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CN101506158A - 新6-5系二环式杂环衍生物及其医药用途 - Google Patents

新6-5系二环式杂环衍生物及其医药用途 Download PDF

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CN101506158A
CN101506158A CNA2007800306265A CN200780030626A CN101506158A CN 101506158 A CN101506158 A CN 101506158A CN A2007800306265 A CNA2007800306265 A CN A2007800306265A CN 200780030626 A CN200780030626 A CN 200780030626A CN 101506158 A CN101506158 A CN 101506158A
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CN
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alkyl
hydrogen atom
cor
represent
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Application number
CNA2007800306265A
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浅野幸康
前田宏治
鹤田亘昭
村濑徹
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Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Original Assignee
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明提供了在药效和安全性方面充分的、具有优异医药作用的甲状腺激素受体配体。本发明提供了右述通式(I)所示的化合物或其医药学上可接受的盐化合物。其中[化学式2]
Figure 200780030626.5_AB_0
代表单键或双键；A代表－CH2－或－CO－；X、Y和Z分别独立代表氮原子或碳原子；R1代表氢原子或烷基；R2代表烷基或芳烷基等；R3代表氢原子或烷基等；R4代表氢原子或烷基；R5代表氢原子、烷基或卤代低级烷基等；R6代表氢原子或烷基；R7代表氢原子等；R8代表氢原子或烷基等；E代表－NHCO－G－COR12等；G代表单键或亚烷基；且R12代表羟基或烷氧基。

Description

新6-5系二环式杂环衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及新6-5系二环式杂环衍生物及其医药用途。该化合物作为甲状腺激素受体配体具有各种医药用途。
背景技术
甲状腺激素促进动物的分化、成长、能量代谢等，在包括如脂质、糖质、蛋白质、无机盐类等的代谢调节在内，对于生物体的体内平衡维持发挥着重要作用。反映甲状腺激素异常的病症有甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症。甲状腺功能减退症引起例如血液中胆固醇增加、体重增加或体温下降、心功能下降、心动过缓、脱发、抑郁症等。另一方面，甲状腺功能亢进症引起例如血液中胆固醇下降、体重减少、体温上升、心搏量增加、心动过速、心律不齐和促进骨吸收等。
甲状腺激素，3，3’，5，5’-四碘-L-甲状腺氨酸(T4)和3，3’，5-三碘-L-甲状腺氨酸(T3)，目前主要用于甲状腺功能减退症患者的代替疗法以及甲状腺结节或甲状腺癌患者中的促甲状腺激素(TSH)的抑制治疗。进一步，甲状腺激素也尝试用于高脂血症、肥胖症、甲状腺肿、甲状腺癌、抑郁症、皮肤疾病等的治疗。但是，在代替疗法的剂量或以上的剂量时，因为经常可以确认甲状腺中毒症状，如不适的感觉，特别是心血管毒性，如心律不齐、心绞痛和心力衰竭，所以，目前临床的使用受到限制。
甲状腺激素显示的许多作用是通过活性型激素T3和主要在细胞核内存在的甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor：TR)结合而发挥。即，由T3和甲状腺激素受体形成的复合体，结合在靶基因转录调节区中称为甲状腺激素效应元件(TRE)的部位，然后激活或抑制靶基因的表达。由甲状腺激素受体调节的作用被称为“基因组效应”。
在甲状腺激素受体中存在TRα和TRβ两个亚类，提示它们在生物体内具有某些不同的作用。例如，由于研究已显示甲状腺激素所带来的上述心脏毒性与TRα相关，因此具有TRβ选择性作用的化合物有希望成为心脏毒性小的医药品。
另一方面，甲状腺激素作用的一部分可以认为没有通过甲状腺激素受体的调节，这被称为“非基因组效应”。除了T4和T3以外，研究已提示甲状腺激素的代谢产物也涉及这种效应，事实上研究显示它们对某些受体和某些酶具有结合活性。
最近，研究显示在细胞质中存在的甲状腺激素受体联和磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase：PI3K)的调节亚单元激活PI3K信号级联的磷酸化。这提示部分非基因组效应由甲状腺激素受体调节。该PI3K的磷酸化信号级联在细胞繁殖、葡萄糖摄入等多种细胞功能中发挥着重要作用，并且本作用可以认为是与基因组效应协同进行功能调节。
如上所述，具有或调节全部或部分甲状腺激素作用的化合物有希望成为药物，用于预防或治疗例如高脂血症、肥胖症、甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺肿、甲状腺癌、心律不齐、充血性心力衰竭、糖尿病、抑郁症、骨骼疏松症、皮肤疾病、青光眼或脱发症。
先前已经开发了具有甲状腺激素作用的化合物，但这些化合物中的许多具有作为基本结构的与甲状腺激素同样的甲状腺氨酸结构或其类似结构(例如，参照非专利文献1)。近年，作为具有6-5系二环式杂环的化合物，已报告了吲哚衍生物(参照专利文献1～5)、吲唑衍生物(参照专利文献6)和苯并呋喃环衍生物(参照专利文献7～8)。但是，这些化合物和本申请发明化合物在具有交联部分的取代苯基和羧酸侧链的结合位置不同，或者，这些化合物与本发明化合物在结构上有很大不同，6-5系二环式杂环是上述取代苯基的取代基，或具有交联部分的取代苯基连接于6-5系二环式杂环的5元环部分，而且羧酸侧链连接于6元环部分。
另外，作为具有6-5系二环式杂环的化合物有以下报告，但都没有关于甲状腺激素受体作用的记载。首先，在专利文献9中记载着具有降低血糖和血脂作用的吲哚衍生物。该化合物是作用于PPARγ受体的具有噻唑烷二酮骨架的化合物。另外，在专利文献10中记载着苯并咪唑衍生物，但该化合物是V型H+-ATP酶的抑制剂，其在苯并咪唑的苯环上没有羧酸侧链，在相当于具有本发明化合物交联部分的取代苯基交联部分间位的位置的取代基都是氢原子。同样地，在专利文献11中也记载着苯并咪唑衍生物，但该化合物被描述作用于PPARγ受体，具有降低血糖和血脂的作用，依然是具有相当于本发明化合物交联部分的取代苯基交联部分间位的位置的取代基都是氢原子。在专利文献12～14中，还公开了具有前列腺素D受体拮抗作用的吲哚衍生物。该化合物在相当于具有本发明化合物交联部分的取代苯基交联部分间位的位置的取代基也依然都是氢原子。
专利文献1：国际公开00/051971号
专利文献2：国际公开01/070687号
专利文献3：国际公开02/051805号
专利文献4：欧洲公开1297833号
专利文献5：国际公开2004/018421号
专利文献6：国际公开02/022586号
专利文献7：国际公开02/079181号
专利文献8：国际公开96/05190号
专利文献9：欧洲公开780389号
专利文献10：国际公开97/10219号
专利文献11：国际公开2004/108686号
专利文献12：国际公开01/066520号
专利文献13：国际公开03/022813号
专利文献14：国际公开2004/078719号
非专利文献1：“Expert Opin.Ther.Patent”，14(8)，1169-1183(2004)
发明内容
至今报道了多个具有甲状腺激素作用的化合物，但是，这些化合物都未能充分说明其药效和安全性，且作为药品更不能令人满意。因此，非常有必要开发甲状腺激素受体配体，其选择性地发挥目标作用，且作为药物能令人充分满意。
本发明人鉴于以上方面，作为用于解决上述问题的手段，考虑具有与甲状腺激素的氨酸结构不同的基本结构的化合物是有效的，且反复深入研究以开发新甲状腺激素受体配体。结果，发现以6-5系二环式杂环为特征的下述通式(I)表示的化合物及其盐对甲状腺激素受体显示亲和性，至此完成了本发明。
即，本发明提供了下述通式(I)所述的化合物或其前药或其药理学上可接受的盐：
化学式1
Figure A200780030626D00091
[其中
化学式2
Figure A200780030626D00092
代表单键或双键；
A代表-CH2-或-CO-；
X、Y和Z分别独立代表氮原子或碳原子(条件是X、Y和Z中的1～2个代表氮原子，其余代表碳原子，当Y和/或Z是氮原子，且与一个相邻原子形成双键时，R5和/或R6不存在)；
R1代表氢原子或C1-C6烷基；
R2代表卤原子、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、卤代低级烷基、烷酰基、芳基、杂芳基、芳酰基、芳烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-(CH2)n-NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR11、-S(O)pR11或-SO2NR9R10，或R1和R2与它们相连接的碳原子共同形成的5-至6-元烃环，其中n代表0～2的整数、R9和R10分别独立代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，或R9和R10代表5-至6-元杂环，该杂环由R9和R10与它们相连的氮原子共同形成，或者与其它氮原子或氧原子共同形成，R11代表C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，且p代表0～2的整数；
