078003454803071
实施例80的制备类似1f，从0.15g(0.45mmol)53c的产物、0.11g(0.45mmol)80a的产物、0.13ml(0.90mmol)三乙胺及0.17g(0.54mmol)TBTU在5ml DMF中制备得到。
C29H44N4O5SxHCl(597.21)
[M+H]+＝561
HPLC(方法1)：保留时间＝2.33分钟
实施例81
Figure A20078003454803072
81a)
Figure A20078003454803073
81a的制备类似33a，从1.00g(4.90mmol)的4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醛(Chem.Pharm Bull.45，1997，1458-1469)、4.00ml(42.50mmol)33％的甲胺的乙醇溶液(Aldrich)、0.20g阮内镍在30ml乙醇中制备得到。
C13H21N3(219.33)
[M+H]+＝220
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.15
Figure A20078003454803081
实施例81的制备类似1f，从0.15g(0.45mmol)53c的产物、0.099g(0.45mmol)81a的产物、0.13ml(0.90mmol)三乙胺及0.17g(0.54mmol)TBTU在5ml DMF中制备得到。
C27H40N4O5SxHCl(569.16)
[M+H]+＝533
HPLC(方法1)：保留时间＝2.28分钟
实施例82
实施例82的制备类似1f，从0.15g(0.45mmol)53c的产物、0.092g(0.45mmol)19b的产物、0.13ml(0.90mmol)三乙胺及0.17g(0.54mmol)TBTU在5ml DMF中制备得到。
C26H38N4O5SxHCl(555.13)
[M+H]+＝519
HPLC(方法1)：保留时间＝2.29分钟
实施例83
Figure A20078003454803091
83a的制备类似51a，从1.35g(5.16mmol)41b的产物、1.24g(5.68mmol)的Boc酸酐及0.80ml(5.68mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中制备得到。
C21H35N3O2(361.52)
[M+H]+＝362
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.42
Figure A20078003454803092
83b的制备类似51b，从1.80g(4.98mmol)83a的产物及0.57g(15.00mmol)的氢化铝锂(Aldrich)在25ml THF中制备得到。
C17H29N3(275.43)
[M+H]+＝276
HPLC(方法1)：保留时间＝1.77分钟
Figure A20078003454803093
实施例83的制备类似1f，从0.14g(0.50mmol)22c的产物、0.15g(0.50mmol)83b的产物、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.18g(0.55mmol)TBTU在6ml DMF中制备得到。
C30H46N4O4SxHCl(595.24)
[M+H]+＝559
HPLC(方法1)：保留时间＝2.46分钟
实施例84
Figure A20078003454803102
实施例84的制备类似1f，从0.15g(0.50mmol)22c的产物、0.10g(0.50mmol)的4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-苯基胺(ART-CHEM)、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.18g(0.55mmol)TBTU在6ml DMF中制备得到。
C25H35N3O5S x HCl(526.09)
[M+H]+＝490
HPLC(方法1)：保留时间＝2.40分钟
实施例85
Figure A20078003454803103
Figure A20078003454803111
实施例85的制备类似1f，从0.15g(0.50mmol)22c的产物、0.09g(0.50mmol)的4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺(Collect.Czech.Chem.Commun.55，1990，282-295)、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.18g(0.55mmol)TBTU在6ml DMF中制备得到。
C23H33N3O5S x HCl(500.05)
[M+H]+＝464
HPLC(方法1)：保留时间＝2.35分钟
实施例86
Figure A20078003454803112
实施例86的制备类似1f，从0.14g(0.45mmol)22c的产物、0.099g(0.45mmol)81a的产物、0.13ml(0.90mmol)三乙胺及0.17g(0.54mmol)TBTU在5ml DMF中制备得到。
C26H38N4O5S x HCl(539.13)
[M+H]+＝503
HPLC(方法1)：保留时间＝2.43分钟
实施例87
Figure A20078003454803121
将0.11g(0.33mmol)27c的产物、0.043g(0.33mmol)的3-氨基-6-氯哒嗪(Acros)、0.12ml(0.66mmol)的DIPEA及10ml二氯甲烷的混合物搅拌回流3天。然后将沉淀过滤。将滤液真空蒸发至干并将粗品采用制备性HPLC纯化。
C17H21ClN4O4S(412.89)
[M+H]+＝413/415
Figure A20078003454803122
将0.03g(0.073mmol)87a的产物及0.013g(0.073mmol)的二乙基-哌啶-4-基甲基-胺(Chem.Pharm.Bull.42，1994，74-84)的混合物在173℃融化.然后采用制备性HPLC将产物从反应混合物回收。
C27H42N6O4S(546.73)
[M+H]+＝547
HPLC(方法6)：保留时间＝2.12分钟
实施例88
Figure A20078003454803131
88a的制备类似51a，从0.70g(3.18mmol)27b的产物、0.80g(3.65mmol)的Boc酸酐及5.50ml(11.00mmol)的2M氢氧化钠溶液在40ml二氧六环及20ml水中制备得到。
C17H28N4O2(320.43)
[M+H]+＝321
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水4∶1∶0.2，Rf值＝0.83
Figure A20078003454803132
88b的制备类似51b，从0.60g(1.87mmol)88a的产物及0.21g(5.60mmol)的氢化铝锂(Aldrich)在20ml THF中制备得到。
C13H22N4(234.34)
[M+H]+＝235
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水4∶1∶0.2，Rf值＝0.62
Figure A20078003454803141
实施例88的制备类似27d，从0.16g(0.50mmol)27c的产物、0.12g(0.50mmol)88b的产物及0.17ml(1.00mmol)DIPEA在5ml THF中制备得到。
C26H39N5O4S x HCl(554.15)
[M+H]+＝518
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.61
实施例89
Figure A20078003454803142
89a的制备类似8a，从0.70g(4.18mmol)的4-哌啶基哌啶(Aldrich)、0.44ml(4.18mmol)的1-氟-4-硝基苯(Acros)及1.33ml(9.61mmol)三乙胺在12mlDMF中制备得到。
C16H23N3O2(289.37)
[M+H]+＝290
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.3
Figure A20078003454803143
89b的制备类似8b，从0.96g(3.32mmol)89a的产物及0.093g钯-炭(5％)在45ml乙醇中制备得到。
C16H25N3(259.39)
[M+H]+＝260
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.2
Figure A20078003454803151
实施例89的制备类似1f，从0.10g(0.33mmol)22c的产物、0.086g(0.33mmol)89b的产物、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.11g(0.33mmol)TBTU在2ml THF中制备得到。
C29H42N4O4S x C2HF3O2(656.76)
[M+H]+＝543
HPLC(方法5)：保留时间＝1.47分钟
实施例90
Figure A20078003454803152
90a的制备类似8a，从0.84g(4.18mmol)的4-N-Boc-氨基哌啶(Acros)、0.44ml(4.18mmol)的1-氟-4-硝基苯(Acros)及1.33ml(9.61mmol)三乙胺在12ml DMF中制备得到。
C16H23N3O4(321.37)
[M+H]+＝322
Figure A20078003454803161
90b的制备类似8b，从1.01g(3.43mmol)90a的产物及0.11g钯-炭(5％)在45ml乙醇中制备得到。
C16H25N3O2(291.39)
[M+H]+＝292
90c的制备类似1f，从0.10g(0.33mmol)22c的产物、0.097g(0.33mmol)90b的产物、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.11g(0.33mmol)TBTU在2mlTHF中制备得到。
C29H42N4O6S(574.73)
[M+H]+＝575
HPLC(方法5)：保留时间＝1.62分钟
Figure A20078003454803163
实施例90的制备类似18b，从0.19g(0.33mmol)90c的产物及0.33mlTFA在0.5ml二氯甲烷中制备得到。
C24H34N4O4S x C2HF3O2(588.64)
[M+H]+＝475
HPLC(方法5)：保留时间＝1.41分钟
实施例91
Figure A20078003454803171
91a的制备类似8a，从0.90g(4.18mmol)的甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(fluorochem)、0.44ml(4.18mmol)的1-氟-4-硝基苯(Acros)及1.33ml(9.61mmol)三乙胺在12ml DMF中制备得到。
C17H25N3O4(335.40)
[M+H]+＝336
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇30∶1，Rf值＝0.6
Figure A20078003454803172
91b的制备类似8b，从1.08g(3.22mmol)91a的产物及0.11g钯-炭(5％)在45ml乙醇中制备得到。
C17H27N3O2(305.42)
[M+H]+＝306
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇30∶1，Rf值＝0.4
Figure A20078003454803181
91c的制备类似1f，从0.10g(0.33mmol)22c的产物、0.10g(0.33mmol)91b的产物、0.14ml(1.00mmol)三乙胺及0.11g(0.33mmol)TBTU在2mlTHF中制备得到。
C30H44N4O6S(588.76)
[M+H]+＝589
HPLC(方法5)：保留时间＝1.69分钟
Figure A20078003454803182
实施例91的制备类似18b，从0.21g(0.36mmol)91c的产物及0.36mlTFA在0.6ml二氯甲烷中制备得到。
C25H36N4O4S x C2HF3O2(602.67)
[M+H]+＝489
HPLC(方法5)：保留时间＝1.42分钟
实施例92
Figure A20078003454803183
Figure A20078003454803191
将0.66g(5.16mmol)4-二甲基氨基-哌啶(Alfa Aesar)，1.00g(4.69mmol)(4-氧代环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(Fluorochem)，1.19g(5.16mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和20ml二氯甲烷的混合物在氮气并在室温下搅拌4小时。将该反应溶液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，并真空蒸发至干。
C18H35N3O2(325.49)
Figure A20078003454803192
将0.80g(2.46mmol)92a的产物，4ml 6M HCl，3ml 37％HCl和3ml甲醇的混合物在50℃下搅拌2小时。将反应溶液真空蒸发至干。
C13H27N3x 3HCl(334.76)
实施例92的制备类似1f，从0.10g(0.33mmol)22c的产物，0.13g(0.40mmol)92b的产物，0.23ml(1.66mmol)三乙胺和0.13g(0.40mmol)TBTU在8ml DMF中制备得到。
C26H44N4O4S x 2HCl(581.64)
[M+H]+＝509
HPLC(方法5)：保留时间＝1.36分钟
实施例93
Figure A20078003454803201
93a的制备类似92a，从0.63g(3.70mmol)二乙基-哌啶-4-基甲基-胺(Chem.Pharm.Bull.42，1994，74-84)，0.72g(3.37mmol)(4-氧代环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(Fluorochem)和0.86g(4.04mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在20ml二氯甲烷中制备得到。
C21H41N3O2(367.57)
Figure A20078003454803202
93b的制备类似92b，从0.90g(2.45mmol)93a的产物，4ml 6M HCl和3ml 37％HCl在3ml甲醇中制备。
C16H33N3x 3HCl(376.84)
实施例93的制备类似1f，从0.10g(0.33mmol)22c的产物，0.14g(0.37mmol)93b的产物，0.23ml(1.66mmol)三乙胺和0.13g(0.40mmol)TBTU在8ml DMF中制备得到。
C29H50N4O4S x 2HCl(623.72)
[M+H]+＝551
HPLC(方法5)：保留时间＝1.39分钟
实施例94
Figure A20078003454803211
将0.88g(6.88mmol)的4-二甲基氨基-哌啶(Alfa Aesar)、1.00g(4.93mmol)的3-溴-6-硝基吡啶(Aldrich)、0.18g(0.49mmol)的四丁基-碘化铵、0.74g(5.33mmol)碳酸钾及5ml DMSO的混合物在80℃搅拌2小时。然后将反应混合物倾至水中，并以二氯甲烷萃取。将有机萃取物以饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用制备性HPLC纯化。
C12H18N4O2x CH2O2(296.32)
HPLC(方法1)：保留时间＝1.49分钟
Figure A20078003454803212
94b的制备类似8b，从0.50g(2.00mmol)94a的产物及0.08g钯-炭(10％)在40ml甲醇中制备得到。
C12H20N4(220.31)
Figure A20078003454803221
将0.63g(2.10mmol)22c的产物、0.91g(9.00mmol)的N-甲基-吗啉、0.45g(2.04mmol)94b的产物及50ml THF的混合物在环境温度搅拌10分钟，然后与5.22ml(9.00mmol)50％的丙基膦酸酐的乙酸乙酯溶液(Fluka)混合。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后真空蒸发至干。将残留物与2N碳酸钾溶液混合，并以二氯甲烷萃取。将有机萃取物以水及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用制备性HPLC纯化。
C25H37N5O4S x C2HF3O2(617.68)
[M+H]+＝504
HPLC(方法5)：保留时间＝1.38分钟
实施例95
Figure A20078003454803222
实施例95的制备类似1f，从0.08g(0.27mmol)22c的产物、0.066g(0.27mmol)80a的产物、0.11ml(0.80mmol)三乙胺及0.085g(0.27mmol)TBTU在2ml THF中制备得到。
C28H42N4O4S x C2HF3O2(644.75)
[M+H]+＝531
HPLC(方法5)：保留时间＝1.50分钟
实施例96
Figure A20078003454803231
实施例96的制备类似1f，从0.08g(0.27mmol)22c的产物、0.054g(0.27mmol)19b的产物、0.11ml(0.80mmol)三乙胺及0.085g(0.27mmol)TBTU在2ml THF中制备得到。
C25H36N4O4S x C2HF3O2(602.67)
[M+H]+＝489
HPLC(方法5)：保留时间＝1.49分钟
实施例97
Figure A20078003454803241
97a的制备类似8a，从1.00g(5.87mmol)的二乙基-哌啶-4-基甲基-胺(Chem.Pharm.Bull.42，1994，74-84)、0.91g(5.87mmol)的1-氟-2-甲基-4-硝基苯(ABCR)及1.14ml(8.20mmol)三乙胺在12ml DMF中制备得到。
C17H27N3O2(305.42)
[M+H]+＝306
Figure A20078003454803242
97b的制备类似8b，从0.91g(2.98mmol)97a的产物及0.20g钯-炭(10％)在50ml甲醇中制备得到。
C17H29N3(275.43)
实施例97的制备类似1f，从0.15g(0.50mmol)22c的产物、0.14g(0.50mmol)97b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C30H46N4O4S x HCl(595.24)
[M+H]+＝559
HPLC(方法5)：保留时间＝1.44分钟
实施例98
98a的制备类似8a，从0.75g(5.87mmol)的4-二甲基氨基-哌啶(AlfarAesar)、0.91g(5.87mmol)的1-氟-2-甲基-4-硝基苯(ABCR)及1.14ml(8.20mmol)三乙胺在12ml DMF中制备得到。
C14H21N3O2(263.34)
Figure A20078003454803252
98b的制备类似8b，从0.30g(1.14mmol)98a的产物及0.10g钯-炭(10％)在25ml甲醇中制备得到。
C14H23N3(233.35)
Figure A20078003454803253
实施例98的制备类似1f，从0.32g(1.07mmol)22c的产物、0.25g(1.07mmol)98b的产物、0.42ml(3.00mmol)三乙胺及0.34g(1.07mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C27H40N4O4S x HCl(553.16)
[M+H]+＝517
HPLC(方法5)：保留时间＝1.52分钟
实施例99
Figure A20078003454803261
99a的制备类似8a，从0.92g(5.87mmol)的二甲基-(2-哌啶-4-基-乙基)-胺(J.Med.Chem.36，1993，162-165)、0.91g(5.87mmol)的1-氟-2-甲基-4-硝基苯(ABCR)及2.49g(18.00mmol)碳酸钾在12ml DMF中制备得到。
C16H25N3O2(291.39)
[M+H]+＝292
Figure A20078003454803262
99b的制备类似8b，从0.60g(1.14mmol)99a的产物及0.20g钯-炭(10％)在50ml甲醇中制备得到。
C16H27N3(261.41)
Figure A20078003454803263
Figure A20078003454803271
实施例99的制备类似1f，从0.15g(0.50mmol)22c的产物、0.13g(0.50mmol)99b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C29H44N4O4S x HCl(581.21)
[M+H]+＝545
HPLC(方法5)：保留时间＝1.42分钟
实施例100
Figure A20078003454803272
100a的制备类似8a，从1.00g(4.47mmol)的4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-哌啶(J.Med.Chem.46，2003，5445-5457)、0.63g(4.47mmol)的4-氟-硝基苯(ABCR)及2.10g(15.20mmol)碳酸钾在50ml DMF中制备得到。
C14H16N4O2(272.30)
[M+H]+＝273
Figure A20078003454803281
100b-1及100b-2的制备类似62a，从1.10g(4.04mmol)100a的产物、0.60g(4.23mmol)碘甲烷及0.46g(4.10mmol)叔丁醇钾在50ml DMSO中制备得到。将所得异构体的混合物采用硅胶柱层析分离(流动相：二氯甲烷/甲醇100∶1至30∶1)。
100b-1：C15H18N4O2(286.33)
[M+H]+＝287
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.50