R3代表氢原子、C1-C6烷基或酰基；
R4代表氢原子或C1-C6烷基；
R5代表氢原子、C1-C6烷基、卤代低级烷基或氰基；
R6代表氢原子或C1-C6烷基；
R7代表氢原子、卤原子或C1-C6烷基；
R8代表氢原子、卤原子或C1-C6烷基；且
E代表选自下述通式(a)～(f)所示的任意基团：
(a)-NHCO-G-COR12、
(b)-NH-G-COR12、
(c)-O-G-COR12、
(d)-CONH-G-COR12、
(e)-NHCO-G-四唑基、
(f)-G-COR12，
其中G代表单键或C1-C6亚烷基，且R12代表羟基或C1-C6烷氧基]。
这些化合物在本说明书下文中称为“本发明化合物”。下面列举本发明化合物的各种具体实施方案。
在上述通式(I)化合物中，R2是卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、卤代低级烷基、芳基、杂芳基、芳酰基、芳烷基、C1-C6烷氧基，或R1和R2与它们相连接的碳原子共同形成5-至6-烃环，R5是氢原子、C1-C3烷基或卤代低级烷基，且R7是氢原子或卤原子的化合物。在上述通式(I)化合物中，A是-CH2-的化合物。在上述通式(I)化合物中，R1、R3、R4、R6和R7分别是氢原子。在上述通式(I)化合物中，R2是异丙基、仲丁基、4-氟苄基或4-(氟苯基)羟甲基。在上述通式(I)化合物中，R5是甲基或三氟甲基的化合物。在上述通式(I)化合物中，R8是甲基的化合物。在上述通式(I)化合物中，E是-NHCO-G-COR12，其中G是单键或-CH2-，且R12是羟基或C1-C3烷氧基。在上述通式(I)化合物中，X和Z之一是氮原子，另一个是碳原子，且Y是碳原子。在下述通式(II)中所述的化合物。在下述通式(II)化合物中，A是-CH2-，R1、R3、R4、R6和R7分别是氢原子，R2是异丙基、仲丁基、4-氟苄基或4-(氟苯基)羟甲基，R5是甲基或三氟甲基，R8是甲基，且E是-NHCO-G-COR12，其中G是单键或-CH2-，R12是羟基或C1-C3烷氧基的化合物。
通式(II)：
化学式3
Figure A200780030626D00111
[其中，所有记号如通式(I)中所定义]。
本发明还提供包含本发明化合物作为有效成分的医药组合物。即，本发明的医药组合物作为通过甲状腺激素受体的细胞功能调节改善症状的疾病或者障碍的预防或治疗剂使用。通过甲状腺激素受体的细胞功能调节改善病症的疾病或障碍的实例包括高脂血症、肥胖症、甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺肿、甲状腺癌、心律不齐、充血性心力衰竭、糖尿病、抑郁症、骨骼疏松症、皮肤疾病、青光眼或脱发症等。
如果以其它表述来记载这样的本发明，就是本发明化合物制备作为甲状腺激素受体配体的用途。在本申请中，作为甲状腺激素受体配体是，例如通过甲状腺激素受体的细胞功能调节改善症状的疾病或障碍的预防或治疗剂。这些疾病或障碍如前所述。
由于本发明化合物和甲状腺激素受体具有亲和性，所以可以作为甲状腺激素受体配体使用。因此，本发明化合物作为疾病或障碍的预防或治疗剂使用，通过甲状腺激素受体的细胞功能调节改善症状，例如高脂血症、肥胖症、甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺肿、甲状腺癌、心律不齐、充血性心力衰竭、糖尿病、抑郁症、骨骼疏松症、皮肤疾病、青光眼和脱发症。在本发明化合物中，由于有一些对甲状腺激素受体的TRβ具有高选择性和高亲和性，所以，它们适合作为副作用小的甲状腺激素受体配体的药物使用。
具体实施方式
以下，说明在本说明书中使用的用语。
术语“甲状腺激素受体配体”代表与甲状腺激素受体结合的所有化合物，该配体可以作为激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂，是所谓的甲状腺激素受体调节剂。另外，甲状腺激素受体也被称为细胞核内T3受体。
术语“C1-C6烷基”代表由1～6个碳原子组成的直链或支链烷基，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基和1，2-二甲基丙基等。
术语“卤原子”代表氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“C2-C6链烯基”代表是由2～6个碳原子组成的非环式直链或支链状、包含1个或以上双键的链烯基，其实例包括2-丙炔基(2-プロピニル基)和3-丁炔基(3-ブチニル基)等。
术语“C3-C7环烷基”代表由3～7个碳原子组成的环烃，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
术语“卤代低级烷基”代表C1-C6烷基的任意氢原子被相同或不同的1～5个卤原子取代的C1-C6烷基，其实例包括三氟甲基和2，2，2-三氟乙基等。
术语“烷酰基”代表以(C1-C6烷基)-CO-、(C3-C7环烷基)-CO-、(卤代低级烷基)-CO-或(芳烷基)-CO-表示的基团，其实例包括乙酰基、丙酰基、异丁酰基、三甲基乙酰基、环戊基羰基、环己基羰基、三氟乙酰基和苯基乙酰基等。
术语“芳基”代表由6～10个碳原子组成的单环或二环式芳香族烃，芳基环上的任意氢原子可以被卤原子、C1-C6烷基、卤代低级烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、芳氧基、酰氧基、任选取代的氨基、巯基、C1-C6烷硫基、酰基、羧酸基、C1-C6烷氧基羰基、任选被取代的氨基羰基、C1-C6烷基磺酰基、任选被取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、芳烷基等取代。其实例包括苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟苯基、4-羟基苯基、1-萘基和2-萘基等。
术语“杂芳基”代表由1～9个碳原子和1～4个如氮、氧或硫等的杂原子组成的5-或6-元的单环或二环式芳香族杂环。单环式芳香族杂环的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和氧代哒嗪基等。二环式芳香族杂环的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和苯并间二氧杂环戊烯基等。另外，杂芳基环上的任意氢原子也可以被卤原子、C1-C6烷基、卤代低级烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、芳氧基、酰氧基、任选被取代的氨基、巯基、C1-C6烷硫基、酰基、羧酸基、C1-C6烷氧基羰基、任选被取代的氨基羰基、C1-C6烷基磺酰基、任选被取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、芳烷基等取代。
术语“芳酰基”代表以(芳基)-CO-或(杂芳基)-CO-表示的基团，其实例包括苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基和吡啶-2-羰基等。
术语“芳烷基”代表被芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，根据需要、C1-C6烷基链部分的氢原子可以被羟基取代。芳烷基的实例包括苄基、4-氟苄基、4-(氟苯基)羟甲基、苯乙基和(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基等。
术语“C1-C6烷氧基”代表(C1-C6烷基)-O-表示的基团，其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基和正己氧基等。
术语“芳氧基”代表(芳基)-O-表示的基团，其实例包括苯氧基和4-氟苯氧基等。
术语“芳烷氧基”代表以(芳烷基)-O-表示的基团，其实例包括苄氧基、苯乙氧基等。
术语“酰基”代表上述烷酰基或上述芳酰基表示的基团。
术语“C1-C6亚烷基”代表由1～6个碳原子组成的直链或支链亚烷基，根据需要，亚烷基的氢原子也可以被卤原子、C1-C6烷基或芳烷基取代。其实例包括氟亚甲基、甲基亚甲基、苄基亚甲基和二甲基亚甲基等。
术语“C2-C6炔基”代表是由2～6个碳原子组成的非环状直链或支链状、包含1个或以上三键的炔基，其实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基和1-甲基-2-丙炔基等。
术语“酰氧基”代表(烷酰基)-O-或(芳酰基)-O-表示的基团，其实例包括乙酰氧基或苯甲酰氧基等。
术语“杂环烷基”代表在环内含有至少1个或以上氮原子、氧原子或硫原子的3～6元饱和杂环，其实例包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢噻吩基等。
术语“任选被取代的氨基”代表氨基或氨基上的1或2个氢原子被C1-C6烷基、C3-C7环烷基、酰基、芳烷基取代的氨基，其实例包括氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基和苄基氨基等。
术语“C1-C6烷硫基”代表(C1-C6烷基)-S-表示的基团。
术语“C1-C6烷氧基羰基”代表(C1-C6烷氧基)-CO-表示的基团。
术语“任选被取代的氨基羰基”代表(任选被取代的氨基)-CO-表示的基团。
术语“C1-C6烷基磺酰基”，代表以(C1-C6烷基)-SO2-表示的基团。
术语“任选被取代的氨基磺酰基”代表以(任选被取代的氨基)-SO2-表示的基团。
术语“前药”代表在机体内的生理条件下，与酶和胃酸等产生的反应变换为上述通式(I)的化合物。这样的前药被包含在本发明的范围内，各种前药在该技术领域是已知的。当通式(I)表示的化合物具有羧酸基时，前药的实例包括该羧酸基被酯化或酰胺化的化合物(例如被乙酯化、羧甲基酯化、三甲基乙酰氧甲基化或甲基酰胺化的化合物)。当通式(I)表示的化合物具有羟基时，前药的实例包括该羟基被烷基化、酰基化或磷酸化的化合物(例如，被甲基化、乙酰基化或琥珀酰化的化合物)。当通式(I)表示的化合物具有氨基时，前药的实例包括该氨基被酰基化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、乙酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物)等。