100b-2：C15H18N4O2(286.33)
[M+H]+＝287
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.38
Figure A20078003454803282
100c的制备类似8b，从0.10g(0.35mmol)100b-2的及0.20g钯-炭(10％)在30ml甲醇中制备得到。
C15H20N4(256.35)
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.10
实施例100的制备类似1f，从0.085g(0.28mmol)22c的产物、0.070g(0.27mmol)100c的产物、0.048ml(0.35mmol)三乙胺及0.095g(0.30mmol)TBTU在20ml THF及3ml DMF中制备得到。
C28H37N5O4S x HCl(576.15)
[M+H]+＝540
HPLC(方法5)：保留时间＝1.41分钟
实施例101
Figure A20078003454803291
101a的制备类似8b，从0.35g(1.22mmol)的100b-1及0.50g钯-炭(10％)在50ml甲醇中制备得到。
C15H20N4(256.35)
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.14
Figure A20078003454803292
实施例101的制备类似1f，从0.12g(0.40mmol)22c的产物、0.10g(0.39mmol)101a的产物、0.05ml(0.50mmol)三乙胺及0.14g(0.42mmol)TBTU在30ml THF及5ml DMF中制备得到。
C28H37N5O4S(539.69)
[M+H]+＝540
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.47
实施例102
102a的制备类似60a，从0.50g(5.00mmol)的N-甲基环己基胺(CHESS)、0.82g(5.00mmol)的4-甲酰基-苯甲酸甲基酰胺(EMKA)、1.59g(7.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠及0.37ml(6.50mmol)的乙酸在30ml THF中制备得到。
C15H22N2(246.35)
Figure A20078003454803302
102b的制备类似38f，从1.06g(4.30mmol)102a的产物及8.60ml(8.60mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在40ml THF中制备得到。
C15H24N2(232.36)
Figure A20078003454803303
Figure A20078003454803311
实施例102的制备类似1f，从0.20g(0.60mmol)53c的产物、0.14g(0.60mmol)102b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.23g(0.72mmol)TBTU在10ml THF中制备得到。
C29H43N3O5S x HCl(582.20)
[M+H]+＝546
HPLC (方法5)：保留时间＝1.58分钟
实施例103
Figure A20078003454803312
将0.04g(0.079mmol)的70、4.8mg(0.12mmol)的60％氢化钠在1mlTHF及0.5ml DMF的混合物在环境温度搅拌30分钟。然后将4.9μl(0.079mmol)碘甲烷加入，在环境温度再将混合物搅拌2小时。然后将反应混合物真空蒸发至干，将残留物与水混合，以乙酸乙酯萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇/氨水95∶5∶0.5)。
C13H22N2(206.33)
[M+H]+＝207
Figure A20078003454803321
实施例103的制备类似1f，从0.08g(0.24mmol)53c的产物、0.05g(0.24mmol)103a的产物、0.067ml(0.48mmol)三乙胺及0.093g(0.29mmol)TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C27H41N3O5S(519.70)
[M+H]+＝520
HPLC(方法4)：保留时间＝3.2分钟
实施例104
Figure A20078003454803322
104a的制备类似60a，从0.35g(1.72mmol)的4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-苯甲醛(Maybridge)、1.50ml(3.00mmol)2M甲胺的THF溶液(Acros)、0.70g(3.30mmol)三乙酰氧基硼氢化钠及0.23ml(4.00mmol)的乙酸在20ml THF中制备得到。
C12H14N2S(218.32)
[M+H]+＝219
Figure A20078003454803323
Figure A20078003454803331
实施例104的制备类似1f，从0.16g(0.47mmol)53c的产物、0.10g(0.46mmol)104a的产物、0.11ml(1.09mmol)三乙胺及0.16g(0.48mmol)TBTU在30ml THF及5ml DMF中制备得到。
C26H33N3O5S2(531.69)
[M+H]+＝532
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.66
实施例105
Figure A20078003454803332
实施例105的制备类似1f，从0.14g(0.41mmol)53c的产物、0.10g(0.40mmol)的甲基-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-胺(Maybridge)、0.14ml(0.99mmol)三乙胺及0.14g(0.44mmol)TBTU在30ml THF及5ml DMF中制备得到。
C28H41N3O7S x HCl(600.17)
[M+H]+＝564
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.59
实施例106
Figure A20078003454803341
实施例106的制备类似1f，从0.17g(0.51mmol)53c的产物、0.10g(0.50mmol)的甲基-(3-嘧啶-5-基-苄基)-胺(Maybridge)、0.17ml(1.19mmol)三乙胺及0.17g(0.53mmol)TBTU在30ml THF及5ml DMF中制备得到。
C26H32N4O5S x HCl(549.08)
[M+H]+＝513
HPLC(方法5)：保留时间＝1.78分钟
实施例107
Figure A20078003454803342
实施例107的制备类似1f，从0.18g(0.54mmol)53c的产物、0.10g(0.53mmol)的(4-呋喃-2-基-苄基)-甲基-胺(Maybridge)、0.18ml(1.29mmol)三乙胺及0.18g(0.56mmol)TBTU在30ml THF及5ml DMF中制备得到。
C26H32N2O6S(500.61)
[M+H]+＝501
HPLC(方法5)：保留时间＝2.09分钟
实施例108
108a的制备类似79a，从2.41g(18.78mmol)的4-二甲基氨基-哌啶(AlfaAesar)、1.00ml(9.39mmol)的1-氟-3-硝基苯(Fluka)及1.30g(9.39mmol)碳酸钾在15ml DMSO中制备得到。
C13H19N3O2(249.31)
[M+H]+＝250
Figure A20078003454803352
将1.74g(6.98mmol)108a的产物，12.00g(68.92mmol)连二亚硫酸钠，10.00g(72.35mmol)碳酸钾、60ml THF及30ml的水的混合物80℃加热6小时。冷却后将有机相分离，以饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C13H21N3(219.33)
Figure A20078003454803353
Figure A20078003454803361
实施例108的制备类似1f，从0.13g(0.40mmol)53c的产物、0.10g(0.47mmol)108b的产物、0.067ml(0.48mmol)三乙胺及0.15g(0.48mmol)TBTU在5ml DMF中制备得到。
C27H40N4O5S(532.70)
[M+H]+＝533
HPLC(方法5)：保留时间＝1.56分钟
实施例109
Figure A20078003454803362
将0.59g(3.12mmol)的4-吡咯烷-1-基甲基-苄基胺(Enamino-BB)、0.29ml(3.75mmol)的氯甲酸甲酯(Fluka)、0.52ml(3.75mmol)三乙胺及10ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物以10ml二氯甲烷稀释，以水洗涤两次，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C14H20N2O2(248.32)
109b的制备类似51b，从0.61g(2.44mmol)109a的产物及5.00ml(5.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在5ml THF中制备得到。
C13H20N2(204.31)
Figure A20078003454803371
实施例109的制备类似1f，从0.18g(0.54mmol)53c的产物、0.17g(0.81mmol)109b的产物、0.15ml(1.07mmol)三乙胺及0.21g(0.65mmol)TBTU在4ml DMF中制备得到。
C27H39N3O5S x CH2O2(631.71)
[M+H]+＝518
HPLC(方法5)：保留时间＝1.56分钟
实施例110
实施例110的制备类似1f，从0.12g(0.36mmol)53c的产物、0.096g(0.51mmol)的4-吡咯烷-1-基甲基-苄基胺(Enamine-BB)、0.10ml(0.72mmol)三乙胺及0.14g(0.44mmol)TBTU在4ml DMF中制备得到。
C26H37N3O5S x CH2O2(617.68)
[M+H]+＝504
HPLC(方法5)：保留时间＝1.56分钟
实施例111
Figure A20078003454803381
在冰浴冷却下，将1.00g(4.25mmol)的(4-甲酰基苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(Acros)及10ml二氯甲烷的混合物依次地与1.15ml(8.50mmol)的顺-2，6-二甲基哌啶(Aldrich)及1.80g(8.50mmol)三乙酰氧基硼氢化钠混合。将反应混合物在环境温度搅拌3天，然后以饱和的碳酸氢钠溶液将反应缓慢结束，以二氯甲烷萃取。将有机萃取物以水及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇93∶7)。
C20H32N2O2(332.48)
[M+H]+＝333
HPLC(方法5)：保留时间＝1.47分钟
Figure A20078003454803382
111b的制备类似51b，从0.92g(2.76mmol)111a的产物及8.27ml(8.27mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在30ml THF中制备得到。
C16H26N2(246.39)
[M+H]+＝247
HPLC(方法5)：保留时间＝1.03分钟
Figure A20078003454803383
Figure A20078003454803391
实施例111的制备类似1f，从0.08g(0.24mmol)53c的产物、0.059g(0.24mmol)111b的产物、0.10ml(0.72mmol)三乙胺及0.078g(0.24mmol)TBTU在2ml THF中制备得到。
C30H45N3O5S x C2HF3O2(673.78)
[M+H]+＝560
HPLC(方法5)：保留时间＝1.59分钟
实施例112
在冰浴冷却下，将250.00ml(500.00mmol)2M甲胺的甲醇溶液(Fluka)缓慢地与54.00g(250.00mmol)的4-硝基苄基溴(Fluka)混合。将反应混合物以冰浴冷却搅拌1小时，再在环境温度反应30分钟，然后真空蒸发至干。将残留物以乙醚搅拌后过滤。将滤液真空蒸发至干，与碳酸钠溶液混合并以乙醚萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇5∶0至5∶1)。
C8H10N2O2(166.18)
[M+H]+＝167
Figure A20078003454803393
Figure A20078003454803401
在冰浴冷却下，将13.40g(80.64mmol)112a的产物及25ml乙酸乙酯的混合物缓慢地与17.68g(81.00mmol)的Boc酸酐混合。将反应混合物在环境温度搅拌3小时，然后以水洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C13H18N2O4(266.29)
Figure A20078003454803402
将23.00g(86.37mmol)112b的产物、2.30g阮内镍、230ml乙醇及230ml乙酸乙酯的混合物在高压釜在环境温度氢化。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
C13H20N2O2(236.31)
[M+H]+＝237
TLC：硅胶，石油醚/乙酸乙酯1∶1，Rf值＝0.55
Figure A20078003454803403
将0.50g(2.12mmol)的产物112c、0.48g(3.56mmol)的三甲硅基异氰酸酯(Fluka)及15ml THF的混合物回流搅拌过周末。然后将反应混合物真空蒸发至干。
C14H21N3O3(279.33)
[2M+H]+＝559
Figure A20078003454803404
Figure A20078003454803411
将0.64g(2.29mmol)112d的产物及10ml HCl的甲醇溶液的混合物在环境温度搅拌3小时并在50℃搅拌2小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。将残留物真空干燥过夜。
C9H13N3x HCl(215.68)
[M+H]+＝180
Figure A20078003454803412
实施例112的制备类似1f，从0.20g(0.60mmol)53c的产物、0.13g(0.60mmol)112e的产物、0.42ml(3.02mmol)三乙胺及0.22g(0.66mmol)TBTU在4ml DMF中制备得到。
C23H32N4O6S(492.59)
[M+H]+＝493
HPLC(方法6)：保留时间＝2.93分钟
实施例113
Figure A20078003454803413
将2.00g(9.92mmol)的4-甲基氨基甲基-苯甲酸盐酸盐(J.Med.Chem.26，1983，309-312)及25ml的HCl的乙醇溶液的混合物在回流温度下搅拌1.5小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。
C11H15NO2 x HCl(229.70)
[M+H]+＝194
HPLC(方法6)：保留时间＝1.39分钟
Figure A20078003454803421
113b的制备类似1f，从0.70g(2.11mmol)53c的产物、0.49g(2.11mmol)113a的产物、0.88ml(6.34mmol)三乙胺及0.78g(2.32mmol)TBTU在12mlDMF中制备得到。
C25H34N2O7S(506.61)
[M+H]+＝507
HPLC(方法6)：保留时间＝3.95分钟
Figure A20078003454803422
将1.06g(2.09mmol)133b的产物、7.00ml(7.00mmol)的1M氢氧化钠溶液、15ml THF及1.5ml乙醇的混合物在50℃搅拌4小时。然后将反应混合物与7ml 1M HCl混合，并真空蒸发至干。将残留物以丙酮提取，以硫酸镁干燥并真空蒸发至干。
C23H30N2O7S(478.56)
[M+H]+＝479
HPLC(方法6)：保留时间＝3.21分钟
Figure A20078003454803431
实施例113的制备类似1f，从0.50g(1.05mmol)113c的产物、4.00ml(2.00mmol)0.5M的氨水的二氧六环溶液、0.44ml(3.14mmol)三乙胺及0.38g(1.15mmol)TBTU在4ml DMF中制备得到。
C23H31N3O6S(477.57)
[M+H]+＝478
HPLC(方法6)：保留时间＝2.92分钟
实施例114
Figure A20078003454803432
将0.075g(0.15mmol)的61、0.1g(0.71mmol)碘甲烷及5ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物真空蒸发至干。
C27H41N4O5S x I(660.61)
[M+H]+＝533
HPLC(方法5)：保留时间＝1.55分钟
实施例115
实施例115的制备类似114，从0.03g(0.059mmol)的64及0.05g(0.35mmol)碘甲烷在5ml二氯甲烷中制备得到。
C27H42N3O5S x I(647.61)
[M+H]+＝520
HPLC(方法5)：保留时间＝1.55分钟
实施例116
Figure A20078003454803442
116a的制备类似1f，从0.50g(1.05mmol)113c的产物、0.14g(1.05mmol)的肼基羧酸叔丁基酯(Aldrich)、0.58ml(4.18mmol)三乙胺及0.38g(1.15mmol)TBTU在6ml DMF中制备得到。
C28H40N4O8S(592.71)
[M+H]+＝593
HPLC(方法6)：保留时间＝3.46分钟
Figure A20078003454803451
实施例116的制备类似112e，从0.68g(1.15mmol)116a的产物及10mlHCl的甲醇溶液中制备得到。
C23H32N4O6S x C2HF3O2(606.61)
[M+H]+＝493
HPLC(方法6)：保留时间＝3.46分钟
实施例117
Figure A20078003454803452
将3.20g(17.47mmol)63a的产物、50ml 20％氢氧化钠溶液及50ml乙醇的混合物搅拌回流过夜。然后将乙醇真空除去，将残留的水溶液以浓HCl中和。将形成的沉淀过滤并干燥。
C11H10N2O2(202.21)
[M+H]+＝203
Figure A20078003454803461
将2.70g(13.35mmol)117a的产物、8.00g(57.89mmol)碳酸钾及100mlDMF的混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却后，在环境温度与3.50g(27.65mmol)的苄基氯(Aldrich)混合，然后60℃搅拌过周末。将反应混合物倾倒至水中在环境温度搅拌1小时。将形成的沉淀过滤并干燥。
C25H22N2O2(382.45)
[M+H]+＝383
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.64
Figure A20078003454803462
将1.80g(4.71mmol)117b的产物及100ml 33％甲胺的乙醇溶液(Aldrich)的混合物180℃搅拌6小时，在高压釜160℃反应过夜。然后将反应混合物真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇19∶1)。
C19H19N3O(305.37)
[M+H]+＝306
Figure A20078003454803463
将1.20g(3.93mmol)117c的产物、0.20g钯-炭(20％)及50ml甲醇的混合物在高压釜50℃氢化。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。
C12H13N3O(215.25)
[M+H]+＝216
117e的制备类似38f，从0.70g(3.25mmol)117d的产物及10.00ml(10.00mmol)1M氢化铝锂的THF溶液(Aldrich)在200ml THF中制备得到。
C12H15N3(201.27)
[M+H]+＝202
Figure A20078003454803472
实施例117的制备类似1f，从0.17g(0.51mmol)53c的产物、0.10g(0.50mmol)117e的产物、0.17ml(1.19mmol)三乙胺及0.17g(0.53mmol)TBTU在30ml THF及5ml DMF中制备得到。
C26H34N4O5S(514.64)
[M+H]+＝515
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.28
实施例118
Figure A20078003454803473
118a的制备类似13a，从0.75g(4.05mmol)的5-溴-间二甲苯(Aldrich)、0.55ml(8.30mmol)的氯磺酸(Aldrich)及10ml二氯甲烷中制备得到。
C8H8BrClO2S(283.57)
HPLC(方法6)：保留时间＝4.76分钟
118b的制备类似3a，从0.65g(2.29mmol)118a的产物及0.28ml(3.44mmol)的N-甲基氨基乙醇(BASF)在5ml THF中制备得到。
C11H16BrNO3S(322.22)
HPLC(方法6)：保留时间＝3.38分钟
Figure A20078003454803483
118c首先类似53b制备，从0.74g(2.29mmol)118b的产物、0.75g(5.06mmol)的2-溴丙酸叔丁基酯(Fluka)、0.42g(1.14mmol)的四丁基-碘化铵(Aldrich)及8.67g(75.90mmol)的35％氢氧化钠溶液在40ml的甲苯反应。然后将叔丁基酯与2ml 4M的HCl的二氧六环溶液(Aldrich)在4ml二氧六环中在环境温度搅拌过夜。然后真空蒸馏反应混合物得产物.