术语“药理学上可接受的盐”，代表保持通式(I)表示的化合物的生物学有效性和特性，且在生物学或其它方面也没有不利影响的盐。这类药理学上可接受的盐包含在本发明的范围内。药理学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐(例如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等形成的盐)、有机酸加成盐(例如与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、醋酸、三氟醋酸、草酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、杏仁酸、苹果酸、泛酸、甲基硫酸等形成的盐)、与氨基酸形成的盐(例如与赖氨酸、精氨酸等形成的盐)、碱金属加成盐(例如与钠、钾、锂等形成的盐)，碱土金属加成盐(例如与钙、镁等形成的盐)、有机胺加成盐(例如与铵、乙胺、叔丁基胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺、二甲基丙胺、吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、一乙醇胺、二乙醇胺等形成的盐)等。这些加成盐的形成反应，可以按照通常方法进行。
以下，更详细地说明本发明。本发明化合物是下述通式(I)表示的化合物或其前药、或其药理学上可接受的盐。因为本发明化合物对甲状腺激素受体具有亲和性，所以特别重要是R2、OR3和E基团，这些基团可以明显区别本发明化合物和先有技术的化合物。即，R2是氢原子以外的取代基，优选是具有某种程度分子大小的取代基。当R2取代基是氢原子时，该配体相对甲状腺激素受体的亲和性显著下降。另外，R3必须通过氧原子连接在苯环上。另外，E还必须是羧酸衍生物或其等价体。
关于四唑基是羧酸基的等价体，在“Progress of Medicinal Chemistry，17，151-183(1980)”中有过报道。也有将羧酸基变换为四唑基产生的亲和性增强、选择性加成、药物动态改善等的报道，在本发明化合物中，具有四唑基的化合物也期待同样的效果。
在本发明化合物中，存在1个或以上的不对称碳时，本发明包含基于不对称碳的异构体和这些的任意组合的化合物的任意一个。另外，在本发明化合物中，存在几何异构或互变异构时，本发明包含这些的几何异构体或互变异构体的任意一个。进一步，本发明化合物还包含如水或乙醇等作为医药品可接受的溶剂的溶剂化物。
通式(I)
化学式4
Figure A200780030626D00141
[其中，
化学通5
Figure A200780030626D00142
是单键或双键。
A是-CH2-或-CO-，优选-CH2-。
X、Y和Z分别独立是氮原子或碳原子，或X、Y和Z中的1～2个是氮原子、其余的是碳原子。另外，Y和/或Z是氮原子，且与1个相邻原子形成双键时，R5和/或R6不存在。关于该X、Y和Z，优选X和Z中的1个是氮原子、另一个是碳原子，且Y是碳原子，其中，最优选X是氮原子，且Y和Z是碳原子。
R1是氢原子或C1-C6烷基，优选是氢原子或C1-C3烷基，其中，最优选是氢原子。
R2是卤原子、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、卤代低级烷基、烷酰基、芳基、杂芳基、芳酰基、芳烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-(CH2)n-NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR11、-S(O)pR11或-SO2N R9R10，或R1和R2与它们相连接的碳原子共同形成的5-至-6元烃环。另外，n是0～2的整数，且R9与R10分别独立是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，或5-至6-元杂环该杂环由R9和R10与它们相连接的氮原子共同或者与其它氮原子或氧原子共同形成。另外，R11是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，且p是0～2的整数。其中，R2优选是卤原子；C2-C5烷基；C3-C5环烷基；卤代低级烷基；苯基，其中苯基的任意氢原子可以被相同或不同的1～2个卤原子或C1-C3烷基取代；吡啶基；芳烷基，该芳烷基是被苯基取代的C1-C3烷基，其中苯基的任意氢原子可以被相同或不同的1～2个卤原子或C1-C3烷基取代，且其中烷基链部分的任意氢原子可以被羟基取代；C2-C5烷氧基；苯氧基，其中苯基的任意氢原子可以被相同或不同的1～2个卤原子或C1-C3烷基取代；C3-C7环烷基氨基甲酰基；苯基氨基甲酰基；哌啶羰基；苯磺酰基，其中苯基的任意氢原子可以被相同或不同的1～2个卤原子或C1-C3烷基取代；C3-C7环烷基氨磺酰基，其中，最优选是异丙基、仲丁基、4-氟苄基或4-(氟苯基)羟基甲基最适合。
R3是氢原子、C1-C6烷基或酰基，其中，优选是氢原子或C1-C3烷基，尤其最优选是氢原子。
R4是氢原子或C1-C6烷基，其中，优选是氢原子或C1-C3烷基，尤其最优选是氢原子。
R5是氢原子、C1-C6烷基、卤代低级烷基或氰基，其中，优选是氢原子或C1-C3烷基、三氟甲基，最优选是甲基或三氟甲基。
R6是氢原子或C1-C6烷基，其中，优选是氢原子或C1-C3烷基，尤其最优选是氢原子。
R7是氢原子、卤原子或C1-C6烷基，其中，优选是氢原子、卤原子或C1-C3烷基，尤其最优选是氢原子。
R8是氢原子、卤原子或C1-C6烷基，其中，优选是氢原子、卤原子或C1-C3烷基，尤其最优选是甲基。
E是-NHCO-G-COR12、-NH-G-COR12、-O-G-COR12、-CONH-G-COR12、-NHCO-G-四唑基或-G-COR12。另外，G是单键或C1-C6亚烷基，且R12是羟基或C1-C6烷氧基。其中，E优选是-NHCO-G-COR12或-NHCO-G-四唑基。另外，G优选是单键或C1-C3亚烷基，其中，最优选是单键或-CH2-。R12优选是羟基或C1-C3烷氧基。
关于E的取代位置和X、Y、Z，最优选的本发明化合物以下述通式(II)记载。
化学式6
在该通式(II)中，最优选的化合物是A是-CH2-，R1、R3、R4、R6和R7是氢原子，R2是异丙基、仲丁基、4-氟苄基或4-(氟苯基)羟甲基，R5是甲基或三氟甲基，R8是甲基，且E是-NHCO-G-COR12，G是单键或-CH2-，且R12是羟基或C1-C3烷氧基。
是本发明化合物的通式(I)表示的化合物，可以由在以下的反应步骤式I～VII中表示的方法、在实施例中记载的方法或这些和公知方法的组合等来制备。
[反应步骤式I]
化学式7
Figure A200780030626D00162
[其中，R13是氢原子或酚羟基的保护基(例如C1-C6烷基、酰基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基、甲氧基甲基等)，L1是氯原子、溴原子、碘原子、羟基或C1-C6烷基，R14是羟基或羧酸基的保护基(例如C1-C6烷氧基、苄氧基等)，其它记号和上述通式意义相同]
[步骤I-1]
通式(IV)表示的化合物中L1是氯原子、溴原子或碘原子时，在适当溶剂(例如在二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中，使用碱(例如三乙胺、吡啶等)，将通式(III)表示的化合物和通式(IV)表示的化合物反应，能够得到通式(V)表示的化合物。反应温度从-20℃至溶剂的沸点，反应时间从30分钟至48小时。
通式(IV)表示的化合物中L1是羟基时，在适当溶剂(例如在二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中，在添加剂(例如4-二甲基氨基吡啶、1-羟基苯并三唑等)存在下或不存在下，使用缩合剂(例如1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺等)，将通式(III)表示的化合物和通式(IV)表示的化合物反应，能够得到通式(V)表示的化合物。反应温度是从-20℃至溶剂的沸点，反应时间是从30分钟至48小时。
通式(IV)表示的化合物中L1是C1-C6烷氧基时，在无溶剂或适当溶剂(例如在甲苯、二甲苯等)中，将通式(III)表示的化合物和通式(IV)表示的化合物反应，能够得到通式(V)表示的化合物。反应温度从80℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。
本文中，通式(IV)表示的化合物为市售，或通过实施例描述的方法或公知的方法制备而来。
[步骤I-2]
通式(V)表示的化合物中R13和/或R14是保护基时，参考在“Protecting Groupsin Organic Synthesis”，3rd Edition，Wiley(1999)中记载的方法，除去保护基，能够得到R3是氢原子和/或R12是羟基的通式(Ia)表示的化合物。
[反应步骤式II]
化学式8
Figure A200780030626D00171
(其中，L2代表氯原子、溴原子或碘原子，其它记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤II-1]
在适当溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈、水等)中，使用碱(例如碳酸钾、氢化钠、氢氧化钠、N，N-二异丙基乙胺等)，将通式(III)表示的化合物和通式(VI)表示的化合物反应，能够得到通式(VII)表示的化合物。反应温度从-50℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。根据需要，将碘化物盐(例如碘化钠、碘化钾等)和/或相转移催化剂(例如溴化四丁基铵、碘化四丁基铵等)作为添加剂，也可以进行反应。本文中，通式(VI)表示的化合物为市售，或可以使用公知的方法制备。
[步骤II-2]
采用与上述步骤I-2同样的方法使通式(VII)表示的化合物反应，能够得到通式(Ib)表示的化合物。
[反应步骤式III]
化学式9
Figure A200780030626D00181
(其中，所有记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤III-1]
在适当溶剂(例如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等)中，使用碱(例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、N，N-二异丙基乙胺等)，将通式(VIII)表示的化合物和通式(VI)表示的化合物反应，能够得到通式(IX)表示的化合物。反应温度从室温至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。根据需要，将碘化物盐(例如碘化钠、碘化钾等)和/或相转移催化剂(例如溴化四丁基铵、碘化四丁基铵等)作为添加剂，也可以进行反应。
[步骤III-2]
采用与上述步骤I-2同样的方法使通式(IX)表示的化合物反应，能够得到通式(Ic)表示的化合物。
[反应步骤式IV]
化学式10
Figure A200780030626D00191
(其中，所有记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤IV-1]
在无溶剂或适当溶剂(例如二氯甲烷、甲苯等)中，使用卤化剂(例如亚硫酰氯、草酰氯等)，将通式(X)表示的化合物转化成酰基卤，将酰基卤与通式(XI)表示的化合物反应在适当溶剂(例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中反应，使用碱(例如三乙胺、吡啶等)，能够得到通式(XII)表示的化合物。反应温度从-20℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。
或者，在适当溶剂(例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等)中，在添加剂(例如4-二甲基氨基吡啶、1-羟基苯并三唑等)存在下或不存在下，使用缩合剂(例如1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺等)，将通式(X)表示的化合物和通式(XI)表示的化合物反应，能够得到通式(XII)表示的化合物。反应温度从-20℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。
本文中，通式(XI)表示的化合物为市售，或可以使用公知的方法制备。
[步骤IV-2]
采用与上述步骤I-2同样的方法使通式(XII)表示的化合物反应，能够得到通式(Id)表示的化合物。
[反应步骤式V]
化学式11
Figure A200780030626D00201
(其中，所有记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤V-1]
采用与上述步骤I-1同样的方法使通式(III)表示的化合物和通式(XIII)表示的化合物反应，能够得到通式(XIV)表示的化合物。本文中，通式(XIII)表示的化合物为市售，或可以使用公知的方法制备。
[步骤V-2]
采用与上述步骤I-1同样的方法使通式(III)表示的化合物和通式(XV)表示的化合物反应，能够得到通式(XIV)表示的化合物。本文中，通式(XV)表示的化合物为市售，或可以使用公知的方法制备。
[步骤V-3]
在适当溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯等)中，使用叠氮化剂(例如叠氮化钠/氯化铵、叠氮化锡化合物(例如叠氮化三丁基锡、叠氮化三甲基锡等)等)，使通式(XVI)表示的化合物反应，能够得到通式(XIV)表示的化合物。反应温度从0℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。
[步骤V-4]
通式(XIV)表示的化合物中R13是保护基时，参考“Protecting Groups in OrganicSynthesis”，3rd Edition，Wiley(1999)中记载的方法，除去保护基，能够得到R3是氢原子的通式(Ie)表示的化合物。
[反应步骤式VI]
化学式12
Figure A200780030626D00211
(其中，L3基代表三氟甲烷磺酰氧基、溴原子或碘原子，其它记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤VI-1]
参考“J.Med.Chem.”，46(9)，1580-1588(2003)中记载的方法，在适当溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈等)中，使用钯催化剂(例如醋酸钯、四(三苯基膦)钯(0)等)、配位基(例如三苯基膦等)、碱(例如三乙胺、醋酸钾等)，将通式(XVII)表示的化合物和通式(XVIII)表示的化合物反应，能够得到通式(XIX)表示的化合物。反应温度从60℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。本文中，通式(XVIII)表示的化合物为市售，或可以使用公知的方法制备。
[步骤VI-2]
在适当溶剂(例如乙醇、甲醇、四氢呋喃等)中，于1～5大气压的氢气氛下，使用金属催化剂(例如钯/活性碳、氧化铂等)，使通式(XIX)表示的化合物反应，能够得到通式(XX)表示的化合物。反应温度从0℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。
[步骤VI-3]
采用与上述步骤I-2同样的方法，使通式(XX)表示的化合物反应，能够得到通式(If)表示的化合物。
[步骤VI-4]
在适当溶剂(例如甲苯、二甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等)中，在1～5大气压的一氧化碳气氛下、使用钯催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(苄腈)钯(II)、醋酸钯等)、配位基(例如三苯基膦等)、碱(例如氢氧化钠、三乙胺、醋酸钠等)，使通式(XVII)表示的化合物反应，能够得到通式(X)表示的化合物。反应温度从60℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。根据需要，将相转移催化剂(例如碘化四丁基铵等)作为添加剂，也可以进行反应。
[步骤VI-5]
在无溶剂或适当溶剂(例如二氯甲烷、甲苯等)中，使用卤化剂(例如亚硫酰氯、草酰氯等)将通式(X)表示的化合物转化成酰基卤后，在适当溶剂(例如二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃等)中，将酰基卤与重氮化剂(例如重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷等)反应，能够得到通式(XXI)表示的化合物。反应温度从0℃至50℃，反应时间从30分钟至48小时。
[步骤VI-6]
在无溶剂或适当溶剂(四氢呋喃、二乙醚、二噁烷等)中，使用银盐(例如硝酸银、氧化银等)和醇(例如乙醇、甲醇、苯甲醇等)，使通式(XXI)表示的化合物反应，能够得到通式(XXII)表示的化合物。反应温度从0℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。
[步骤VI-7]
采用与上述步骤I-2同样的方法，使通式(XXII)表示的化合物反应，能够得到通式(Ig)表示的化合物。
[反应步骤式VII]
化学式13
Figure A200780030626D00231
(其中，R15代表C1-C6烷基、芳基或杂芳基，其它记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤VII-1]
参考“Tetrahedron Lett.”，28(40)，4725-4728(1987)中记载的方法，在适当溶剂(例如四氢呋喃、二乙醚等)中，使用醋酸和硼氢化钠，使通式(XXIII)表示的化合物反应，能够得到通式(XXIV)表示的化合物。反应温度从-50℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。
[步骤VII-2]
采用与上述步骤I-2同样的方法，使通式(XXIV)表示的化合物反应，能够得到通式(Ih)表示的化合物。
在反应步骤式I、II和V中，作为起始原料的通式(III)表示的化合物，可以采用以下的反应步骤式VIII中表示的方法、实施例中记载的方法或公知的方法组合来制备。
[反应步骤式VIII]
化学式14
Figure A200780030626D00241
(其中，L4代表氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，Pht代表邻苯二甲酰基，其它记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤VIII-1]
在适当溶剂(例如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等)中，使用碱(例如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、N，N-二异丙基乙胺等)，将通式(XXV)表示的化合物和通式(XXVI)表示的化合物或通式(XXVII)表示的化合物反应，能够得到通式(XXVIII)表示的化合物。反应温度从-78℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。根据需要，将碘化物盐(例如碘化钠、碘化钾等)和/或相转移催化剂(例如溴化四丁基铵、碘化四丁基铵)作为添加剂，也可以进行反应。
当通式(XX VIII)表示的化合物是吲哚啉化合物时，根据需要，在适当溶剂(例如二噁烷、甲苯、氯仿)中，使用氧化剂(例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、二氧化锰、四氯醌、二水杨醛缩乙二胺钴/氧(サルコミン
Figure A200780030626D0025143736QIETU
)等)使之反应，能够得到吲哚化合物。反应温度从-20℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。
[步骤VIII-2]
在适当溶剂(例如乙醇、四氢呋喃、醋酸乙酯等)中，在1～5大气压的氢气氛下，使用金属催化剂(例如钯/活性碳、氧化铂、雷诺镍等)，使通式(XXVIII)表示的化合物反应，能够得到通式(IIIa)表示的化合物。反应温度从0℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。另外，使用上述的金属催化剂和甲酸盐(例如甲酸铵、甲酸钾等)或还原性金属盐或金属(例如二氯化锡、锌、铁等)使通式(XXVIII)表示的化合物反应，能够得到通式(IIIa)表示的化合物。