C13H18BrNO5S(380.26)
HPLC(方法6)：保留时间＝3.48分钟
实施例118的制备类似1f，从0.10g(0.26mmol)118c的产物、0.054g(0.26mmol)61b的产物、0.11ml(0.79mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在10ml THF及3ml DMF中制备得到。
C25H35BrN4O4S(567.54)
[M+H]+＝568/569/571
HPLC(方法6)：保留时间＝2.77分钟
实施例119
Figure A20078003454803492
将0.03g(0.053mmol)的118及0.03g钯碳在5ml甲醇的混合物在高压釜在环境温度氢化。将催化剂过滤去除，将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用制备性HPLC纯化。
C25H36N4O4S(488.64)
[M+H]+＝489
HPLC(方法6)：保留时间＝2.45分钟
实施例120
Figure A20078003454803501
120a的制备类似3a，从0.50g(2.29mmol)的2，4，6-三甲基苯-磺酰氯(Fluka)及0.19g(2.52mmol)的N-甲基氨基乙醇(BASF)在5ml THF中制备得到。
C12H19NO3S(257.35)
[M+H]+＝258
Figure A20078003454803502
120b的制备类似118c，从0.56g(2.18mmol)120a的产物、0.48ml(3.26mmol)的2-溴丙酸叔丁基酯(Fluka)、0.18g(0.65mmol)四丁基氯化铵(Fluka)及7.46g(65.28mmol)的35％氢氧化钠溶液在20ml甲苯中制备，随后在2ml4M HCl的二氧六环溶液中搅拌。
C14H21NO5S(315.39)
Figure A20078003454803503
Figure A20078003454803511
实施例120的制备类似1f，从0.10g(0.32mmol)120b的产物、0.065g(0.32mmol)61b的产物、0.13ml(0.95mmol)三乙胺及0.20g(0.63mmol)TBTU在10ml THF中制备得到。
C26H38N4O4S(502.67)
[M+H]+＝503
HPLC(方法5)：保留时间＝1.57分钟
实施例121
Figure A20078003454803512
将0.98g(7.05mmol)肌氨酸甲基酯盐酸盐(Fluka)、1.65g(7.05mmol)13a的产物及50ml吡啶的混合物在环境温度搅拌1小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。然后将残留物以1M HCl处理，以乙酸乙酯萃取。将有机萃取物以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C13H19NO5S(301.36)
[M+H]+＝302
Figure A20078003454803513
Figure A20078003454803521
将1.90g(6.29mmol)121a的产物，6.45ml(12.90mmol)的2M氢氧化钠溶液及9ml甲醇的混合物在环境温度搅拌3天。真空除去甲醇，将残留的水溶液倾至1M HCl中。将形成的沉淀过滤并在真空干燥器中干燥过夜。
C12H17NO5S(287.33)
[M+H]+＝288
Figure A20078003454803522
121c的制备类似1f，从0.20g(0.70mmol)121b的产物、0.087g(0.70mmol)甘氨酸甲基酯盐酸盐(Aldrich)、0.29ml(2.09mmol)三乙胺及0.22g(0.70mmol)TBTU在5ml THF中制备得到。
C15H22N2O6S(358.41)
[M+H]+＝359
HPLC(方法5)：保留时间＝1.72分钟
Figure A20078003454803523
121d的制备类似121b，从0.23g(0.63mmol)121c的产物及0.64ml(1.29mmol)的2M氢氧化钠溶液在1ml甲醇中制备得到。
C14H20N2O6S(344.38)
[M+H]+＝345
Figure A20078003454803531
121e的制备类似28c，从3.00g(14.00mmol)的哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯(EMKA)、2.10g(14.00mmol)的4-氯吡啶盐酸盐(Aldrich)及7.80ml(56.32mmol)三乙胺在15ml异丙醇中制备得到。
C16H25N3O2(291.39)
[M+H]+＝292
HPLC(方法5)：保留时间＝1.40分钟
121f的制备类似18b，从1.44g(4.95mmol)121e的产物及4.95ml TFA在8ml二氯甲烷中制备得到。
C11H17N3x 2C2HF3O2(419.32)
[M+H]+＝192
HPLC(方法5)：保留时间＝0.36分钟
实施例121的制备类似1f，从0.09g(0.26mmol)121d的产物、0.11g(0.26mmol)121f的产物、0.15ml(1.05mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9ml THF中制备得到。
C25H35N5O5S x C2HF3O2(631.67)
[M+H]+＝518
HPLC(方法5)：保留时间＝1.46分钟
实施例122
Figure A20078003454803541
实施例122的制备类似1f，从0.09g(0.26mmol)121d的产物、0.054g(0.26mmol)61b的产物、0.11ml(0.78mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9ml THF中制备得到。
C26H37N5O5S x C2HF3O2(645.69)
[M+H]+＝532
HPLC(方法5)：保留时间＝1.50分钟
实施例123
Figure A20078003454803542
Figure A20078003454803543
Figure A20078003454803551
123a的制备类似1f，从0.20g(0.70mmol)121b的产物、0.097g(0.70mmol)肌氨酸甲基酯盐酸盐(Fluka)、0.29ml(2.09mmol)三乙胺及0.22g(0.70mmol)TBTU在5ml THF中制备得到。
C16H24N2O6S(372.44)
[M+H]+＝373
HPLC(方法5)：保留时间＝1.78分钟
Figure A20078003454803552
123b的制备类似121b，从0.23g(0.60mmol)123a的产物及0.62ml(1.24mmol)的2M氢氧化钠溶液在1ml甲醇中制备得到。
C15H22N2O6S(258.41)
[M+H]+＝359
Figure A20078003454803553
实施例123的制备类似1f，从0.094g(0.26mmol)123b的产物、0.11g(0.26mmol)121f的产物、0.15ml(1.05mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9ml THF中制备得到。
C26H37N5O5S x C2HF3O2(645.69)
[M+H]+＝532
HPLC(方法5)：保留时间＝1.47分钟
实施例124
Figure A20078003454803561
实施例124的制备类似1f，从0.094g(0.26mmol)123b的产物、0.054g(0.26mmol)61b的产物、0.11ml(0.78mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9ml THF中制备得到。
C27H39N5O5S x C2HF3O2(659.72)
[M+H]+＝548
HPLC(方法5)：保留时间＝1.49分钟
实施例125
Figure A20078003454803562
实施例125的制备类似1f，从0.09g(0.26mmol)121d的产物、0.076g(0.26mmol)54b的产物、0.11ml(0.78mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9ml THF中制备得到。
C27H38N4O5S(530.68)
[M+H]+＝531
HPLC(方法1)：保留时间＝2.43分钟
实施例126
Figure A20078003454803571
实施例126的制备类似1f，从0.09g(0.26mmol)121d的产物、0.05g(0.26mmol)59b的产物、0.11ml(0.78mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9ml THF中制备得到。
C26H38N4O5S x HCl(555.13)
[M+H]+＝519
HPLC(方法1)：保留时间＝2.42分钟
实施例127
Figure A20078003454803572
Figure A20078003454803581
实施例127的制备类似1f，从0.09g(0.26mmol)121d的产物、0.065g(0.26mmol)80a的产物、0.11ml(0.78mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9ml THF中制备得到。
C29H43N5O5S x HCl(610.21)
[M+H]+＝574
HPLC(方法1)：保留时间＝2.38分钟
实施例128
Figure A20078003454803582
实施例128的制备类似1f，从0.09g(0.26mmol)121d的产物、0.057g(0.26mmol)81a的产物、0.11ml(0.78mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9ml THF中制备得到。
C27H39N5O5S x C2HF3O2(610.21)
[M+H]+＝546
HPLC(方法5)：保留时间＝1.51分钟
实施例129
Figure A20078003454803591
实施例129的制备类似1f，从0.09g(0.26mmol)121d的产物、0.056g(0.26mmol)67c的产物、0.11ml(0.78mmol)三乙胺及0.084g(0.26mmol)TBTU在1.9ml THF中制备得到。
C27H35N5O5S x C2HF3O2(655.69)
[M+H]+＝542
HPLC(方法5)：保留时间＝1.52分钟
实施例130
Figure A20078003454803592
130a的制备类似10d，从0.50g(2.13mmol)13a的产物、0.42g(2.13mmol)的5-甲基氨基戊酸乙酯(J.Am.Chem.Soc.55，1933，1233-1241)及1.18ml(8.52mmol)三乙胺在15ml THF中制备得到。
C17H27NO5S(357.47)
[M+H]+＝358
HPLC(方法6)：保留时间＝4.10分钟
Figure A20078003454803601
130b的制备类似121b，从0.62g(1.73mmol)130a的产物及7.00ml(7.00mmol)的1M氢氧化钠溶液在1.5ml甲醇及15ml THF中制备得到。
C15H23NO5S(329.41)
[M+H]+＝330
HPLC(方法6)：保留时间＝3.24分钟
Figure A20078003454803602
实施例130的制备类似1f，从0.18g(0.54mmol)130b的产物、0.10g(0.49mmol)61b的产物、0.14ml(0.97mmol)三乙胺及0.18g(0.54mmol)TBTU在3ml DMF中制备得到。
C27H40N4O4S(516.70)
[M+H]+＝517
HPLC(方法6)：保留时间＝2.65分钟
实施例131
实施例131的制备类似1f，从0.069g(0.21mmol)130b的产物、0.088g(0.21mmol)121f的产物、0.087ml(0.63mmol)三乙胺及0.077g(0.23mmol)TBTU在1ml DMF中制备得到。
C26H38N4O4S x CH2O2(548.71)
[M+H]+＝503
HPLC(方法6)：保留时间＝2.52分钟
实施例132
Figure A20078003454803612
将2.50g(9.15mmol)53a的产物、1.39ml(10.00mmol)三乙胺及50mlTHF的混合物在环境温度与0.77ml(10.00mmol)甲磺酰氯(Aldrich)混合。然后将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将形成的沉淀过滤。将滤液真空蒸发至干。残留物将以乙酸乙酯提取及以水及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C13H21NO6S2(351.44)
[M+H]+＝352
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9.5∶0.5，Rf值＝0.95
Figure A20078003454803621
将0.50g(1.42mmol)132a的产物、0.20g(1.42mmol)肌氨酸甲基酯盐酸盐(Aldrich)、0.52ml(3.00mmol)的DIPEA及5ml DMF的混合物80℃搅拌24小时。将反应混合物真空蒸发。将残留物以二氯甲烷提取，以水及饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/0-3％甲醇)。
C16H26N2O5S(358.45)
[M+H]+＝359
132c的制备类似1c，从0.29g(0.81mmol)132b的产物及0.17g(4.00mmol)的氢氧化锂一水合物(Aldrich)在5ml THF及4ml的水中制备得到。
C15H24N2O5S(344.43)
HPLC(方法1)：保留时间＝2.32分钟
Figure A20078003454803623
Figure A20078003454803631
实施例132的制备类似1f，从0.10g(0.29mmol)132c的产物、0.06g(0.29mmol)61b的产物、0.084ml(0.60mmol)三乙胺及0.096g(0.30mmol)TBTU在10ml DMF中制备得到。
C27H41N5O4S x 2HCl(604.63)
[M+H]+＝532
HPLC(方法5)：保留时间＝1.39分钟
实施例133
Figure A20078003454803632
实施例133的制备类似1f，从0.10g(0.29mmol)132c的产物、0.12g(0.29mmol)121f的产物、0.17ml(1.20mmol)三乙胺及0.096g(0.30mmol)TBTU在60ml DMF中制备得到。
C26H39N5O4S x 2HCl(590.61)
[M+H]+＝518
HPLC(方法5)：保留时间＝1.37分钟
实施例134
将1.60g(4.55mmol)132a的产物、2.10g(14.00mmol)的碘化钠及30ml丙酮的混合物在回流温度下搅拌8小时。然后将反应混合物通过硅胶过滤。将滤液真空蒸发至干。将残留物以乙酸乙酯提取，以水洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C12H18INO3S(383.25)
[M+H]+＝384
HPLC(方法1)：保留时间＝3.75分钟
Figure A20078003454803642
134b的制备类似132b，从1.30g(3.39mmol)134a的产物、1.28g(10.20mmol)甘氨酸甲基酯盐酸盐(Aldrich)及3.48ml(20.00mmol)DIPEA在15ml乙腈中制备得到。
C15H24N2O5S(344.43)
[M+H]+＝345
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9.5∶0.5，Rf值＝0.38
Figure A20078003454803643
Figure A20078003454803651
将0.46g(1.34mmol)134b的产物、0.33g(1.50mmol)的Boc酸酐、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及30ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物以二氯甲烷稀释，以饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C20H32N2O7S(444.54)
[M+H]+＝445
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9.5∶0.5，Rf值＝0.45
Figure A20078003454803652
134d的制备类似1c，从0.59g(1.33mmol)134c的产物及0.28g(6.60mmol)的氢氧化锂一水合物(Aldrich)在7ml THF及6.6ml的水中制备得到。
C19H30N2O7S(430.52)
[M+H]+＝431
134e的制备类似1f，从0.15g(0.35mmol)134d的产物、0.072g(0.35mmol)61b的产物、0.098ml(0.70mmol)三乙胺及0.11g(0.35mmol)TBTU在7ml DMF中制备得到。
C31H47N5O6S(617.80)
[M+H]+＝618
HPLC(方法1)：保留时间＝2.62分钟
Figure A20078003454803661
实施例134的制备类似18b，从0.16g(0.26mmol)134e的产物及3mlTFA在3ml二氯甲烷中制备得到。
C26H39N5O4S x 2HCl(590.61)
[M+H]+＝518
HPLC(方法5)：保留时间＝1.40分钟
实施例135
Figure A20078003454803662
135a的制备类似1f，从0.15g(0.35mmol)134d的产物、0.15g(0.35mmol)121f的产物、0.20ml(1.40mmol)三乙胺及0.11g(0.35mmol)TBTU在7mlDMF中制备得到。
C30H45N5O6S(603.77)
[M+H]+＝604
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.48
实施例135的制备类似18b，从0.16g(0.27mmol)135a的产物及5mlTFA在5ml二氯甲烷中制备得到。
C25H37N5O4S x 2HCl(576.58)
[M+H]+＝504
HPLC(方法1)：保留时间＝2.17分钟
实施例136
Figure A20078003454803672
将0.21g(0.60mmol)132a的产物、0.065ml(0.60mmol)的巯基乙酸乙酯(Aldrich)、0.17g(1.20mmol)碳酸钾及10ml乙腈的混合物在环境温度搅拌24小时。将沉淀过滤，将滤液真空蒸馏.将如此获得的粗品采用制备性HPLC纯化。
C16H25NO5S2(375.51)
[M+H]+＝376
Figure A20078003454803681
136b的制备类似121b，从0.070g(0.19mmol)136a的产物及2.00ml(2.00mmol)的1M氢氧化钠溶液在5ml THF中制备得到。
C14H21NO5S2(347.45)
[M+H]+＝348
Figure A20078003454803682
实施例136的制备类似1f，从0.064g(0.18mmol)136b的产物、0.038g(0.18mmol)61b的产物、0.079ml(0.46mmol)的DIPEA及0.059g(0.18mmol)TBTU在5ml DMF中制备得到。
C26H38N4O4S2(534.74)
[M+H]+＝535
HPLC(方法6)：保留时间＝2.68分钟
实施例137
Figure A20078003454803683
Figure A20078003454803691
实施例137的制备类似1f，从0.073g(0.21mmol)136b的产物、0.088g(0.21mmol)121f的产物、0.11ml(0.63mmol)的DIPEA及0.087g(0.27mmol)TBTU在5ml DMF中制备得到。
C25H36N4O4S2x C2HF3O2(634.73)
[M+H]+＝521
HPLC(方法6)：保留时间＝2.57分钟
实施例138
Figure A20078003454803692
Figure A20078003454803693
138a的制备类似3a，从2.0g(8.52mmol)13a的产物、1.37g(8.55mmol)的N-Boc-亚乙基二胺(Fluka)及1.0g(9.89mmol)三乙胺在50ml THF中制备得到。
C16H26N2O5S(358.45)
[M-H]-＝357
HPLC(方法6)：保留时间＝3.63分钟
Figure A20078003454803694
138b的制备类似3b，在无水条件下，从3.38g(9.43mmol)138a的产物、0.53ml(8.55mmol)碘甲烷、1.77g(12.83mmol)碳酸钾在30ml DMSO中制备得到。
C17H28N2O5S(372.48)
[M+H]+＝373
HPLC(方法6)：保留时间＝3.89分钟
Figure A20078003454803702
138b的制备类似28d，从3.61g(9.69mmol)138b的产物及10ml TFA在50ml二氯甲烷中制备得到。
C127H20N2O3S(272.36)
[M+H]+＝273
HPLC(方法6)：保留时间＝1.95分钟
在冰浴冷却下，将0.50g(1.84mmol)138c的产物、0.56ml(5.51mmol)三乙胺及25ml二氯甲烷的混合物与0.38ml(2.75mmol)草酸单乙酯酰氯(Fluka)在5ml二氯甲烷混合，在环境温度搅拌混合物2小时。然后将反应混合物以二氯甲烷稀释，以10％柠檬酸水溶液，饱和的硫酸钠溶液及以水洗涤，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C16H24N2O6S(372.44)
[M+H]+＝373
Figure A20078003454803711
将0.60g(1.60mmol)138d的产物、5.6ml 1M氢氧化钠溶液及6ml乙醇的混合物在环境温度搅拌4小时，然后真空蒸发至干。将残留物与8ml 1M盐酸混合，并以乙酸乙酯萃取。以水及饱和的氯化钠溶液洗涤混合的有机萃取物，以硫酸钠干燥并真空蒸发至干。
C14H20N2O6S(344.38)
[M+H]+＝345
Figure A20078003454803712
实施例138的制备类似1f，从40.0mg(0.12mmol)138e的产物、48.2mg(0.12mmol)的N，N-二甲基-N′-(4-甲基氨基甲基-苯基)-乙基-1，2-二胺(类似于J.Chem.Soc 1960，3163-3165)、0.038ml(0.29mmol)的DIPEA及38.9mg(0.12mmol)的TBTU在1.5ml DMF中制备得到。
C26H39N5O5S(533.68)
[M+H]+＝534
HPLC(方法6)：保留时间＝1.61分钟
实施例139
Figure A20078003454803721
实施例139的制备类似1f，从40.0mg(0.12mmol)138e的产物、22.5mg(0.12mmol)的N-(4-氨基甲基-苯基)-N’，N’-二甲基乙基-1，2-二胺(类似于J.Chem.Soc 1960，3163-3165)、0.038ml(0.29mmol)的DIPEA及38.9mg(0.12mmol)的TBTU在1.5ml DMF中制备得到。
C25H37N5O5S(519.66)
[M+H]+＝520
HPLC(方法6)：保留时间＝1.53分钟
下述化合物的制备类似于实施例22：
实施例140
Figure A20078003454803722
C27H33N5O4S x C2HF3O2(637.67)
[M+H]+＝524
HPLC(方法6)：保留时间＝2.43分钟
实施例141
Figure A20078003454803723
C29H29N3O4S x C2HF3O2(629.65)
[M+H]+＝516
HPLC(方法6)：保留时间＝3.39分钟
实施例142
Figure A20078003454803731
C28H35N5O4S(537.67)
[M+H]+＝538
HPLC(方法6)：保留时间＝2.45分钟
实施例143
Figure A20078003454803732
C31H44N6O4S x C2HF3O2(710.81)
[M+H]+＝597
HPLC(方法6)：保留时间＝2.30分钟
实施例144
C23H27N5O5S x C2HF3O2(599.58)
[M+H]+＝486