[步骤VIII-3]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis”，3rd Edition，Wiley(1999)中记载的方法，在通式(XXIX)表示的化合物的氰基中引入邻苯二甲酰基，能够得到通式(XXX)表示的化合物。
[步骤VIII-4]
采用与上述步骤VIII-1同样的方法，使通式(XXX)表示的化合物和通式(XXVI)表示的化合物或通式(XXVII)表示的化合物反应，能够得到通式(XXXI)表示的化合物。
[步骤VIII-5]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis”，3rd Edition，Wiley(1999)中记载的方法，除去通式(XXXI)表示的化合物的邻苯二甲酰基，能够得到通式(IIIa)表示的化合物。
在反应步骤式III中，作为起始原料使用的通式(VIII)表示的化合物，可以采用以下的反应步骤式IX中表示的方法、实施例中记载的方法或公知的方法的组合来制备。
[反应步骤式IX]
化学式15
Figure A200780030626D00261
[其中，R16代表酚羟基的保护基(例如C1-C6烷基、酰基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基、甲氧基甲基等)，其它记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同]
[步骤IX-1]
采用与上述步骤VIII-1同样的方法，使通式(XXXII)表示的化合物和通式(XXVI)表示的化合物或通式(XXVII)表示的化合物反应，能够得到通式(XXXIII)表示的化合物。
[步骤IX-2]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis”，3rd Edition，Wiley(1999)中记载的方法，除去通式(XXXIII)表示的化合物的保护基R16、能够得到通式(VIIIa)表示的化合物。
在反应步骤式IV中，作为起始原料使用的通式(X)表示的化合物，可以采用以下的反应步骤式X中表示的方法、实施例中记载的方法或公知的方法的组合来制备。
[反应步骤式X]
化学式16
[其中，R17代表羧酸基的保护基(例如C1-C6烷氧基、苄氧基等)，其它记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同]
[步骤X-1]
采用与上述步骤VIII-1同样的反应，使通式(XXXIV)表示的化合物和通式(XXVI)表示的化合物或通式(XXVII)表示的化合物反应，能够得到通式(XXXV)表示的化合物。
[步骤X-2]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis”，3rd Edition，Wiley(1999)中记载的方法，除去通式(XXXV)表示的化合物的保护基R17，能够得到通式(Xa)表示的化合物。
在反应步骤式VI中，作为起始原料使用的通式(XVII)表示的化合物，可以采用以下的反应步骤式XI中表示的方法、实施例中记载的方法或公知的方法的组合来制备。
[反应步骤式XI]
化学式17
Figure A200780030626D00281
(其中，所有的记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤XI-1]
采用与上述步骤VIII-1同样的反应，使通式(XXXVI)表示的化合物和通式(XXVI)表示的化合物或通式(XXVII)表示的化合物反应，能够得到通式(XVIIa)表示的化合物。
[步骤XI-2]
在适当溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等)中，使用碱(例如三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、二甲基氨基吡啶等)和三氟磺酰化剂(例如三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯等)，使通式(VIIIa)表示的化合物反应，能够得到通式(XVIIa)表示的化合物。
在反应步骤式I～VI中，作为起始原料使用的通式(III)和(VIII)表示的化合物，通式(XL)表示的化合物，可以采用以下的反应步骤式XII中表示的方法、实施例中记载的方法或公知的方法的组合来制备。
[反应步骤式XII]
化学式18
Figure A200780030626D00282
(其中，J代表硝基、-NPht或OR16，Q代表氨基或羟基，其它记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤XII-1]
在二氯甲烷中，使用酸(例如三氟醋酸、三氟化硼二乙醚复合物等)和三乙基硅烷，使通式(XXXVII)表示的化合物反应，能够得到通式(XXXIX)表示的化合物。反应温度从-20℃至室温，反应时间从10分钟至48小时。根据需要，在适当溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯等)中，使用碱(例如氢化钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯等)和C1-C6烷基卤化物(例如碘甲烷、溴乙烷等)，使得到的化合物反应，能够得到R5是C1-C6烷基的通式(XXX IX)表示的化合物。反应温度从-20℃至溶剂沸点，反应时间从10分钟至48小时。
[步骤XII-2]
通式(XXXIX)表示的化合物中J是硝基时，采用与上述步骤VIII-2同样的方法使之反应，能够得到Q是氨基的通式(XL)表示的化合物。
通式(XXXIX)表示的化合物中J是NPht基时，采用与上述步骤VIII-5同样的方法使之反应，能够得到Q是氨基的通式(XL)表示的化合物。
通式(XXXIX)表示的化合物中J是-OR16时，采用与上述步骤IX-2同样的方法使之反应，能够得到Q是羟基的通式(XL)表示的化合物。
在反应步骤式I～VI中，作为起始原料使用的通式(III)和(VIII)表示的化合物，通式(XLIII)表示的化合物，可以采用以下的反应步骤式XIII中表示的方法、实施例中记载的方法或公知的方法的组合来制备。
[反应步骤式XIII]
化学式19
Figure A200780030626D00291
(其中，所有的记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤XIII-1]
参考“J.Med.Chem.”，38(4)，695-707(1995)中记载的方法，在三氟醋酸中，使用三乙基硅烷，使通式(XLI)表示的化合物反应，能够得到通式(XLII)表示的化合物。反应温度从0℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。
[步骤XIII-2]
采用与上述步骤XII-2同样的方法反应，使通式(XLII)表示的化合物反应，能够得到通式(XLIII)表示的化合物。
在反应步骤式I～VI中，作为起始原料使用的通式(III)和(VIII)表示的化合物，通式(L)表示的化合物，可以采用以下的反应步骤式XIV中表示的方法、实施例中记载的方法或公知的方法的组合来制备。
[反应步骤式XIV]
化学式20
Figure A200780030626D00301
(其中，R18是C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或苯乙烯基，R19代表氢原子或C1-C6烷基，或2个R19一起构成以-C(CH3)2C(CH3)2-表示的环，所有的记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤XIV-1]
在适当溶剂(例如二乙氧基乙烷、甲苯、二甲基亚砜等)中，使用钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)、[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物等)和碱(例如碳酸钠、磷酸钠、碳酸铯、三乙胺等)，使通式(XLIV)表示的化合物和通式(XLV)表示的化合物反应，能够得到通式(XLVI)表示的化合物。反应温度从50℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。本文中，通式(XLV)表示的化合物为市售，或可以使用公知的方法制备。
[步骤XIV-2]
在适当溶剂(例如二甲基亚砜、甲苯、乙氧基乙烷等)中，使用钯催化剂(例如[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物、四(三苯基膦)钯(0)等)和碱(例如醋酸钾、碳酸铯等)，使通式(XLIV)表示的化合物和双(戊酰二硼)乙硼烷(XLVII)反应，能够得到通式(XLVIII)表示的化合物。反应温度从50℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。
[步骤XIV-3]
采用与步骤XIV-1同样的方法，使通式(XLVIII)表示的化合物和通式(XLIX)表示的化合物反应，能够得到通式(XLVI)表示的化合物。本文中，通式(XLIX)表示的化合物为市售，或可以使用公知的方法制备。
[步骤XIV-4]
采用与上述步骤XII-2同样的方法，使通式(XLVI)表示的化合物反应，能够得到通式(L)表示的化合物。
在反应步骤式I～VI中，作为起始原料使用的通式(III)和(VIII)表示的化合物，通式(LV)表示的化合物，可以采用以下的反应步骤式XV中表示的方法、实施例中记载的方法或公知的方法的组合来制备。
[反应步骤式XV]
化学式21
(其中，所有的记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤XV-1]
在适当溶剂(例如乙醇、甲醇、二噁烷等)中，使用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)，使通式(LI)表示的化合物反应，能够得到通式(L II)表示的化合物。反应温度从0℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。
[步骤XV-2]
采用与上述步骤VI-4同样的方法，使通式(LIII)表示的化合物反应，能够得到通式(LII)表示的化合物。
[步骤XV-3]
采用与上述步骤IV-1同样的方法，使通式(LII)表示的化合物和通式(XLIV)表示的化合物反应，能够得到通式(LV)表示的化合物。本文中，通式(LIV)表示的化合物为市售，或可以使用公知的方法制备。
[步骤XV-4]
采用与上述步骤XII-2同样的方法，使通式(LV)表示的化合物反应，能够得到通式(LVI)表示的化合物。
在反应步骤式VIII中，作为起始原料使用的通式(XXV)表示的化合物，可以采用以下的反应步骤式X VI～X VIII中表示的方法、实施例中记载的方法或公知的方法的组合来制备。
[反应步骤式XVI]
化学式22
(其中，R20代表C1-C6烷基，其它记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤XVI-1]
参考“Tetrahedron”，46(17)，6085-6112(1990)中记载的方法，不在溶剂中使用对甲苯磺酸，使通式(LVII)表示的化合物和通式(LVIII)表示的化合物反应，能够得到通式(LIX)表示的化合物。反应温度从60℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。本文中，通式(LVII)和(LVIII)表示的化合物能够为市售，或可以使用公知的方法制备。
[步骤XVI-2]
参考“Tetrahedron”，46(17)，6085-6112(1990)中记载的方法，在N，N-二甲基甲酰胺中，使用草酸二乙酯和乙醇钾，使通式(LIX)表示的化合物反应，能够得到通式(XXVa)表示的化合物。反应温度从-50℃至100℃，反应时间从1小时至48小时。
[步骤XVI-3]
参考“Chem.Pharm.Bull.”，49(1)，87-96(2001)中记载的方法，在三氟醋酸中，使用三乙基硅烷，使通式(XXVa)表示的化合物反应，能够得到通式(XXVb)表示的化合物。反应温度从室温至溶剂沸点，反应时间从10分钟至48小时。
[反应步骤式XVII]
化学式23
(其中，R31代表氯原子或溴原子)
[步骤XVII-1]
采用与上述步骤XVI-3同样的方法，使通式(LX)表示的化合物反应，能够得到通式(LXI)表示的化合物。本文中，通式(LX)表示的化合物为市售，或可以使用公知的方法制备。
[步骤XVII-2]
在浓硫酸中使用发烟硝酸，使通式(LXI)表示的化合物反应，能够得到通式(XXVc)表示的化合物。反应温度从-20℃至室温，反应时间从30分钟至24小时。
[步骤X VII-3]
在适当溶剂(例如二噁烷、醋酸乙酯、氯仿等)中，使用氧化剂(例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、二氧化锰、四氯醌、二水杨醛缩乙二胺钴/氧等)，使通式(XXVc)表示的化合物反应，能够得到通式(XXVd)表示的化合物。反应温度从-20℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至48小时。
[反应步骤式XVIII]
化学式24
Figure A200780030626D00341
(其中，L5代表氯原子或溴原子，其它记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤XVIII-1]
参考“Bull.Chem.Soc.Jpn.”，68(5)，1497-1507(1995)中记载的方法，在四氯化碳中、在三乙胺存在下，使用三苯基膦和三氟醋酸，使通式(LVII)表示的化合物反应，能够得到L4是氯原子的通式(LXII)表示的化合物。反应温度从-50℃至溶剂沸点，反应时间从1小时至24小时。
根据需要，继续上述的反应，在丙酮中，使用碘化钠反应，能够得到L4是碘原子的通式(LXII)表示的化合物。反应温度从-50℃至溶剂沸点，反应时间从1小时至24小时。
[步骤XVIII-2]
采用与上述步骤XVI-2同样的方法，使通式(LXII)表示的化合物反应，能够得到通式(XXVe)表示的化合物。
其它的，在反应步骤式VIII～XI中，作为起始原料使用的通式(XXV)、(XXIX)、(XXXII)、(XXXIV)和(XXXVI)表示的化合物，为市售品，或可以参考上述方法以外的方法制备(例如“Tetrahedron”，60(2)，347-358(2004)、“J.Chem.Soc.Perkin-I”，(7)，1045-1075(2000)、“Heterocycles”，38(11)，2415-2422(1994)、“Synthesis”，(12)，1283-1286(1992)、“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry”，Pergamon(1984)等)。
在反应步骤式VIII～XII中，作为起始原料使用的通式(XXVI)、(XXVII)或(XXXVIII)表示的化合物为市售，或采用以下的反应步骤式XIX中表示的方法、实施例中记载的方法或公知的方法的组合来制备。
[反应步骤式XIX]
化学式25
Figure A200780030626D00351
(其中，所有的记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤XIX-1]
在适当溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二乙醚等)中，使用还原剂(例如硼氢化钠等)，使通式(XXXVIII)表示的化合物反应，能够得到通式(LXIII)表示的化合物。反应温度从-20℃至溶剂沸点，反应时间从10分钟至48小时。通式(LXIII)表示的化合物中R13是氢原子时，参考“Protecting Groups in OrganicSynthesis”中记载的方法，引入保护基(例如三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、甲基、苄基等)。
[步骤XIX-2]
在适当溶剂(例如二氯甲烷、甲苯、苯等)中，使用卤化剂(例如亚硫酰氯、三溴化磷、三苯基膦/四氯化碳等)，使通式(LXIII)表示的化合物反应，能够得到L4是卤原子的通式(XXVI)表示的化合物。反应温度从-20℃至溶剂沸点，反应时间从10分钟至48小时。
在适当溶剂(例如二氯甲烷、苯等)中，在碱(例如三乙胺、吡啶等)存在下、使用甲磺酰氯，使通式(LXIII)表示的化合物反应，能够得到L4是甲磺酰氧基的通式(XXVI)表示的化合物。反应温度从-20℃至溶剂沸点，反应时间从10分钟至48小时。
在适当溶剂(例如二氯甲烷、二乙醚、苯等)中，在碱(例如三乙胺、吡啶等)存在下，使用对甲苯磺酰氯，使通式(LXIII)表示的化合物反应，能够得到L4是对甲苯磺酰氧基的通式(XXVI)表示的化合物。反应温度从-20℃至溶剂沸点，反应时间从10分钟至48小时。
[步骤XIX-3]
在适当溶剂(例如丙酮、水等)中，使用高锰酸钾，使通式(XXXVIII)表示的化合物反应，能够得到通式(LXIV)表示的化合物。反应温度从0℃至溶剂沸点，反应时间从10分钟至48小时。
[步骤XIX-4]
在适当溶剂(例如二氯甲烷、苯、甲苯等)中，使用卤化剂(例如亚硫酰氯、草酰氯、亚硫酰溴等)，使通式(LXIV)表示的化合物反应，能够得到通式(XXVII)表示的化合物。反应温度从-20℃至溶剂沸点，反应时间从10分钟至48小时。
在反应步骤式XIX中，作为起始原料或合成中间体使用的通式(XXXVIII)和(LXIII)表示的化合物为市售，或采用以下的反应步骤式XX～XXI中表示的方法、实施例中记载的方法或公知的方法的组合来制备。
[反应步骤式XX]
化学式26
Figure A200780030626D00361
(其中，R21代表C1～C6烷基、C3～C7环烷基，其它记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤XX-1]
在适当溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、四氯化碳、二乙醚、二甲基亚砜等)中，使用溴化剂(例如N-溴琥珀酰亚胺、溴、溴/二噁烷复合物、氢溴酸/醋酸等)，使通式(LXV)表示的化合物反应，能够得到通式(LXVI)表示的化合物。反应温度从-50℃至溶剂沸点，反应时间从10分钟至48小时。通式(LXVI)表示的化合物中R13是氢原子时，参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法，引入保护基(例如三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、甲基、苄基等)。本文中，通式(LIX)表示的化合物为市售，或可以使用公知的方法制备。
[步骤XX-2]
参考“Bioorg.Med.Chem.Lett.”，10(10)，2607-2611(2000)中记载的方法，在适当溶剂(例如四氢呋喃、二乙醚等)中，使用有机锂试剂(例如叔丁基锂、正丁基锂/TMEDA等)，将通式(LXVI)表示的化合物进行锂化反应后，与多聚甲醛反应，能够得到通式(LXIIIa)表示的化合物。反应温度从-78℃至室温，反应时间从10分钟至12小时。
或者，参考“Synth.Commun.”，21(1)，127-132(1991)中记载的方法，在适当溶剂(例如四氢呋喃、二乙醚等)中，使用金属镁，将通式(LXVI)表示的化合物进行格氏化反应后，与多聚甲醛反应，能够得到通式(LXIIIa)表示的化合物。反应温度从-78℃至室温，反应时间从30分钟至12小时。
[步骤XX-3]
在适当溶剂(例如四氢呋喃、二乙醚等)中，使用有机锂试剂(例如叔丁基锂、正丁基锂/TMEDA等)，将通式(LXVI)表示的化合物进行锂化反应后，与N，N-二甲基甲酰胺反应，能够得到通式(XXXVIIIa)表示的化合物。反应温度是从-78℃至室温，反应时间是从10分钟至12小时。
或者，和上述步骤XV-2同样地，在适当溶剂(例如四氢呋喃、二乙醚等)中，使用金属镁，将通式(LXVI)表示的化合物进行格氏化反应后，与N，N-二甲基甲酰胺反应，能够得到通式(XXXVIIIa)表示的化合物。反应温度从-78℃至室温，反应时间从30分钟至12小时。
[反应步骤式XXI]
化学式27
Figure A200780030626D00371
(其中，所有的记号与上述通式和上述反应步骤式意义相同)
[步骤XXI-1]