HPLC(方法6)：保留时间＝2.46分钟
实施例145
Figure A20078003454803741
C26H39N3O4S(489.67)
[M+H]+＝490
HPLC(方法6)：保留时间＝2.66分钟
实施例146
Figure A20078003454803742
C34H39N5O4S(613.77)
[M+H]+＝614
HPLC(方法6)：保留时间＝3.07分钟
实施例147
Figure A20078003454803743
C26H39N3O4S x C2HF3O2(603.70)
[M+H]+＝490
HPLC(方法6)：保留时间＝2.60分钟
实施例148
Figure A20078003454803751
C24H34N4O5S x CH2O2(536.64)
[M+H]+＝491
HPLC(方法6)：保留时间＝2.29分钟
实施例149
Figure A20078003454803752
C25H36N4O5S x CH2O2(550.67)
[M+H]+＝505
HPLC(方法6)：保留时间＝2.32分钟
实施例150
Figure A20078003454803753
C25H36N4O5S(504.64)
[M+H]+＝505
HPLC(方法6)：保留时间＝2.31分钟
实施例151
C26H38N4O5S x CH2O2(564.70)
[M+H]+＝519
HPLC(方法6)：保留时间＝2.34分钟
实施例152
Figure A20078003454803761
C27H41N5O4S x 2C2HF3O2(759.76)
[M+H]+＝532
HPLC(方法5)：保留时间＝1.40分钟
实施例153
Figure A20078003454803762
C30H46N4O5S x HCl(611.24)
[M+H]+＝575
HPLC(方法1)：保留时间＝2.12分钟
实施例154
Figure A20078003454803763
C29H44N4O5S x HCl(597.21)
[M+H]+＝561
HPLC(方法8)：保留时间＝3.12分钟
实施例155
Figure A20078003454803771
C27H40N4O5S x HCl(569.16)
[M+H]+＝533
HPLC(方法11)：保留时间＝1.67分钟
实施例156
Figure A20078003454803772
C25H35N3O4S x HCl(510.09)
[M+H]+＝474
HPLC(方法7)：保留时间＝1.90分钟
实施例157
Figure A20078003454803773
C24H33N3O4S x C2HF3O2(573.63)
[M+H]+＝460
HPLC(方法5)：保留时间＝1.52分钟
实施例158
Figure A20078003454803781
C26H35N3O4S x C2HF3O2(599.66)
[M+H]+＝486
HPLC(方法5)：保留时间＝1.55分钟
实施例159
Figure A20078003454803782
C26H37N3O4S x C2HF3O2(601.68)
[M+H]+＝488
HPLC(方法5)：保留时间＝1.54分钟
实施例160
Figure A20078003454803783
C25H35N3O5S x C2HF3O2(603.65)
[M+H]+＝490
HPLC(方法5)：保留时间＝1.54分钟
实施例161
C26H40N4O4S x HCl(541.15)
[M+H]+＝505
HPLC(方法5)：保留时间＝1.59分钟
实施例162
Figure A20078003454803791
C25H38N4O4S x HCl(527.12)
[M+H]+＝491
HPLC(方法5)：保留时间＝1.55分钟
实施例163
Figure A20078003454803792
C25H37N3O4S x HCl(512.11)
[M+H]+＝476
HPLC(方法5)：保留时间＝1.56分钟
实施例164
Figure A20078003454803793
C26H37N3O4S x HCl(524.12)
[M+H]+＝488
HPLC(方法5)：保留时间＝1.54分钟
实施例165
Figure A20078003454803801
C24H36N4O4S x HCl(513.09)
[M+H]+＝477
HPLC(方法7)：保留时间＝1.88分钟
实施例166
Figure A20078003454803802
C25H38N4O4S x HCl(527.12)
[M+H]+＝491
HPLC(方法7)：保留时间＝1.92分钟
实施例167
C23H34N4O4S x HCl(499.07)
[M+H]+＝463
HPLC(方法7)：保留时间＝1.79分钟
实施例168
Figure A20078003454803811
C24H36N4O4S x HCl(513.09)
[M+H]+＝477
HPLC(方法7)：保留时间＝1.86分钟
实施例169
C24H34N4O4S x C2HF3O2(588.64)
[M+H]+＝475
HPLC(方法5)：保留时间＝1.39分钟
实施例170
Figure A20078003454803813
C29H45N5O4S x 2HCl(632.69)
[M+H]+＝560
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.22
实施例171
Figure A20078003454803814
C26H39N5O4S x 2HCl(590.61)
[M+H]+＝518
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇4∶1，Rf值＝0.68
实施例172
Figure A20078003454803821
C28H43N5O4S x 2HCl(618.66)
[M+H]+＝546
HPLC(方法5)：保留时间＝1.26分钟
实施例173
Figure A20078003454803822
C29H42N4O4S(542.73)
[M+H]+＝543
HPLC(方法4)：保留时间＝2.8分钟
实施例174
Figure A20078003454803823
C27H41N5O4S x 2HCl(604.63)
[M+H]+＝532
HPLC(方法5)：保留时间＝1.39分钟
实施例175
Figure A20078003454803831
C26H37FN4O4S x HCl(557.12)
[M+H]+＝521
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.25
实施例176
Figure A20078003454803832
C29H43FN4O4S x HCl(599.20)
[M+H]+＝563
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.40
实施例177
Figure A20078003454803833
C28H41FN4O4S x HCl(585.17)
[M+H]+＝549
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.35
实施例178
Figure A20078003454803841
C27H40N4O4S(516.70)
[M+H]+＝517
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.41
实施例179
Figure A20078003454803842
C29H42N4O4S x HCl(579.19)
[M+H]+＝543
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.47
实施例180
Figure A20078003454803843
C26H37ClN4O4S x HCl(573.58)
[M+H]+＝537/539
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.26
实施例181
Figure A20078003454803844
C29H43ClN4O4S x HCl(615.66)
[M+H]+＝579/581
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.45
实施例182
C28H41ClN4O4S x HCl(601.63)
[M+H]+＝565/567
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.30
实施例183
Figure A20078003454803852
C27H39FN4O4S x HCl(571.15)
[M+H]+＝535
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.26
实施例184
Figure A20078003454803853
C27H39BrN4O4S x HCl(632.05)
[M+H]+＝595/597
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.51
实施例185
Figure A20078003454803861
C30H44N4O4S x HCl(593.22)
[M+H]+＝557
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.63
实施例186
Figure A20078003454803862
C27H39ClN4O4S x HCl(587.60)
[M+H]+＝551
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.58
实施例187
Figure A20078003454803863
C30H37N5O4S x HCl(600.17)
[M+H]+＝564
HPLC(方法4)：保留时间＝3.0分钟
实施例188
Figure A20078003454803871
C29H41ClN4O4S x HCl(613.64)
[M+H]+＝577/579
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.24
实施例189
C26H33N5O4S2(543.70)
[M+H]+＝544
HPLC(方法6)：保留时间＝3.11分钟
实施例190
Figure A20078003454803873
C26H38N4O5S(518.67)
[M+H]+＝519
HPLC(方法6)：保留时间＝2.44分钟
实施例191
Figure A20078003454803874
C19H25N3O4S x C2HF3O2(505.51)
[M+H]+＝392
HPLC(方法6)：保留时间＝2.04分钟
实施例192
Figure A20078003454803881
C27H35N5O5S(541.66)
[M+H]+＝542
HPLC(方法6)：保留时间＝2.51分钟
实施例193
Figure A20078003454803882
C25H36N4O5S(504.64)
[M+H]+＝505
HPLC(方法6)：保留时间＝2.43分钟
实施例194
Figure A20078003454803883
C29H36N4O4S(536.69)
[M+H]+＝537
HPLC(方法6)：保留时间＝2.19分钟
实施例195
C28H38N6O4S(554.71)
[M+H]+＝555
HPLC(方法6)：保留时间＝2.37分钟
实施例196
Figure A20078003454803892
C26H38N4O4S(502.67)
[M+H]+＝503
HPLC(方法6)：保留时间＝2.35分钟
实施例197
Figure A20078003454803893
C26H38N4O4S(502.67)
[M+H]+＝503
HPLC(方法6)：保留时间＝2.00分钟
实施例198
C27H38N4O5S x C2HF3O2(644.70)
[M+H]+＝531
HPLC(方法6)：保留时间＝2.45分钟
实施例199
Figure A20078003454803902
C27H38N4O5S(530.68)
[M+H]+＝531
HPLC(方法6)：保留时间＝2.53分钟
实施例200
Figure A20078003454803903
C25H35N5O4S(501.64)
[M+H]+＝502
HPLC(方法6)：保留时间＝2.05分钟
实施例201
Figure A20078003454803904
C24H31N5O4S(485.60)
[M+H]+＝486
HPLC(方法6)：保留时间＝2.41分钟
实施例202
Figure A20078003454803911
C24H35FN4O4S x CH2O2(540.65)
[M+H]+＝495
HPLC(方法6)：保留时间＝2.50分钟
实施例203
Figure A20078003454803912
C27H38N4O5S(530.68)
[M+H]+＝531
HPLC(方法6)：保留时间＝2.36分钟
实施例204
Figure A20078003454803913
C28H42N4O4S(530.72)
[M+H]+＝531
HPLC(方法6)：保留时间＝2.60分钟
实施例205
Figure A20078003454803921
C28H40N4O5S(544.71)
[M+H]+＝545
HPLC(方法6)：保留时间＝2.21分钟
实施例206
Figure A20078003454803922
C27H39ClN4O4S(551.14)
[M+H]+＝551/553
HPLC(方法6)：保留时间＝2.65分钟
实施例207
Figure A20078003454803923
C27H40N4O4S x C2HF3O2(630.72)
[M+H]+＝517
HPLC(方法6)：保留时间＝2.51分钟
实施例208
Figure A20078003454803931
C27H38N4O5S x CH2O2(576.71)
[M+H]+＝531
HPLC(方法6)：保留时间＝2.33分钟
实施例209
Figure A20078003454803932
C28H44N6O4S x C2HF3O2(674.78)
[M+H]+＝561
HPLC(方法6)：保留时间＝2.14分钟
实施例210
Figure A20078003454803933
C28H44N6O4S x C2HF3O2(674.78)
[M+H]+＝561
HPLC(方法6)：保留时间＝2.43分钟
实施例211
C25H38N6O4S x C2HF3O2(632.70)
[M+H]+＝519
HPLC(方法6)：保留时间＝2.11分钟
实施例212
Figure A20078003454803942
C30H43N3O4S x C2HF3O2(655.77)
[M+H]+＝542
HPLC(方法6)：保留时间＝2.75分钟
实施例213
C25H38N6O4S x C2HF3O2(632.70)
[M+H]+＝519
HPLC(方法6)：保留时间＝2.30分钟
实施例214
Figure A20078003454803944
C27H42N6O4S x C2HF3O2(660.75)
[M+H]+＝547
HPLC(方法6)：保留时间＝2.08分钟
实施例215
Figure A20078003454803951
C27H42N6O4S x C2HF3O2(660.75)
[M+H]+＝547
HPLC(方法6)：保留时间＝2.34分钟
实施例216
Figure A20078003454803952
C28H40ClN5O4S x CH2O2(624.19)
[M+H]+＝578/580
HPLC(方法6)：保留时间＝2.64分钟
实施例217
Figure A20078003454803953
C28H41N5O4S x CH2O2(589.75)
[M+H]+＝544
HPLC(方法6)：保留时间＝2.09分钟
实施例218
Figure A20078003454803961
C27H38N6O4S x CH2O2(588.72)
[M+H]+＝543
HPLC(方法9)：保留时间＝1.67分钟
实施例219
Figure A20078003454803962
C28H40N6O4S(556.72)
[M+H]+＝557
HPLC(方法9)：保留时间＝1.71分钟
实施例220
Figure A20078003454803963
C26H36N6O4S x CH2O2(574.69)
[M+H]+＝529
HPLC(方法9)：保留时间＝1.61分钟
实施例221
Figure A20078003454803971
C26H44N4O4S(508.72)
[M+H]+＝509
HPLC(方法9)：保留时间＝1.23分钟
实施例222
Figure A20078003454803972
C27H46N4O4S x 2C2HF3O2(750.79)
[M+H]+＝523
HPLC(方法9)：保留时间＝1.30分钟
实施例223
Figure A20078003454803973
C28H48N4O4S x 2C2HF3O2(764.82)
[M+H]+＝537
HPLC(方法9)：保留时间＝1.31分钟
实施例224
C26H43N3O4S(493.70)
[M+H]+＝494
HPLC(方法9)：保留时间＝1.72分钟
实施例225
Figure A20078003454803981
C24H41N3O4S x C2HF3O2(581.69)
[M+H]+＝468
HPLC(方法9)：保留时间＝1.69分钟
实施例226
Figure A20078003454803982
C25H36N4O4S x C2HF3O2(602.67)
[M+H]+＝489
HPLC(方法5)：保留时间＝1.39分钟
实施例227
Figure A20078003454803983
C29H38N5O4S x I(679.61)
[M+H]+＝552
HPLC(方法5)：保留时间＝1.55分钟
实施例228
Figure A20078003454803991
C29H50N4O4S(550.80)
[M+H]+＝551
HPLC(方法5)：保留时间＝1.38分钟
实施例229
Figure A20078003454803992
C29H50N4O4S(550.80)
[M+H]+＝551
HPLC(方法5)：保留时间＝1.40分钟
实施例230
Figure A20078003454803993
C28H40N4O4S x 2HCl(601.63)
[M+H]+＝529
HPLC(方法5)：保留时间＝1.41分钟
实施例231
Figure A20078003454804001
C29H43N5O4S(557.75)
[M+H]+＝558
HPLC(方法1)：保留时间＝1.90分钟
实施例232
Figure A20078003454804002
C29H49N5O4S(563.80)
[M+H]+＝564
HPLC(方法5)：保留时间＝1.33分钟
实施例233
Figure A20078003454804003
C27H47N5O4S x 2HCl(610.68)
[M+H]+＝538
HPLC(方法7)：保留时间＝1.74分钟
实施例234
Figure A20078003454804004
C27H38N4O4S(610.68)
[M+H]+＝515
HPLC(方法5)：保留时间＝1.41分钟
实施例235
Figure A20078003454804011
C29H43N5O4S(557.75)
[M+H]+＝558
HPLC(方法5)：保留时间＝1.43分钟
实施例236
Figure A20078003454804012
C28H40N4O4S x 2C2HF3O2(756.75)
[M+H]+＝529
HPLC(方法5)：保留时间＝1.42分钟
实施例237
Figure A20078003454804013
C28H48N4O4S x 2HCl(609.69)
[M+H]+＝537
HPLC(方法7)：保留时间＝1.70分钟
实施例238
Figure A20078003454804021
C26H38N4O4S x 2C2HF3O2(730.72)
[M+H]+＝503
HPLC(方法5)：保留时间＝1.40分钟
实施例239
C26H44N4O4S x 2HCl(581.64)
[M+H]+＝509
HPLC(方法5)：保留时间＝1.38分钟
实施例240
Figure A20078003454804023
C26H44N4O4S x 2HCl(581.64)
[M+H]+＝509
HPLC(方法5)：保留时间＝1.40分钟
实施例241
Figure A20078003454804031
C27H46N4O4S x 2HCl(595.67)
[M+H]+＝523
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.13
实施例242
Figure A20078003454804032
C27H46N4O4S x 2HCl(595.67)
[M+H]+＝523
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.13
实施例243
Figure A20078003454804033
C28H46N4O4S x 2HCl(607.68)
[M+H]+＝535
HPLC(方法5)：保留时间＝1.10分钟
实施例244
Figure A20078003454804034
C27H46N4O4S x 2HCl(595.67)
[M+H]+＝523
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.25
实施例245
Figure A20078003454804041
C27H46N4O4S x 2HCl(595.67)
[M+H]+＝523
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.25
实施例246
Figure A20078003454804042
C27H46N4O4S x 2C2HF3O2(750.79)
[M+H]+＝523
HPLC(方法5)：保留时间＝1.38分钟
实施例247
Figure A20078003454804043
C29H48N4O4S x 2C2HF3O2(776.83)
[M+H]+＝549
HPLC(方法5)：保留时间＝1.39分钟
实施例248
Figure A20078003454804051
C29H48N4O4S x 2C2HF3O2(776.83)
[M+H]+＝549
HPLC(方法5)：保留时间＝1.39分钟
实施例249
Figure A20078003454804052
C28H48N4O4S x 2HCl(609.69)
[M+H]+＝537
HPLC(方法5)：保留时间＝1.38分钟
实施例250
Figure A20078003454804053
C28H48N4O4S x 2HCl(609.69)
[M+H]+＝537
HPLC(方法11)：保留时间＝1.60分钟
实施例251
Figure A20078003454804061
C28H48N4O4S x 2HCl(609.69)
[M+H]+＝537
HPLC(方法7)：保留时间＝1.71分钟
实施例252
Figure A20078003454804062
C30H43N5O4S x HCl(606.22)
[M+H]+＝570
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.29
实施例253
Figure A20078003454804063
C28H39ClN4O4S x HCl(599.61)
[M+H]+＝563/565
HPLC(方法5)：保留时间＝1.59分钟
实施例254
Figure A20078003454804071
C28H41ClN4O4S x HCl(601.63)
[M+H]+＝565/567
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.46
实施例255
C30H45ClN4O4S x HCl(629.68)
[M+H]+＝593/595
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.42
实施例256
Figure A20078003454804073
C29H43ClN4O4S x HCl(615.66)
[M+H]+＝579/581
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.23
实施例257
C30H37N5O4S x HCl(600.17)
[M+H]+＝564
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.1，Rf值＝0.67
实施例258
Figure A20078003454804082
C30H43N5O4S(569.76)
[M+H]+＝570
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.65
实施例259
Figure A20078003454804083
C30H43ClN4O4S x HCl(627.67)
[M+H]+＝591/593
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.20
实施例260
Figure A20078003454804084
C29H43ClN4O4S x HCl(615.66)
[M+H]+＝579/581
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.17
实施例261
C28H46N4O4S x 2HCl(607.68)
[M+H]+＝535
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.23
实施例262
C31H52N4O4S x 2HCl(649.76)
[M+H]+＝577
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.69
实施例263
Figure A20078003454804093
C28H46N4O4S(534.76)
[M+H]+＝535
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.58
实施例264
C31H52N4O4S(576.84)
[M+H]+＝577
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.56
实施例265
Figure A20078003454804102
C28H46N4O4S x 2HCl(607.68)
[M+H]+＝535
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.58
实施例266
Figure A20078003454804103
C27H46N4O4S(522.74)
[M+H]+＝523
HPLC(方法9)：保留时间＝1.30分钟
实施例267
Figure A20078003454804111
C27H46N4O4S(522.74)
[M+H]+＝523
HPLC(方法9)：保留时间＝1.28分钟
实施例268
Figure A20078003454804112
C29H48N4O4S x CH2O2(594.81)
[M+H]+＝549
HPLC(方法6)：保留时间＝1.96分钟
实施例269
Figure A20078003454804113
C309H44N4O4S(556.76)
[M+H]+＝557
HPLC(方法9)：保留时间＝1.71分钟
实施例270
Figure A20078003454804114
C24H42N4O4S x C2HF3O2(596.70)
[M+H]+＝483
HPLC(方法9)：保留时间＝1.23分钟
实施例271
Figure A20078003454804121
C27H46N4O4S(522.74)
[M+H]+＝523
HPLC(方法9)：保留时间＝1.23分钟
实施例272
Figure A20078003454804122
C25H44N4O4S(496.71)
[M+H]+＝497
HPLC(方法9)：保留时间＝1.25分钟
实施例273
C28H49N5O4S x 2HCl(624.71)
[M+H]+＝552
HPLC(方法10)：保留时间＝1.06分钟
实施例274
Figure A20078003454804131
C29H50N4O4S x CH2O2(596.82)
[M+H]+＝551
HPLC(方法9)：保留时间＝1.31分钟
实施例275
Figure A20078003454804132
C27H45N5O5S x CH2O2(597.77)
[M+H]+＝552
HPLC(方法9)：保留时间＝1.20分钟
实施例276
Figure A20078003454804133
C28H48N4O4S(536.77)
[M+H]+＝537
HPLC(方法6)：保留时间＝1.32分钟
实施例277
C27H45N5O5S x C2HF3O2(665.77)
[M+H]+＝552
HPLC(方法9)：保留时间＝1.18分钟
实施例278
Figure A20078003454804142
C27H46N4O4S x 2C2HF3O2(750.79)
[M+H]+＝523
HPLC(方法9)：保留时间＝1.29分钟
实施例279
Figure A20078003454804143
C24H34ClN5O4S(524.08)
[M+H]+＝524/526
HPLC(方法9)：保留时间＝1.60分钟
实施例280
Figure A20078003454804144
C23H38N4O4S x 2C2HF3O2(694.69)
[M+H]+＝467
HPLC(方法9)：保留时间＝1.16分钟
实施例281
Figure A20078003454804151
C26H38ClN5O4S x C2HF3O2(666.15)
[M+H]+＝552/554
HPLC(方法9)：保留时间＝1.68分钟
实施例282
Figure A20078003454804152
C26H44N4O4S x 2HCl(581.64)
[M+H]+＝509
HPLC(方法5)：保留时间＝1.36分钟
实施例283
Figure A20078003454804153
C29H48N4O4S x 2HCl(621.70)
[M+H]+＝549
HPLC(方法5)：保留时间＝1.38分钟
实施例284
C29H48N4O4S(548.78)
[M+H]+＝549
HPLC(方法5)：保留时间＝1.38分钟
实施例285
Figure A20078003454804162
C29H48N4O4S(548.78)
[M+H]+＝549
HPLC(方法5)：保留时间＝1.36分钟
实施例286
Figure A20078003454804163
C29H46F2N4O4S(584.76)
[M+H]+＝585
HPLC(方法5)：保留时间＝1.38分钟
实施例287
Figure A20078003454804171
C29H47FN4O4S(566.77)
[M+H]+＝567
HPLC(方法5)：保留时间＝1.38分钟
实施例288
Figure A20078003454804172
C29H47FN4O4S(566.77)
[M+H]+＝567
HPLC(方法5)：保留时间＝1.36分钟
实施例289
Figure A20078003454804173
C29H48N4O5S(564.78)
[M+H]+＝565
HPLC(方法5)：保留时间＝1.37分钟
实施例290
Figure A20078003454804174
C30H50N4O4S(562.81)
[M+H]+＝563
HPLC(方法5)：保留时间＝1.39分钟
实施例291
Figure A20078003454804181
C29H50N4O4S(550.80)
[M+H]+＝551
HPLC(方法5)：保留时间＝1.36分钟
实施例292
Figure A20078003454804182
C30H50N4O4S(562.81)
[M+H]+＝563
HPLC(方法5)：保留时间＝1.28分钟
实施例293
Figure A20078003454804183
C27H47N5O4S x 3C2HF3O2(879.83)
[M+H]+＝538
HPLC(方法5)：保留时间＝1.33分钟
实施例294
Figure A20078003454804191
C30H50N4O4S x 2HCl(635.73)
[M+H]+＝563
HPLC(方法5)：保留时间＝1.37分钟
实施例295
Figure A20078003454804192
C29H46F2N4O4S x 2C2HF3O2(584.76)
[M+H]+＝585
HPLC(方法5)：保留时间＝1.38分钟
实施例296
Figure A20078003454804193
C29H47FN4O4S x 2C2HF3O2(794.82)
[M+H]+＝567
HPLC(方法5)：保留时间＝1.35分钟
实施例297
Figure A20078003454804201
C29H47FN4O4S x 2C2HF3O2(794.82)
[M+H]+＝567
HPLC(方法5)：保留时间＝1.36分钟
实施例298
Figure A20078003454804202
C29H48N4O5S(564.78)
[M+H]+＝565
HPLC(方法5)：保留时间＝1.36分钟
实施例299
Figure A20078003454804203
C30H50N4O4S(562.81)
[M+H]+＝563
HPLC(方法5)：保留时间＝1.37分钟
实施例300
Figure A20078003454804204
C29H50N4O4S(550.80)
[M+H]+＝551
HPLC(方法5)：保留时间＝1.37分钟
实施例301
Figure A20078003454804211
C30H50N4O4S(562.81)
[M+H]+＝563
HPLC(方法5)：保留时间＝1.37分钟
实施例302
Figure A20078003454804212
C30H50N4O4S x 3C2HF3O2(877.81)
[M+H]+＝536
HPLC(方法5)：保留时间＝1.34分钟
实施例303
Figure A20078003454804213
C30H50N4O4S(562.81)
[M+H]+＝563
HPLC(方法5)：保留时间＝1.37分钟
实施例304
Figure A20078003454804221
C29H49N5O4S x 3C2HF3O2(905.87)
[M+H]+＝564
HPLC(方法5)：保留时间＝1.08分钟
实施例305
Figure A20078003454804222
C28H46N4O4S x 2HCl(607.68)
[M+H]+＝535
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.19
实施例306
C27H40N4O4S x C2HF3O4(630.72)
[M+H]+＝517
HPLC(方法9)：保留时间＝1.40分钟
实施例307
Figure A20078003454804231
C29H48N4O4S(548.78)
[M+H]+＝549
HPLC(方法6)：保留时间＝1.24分钟
实施例308
Figure A20078003454804232
C27H46N4O4S(522.74)
[M+H]+＝523
HPLC(方法9)：保留时间＝1.29分钟
实施例309
Figure A20078003454804233
C26H44N4O4S(508.72)
[M+H]+＝509
HPLC(方法9)：保留时间＝1.30分钟
实施例310
Figure A20078003454804241
C26H44N4O4S(508.72)
[M+H]+＝509
HPLC(方法9)：保留时间＝1.23分钟
实施例311
C26H44N4O4S(508.72)
[M+H]+＝509
HPLC(方法6)：保留时间＝1.20分钟
实施例312
Figure A20078003454804243
C25H35N3O5S x HCl(526.09)
[M+H]+＝490
HPLC(方法10)：保留时间＝1.16分钟
实施例313
Figure A20078003454804244
C26H37N3O5S x HCl(540.12)
[M+H]+＝504
HPLC(方法10)：保留时间＝1.22分钟
实施例314
Figure A20078003454804251
C24H38N4O5S x C2HF3O2(608.67)
[M+H]+＝495
HPLC(方法9)：保留时间＝1.47分钟
实施例315
Figure A20078003454804252
C24H40N4O4S(480.66)
[M+H]+＝481
HPLC(方法9)：保留时间＝1.21分钟
实施例316
Figure A20078003454804253
C24H40N4O4S x C2HF3O2(594.69)
[M+H]+＝481
HPLC(方法9)：保留时间＝1.19分钟
实施例317
Figure A20078003454804261
C27H39N3O5S x HCl(554.14)
[M+H]+＝518
HPLC(方法5)：保留时间＝1.36分钟
实施例593
Figure A20078003454804262
C26H38N4O4S x HCl(539.13)
[M+H]+＝503
HPLC(方法5)：保留时间＝1.29分钟
实施例594
Figure A20078003454804263
C27H40N4O4S x HCl(553.16)
[M+H]+＝517
HPLC(方法5)：保留时间＝1.35分钟
实施例595
Figure A20078003454804271
C25H36N4O4S x HCl(525.10)
[M+H]+＝489
HPLC(方法5)：保留时间＝1.31分钟
实施例596
Figure A20078003454804272
C26H38N4O4S x HCl(539.13)
[M+H]+＝503
HPLC(方法5)：保留时间＝1.35分钟
实施例597
Figure A20078003454804273
C26H37N3O5S x HCl(540.12)
[M+H]+＝504
HPLC(方法10)：保留时间＝1.18分钟
实施例598
Figure A20078003454804274
C29H48N4O4S x C2HF3O2(662.81)
[M+H]+＝549
HPLC(方法9)：保留时间＝1.27分钟
实施例599
Figure A20078003454804281
C27H45N5O4S x 3HCl(645.13)
[M+H]+＝536
HPLC(方法5)：保留时间＝1.14分钟
实施例600
Figure A20078003454804282
C29H48N4O4S x 2HCl(621.70)
[M+H]+＝549
HPLC(方法5)：保留时间＝1.16分钟
实施例601
Figure A20078003454804283
C29H48N4O4S(548.78)
[M+H]+＝549
HPLC(方法5)：保留时间＝1.16分钟
实施例602
Figure A20078003454804291
C30H50N4O4S x C2HF3O2(676.83)
[M+H]+＝563
HPLC(方法9)：保留时间＝1.14分钟
实施例608
C29H48N4O4S x C2HF3O2(662.81)
[M+H]+＝549
HPLC(方法9)：保留时间＝1.30分钟
实施例609
Figure A20078003454804293
C30H50N4O4S x 2HCl(635.73)
[M+H]+＝563
HPLC(方法11)：保留时间＝1.70分钟
实施例610
Figure A20078003454804301
C28H48N4O4S x 2HCl(609.69)
[M+H]+＝537
HPLC(方法11)：保留时间＝1.67分钟
实施例611
Figure A20078003454804302
C27H44N4O4S x 2HCl(593.65)
[M+H]+＝521
HPLC(方法11)：保留时间＝1.61分钟
实施例636
Figure A20078003454804303
C29H48N4O4S x 2HCl(621.70)
[M+H]+＝549
HPLC(方法4)：保留时间＝2.39分钟
实施例637
Figure A20078003454804304
C29H48N4O4S x 2HCl(621.70)
[M+H]+＝549
HPLC(方法4)：保留时间＝2.34分钟
下述化合物的制备类似于实施例53：
实施例318
Figure A20078003454804311
C23H30N2O7S(478.56)
[M+H]+＝479
HPLC(方法6)：保留时间＝3.21分钟
实施例319
Figure A20078003454804312
C26H33N5O6S(543.64)
[M+H]+＝544
HPLC(方法6)：保留时间＝2.51分钟
实施例320
Figure A20078003454804313
C26H38N4O6S(534.67)
[M+H]+＝535
HPLC(方法6)：保留时间＝2.48分钟
实施例321
Figure A20078003454804321
C26H398N3O6S(521.67)
[M+H]+＝522
HPLC(方法6)：保留时间＝2.60分钟
实施例322
Figure A20078003454804322
C27H41N3O5S(519.70)
[M+H]+＝520
HPLC(方法6)：保留时间＝2.61分钟
实施例323
Figure A20078003454804323
C27H42N4O5S x HCl(571.17)
[M+H]+＝535
HPLC(方法5)：保留时间＝1.57分钟
实施例324
C29H34N4O5S x C2HF3O2(664.69)
[M+H]+＝551
HPLC(方法5)：保留时间＝1.60分钟
实施例325
Figure A20078003454804331
C26H40N4O5S x HCl(557.15)
[M+H]+＝521
HPLC(方法5)：保留时间＝1.53分钟
实施例326
C28H41N3O5S x C2HF3O2(645.73)
[M+H]+＝532
HPLC(方法5)：保留时间＝1.54分钟
实施例327
C25H37N3O5S x HCl(528.11)
[M+H]+＝492
HPLC(方法5)：保留时间＝1.53分钟
实施例328
Figure A20078003454804341
C26H39N3O6S x C2HF3O2(635.69)
[M+H]+＝522
HPLC(方法5)：保留时间＝1.53分钟
实施例329
C26H37N3O5S x HCl(540.12)
[M+H]+＝504
HPLC(方法7)：保留时间＝1.93分钟
实施例330
C26H39N3O5S x HCl(542.13)
[M+H]+＝506
HPLC(方法5)：保留时间＝1.54分钟
实施例331
Figure A20078003454804344
C28H41N3O5S x HCl(568.17)
[M+H]+＝532
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.30
实施例332
Figure A20078003454804351
C26H37N3O5S x HCl(540.12)
[M+H]+＝504
HPLC(方法5)：保留时间＝1.51分钟
实施例333
Figure A20078003454804352
C28H42N4O5S x HCl(583.18)
[M+H]+＝547
HPLC(方法5)：保留时间＝1.54分钟
实施例334
Figure A20078003454804353
C28H42N4O5S x HCl(583.18)
[M+H]+＝547
HPLC(方法10)：保留时间＝1.24分钟
实施例335
C29H44N4O5S x HCl(597.21)
[M+H]+＝561
HPLC(方法5)：保留时间＝1.55分钟
实施例336
C27H45N3O5S x HCl(560.19)
[M+H]+＝524
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.39
实施例337
Figure A20078003454804363
C27H39N3O5S x HCl(554.14)
[M+H]+＝518
HPLC(方法4)：保留时间＝3.4分钟
实施例338
Figure A20078003454804364
C28H41N3O5S x HCl(568.17)
[M+H]+＝532
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.14
实施例339
Figure A20078003454804371
C24H30N4O5S x C2HF3O2(600.61)
[M+H]+＝487
HPLC(方法6)：保留时间＝2.58分钟
实施例340
Figure A20078003454804372
C25H35N3O5S x C2HF3O2(603.65)
[M+H]+＝490
HPLC(方法6)：保留时间＝2.61分钟
实施例341
Figure A20078003454804373
C23H29N5O5S x C2HF3O2(601.60)
[M+H]+＝488
HPLC(方法6)：保留时间＝3.28分钟
实施例342
Figure A20078003454804381
C27H39FN4O6S(566.69)
[M+H]+＝567
HPLC(方法6)：保留时间＝2.59分钟
实施例343
Figure A20078003454804382
C25H37FN4O5S(524.65)
[M+H]+＝525
HPLC(方法6)：保留时间＝2.59分钟
实施例344
Figure A20078003454804383
C27H38N4O5S(530.68)
[M+H]+＝531
HPLC(方法6)：保留时间＝2.65分钟
实施例345
Figure A20078003454804384
C26H33N5O6S(543.64)
[M+H]+＝544
HPLC(方法6)：保留时间＝2.39分钟
实施例346
Figure A20078003454804391
C26H35N5O5S(529.65)
[M+H]+＝530
HPLC(方法6)：保留时间＝2.43分钟
实施例347
Figure A20078003454804392
C28H40N4O5S(544.71)
[M+H]+＝545
HPLC(方法6)：保留时间＝2.65分钟
实施例348
Figure A20078003454804393
C27H39N5O5S(545.70)
[M+H]+＝546
HPLC(方法6)：保留时间＝2.19分钟
实施例349
Figure A20078003454804401
C26H39ClN4O5S(555.13)
[M+H]+＝555/557
HPLC(方法6)：保留时间＝2.63分钟
实施例350
Figure A20078003454804402
C25H44N4O5S(512.71)
[M+H]+＝513
HPLC(方法6)：保留时间＝1.94分钟
实施例351
Figure A20078003454804403
C27H41N3O6S(535.70)
[M+H]+＝536
HPLC(方法6)：保留时间＝2.56分钟
实施例352
Figure A20078003454804411
C26H38ClN3O6S x CH2O2(602.14)
[M+H]+＝556/558
HPLC(方法6)：保留时间＝2.65分钟
实施例353
Figure A20078003454804412
C30H44N4O5S(572.76)
[M+H]+＝573
HPLC(方法6)：保留时间＝2.69分钟
实施例354
Figure A20078003454804413
C27H42N4O5S(534.71)
[M+H]+＝535
HPLC(方法6)：保留时间＝2.54分钟
实施例355
Figure A20078003454804414
C24H42N4O5S(498.68)
[M+H]+＝499
HPLC(方法6)：保留时间＝1.95分钟
实施例356
Figure A20078003454804421
C28H41ClN4O5S(581.17)
[M+H]+＝581/583
HPLC(方法6)：保留时间＝2.77分钟
实施例357
Figure A20078003454804422
C27H36N4O6S(544.66)
[M+H]+＝545
HPLC(方法6)：保留时间＝2.59分钟
实施例358
C28H41N3O6S(547.71)
[M+H]+＝548
HPLC(方法6)：保留时间＝2.59分钟
实施例359
Figure A20078003454804431
C25H44N4O5S(512.71)
[M+H]+＝513
HPLC(方法6)：保留时间＝1.94分钟
实施例360
Figure A20078003454804432
C25H32N4O5S(500.61)
[M+H]+＝501
HPLC(方法6)：保留时间＝2.41分钟
实施例361
C23H31N5O5S(489.59)
[M+H]+＝490
HPLC(方法6)：保留时间＝2.46分钟
实施例362
Figure A20078003454804434
C27H39N3O5S x C2HF3O2(631.71)
[M+H]+＝518
HPLC(方法6)：保留时间＝2.54分钟
实施例363
Figure A20078003454804441
C26H41N5O5S x CH2O2(581.73)
[M+H]+＝536
HPLC(方法6)：保留时间＝2.58分钟
实施例364