在适当溶剂(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氟甲基苯、硝基苯等)中，使用路易斯酸(例如氯化锌、氯化铝、四氯化钛等)，使通式(LXVII)表示的化合物和通式(LXVIII)表示的化合物反应，能够得到通式(LXV)表示的化合物。反应温度从0℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至7天。本文中，通式(LXVII)和(LXVIII)表示的化合物为市售，或可以使用公知的方法制备。
[步骤XXI-2]
在适当溶剂(例如四氯化碳、苯、氯苯等)中，在自由基引发试剂(例如α，α’-偶氮二异丁腈(α，α’-アゾビス(イソブチロニトリル)、过氧化苯甲酰(
Figure A200780030626D0037143712QIETU
ジベンゾイル)等)存在下，使用溴化试剂(例如N-溴琥珀酰亚胺、溴等)，使通式(LXIX)表示的化合物反应，能够得到通式(XX VIa)表示的化合物。反应温度从0℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至24小时。
[步骤XXI-3]
在二甲基亚砜中，使用碱(例如碳酸氢钠、三乙胺等)，使通式(XXVIa)表示的化合物反应，能够得到通式(XXX VIIIb)表示的化合物。反应温度从0℃至溶剂沸点，反应时间从30分钟至24小时。
其它的，用于制备本发明化合物中所必须的起始原料、中间体或作为试剂使用的化合物为市售，或可以参考公知的方法或例如“Comprehensive OrganicTransformations：A guide to Functional group Preparation，2nd Edition”，John Wiley &Sons Inc(1999)中记载的方法制备。
本发明化合物和用于制备该化合物时使用的化合物中包含取代基(例如羟基、氨基、羧基等)，在原料或中间体阶段引入适当的保护基至该取代基，有时这在化合物制备上是有效的，根据需要，也可以适当选择使用在上述“Protecting Groups inOrganic Synthesis”中记载的保护基。
从反应液分离、精制本发明化合物和用于制备该化合物时使用的化合物时，可以使用常规使用的方法。例如，可以使用溶剂萃取、离子交换树脂、硅胶和氧化铝等作为载体的柱色谱法、高效液相色谱(HPLC)分离、薄层色谱法、净化树脂、重结晶等，这些分离、精制法可以单独或组合进行。分离、精制可以在每一步反应进行、也可以在若干反应结束后实施。
当本说明书中的化合物具有不对称碳而存在光学异构体时，这些光学异构体可以由外消旋化合物的一般光学拆分法，例如采用常规光学活性化合物的非对映立体异构体盐再结晶的分别结晶化或色谱法等通常方法拆分。或者，也可以由使用光学活性体分离用柱的高效液相色谱(HPLC)分离将各种光学异构体分离。
如这样操作制备的本发明化合物，因为可以作为甲状腺激素受体配体，所以，可以作为医药组合物使用。该医药组合物通过甲状腺激素受体的细胞功能调节，作为改善疾病或障碍的预防或治疗剂是有用的。通过甲状腺激素受体的细胞功能调节改善症状的疾病或障碍是指由甲状腺激素和甲状腺激素受体配体产生的、通过甲状腺激素受体的细胞功能调节、可以有效预防或治疗和在该技术领域得到认可的疾病或障碍。另外，通过甲状腺激素受体的细胞功能调节包含通过甲状腺激素受体的基因表达调节或磷酸化信号级联调节等。所述的疾病或障碍，具体是指起因于脂质、糖、蛋白质、无机盐类等代谢通路或这些代谢脏器的功能障碍，或甲状腺激素失调或甲状腺激素功能异常的疾病或障碍。即，是相关于通过甲状腺激素受体的细胞功能调节的疾病或障碍，但不限定于以甲状腺激素为原因发作的疾病或障碍。通过甲状腺激素受体的细胞功能调节而症状被改善的疾病或障碍的实例，例如，可以包括高脂血症、肥胖症、甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺肿、甲状腺癌、心律不齐、充血性心力衰竭、糖尿病、抑郁症、骨骼疏松症、皮肤疾病、青光眼或脱发症等。
以本发明化合物作为药物使用时的给药形式，可以根据目的选择“日本药典(日本薬局方)”制剂总则记载的各种给药形式。例如，在成形为片剂形态时，通常选择在该领域可以使用的能够口服吸收的成分。其实例包括，例如乳糖、结晶纤维素、白糖、磷酸钾等赋形剂。进一步，根据所需的，可以加入通常制剂领域中被经常使用的各种添加剂，例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、防凝剂等。
在本发明制剂中，作为有效成分所含的本发明化合物的量没有特别限定，在广泛范围被适当选择。有效成分化合物的剂量，由其用法、患者年龄、性别等其它条件、疾病程度适当决定。在口服时，本发明化合物的量在1日每kg体重约1μg～100mg的范围，可以分为1日中1～4次适当给予。但是，因为剂量、剂量次数鉴于需治疗的症状程度、给药化合物的选择和选择的给药途径的相关状况而决定，所以，上述的剂量范围和剂量次数并不限定本发明的范围。
实施例
以下列举的实施例、参考例和试验例更详细地说明本发明的内容，但本发明的技术范围不被该记载内容限定。
在以下实施例和参考例中的核磁共振(1HNMR)光谱，以四甲基硅烷为标准物质、以δ值(ppm)记载化学位移值。分裂模式中将单峰以“s”表示、将二重峰以“d”表示、将三重峰以“t”表示、将四重峰以“q”表示、将多重峰以“m”表示、将范围宽广的峰以“br”表示。质谱分析以电喷雾离子阱质谱法(ESI)进行。在表中，将甲基以“Me”表示、将乙基以“Et”表示、将正丙基以“n-Pr”表示、将异丙基以“i-Pr”表示、将仲丁基以“s-Bu”表示、将环戊基以“c-Pen”表示、将三异丙基硅烷基以“TIPS”表示、将苯基以“Ph”表示、将3-吡啶基以“3-Py”表示、将苄基以“Bn”表示、将苯乙基以“PhEt”表示、将苯乙烯基以“Sty”表示、将苯甲酰基以“Bz”表示、将乙氧基以“OEt”表示、将邻苯二甲酰基以“Pht”表示。另外，有被取代的取代基时，在取代基前描述取代位置。例如，4-氟苯甲酰基描述为“4-F-Bz”。
参考例1
3-溴-4-三异丙基硅烷氧基苯甲醛
将3-溴-4-羟基苯甲醛(3.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入三异丙基甲硅烷基氯化物(4.8mL)、咪唑(2.0g)，室温搅拌24小时。将反应液注入冰水中，以正己烷萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，得到标题化合物(5.0g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.01(18H，d)，1.29(3H，m)，7.11(1H，d)，7.74(1H，dd)，8.04(1H，d)，9.87(1H，s)。
以参考例1的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表1中表示合成的化合物和数据。
化学式28
Figure A200780030626D00401
表1
 
参考例 R2 R4 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
2 CF3 H 1.01(18H，d)，1.29(3H，m)，7.00(1H，d)，7.91(1H，dd)，8.07(1H，d)，9.87(1H，s)。                            
3 Me Me 1.10(18H，d)，1.29(3H，m)，2.35(6H，s)，7.25(2H，s)，9.87(1H，s)。                                        
参考例4
4-溴-2-异丙基酚
将2-异丙基酚(50.0g)溶解在乙腈(500mL)中，在0℃加入N-溴代琥珀酰亚胺(71.9g)，室温搅拌4小时。减压浓缩反应液后，加入正己烷，过滤生成的沉淀物。以水、饱和食盐水洗净滤液后，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，得到标题化合物(84.0g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.14(6H，d)，3.17(1H，m)，6.73(1H，d)，7.13(1H，dd)，7.19(1H，d)。
以参考例4的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表2中表示合成的化合物和数据。
化学式29
Figure A200780030626D00402
表2
 
参考例 R2 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
5 n-Pr 0.96(3H，t)，1.62(2H，m)，2.54(2H，t)，4.82(1H，s)，6.63(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.22(1H，d)。                                      
6 s-Bu 0.86(3H，t)，1.21(3H，d)，1.52-1.70(2H，m)，2.92(1H，m)，4.68(1H，s)，6.63(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.23(1H，d)。                          
参考例7
4-溴-2-异丙基-1-三异丙基硅烷氧基苯
将4-溴-2-异丙基酚(84.8g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(848mL)中，加入三异丙基甲硅烷基氯化物(101mL)、咪唑(53.7g)，室温搅拌24小时。以正己烷稀释反应液，以水、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂后，以乙腈将得到的残渣结晶化，得到标题化合物(98.0g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.10(18H，d)，1.18(6H，d)，1.28(3H，m)，3.32(1H，m)，6.63(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.25(1H，d)。
以参考例7的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表3中表示合成的化合物和数据。