C25H39N5O5S x CH2O2(567.70)
[M+H]+＝522
HPLC(方法6)：保留时间＝2.31分钟
实施例365
Figure A20078003454804443
C27H36N4O5S x C2HF3O2(642.69)
[M+H]+＝529
HPLC(方法6)：保留时间＝2.56分钟
实施例366
Figure A20078003454804451
C21H30N4O5S(450.55)
[M+H]+＝451
HPLC(方法6)：保留时间＝2.31分钟
实施例367
C26H34N4O5S(514.64)
[M+H]+＝515
HPLC(方法6)：保留时间＝2.51分钟
实施例368
Figure A20078003454804453
C29H41N5O5S x C2HF3O2(685.76)
[M+H]+＝572
HPLC(方法6)：保留时间＝2.14分钟
实施例369
Figure A20078003454804454
C24H33N5O5S x C2HF3O2(617.64)
[M+H]+＝504
HPLC(方法9)：保留时间＝1.61分钟
实施例370
C24H33N5O5S x C2HF3O2(617.64)
[M+H]+＝504
HPLC(方法9)：保留时间＝1.59分钟
实施例371
Figure A20078003454804462
C27H45N3O5S x C2HF3O2(637.75)
[M+H]+＝524
HPLC(方法9)：保留时间＝1.70分钟
实施例372
Figure A20078003454804463
C26H46N4O5S(526.73)
[M+H]+＝527
HPLC(方法5)：保留时间＝1.43分钟
实施例373
Figure A20078003454804471
C28H41N3O5S x C2HF3O2(645.73)
[M+H]+＝532
HPLC(方法5)：保留时间＝1.56分钟
实施例374
Figure A20078003454804472
C28H43N5O5S x C2HF3O2(675.76)
[M+H]+＝562
HPLC(方法5)：保留时间＝1.41分钟
实施例375
Figure A20078003454804473
C26H39N5O5S x C2HF3O2(647.71)
[M+H]+＝534
HPLC(方法5)：保留时间＝1.42分钟
实施例376
Figure A20078003454804474
C28H41N3O6S(547.71)
[M+H]+＝548
HPLC(方法5)：保留时间＝1.53分钟
实施例377
Figure A20078003454804481
C26H41N5O5S(535.70)
[M+H]+＝536
HPLC(方法5)：保留时间＝1.42分钟
实施例378
Figure A20078003454804482
C29H44N4O5S x HCl(597.21)
[M+H]+＝561
HPLC(方法7)：保留时间＝1.91分钟
实施例379
Figure A20078003454804483
C29H43N3O5S x C2HF3O2(659.76)
[M+H]+＝546
HPLC(方法5)：保留时间＝1.59分钟
实施例380
Figure A20078003454804491
C28H43N5O5S x 2C2HF3O2(789.78)
[M+H]+＝562
HPLC(方法5)：保留时间＝1.40分钟
实施例381
Figure A20078003454804492
C30H46N4O5S x C2HF3O2(688.80)
[M+H]+＝575
HPLC(方法5)：保留时间＝1.56分钟
实施例382
C25H39N5O5S x 2HCl(594.60)
[M+H]+＝522
HPLC(方法5)：保留时间＝1.40分钟
实施例383
Figure A20078003454804494
C26H46N4O5S x 2HCl(599.65)
[M+H]+＝527
HPLC(方法5)：保留时间＝1.41分钟
实施例384
Figure A20078003454804501
C27H46N4O5S x HCl(575.20)
[M+H]+＝539
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.35
实施例385
Figure A20078003454804502
C28H42N4O5S x HCl(583.18)
[M+H]+＝547
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.32
实施例386
Figure A20078003454804503
C28H41N3O5S x HCl(568.17)
[M+H]+＝532
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.35
实施例387
Figure A20078003454804511
C26H44N4O5S x HCl(561.18)
[M+H]+＝525
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.12
实施例388
Figure A20078003454804512
C29H44N4O5S x HCl(597.21)
[M+H]+＝561
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.30
实施例389
C28H44N4O5S x HCl(585.20)
[M+H]+＝549
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.15
实施例390
C28H47N3O5S x HCl(574.22)
[M+H]+＝538
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.05
实施例391
Figure A20078003454804521
C26H45N3O5S x HCl(548.18)
[M+H]+＝512
HPLC(方法5)：保留时间＝1.56分钟
实施例392
Figure A20078003454804522
C26H43N3O5S x HCl(546.16)
[M+H]+＝510
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.05
实施例393
Figure A20078003454804523
C25H42N4O5S x 2HCl(583.61)
[M+H]+＝511
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.22
实施例394
Figure A20078003454804531
C25H42N4O5S x 2HCl(583.61)
[M+H]+＝511
HPLC(方法5)：保留时间＝1.37分钟
实施例395
Figure A20078003454804532
C25H43N3O5S x HCl(534.15)
[M+H]+＝498
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.58
实施例396
Figure A20078003454804533
C25H43N3O5S x HCl(534.15)
[M+H]+＝498
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.57
实施例397
Figure A20078003454804534
C26H44N4O5S x 2HCl(597.64)
[M+H]+＝525
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.52
实施例398
Figure A20078003454804541
C27H46N4O5S x 2HCl(611.67)
[M+H]+＝539
HPLC(方法12)：保留时间＝2.45分钟
实施例399
Figure A20078003454804542
C27H46N4O5S x 2HCl(611.67)
[M+H]+＝539
HPLC(方法12)：保留时间＝2.35分钟
实施例400
Figure A20078003454804543
C26H44N4O5S x 2HCl(597.64)
[M+H]+＝525
HPLC(方法12)：保留时间＝2.3分钟
实施例401
Figure A20078003454804551
C26H44N4O5S x 2HCl(597.64)
[M+H]+＝525
HPLC(方法12)：保留时间＝2.3分钟
实施例402
C28H41N3O6S(547.71)
[M+H]+＝548
HPLC(方法9)：保留时间＝1.7分钟
实施例403
Figure A20078003454804553
C27H36N4O6S(544.66)
[M+H]+＝545
HPLC(方法9)：保留时间＝1.69分钟
实施例404
Figure A20078003454804554
C26H37N5O5S(531.67)
[M+H]+＝532
HPLC(方法6)：保留时间＝1.56分钟
实施例405
C26H39FN4O5S(538.68)
[M+H]+＝539
HPLC(方法6)：保留时间＝2.60分钟
实施例406
Figure A20078003454804562
C26H46N4O5S x 2HCl(599.65)
[M+H]+＝527
HPLC(方法7)：保留时间＝1.78分钟
实施例407
Figure A20078003454804563
C26H46N4O5S x 2HCl(599.65)
[M+H]+＝527
HPLC(方法7)：保留时间＝1.77分钟
实施例408
Figure A20078003454804571
C26H36N4O5S(516.65)
[M+H]+＝517
HPLC(方法9)：保留时间＝1.65分钟
实施例409
C25H42N4O6S x C2HF3O2(640.71)
[M+H]+＝527
HPLC(方法9)：保留时间＝1.55分钟
实施例410
Figure A20078003454804573
C27H44N4O6S x C2HF3O2(666.75)
[M+H]+＝553
HPLC(方法9)：保留时间＝1.57分钟
实施例411
C26H44N4O6S x C2HF3O2(654.74)
[M+H]+＝541
HPLC(方法9)：保留时间＝1.57分钟
实施例412
Figure A20078003454804581
C27H45N3O5S x C2HF3O2(637.75)
[M+H]+＝524
HPLC(方法6)：保留时间＝1.71分钟
实施例413
Figure A20078003454804582
C23H30N4O5S(474.57)
[M+H]+＝475
HPLC(方法9)：保留时间＝1.53分钟
实施例414
Figure A20078003454804583
C21H35N3O5S(441.59)
[M+H]+＝442
HPLC(方法9)：保留时间＝1.48分钟
实施例415
Figure A20078003454804591
C28H46N4O6S x C2HF3O2(680.78)
[M+H]+＝567
HPLC(方法9)：保留时间＝1.60分钟
实施例416
Figure A20078003454804592
C27H44N4O6S x C2HF3O2(666.75)
[M+H]+＝553
HPLC(方法9)：保留时间＝1.57分钟
实施例417
Figure A20078003454804593
C24H40N4O6S x C2HF3O2(626.69)
[M+H]+＝513
HPLC(方法9)：保留时间＝1.53分钟
实施例418
Figure A20078003454804594
C30H43N3O6S x CH2O2(619.77)
[M+H]+＝574
HPLC(方法9)：保留时间＝1.73分钟
实施例419
Figure A20078003454804601
C31H52N4O5S x C2HF3O2(706.86)
[M+H]+＝593
HPLC(方法9)：保留时间＝1.34分钟
实施例420
C27H46N4O5S(538.74)
[M+H]+＝539
HPLC(方法9)：保留时间＝1.43分钟
实施例421
C26H44N4O5S x C2HF3O2(638.74)
[M+H]+＝525
HPLC(方法6)：保留时间＝1.53分钟
实施例422
Figure A20078003454804611
C26H44N4O5S x C2HF3O2(638.74)
[M+H]+＝525
HPLC(方法6)：保留时间＝1.41分钟
实施例423
Figure A20078003454804612
C29H49N3O5S x C2HF3O2(665.81)
[M+H]+＝552
HPLC(方法9)：保留时间＝1.74分钟
实施例424
C29H41N3O5S(543.72)
[M+H]+＝544
HPLC(方法6)：保留时间＝1.73分钟
实施例425
Figure A20078003454804614
C26H43N3O5S x C2HF3O2(623.73)
[M+H]+＝510
HPLC(方法9)：保留时间＝1.63分钟
实施例426
Figure A20078003454804621
C22H37N3O5S(455.61)
[M+H]+＝456
HPLC(方法6)：保留时间＝1.55分钟
实施例427
Figure A20078003454804622
C26H44N4O6S(540.72)
[M+H]+＝541
HPLC(方法6)：保留时间＝1.59分钟
实施例428
Figure A20078003454804623
C27H48N4O5S x 2HCl(613.68)
[M+H]+＝541
HPLC(方法7)：保留时间＝1.65分钟
实施例429
C27H48N4O5S x 2HCl(613.68)
[M+H]+＝541
HPLC(方法11)：保留时间＝1.64分钟
实施例430
C26H46N4O5S x 2C2HF3O2(754.78)
[M+H]+＝527
HPLC(方法5)：保留时间＝1.16分钟
实施例431
Figure A20078003454804633
C26H46N4O5S x 2HCl(599.65)
[M+H]+＝527
HPLC(方法7)：保留时间＝1.82分钟
实施例432
Figure A20078003454804634
C26H46N4O5S x 2HCl(599.65)
[M+H]+＝527
HPLC(方法7)：保留时间＝1.82分钟
实施例433
Figure A20078003454804641
C26H44N4O5S x 2HCl(597.64)
[M+H]+＝525
HPLC(方法12)：保留时间＝2.3分钟
实施例434
Figure A20078003454804642
C27H46N4O5S x 2HCl(611.67)
[M+H]+＝539
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.65
实施例435
Figure A20078003454804643
C27H45N3O5S(523.73)
[M+H]+＝524
HPLC(方法6)：保留时间＝1.29分钟
实施例436
Figure A20078003454804651
C24H40N4O5S x CH2O2(542.69)
[M+H]+＝497
HPLC(方法9)：保留时间＝1.25分钟
实施例437
C26H44N4O5S x CH2O2(570.74)
[M+H]+＝525
HPLC(方法9)：保留时间＝1.31分钟
实施例438
Figure A20078003454804653
C25H42N4O5S x CH2O2(556.72)
[M+H]+＝511
HPLC(方法9)：保留时间＝1.31分钟
实施例439
Figure A20078003454804654
C27H45N3O5S(523.73)
[M+H]+＝524
HPLC(方法6)：保留时间＝1.67分钟
实施例440
Figure A20078003454804661
C25H44N4O5S x C2HF3O2(626.73)
[M+H]+＝513
HPLC(方法9)：保留时间＝1.29分钟
实施例441
Figure A20078003454804662
C28H48N4O5S x 2HCl(625.69)
[M+H]+＝553
HPLC(方法9)：保留时间＝1.35分钟
实施例442
Figure A20078003454804663
C28H48N4O5S x 2HCl(625.69)
[M+H]+＝553
HPLC(方法9)：保留时间＝1.32分钟
实施例443
Figure A20078003454804671
C28H48N4O5S(552.77)
[M+H]+＝553
HPLC(方法9)：保留时间＝1.37分钟
实施例444
Figure A20078003454804672
C28H48N4O5S x CH2O2(598.80)
[M+H]+＝553
HPLC(方法9)：保留时间＝1.35分钟
实施例445
Figure A20078003454804673
C30H43ClN4O5S(607.21)
[M+H]+＝608
HPLC(方法6)：保留时间＝1.80分钟
实施例446
C26H44N4O5S x 2HCl(597.64)
[M+H]+＝525
HPLC(方法12)：保留时间＝2.4分钟
实施例447
Figure A20078003454804681
C26H44N4O5S x 2HCl(597.64)
[M+H]+＝525
HPLC(方法12)：保留时间＝2.4分钟
实施例448
Figure A20078003454804682
C29H48N4O5S x 2HCl(637.70)
[M+H]+＝565
HPLC(方法12)：保留时间＝2.3分钟
实施例449
Figure A20078003454804683
C29H48N4O5S x 2HCl(637.70)
[M+H]+＝565
HPLC(方法12)：保留时间＝2.92分钟
实施例450
Figure A20078003454804691
C26H44N4O5S x 2HCl(597.64)
[M+H]+＝525
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.60
实施例451
Figure A20078003454804692
C27H46N4O5S x 2HCl(611.67)
[M+H]+＝539
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.62
实施例452
Figure A20078003454804693
C27H45N3O5S x HCl(560.19)
[M+H]+＝524
HPLC(方法12)：保留时间＝3.01分钟
实施例453
C28H48N4O5S x 2HCl(625.69)
[M+H]+＝553
HPLC(方法12)：保留时间＝2.45分钟
实施例454
Figure A20078003454804702
C25H42N4O5S x 2HCl(583.61)
[M+H]+＝511
HPLC(方法12)：保留时间＝2.33分钟
实施例455
Figure A20078003454804703
C24H42N4O5S x C2HF3O2(612.70)
[M+H]+＝499
HPLC(方法9)：保留时间＝1.32分钟
实施例456
Figure A20078003454804711
C25H42N4O5S x 2C2HF3O2(738.74)
[M+H]+＝511
HPLC(方法9)：保留时间＝1.24分钟
实施例457
Figure A20078003454804712
C25H42N4O5S x 2C2HF3O2(738.74)
[M+H]+＝511
HPLC(方法9)：保留时间＝1.27分钟
实施例458
Figure A20078003454804713
C28H46N4O5S x CH2O2(596.78)
[M+H]+＝551
HPLC(方法6)：保留时间＝1.31分钟
实施例459
Figure A20078003454804714
C26H43N3O5S x C2HF3O2(623.73)
[M+H]+＝510
HPLC(方法9)：保留时间＝1.62分钟
实施例460
C25H40N4O6S x C2HF3O2(638.70)
[M+H]+＝525
HPLC(方法9)：保留时间＝1.49分钟
实施例461
Figure A20078003454804722
C26H42N4O6S x C2HF3O2(652.72)
[M+H]+＝539
HPLC(方法9)：保留时间＝1.51分钟
实施例462
Figure A20078003454804723
C26H42N4O6S x C2HF3O2(652.72)
[M+H]+＝539
HPLC(方法9)：保留时间＝1.52分钟
实施例463
Figure A20078003454804731
C28H47N3O5S(537.76)
[M+H]+＝538
HPLC(方法9)：保留时间＝1.71分钟
实施例464
Figure A20078003454804732
C28H48N4O5S(552.77)
[M+H]+＝553
HPLC(方法9)：保留时间＝1.39分钟
实施例465
C28H46N4O5S x CH2O2(596.78)
[M+H]+＝551
HPLC(方法6)：保留时间＝1.32分钟
实施例466
Figure A20078003454804741
C26H46N4O5S(526.73)
[M+H]+＝527
HPLC(方法9)：保留时间＝1.27分钟
实施例467
Figure A20078003454804742
C24H41N3O5S(483.67)
[M+H]+＝484
HPLC(方法6)：保留时间＝1.60分钟
实施例468
Figure A20078003454804743
C30H50N4O5S x CH2O2(624.83)
[M+H]+＝579
HPLC(方法6)：保留时间＝1.31分钟
实施例469
Figure A20078003454804744
C23H36Cl2N4O5S(551.53)
[M+H]+＝551/553/555
HPLC(方法9)：保留时间＝1.30分钟
实施例470
Figure A20078003454804751
C26H43N3O5S(509.70)
[M+H]+＝510
HPLC(方法6)：保留时间＝1.67分钟
实施例471
Figure A20078003454804752
C30H50N4O5S x C2HF3O2(692.83)
[M+H]+＝579
HPLC(方法9)：保留时间＝1.39分钟
实施例472
Figure A20078003454804753
C30H50N4O5S x C2HF3O2(692.83)
[M+H]+＝579
HPLC(方法9)：保留时间＝1.39分钟
实施例473
Figure A20078003454804761
C29H50N4O5S x C2HF3O2(680.82)
[M+H]+＝567
HPLC(方法9)：保留时间＝1.40分钟
实施例474
Figure A20078003454804762
C29H49N3O5S(551.78)
[M+H]+＝552
HPLC(方法9)：保留时间＝1.72分钟
实施例475
Figure A20078003454804763
C28H46N4O6S x C2HF3O2(680.78)
[M+H]+＝567
HPLC(方法9)：保留时间＝1.60分钟
实施例476
Figure A20078003454804771
C29H50N4O5S x C2HF3O2(680.82)
[M+H]+＝567
HPLC(方法9)：保留时间＝1.41分钟
实施例477
Figure A20078003454804772
C27H45N3O5S x C2HF3O2(637.75)
[M+H]+＝524
HPLC(方法9)：保留时间＝1.69分钟
实施例478
Figure A20078003454804773
C29H48N4O5S x 2HCl(637.70)
[M+H]+＝565
HPLC(方法12)：保留时间＝2.4分钟
实施例479
Figure A20078003454804774
C27H44N4O6S x C2HF3O2(666.75)
[M+H]+＝553
HPLC(方法9)：保留时间＝1.61分钟
实施例480
Figure A20078003454804781
C26H42N4O6S x C2HF3O2(652.72)
[M+H]+＝539
HPLC(方法9)：保留时间＝1.60分钟
实施例481
Figure A20078003454804782
C26H42N4O6S(538.70)
[M+H]+＝539
HPLC(方法9)：保留时间＝1.47分钟
实施例482
C25H40N4O6S(524.67)
[M+H]+＝525
HPLC(方法9)：保留时间＝1.48分钟
实施例575
Figure A20078003454804791
C26H44N4O5S(524.72)
[M+H]+＝525
HPLC(方法9)：保留时间＝1.30分钟
实施例576
C27H46N4O5S(538.74)
[M+H]+＝539
HPLC(方法9)：保留时间＝1.34分钟
实施例577
Figure A20078003454804793
C28H46N4O5S x 2HCl(623.68)
[M+H]+＝551
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.71
实施例578
Figure A20078003454804794
C27H44N4O6S x C2HF3O2(666.75)
[M+H]+＝553
HPLC(方法9)：保留时间＝1.62分钟
实施例579
C26H44N4O5S x 2C2HF3O2(752.76)
[M+H]+＝525
HPLC(方法9)：保留时间＝1.33分钟
实施例580
Figure A20078003454804802
C26H42N4O6S x C2HF3O2(652.72)
[M+H]+＝539
HPLC(方法9)：保留时间＝1.50分钟
实施例581
Figure A20078003454804803
C25H44N4O5S(512.71)
[M+H]+＝513
HPLC(方法9)：保留时间＝1.27分钟
实施例582
Figure A20078003454804811
C28H47N3O5S x C2HF3O2(651.78)
[M+H]+＝538
HPLC(方法9)：保留时间＝1.71分钟
实施例583
C27H46N4O5S(538.74)
[M+H]+＝539
HPLC(方法9)：保留时间＝1.37分钟
实施例584
Figure A20078003454804813
C27H46N4O5S(538.74)
[M+H]+＝539
HPLC(方法9)：保留时间＝1.44分钟
实施例585
Figure A20078003454804814
C25H43N3O6S x HCl(550.15)
[M+H]+＝514
HPLC(方法5)：保留时间＝1.34分钟
实施例586
Figure A20078003454804821
C29H50N4O5S x 2HCl(639.72)
[M+H]+＝567
HPLC(方法5)：保留时间＝1.21分钟
实施例587
Figure A20078003454804822
C29H50N4O5S x 2HCl(639.72)
[M+H]+＝567
HPLC(方法5)：保留时间＝1.20分钟
实施例588
Figure A20078003454804823
C32H54N4O5S x C2HF3O2(720.88)
[M+H]+＝607
HPLC(方法9)：保留时间＝1.37分钟
实施例589
Figure A20078003454804831
C26H44N4O5S x 2C2HF3O2(752.76)
[M+H]+＝525
HPLC(方法9)：保留时间＝1.41分钟
实施例590
Figure A20078003454804832
C25H44N4O5S(512.71)
[M+H]+＝513
HPLC(方法9)：保留时间＝1.35分钟
实施例591
Figure A20078003454804833
C28H48N4O5S x 2C2HF3O2(780.82)
[M+H]+＝553
HPLC(方法9)：保留时间＝1.40分钟
实施例592
Figure A20078003454804841
C26H43N3O5S(509.70)
[M+H]+＝510
HPLC(方法9)：保留时间＝1.70分钟
实施例612
Figure A20078003454804842
C27H45N3O6S x HCl(576.19)
[M+H]+＝540
HPLC(方法5)：保留时间＝1.37分钟
实施例613
Figure A20078003454804843
C25H43N3O6S x HCl(550.15)
[M+H]+＝514
HPLC(方法5)：保留时间＝1.36分钟
实施例614
Figure A20078003454804851
C27H45N3O6S x HCl(576.19)
[M+H]+＝540
HPLC(方法5)：保留时间＝1.38分钟
实施例615
Figure A20078003454804852
C27H47N3O5S x HCl(562.21)
[M+H]+＝526
HPLC(方法4)：保留时间＝3.0分钟
实施例616
Figure A20078003454804853
C28H47N3O5S x HCl(574.22)
[M+H]+＝538
HPLC(方法4)：保留时间＝3.1分钟
实施例617
Figure A20078003454804861
C26H44N4O5S(524.72)
[M+H]+＝525
HPLC(方法9)：保留时间＝1.32分钟
实施例618
Figure A20078003454804862
C27H46N4O5S(538.74)
[M+H]+＝539
HPLC(方法9)：保留时间＝1.57分钟
实施例619
C27H45N3O6S(539.73)
[M+H]+＝540
HPLC(方法9)：保留时间＝1.65分钟
实施例620
Figure A20078003454804871
C25H43N3O5S(497.69)
[M+H]+＝498
HPLC(方法9)：保留时间＝1.65分钟
实施例621
C28H47N3O5S x HCl(574.22)
[M+H]+＝538
HPLC(方法9)：保留时间＝1.68分钟
实施例622
Figure A20078003454804873
C25H41N3O5S x C2HF3O2(609.70)
[M+H]+＝496
HPLC(方法9)：保留时间＝1.62分钟
实施例623
Figure A20078003454804881
C27H44N4O6S x C2HF3O2(666.76)
[M+H]+＝553
HPLC(方法9)：保留时间＝1.57分钟
实施例624
Figure A20078003454804882
C26H44N4O6S x C2HF3O2(654.75)
[M+H]+＝541
HPLC(方法9)：保留时间＝1.56分钟
实施例625
Figure A20078003454804883
C26H43N5O6S x C2HF3O2(667.74)
[M+H]+＝554
HPLC(方法9)：保留时间＝1.00分钟
实施例626
Figure A20078003454804884
C27H45N5O6S x C2HF3O2(681.77)
[M+H]+＝568
HPLC(方法9)：保留时间＝1.03分钟
实施例627
Figure A20078003454804891
C24H40N4O6S x C2HF3O2(626.69)
[M+H]+＝513
HPLC(方法9)：保留时间＝1.50分钟
实施例628
C26H42N4O6S x C2HF3O2(654.72)
[M+H]+＝539
HPLC(方法9)：保留时间＝1.55分钟
实施例629
C25H42N4O6S x C2HF3O2(640.71)
[M+H]+＝527
HPLC(方法9)：保留时间＝1.63分钟
实施例630
Figure A20078003454804901
C27H44N4O6S(552.73)
[M+H]+＝553
HPLC(方法9)：保留时间＝1.65分钟
实施例638
Figure A20078003454804902
C28H47N3O6S x HCl(590.22)
[M+H]+＝554
HPLC(方法5)：保留时间＝1.44分钟
实施例639
Figure A20078003454804903
C27H44N4O6S x C2HF3O2(666.75)
[M+H]+＝553
HPLC(方法9)：保留时间＝1.59分钟
实施例640
Figure A20078003454804911
C27H44N4O6S x C2HF3O2(666.75)
[M+H]+＝553
HPLC(方法9)：保留时间＝1.61分钟
实施例641
Figure A20078003454804912
C26H44N4O6S x C2HF3O2(590.22)
[M+H]+＝541
HPLC(方法9)：保留时间＝1.56分钟
实施例642
C27H44N4O6S x C2HF3O2(666.75)
[M+H]+＝553
HPLC(方法9)：保留时间＝1.55分钟
实施例643
C26H42N4O6S x C2HF3O2(652.72)
[M+H]+＝539
HPLC(方法9)：保留时间＝1.55分钟
实施例644
Figure A20078003454804921
C25H38F3N3O4S(533.66)
[M+H]+＝534
实施例645
Figure A20078003454804922
C25H38F3N3O4S(533.66)
[M+H]+＝534
实施例646
Figure A20078003454804923
C24H37Cl2N3O4S(534.55)
[M+H]+＝535
实施例647
Figure A20078003454804924
C25H37ClF3N3O4S(568.10)
[M+H]+＝569
下述化合物的制备类似于实施例121：
实施例483
Figure A20078003454804931
C25H34N4O5S x C2HF3O2(616.65)
[M+H]+＝503
HPLC(方法6)：保留时间＝2.30分钟
实施例484
Figure A20078003454804932
C25H36N4O5S x HCl(541.10)
[M+H]+＝505
HPLC(方法5)：保留时间＝1.49分钟
实施例485
Figure A20078003454804933
C28H39FN4O5S x C2HF3O2(676.72)
[M+H]+＝563
HPLC(方法5)：保留时间＝1.55分钟
实施例486
Figure A20078003454804941
C26H36N4O5S x HCl(553.11)
[M+H]+＝517
HPLC(方法11)：保留时间＝1.73分钟
实施例487
Figure A20078003454804942
C25H34N4O5S x C2HF3O2(616.65)
[M+H]+＝503
HPLC(方法5)：保留时间＝1.49分钟
实施例488
Figure A20078003454804943
C27H36N4O5S x C2HF3O2(642.69)
[M+H]+＝529
HPLC(方法5)：保留时间＝1.50分钟
实施例489
Figure A20078003454804944
C27H38N4O5S x C2HF3O2(644.70)
[M+H]+＝531
HPLC(方法5)：保留时间＝1.54分钟
实施例490
C26H36N4O6S x C2HF3O2(646.68)
[M+H]+＝533
HPLC(方法5)：保留时间＝1.51分钟
实施例491
C27H41N5O5S x HCl(584.17)
[M+H]+＝548
HPLC(方法5)：保留时间＝1.53分钟
实施例492
Figure A20078003454804953
C26H39N5O5S x HCl(570.15)
[M+H]+＝534
HPLC(方法5)：保留时间＝1.52分钟
实施例493
Figure A20078003454804961
C26H38N4O5S x HCl(555.13)
[M+H]+＝519
HPLC(方法5)：保留时间＝1.51分钟
实施例494
Figure A20078003454804962
C26H33N5O5S(527.64)
[M+H]+＝528
HPLC(方法4)：保留时间＝3.0分钟
实施例495
Figure A20078003454804963
C28H40N4O5S x HCl(581.17)
[M+H]+＝545
HPLC(方法4)：保留时间＝3.1分钟
实施例496
Figure A20078003454804964
C26H36N4O5S x HCl(553.11)
[M+H]+＝517
HPLC(方法5)：保留时间＝1.48分钟
实施例497
Figure A20078003454804971
C28H41N5O5S x HCl(596.18)
[M+H]+＝560
HPLC(方法5)：保留时间＝1.52分钟
实施例498
Figure A20078003454804972
C28H41N5O5S x HCl(596.18)
[M+H]+＝560
HPLC(方法5)：保留时间＝1.52分钟
实施例499
Figure A20078003454804973
C29H43N5O5S x HCl(610.21)
[M+H]+＝574
HPLC(方法5)：保留时间＝1.57分钟
实施例500
Figure A20078003454804981
C27H44N4O5S x HCl(573.19)
[M+H]+＝537
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.66
实施例501
Figure A20078003454804982
C27H38N4O5S x HCl(567.14)
[M+H]+＝531
HPLC(方法4)：保留时间＝3.0分钟
实施例502
Figure A20078003454804983
C28H40N4O5S x HCl(581.17)
[M+H]+＝545
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.18
实施例503
C28H41N5O5S x HCl(596.18)
[M+H]+＝560
TLC：硅胶，Ethylacetat/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.42
实施例504
Figure A20078003454804991
C27H38N6O5S(558.69)
[M+H]+＝559
HPLC(方法6)：保留时间＝2.23分钟
实施例505
Figure A20078003454804992
C28H39N5O5S(557.71)
[M+H]+＝558
HPLC(方法6)：保留时间＝2.35分钟
实施例506
Figure A20078003454804993
C26H38ClN5O5S x CH2O2(614.16)
[M+H]+＝568/570
HPLC(方法6)：保留时间＝2.55分钟
实施例507
Figure A20078003454805001
C27H40N4O6S(548.70)
[M+H]+＝549
HPLC(方法6)：保留时间＝2.49分钟
实施例508
Figure A20078003454805002
C25H43N5O5S(525.71)
[M+H]+＝526
HPLC(方法6)：保留时间＝1.85分钟
实施例509
Figure A20078003454805003
C30H43N5O5S(585.76)
[M+H]+＝586
HPLC(方法6)：保留时间＝2.66分钟
实施例510
Figure A20078003454805004
C27H38N4O5S(530.68)
[M+H]+＝531
HPLC(方法6)：保留时间＝2.52分钟
实施例511
Figure A20078003454805011
C27H41N5O5S(547.71)
[M+H]+＝548
HPLC(方法6)：保留时间＝2.44分钟
实施例512
Figure A20078003454805012
C26H37ClN4O6S(569.11)
[M+H]+＝570
HPLC(方法6)：保留时间＝2.56分钟
实施例513
Figure A20078003454805013
C24H41N5O5S(511.68)
[M+H]+＝512
HPLC(方法6)：保留时间＝1.80分钟
实施例514
Figure A20078003454805021
C28H40ClN5O5S(594.17)
[M+H]+＝594/596
HPLC(方法6)：保留时间＝2.68分钟
实施例515
Figure A20078003454805022
C27H35N5O6S(557.66)
[M+H]+＝558
HPLC(方法6)：保留时间＝2.51分钟
实施例516
Figure A20078003454805023
C28H40N4O6S(560.71)
[M+H]+＝561
HPLC(方法6)：保留时间＝2.51分钟
实施例517
Figure A20078003454805024
C25H31N5O5S(513.61)
[M+H]+＝514
HPLC(方法6)：保留时间＝2.35分钟
实施例518
Figure A20078003454805031
C27H39N5O5S x C2HF3O2(659.72)
[M+H]+＝546
HPLC(方法6)：保留时间＝2.44分钟
实施例519
C23H30N6O5S(502.59)
[M+H]+＝503
HPLC(方法6)：保留时间＝2.37分钟
实施例520
Figure A20078003454805033
C27H39N5O5S x C2HF3O2(659.72)
[M+H]+＝546
HPLC(方法6)：保留时间＝2.52分钟
实施例521
Figure A20078003454805041
C28H41N5O5S x C2HF3O2(673.75)
[M+H]+＝560
HPLC(方法6)：保留时间＝2.58分钟
实施例522
C28H39N5O5S x C2HF3O2(671.73)
[M+H]+＝558
HPLC(方法6)：保留时间＝2.57分钟
实施例523
Figure A20078003454805043
C27H38N4O5S x C2HF3O2(644.70)
[M+H]+＝531
HPLC(方法6)：保留时间＝2.45分钟
实施例524
Figure A20078003454805044
C26H40N6O5S(548.70)
[M+H]+＝549
HPLC(方法6)：保留时间＝2.52分钟
实施例525
Figure A20078003454805051
C29H43N5O5S x C2HF3O2(687.77)
[M+H]+＝574
HPLC(方法6)：保留时间＝2.72分钟
实施例526
Figure A20078003454805052
C30H43N5O5S(585.76)
[M+H]+＝586
HPLC(方法6)：保留时间＝2.70分钟
实施例527
C25H38N6O5S x CH2O2(580.70)
[M+H]+＝535
HPLC(方法6)：保留时间＝2.16分钟
实施例528
Figure A20078003454805061
C27H35N5O5S x C2HF3O2(655.69)
[M+H]+＝542
HPLC(方法6)：保留时间＝2.48分钟
实施例529
Figure A20078003454805062
C28H41N5O5S x C2HF3O2(673.75)
[M+H]+＝560
HPLC(方法6)：保留时间＝2.61分钟
实施例530
Figure A20078003454805063
C21H29N5O5S(463.55)
[M+H]+＝464
HPLC(方法9)：保留时间＝1.47分钟
实施例531
Figure A20078003454805064
C26H33N5O5S(527.64)
[M+H]+＝528
HPLC(方法9)：保留时间＝1.60分钟
实施例532
Figure A20078003454805071
C29H40N6O5S(584.73)
[M+H]+＝585
HPLC(方法9)：保留时间＝1.37分钟
实施例533
Figure A20078003454805072
C24H32N6O5S x C2HF3O2(630.64)
[M+H]+＝517
HPLC(方法9)：保留时间＝1.58分钟
实施例534
Figure A20078003454805073
C24H32N6O5S x C2HF3O2(630.64)
[M+H]+＝517
HPLC(方法9)：保留时间＝1.57分钟
实施例535
Figure A20078003454805081
C27H44N4O5S x C2HF3O2(650.75)
[M+H]+＝537
HPLC(方法9)：保留时间＝1.68分钟
实施例536
C26H45N5O5S x 2HCl(612.65)
[M+H]+＝540
HPLC(方法5)：保留时间＝1.39分钟
实施例537
Figure A20078003454805083
C28H40N4O5S x C2HF3O2(658.73)
[M+H]+＝545
HPLC(方法5)：保留时间＝1.53分钟
实施例538
Figure A20078003454805084
C26H38N4O6S x C2HF3O2(648.69)
[M+H]+＝535
HPLC(方法5)：保留时间＝1.43分钟
实施例539
Figure A20078003454805091
C28H40N4O6S(560.71)
[M+H]+＝561
HPLC(方法5)：保留时间＝1.50分钟
实施例540
C26H40N6O5S(548.70)
[M+H]+＝549
HPLC(方法5)：保留时间＝1.39分钟
实施例541
Figure A20078003454805093
C29H43N5O5S x HCl(610.21)
[M+H]+＝574
HPLC(方法7)：保留时间＝1.88分钟
实施例542
Figure A20078003454805101
C29H42N4O5S x C2HF3O2(672.76)
[M+H]+＝559
HPLC(方法5)：保留时间＝1.55分钟
实施例543
Figure A20078003454805102
C25H38N6O5S x 2HCl(607.59)
[M+H]+＝535
HPLC(方法5)：保留时间＝1.39分钟
实施例544
Figure A20078003454805103
C30H45N5O5S x C2HF3O2(701.80)
[M+H]+＝588
HPLC(方法5)：保留时间＝1.55分钟
实施例545
Figure A20078003454805104
C28H40N4O5S x HCl(581.17)
[M+H]+＝545
HPLC(方法4)：保留时间＝3.3分钟
实施例546
Figure A20078003454805111
C27H45N5O5S x 2HCl(624.66)
[M+H]+＝552
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.25
实施例547
Figure A20078003454805112
C26H43N5O5S x HCl(574.18)
[M+H]+＝538
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.10
实施例548
Figure A20078003454805113
C29H43N5O5S x HCl(610.21)
[M+H]+＝574
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.25
实施例549
Figure A20078003454805121
C31H44N4O5S x HCl(621.23)
[M+H]+＝585
HPLC(方法12)：保留时间＝3.0分钟
实施例550
Figure A20078003454805122
C28H43N5O5S x HCl(598.20)
[M+H]+＝562
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf值＝0.14
实施例551
Figure A20078003454805123
C29H42N4O5S x HCl(595.19)
[M+H]+＝559
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水9∶1∶0.1，Rf值＝0.32
实施例552
Figure A20078003454805124
C28H40N4O6S(560.71)
[M+H]+＝561
HPLC(方法9)：保留时间＝1.66分钟
实施例553
Figure A20078003454805131
C27H35N5O6S(557.66)
[M+H]+＝558
HPLC(方法9)：保留时间＝1.64分钟
实施例554
Figure A20078003454805132
C26H38FN5O5S(551.68)
[M+H]+＝552
HPLC(方法6)：保留时间＝2.30分钟
实施例555
Figure A20078003454805133
C26H36N6O5S(544.67)
[M+H]+＝545
HPLC(方法6)：保留时间＝1.48分钟
实施例556
Figure A20078003454805141
C26H35N5O5S(529.65)
[M+H]+＝530
HPLC(方法9)：保留时间＝1.61分钟
实施例557
C23H29N5O5S(487.57)
[M+H]+＝488
HPLC(方法9)：保留时间＝1.53分钟
实施例558
Figure A20078003454805143
C27H47N5O5S x 2HCl(626.68)
[M+H]+＝554
HPLC(方法7)：保留时间＝1.61分钟
实施例559
C27H47N5O5S x 2HCl(626.68)
[M+H]+＝554
HPLC(方法7)：保留时间＝1.61分钟
实施例560
Figure A20078003454805151
C28H47N5O5S x CH2O2(611.80)
[M+H]+＝566
HPLC(方法9)：保留时间＝1.33分钟
实施例561
Figure A20078003454805152
C25H41N5O5S x 2HCl(596.61)
[M+H]+＝524
HPLC(方法12)：保留时间＝2.3分钟
实施例562
Figure A20078003454805153
C26H43N5O5S x 2HCl(610.64)
[M+H]+＝538
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.2，Rf值＝0.53
实施例563
Figure A20078003454805161
C29H42N4O5S x HCl(595.19)
[M+H]+＝559
HPLC(方法12)：保留时间＝2.8分钟
实施例564
Figure A20078003454805162
C26H38N4O5S x C2HF3O2(632.69)
[M+H]+＝519
HPLC(方法9)：保留时间＝1.61分钟
实施例565
Figure A20078003454805163
C29H40N4O5S(556.72)
[M+H]+＝557
HPLC(方法9)：保留时间＝1.69分钟
实施例566
Figure A20078003454805164
C30H42N4O6S(586.74)
[M+H]+＝587
HPLC(方法9)：保留时间＝1.74分钟
实施例603
Figure A20078003454805171
C29H49N5O5S x 2HCl(652.72)
[M+H]+＝580
HPLC(方法10)：保留时间＝1.11分钟
实施例604
C30H51N5O5S x 2HCl(666.74)
[M+H]+＝594
HPLC(方法10)：保留时间＝1.11分钟
实施例605
Figure A20078003454805173
C29H42N4O5S x HCl(595.19)
[M+H]+＝559
HPLC(方法12)：保留时间＝3.1分钟
实施例606
Figure A20078003454805181
C29H42N4O5S x HCl(595.19)
[M+H]+＝559
TLC：硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水8∶2∶0.01，Rf值＝0.68
实施例631
C27H44N4O6S x HCl(589.19)
[M+H]+＝553
HPLC(方法5)：保留时间＝1.35分钟
实施例632
C25H42N4O6S x HCl(563.15)
[M+H]+＝527
HPLC(方法5)：保留时间＝1.38分钟
实施例633
Figure A20078003454805184
C27H44N4O6S x HCl(589.19)
[M+H]+＝553
HPLC(方法5)：保留时间＝1.35分钟
实施例634
Figure A20078003454805191
C25H42N4O6S x HCl(563.15)
[M+H]+＝527
HPLC(方法5)：保留时间＝1.32分钟
下述化合物的制备类似于实施例130：
实施例567
Figure A20078003454805192
C26H44N4O4S x 2C2HF3O2(736.76)
[M+H]+＝509
HPLC(方法6)：保留时间＝1.36分钟
实施例568
Figure A20078003454805193
C28H41N3O4S x C2HF3O2(629.73)
[M+H]+＝516
HPLC(方法6)：保留时间＝1.77分钟
下述化合物的制备类似于实施例136：
实施例569
Figure A20078003454805201
C25H42N4O4S2x C2HF3O2(640.78)
[M+H]+＝527
HPLC(方法6)：保留时间＝1.35分钟
实施例570
Figure A20078003454805202
C27H39N3O4S2(533.75)
[M+H]+＝534
HPLC(方法6)：保留时间＝1.74分钟
下述化合物的制备类似于实施例138：
实施例571
Figure A20078003454805203
C26H38N4O5S x CH2O2(564.70)
[M+H]+＝519
HPLC(方法6)：保留时间＝2.33分钟
实施例572
Figure A20078003454805211
将88.0mg(0.167mmol)的569、0.15g(0.61mmol)的70％间氯过氧苯甲酸(Fluka)及3ml二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌30分钟，然后真空蒸发至干。将残留物溶于甲醇并经膜过滤。然后采用制备性HPLC从滤液中获得产物。
C25H42N4O8S2(590.76)
[M+H]+＝591
Figure A20078003454805212
将90.0mg(0.15mmol)572a的产物、20.0mg阮内镍及10ml THF的混合物在高压釜在环境温度搅拌1小时。然后将催化剂过滤去除并将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用制备性HPLC纯化。
C25H42N4O6S2x CH2O2(604.78)
[M+H]+＝559
HPLC(方法6)：保留时间＝1.33分钟
实施例573
Figure A20078003454805221
573a的制备类似1f，从2.16g(7.50mmol)121b的产物、1.20g(7.50mmol)的N-Boc-亚乙基二胺(Fluka)、3.14ml(22.50mmol)三乙胺及2.41g(7.50mmol)的TBTU在28ml THF及4ml DMF中制备得到。
C19H31N3O6S(429.53)
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇19∶1，Rf值＝0.35
Figure A20078003454805222
573b的制备类似28d，从2.70g(6.29mmol)573a的产物及7ml TFA在50ml二氯甲烷中制备得到。
C14H23N3O4S(329.42)
TLC：硅胶，二氯甲烷/乙醇9∶1，Rf值＝0.15
Figure A20078003454805223
Figure A20078003454805231
实施例573的制备类似1f，从0.119g(0.50mmol)的4-(2-二乙基胺乙氧基)-苯甲酸(J.Med.Chem.14，1971，836-842)、0.165g(0.50mmol)573b的产物、0.21ml(1.50mmol)三乙胺及0.16g(0.50mmol)的TBTU在7ml THF及1ml DMF中制备得到。
C27H40N4O6S x HCl(585.16)
HPLC(方法5)：保留时间＝1.44分钟
下述化合物的制备类似于实施例573：
实施例574
Figure A20078003454805232
C26H36N4O5S x HCl(553.11)
[M+H]+＝517
HPLC(方法5)：保留时间＝1.40分钟
实施例607
Figure A20078003454805233
C28H40N4O5S x HCl(581.17)
[M+H]+＝545
HPLC(方法12)：保留时间＝3.51分钟
实施例635
Figure A20078003454805241
将0.78g(4.98mmol)的丙二酸单甲酯钾盐(Fluka)、0.52g(5.47mmol)氯化镁及30ml THF的混合物在50℃搅拌4小时。将第二份1.00g(3.32mmol)22c的产物、0.65g(3.98mmol)的CDI及20ml THF的混合物先在环境温度搅拌1小时，然后加入至第一份混合物中。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后将形成的沉淀过滤。将滤液真空蒸发至干。将如此获得的粗品以水研磨，过滤并在真空干燥器中在45℃干燥。
C16H23NO6S(357.42)
[M+H]+＝358
HPLC(方法9)：保留时间＝2.19分钟
Figure A20078003454805242
635b的制备类似60a，从0.47ml(4.07mmol)的1-甲基-4-哌啶酮(Fluka)、0.76g.(4.07mmol)的(R)-3-(Boc-氨基)-吡咯烷(Fluka)、1.72g(8.13mmol)三乙酰氧基硼氢化钠及0.23ml(4.07mmol)的乙酸在10ml二氯甲烷中制备得到。
C15H29N3O2(283.41)
[M+H]+＝284
Figure A20078003454805243
635c的制备类似38f，从0.90g(3.18mmol)635b的产物及5.0ml(10.00mmol)的氢化铝锂(2M的THF溶液)在15ml THF中制备得到。
C11H23N3(197.32)
[M+H]+＝198
Figure A20078003454805251
将0.56g(1.58mmol)635a的产物、0.54g(2.73mmol)635c的产物及5ml的甲苯的混合物120℃加热24小时。然后将反应混合物真空蒸发至干。将如此获得的粗品采用制备性HPLC纯化。
C26H42N4O5S(522.70)
[M+H]+＝523
HPLC(方法9)：保留时间＝1.33分钟
下述实施例描述了包含任何的通式1的化合物作为活性物质的药物制剂。
实施例I
每10ml含有75mg活性化合物的干燥安瓿
组份：
活性化合物          75.0mg
甘露醇              50.0mg
注射用水            加至10.0ml
制备：
将活性化合物及甘露醇溶于水。将装好的安瓿冷冻干燥。使用注射用水溶解得到溶液备用。
实施例II
包含50mg活性化合物的片剂
组份：
(1)活性化合物      50.0mg
(2)乳糖            98.0mg
(3)玉米淀粉        50.0mg
(4)聚乙烯吡咯烷酮  15.0mg
(5)硬脂酸镁        2.0mg
                   215.0mg
制备：
将(1)、(2)及(3)混合，与(4)的水溶液制粒。再将(5)与干粒混合，将混合物压片，片剂双平面呈斜角，一面有分割的凹槽。
片的直径：9mm.
实施例III
包含350mg活性化合物的片剂
组份：
(1)活性化合物      350.0mg
(2)乳糖            136.0mg
(3)玉米淀粉        80.0mg
(4)聚乙烯吡咯烷酮  30.0mg
(5)硬脂酸镁        4.0mg
                   600.0mg
制备：
将(1)、(2)及(3)混合，与(4)的水溶液制粒。再将(5)与干粒混合，将混合物压片，片剂双平面呈斜角，一面有分割的凹槽。
片的直径：12mm.
实施例IV
包含50mg活性化合物的胶囊
组份：
(1)活性化合物        50.0mg
(2)干燥玉米淀粉      58.0mg
(3)粉状乳糖          50.0mg
(4)硬脂酸镁          2.0mg
                     160.0mg
制备：
以(3)将(1)研磨分散，剧烈搅拌下将该分散后的粉末加入至(2)及(4)的混合物中。在胶囊填充机上将该粉末混合物装入两个部分组成的3号硬明胶胶囊中。
实施例V
包含350mg活性化合物的胶囊
组份：
(1)活性化合物          350.0mg
(2)干燥玉米淀粉        46.0mg
(3)粉状乳糖            30.0mg
(4)硬脂酸镁            4.0mg
                       430.0mg
制备：
以(3)将(1)研磨分散，剧烈搅拌下将该分散后的粉末加入至(2)及(4)的混合物中。在胶囊填充机上将该粉末混合物装入两个部分组成的0号硬明胶胶囊中。
实施例VI
包含100mg活性化合物的栓剂
1个栓剂包括：
活性化合物                  100.0mg
聚乙二醇(M.W.1500)            600.0mg
聚乙二醇(M.W.6000)            460.0mg
聚乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯    840.0mg
                              2000.0mg

Claims (11)

1.通式I的化合物
其中
A表示化学键、C1-4-亚烷基或-CH2-C(O)-，
B表示化学键、C1-3-亚烷基、-O-或-C(O)-，
D表示通式II的基团
Figure A2007800345480002C2
Y表示任选被基团R2取代的C1-6-亚烷基，其中亚甲基可另外被Y1替代，以及
Y1表示-O-、-S-、-S(O)-、-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-C(O)-N(R2)-、-C(O)-、-CH(芳基)-、C3-6-亚环烷基或-S(O)2-，
R1表示C3-7-环烷基或芳基-、杂芳基-或芳基-C1-3-烷基，各基团可被1、2、3或4个R1.1基团取代，而基团R1.1可相同或不同，以及
R1.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、F3C-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，
R2表示H或C1-3-烷基-，而各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，或也表示H3C-C(O)-，
R3表示
a)C1-6-亚烷基，
b)被R3.1单、二或三取代的C3-6-亚环烷基，
c)被R3.1单或二取代的C5-7-亚环烷基，其通过不饱和键与苯环稠合，
d)-N(R2)，
e)被R3.1单或二取代的亚芳基，
f)被R3.1单或二取代的亚杂芳基，
g)被R3.1单或二取代的饱和的4至7元杂环，
h)被R3.1单或二取代的不饱和的5至7元杂环，其通过不饱和键
与一或两个苯环稠合，或者
i)被R3.1单或二取代的饱和的8至10元氮杂双环基团，
且在各种情形下基团R3.1可相同或不同，且
R3.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，或者
当B不为基团-O-时，R3也表示-O-，
R4表示
a)-O-，
b)-C(O)O-，
c)-C(O)NR2-，
d)-NR2-，
e)-NR2-NR2-，
f)C3-7-亚环烷基，
g)C1-6-亚烷基，
h)被R4.1单或二取代的亚芳基，
i)被R4.1单或二取代的亚杂芳基，
j)被R4.1单或二取代的4至7元饱和的杂环，
k)被R4.1单或二取代的饱和的8至10元二氮杂-杂双环基团，
l)被R4.1单或二取代的5至7元不饱和的杂环，其通过不饱和键与一或两个苯环稠合，或者
m)饱和的9至11元二氮杂-螺环基团，
在各种情形下基团R4.1可相同或不同，且
R4.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，
R5表示H、HO、C1-8-烷基、任选被C1-3-烷基取代的C3-7-环烷基、H2N-、C1-4-烷基-NH-、(C3-6-环烷基)-NH-、(C1-4-烷基)2N-、(C1-4-烷基)(C3-6-环烷基)N-、(环丙基甲基)(甲基)N-、H2N-C(O)-、被R5.1单或二取代的苯基、被R5.1单或二取代的杂芳基，或被R5.1单或二取代的4至7元饱和的杂环，在各种情形下基团R5.1可相同或不同，且
R5.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-、(C1-3-烷基)2N-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
2.根据权利要求1的通式I的化合物，其中
A表示化学键、C1-4-亚烷基或-CH2-C(O)-，
B表示化学键、C1-2-亚烷基、-O-或-C(O)-，
D表示通式II的基团
Figure A2007800345480004C1
Y表示C1-4-亚烷基或选自下列的基团
Figure A2007800345480004C2
Figure A2007800345480005C1
R1表示芳基或杂芳基，各基团可被1、2、3或4个基团R1.1取代，而基团R1.1可相同或不同，且
R1.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、F3C-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，
R2表示H、H3C-、H5C2-、异丙基、F3C-CH2-、F2CH-CH2-或FH2C-H2C-，
R3表示C1-4-亚烷基，-N(R2)-或选自下列的基团
Figure A2007800345480005C2
Figure A2007800345480006C1
其中
R3.1表示H、F、Cl、Br、I、C1-3-烷基-、HO-、C1-3-烷基-O-或C1-3-烷基-O-C2-4-亚烷基-O-，或
当B不表示基团-O-时，R3也表示-O-，
R4表示C1-4-亚烷基、C3-7-亚环烷基、-O-或选自下列的基团
Figure A2007800345480006C2
Figure A2007800345480007C1
R5表示H、C1-8-烷基、C3-7-环烷基-、HO-、(C1-3-烷基)-O-、(C1-4-烷基)-NH-、(C3-6-环烷基)-NH-、(C1-4-烷基)2N-、(C1-4-烷基)(C3-6-环烷基)N-、(环丙基甲基)(甲基)N-、H2N-C(O)-，或
R5表示选自下列的基团
Figure A2007800345480008C1
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
3.根据权利要求1的通式I的化合物，其中
A表示化学键、C1-3-亚烷基或-CH2-C(O)-，
B表示化学键、C1-2-亚烷基、-O-或-C(O)-，
D表示通式II的基团
Figure A2007800345480008C2
Y表示选自下列的基团
Figure A2007800345480009C1
R1表示选自下列的基团
Figure A2007800345480009C2
R2表示H、H3C-、H5C2-或FH2C-H2C-，
R3表示C1-4-亚烷基、-NH-、-N(CH3)-或选自下列的基团
Figure A2007800345480010C1
Figure A2007800345480011C1
或
当B不表示基团-O-时，R3也表示-O-，
R4表示C1-4-亚烷基、C3-7-亚环烷基、-O-或选自下列的基团
Figure A2007800345480012C1
R5表示H、HO-、C1-5-烷基、C3-5-环烷基-、H2N-、(C1-2-烷基)-NH-、(C3-6-环烷基)-NH-、(C1-2-烷基)2N-、(C1-4-烷基)(C3-6-环烷基)N-、(环丙基甲基)(甲基)N-、H2N-C(O)-，或
R5表示选自下列的基团
Figure A2007800345480012C2
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
4.根据权利要求1的通式I的化合物，其中
A、B、D、Y、R2、R3、R4及R5如权利要求1所定义，以及
R1表示基团
Figure A2007800345480012C3
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
5.根据权利要求1的通式I的化合物，其中
A、B、D、Y、R2、R3、R4及R5如权利要求1所定义，以及
R1表示基团
Figure A2007800345480013C1
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
6.根据权利要求1的通式I的化合物，其中
A、B、R1、R3、R4及R5如权利要求1所定义，以及
-D-Y-一起表示选自下列的基团
R2表示H或C1-3-烷基-，
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
7.根据权利要求1的下述通式I的化合物：
Figure A2007800345480013C3
Figure A2007800345480014C1
Figure A2007800345480015C1
Figure A2007800345480016C1
Figure A2007800345480017C1
Figure A2007800345480018C1
Figure A2007800345480019C1
Figure A2007800345480021C1
Figure A2007800345480022C1
Figure A2007800345480023C1
Figure A2007800345480024C1
Figure A2007800345480025C1
Figure A2007800345480026C1
Figure A2007800345480027C1
Figure A2007800345480029C1
Figure A2007800345480030C1
Figure A2007800345480032C1
Figure A2007800345480033C1
Figure A2007800345480034C1
Figure A2007800345480035C1
Figure A2007800345480038C1
Figure A2007800345480039C1
Figure A2007800345480040C1
Figure A2007800345480041C1
Figure A2007800345480043C1
Figure A2007800345480045C1
Figure A2007800345480046C1
Figure A2007800345480047C1
Figure A2007800345480048C1
Figure A2007800345480049C1
Figure A2007800345480051C1
Figure A2007800345480053C1
Figure A2007800345480054C1
Figure A2007800345480056C1
Figure A2007800345480057C1
Figure A2007800345480058C1
Figure A2007800345480059C1
Figure A2007800345480060C1
Figure A2007800345480062C1
Figure A2007800345480063C1
Figure A2007800345480064C1
Figure A2007800345480065C1
Figure A2007800345480066C1
Figure A2007800345480069C1
Figure A2007800345480071C1
Figure A2007800345480072C1
Figure A2007800345480073C1
Figure A2007800345480074C1
Figure A2007800345480075C1
Figure A2007800345480076C1
Figure A2007800345480077C1
Figure A2007800345480079C1
Figure A2007800345480080C1
Figure A2007800345480081C1
Figure A2007800345480082C1
Figure A2007800345480083C1
Figure A2007800345480084C1
Figure A2007800345480085C1
其对映异构体、非对映异构体及其混合物，及其盐，特别是其与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
8.根据权利要求1至7之一的化合物与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐。
9.药物，其包含根据权利要求1至7中至少一项的化合物或根据权利要求8的生理上可接受的盐，任选地以及一或多种惰性载体和/或稀释剂。
10.权利要求1至8至少一项的化合物在制备用于急性和预防性治疗急性疼痛、内脏痛、神经痛、炎症/疼痛受体介导的疼痛，肿瘤疼痛和头痛疾病的药物中的用途。
11.一种制备根据权利要求9的药物的方法，特征在于通过非化学的方法将根据权利要求1至8至少一项的化合物掺入到一或多种惰性载体和/或稀释剂中。
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