化学式30
Figure A200780030626D00411
表3
 
参考例 R2 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
8 n-Pr 0.94(3H，t)，1.10(18H，d)，1.29(3H，m)，1.58(2H，m)，2.55(2H，t)，6.64(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.22(1H，d)。                          
9 s-Bu 0.85(3H，t)，1.09-1.16(21H，m)，1.29(3H，m)，1.42-1.60(2H，m)，3.12(1H，m)，6.64(1H，d)，7.11(1H，dd)，7.22(1H，d)。          
10 c-Pen 1.11(18H，d)，1.30(3H，m)，1.40-1.60(2H，m)，1.60-1.72(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，1.94-2.06(2H，m)，3.35(1H，m)，6.64(1H，d)，7.10(1H，dd)，7.28(1H，d)。                                    
参考例11
1-苄氧基-4-溴-2-异丙基苯
将4-溴-2-异丙基酚(2.2g)溶解在乙腈(10.0mL)中，加入苄基氯(1.7g)、碳酸氢钠(1.0g)、碘化钠(0.2g)，在60℃搅拌18小时。将反应液返回室温，减压浓缩后，将得到的残渣混悬在水中，以醋酸乙酯萃取。以3％碳酸钾水溶液、5％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以柱色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷/醋酸乙酯＝9/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(2.7g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(6H，d)，3.37(1H，m)，6.76(1H，d)，7.23(1H，dd)，7.31-7.43(6H，m)。
参考例12
4-溴-2-异丙基-1-甲氧基苯
将4-溴-2-异丙基酚(8.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入碘甲烷(10.6g)、碳酸钾(10.3g)，在60℃搅拌3小时。将反应液返回室温，以正己烷稀释。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以柱色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷)精制得到的残渣，得到标题化合物(6.9g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(6H，d)，3.26(1H，m)，3.82(3H，s)，6.70(1H，d)，7.24(1H，dd)，7.27(1H，d)。
参考例13
(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苯基)甲醇
将4-溴-2-异丙基-1-三异丙基硅烷氧基苯(23.6g)溶解在四氢呋喃(236mL)中，在-78℃用1小时滴加1.5mol/L叔丁基锂的正戊烷溶液(100mL)。在-78℃搅拌1小时后，在-78℃加入多聚甲醛(3.9g)，在-78℃搅拌1小时，接着在室温搅拌3小时。以二乙醚(300mL)稀释反应液，以1mol/L盐酸水溶液、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以柱色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(9.4g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.11(18H，d)，1.20(6H，d)，1.32(3H，m)，3.37(1H，m)，4.59(2H，s)，6.75(1H，d)，7.02(1H，dd)，7，19(1H，d)。
以参考例13的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表4中表示合成的化合物和数据。
化学式31
Figure A200780030626D00421
表4
 
参考例 R2 R13 R22 反应物 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
14 n-Pr TIPS CH2OH 多聚甲醛 0.96(3H，t)，1.11(18H，d)，1.31(3H，m)，1.61(2H，m)，2.58(2H，t)，4.58(2H，d)，6.75(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.12(1H，d)。                               
15 i-Pr Me CH2OH 多聚甲醛 1.23(6H，d)，3.36(1H，m)，3.81(3H，s)，4.60(2H，s)，6.80(1H，d)，7.13(1H，dd)，7.19(1H，d)，9.84(1H，s)。   
16 i-Pr TIPS CHO N，N-二甲基甲酰胺  1.11(18H，d)，1.23(6H，d)，1.34(3H，m)，3.36(1H，m)，6.85(1H，d)，7.57(1H，dd)，7.75(1H，d)，9.84(1H，s)。
17 s-Bu TIPS CH2OH 多聚甲醛 0.86(3H，t)，1.11(18H，d)，1.18(3H，d)，1.30(3H，m)，1.48-1.68(2H，m)，3.17(1H，m)，4.59(2H，d)，6.76(1H，d)，7.02(1H，dd)，7.14(1H，d)。   
参考例18
4-苄氧基-3-异丙基苯甲醛
将1-苄氧基-4-溴-2-异丙基苯(160mg)溶解在四氢呋喃(2.0mL)中，加入四甲基乙二胺(150μL)，冷却到-78℃。用1小时滴加1.6mol/L正丁基锂的正己烷溶液(630μL)。在-78℃搅拌1小时后，在-78℃加入N，N-二甲基甲酰胺(50μL)，搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，以醋酸乙酯萃取。以饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷/醋酸乙酯＝9/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(110mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(6H，d)，3.41(1H，m)，5.17(2H，s)，7.00(1H，d)，7.34-7.44(5H，m)，7.68(1H，dd)，7.79(1H，s)，9.88(1H，s)。
参考例19
3-环戊基-4-三异丙基硅烷氧基苯甲醛
使用4-溴-2-环戊基-1-三异丙基硅烷氧基苯代替1-苄氧基-4-溴-2-异丙基苯，采用与参考例18同样的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.13(18H，d)，1.36(3H，m)，1.54-1.64(2H，m)，1.64-1.74(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，3.41(1H，m)，6.87(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.77(1H，d)，9.85(1H，s)。
参考例20
(3-溴-4-三异丙基硅烷氧基苯基)甲醇
将3-溴-4-三异丙基硅烷氧基苯甲醛(3.0g)溶解在乙醇(30mL)中，在0℃加入硼氢化钠(159mg)，室温搅拌3小时。将醋酸和水加入反应液中，减压浓缩。将得到的残渣混悬在水中，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(1.2g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.14(18H，d)，1.30(3H，m)，4.58(2H，s)，6.86(1H，d)，7.13(1H，dd)，7.52(1H，d)。
以参考例20的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表5中表示合成的化合物和数据。
化学式32
Figure A200780030626D00431
表5
 
参考例 R1 R2 R4 R13 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
21 Me Me H Me 2.18(3H，s)，2.31(3H，s)，3.82(3H，s)，4.66(2H，d)，6.70(1H，d)，7.13(1H，d)。                          
22 H i-Pr H Bn 1.27(6H，d)，3.44(1H，m)，4.63(2H，s)，5.10(2H，s)，6.90(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.31-7.46(6H，m)。                                           
 
23 H c-Pen H TIPS 1.11(18H，d)，1.31(3H，m)，1.42-1.60(2H，m)，1.60-1.72(2H，m)，1.72-1.86(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，3.40(1H，m)，4.59(2H，d)，6.76(1H，d)，7.02(1H，dd)，7.21(1H，d)。                     
24 H CF3 H TIPS 1.09(18H，d)，1.28(3H，m)，4.62(2H，s)，6.86(1H，d)，7.36(1H，dd)，7.52(1H，d)。        
25 H Me Me TIPS 1.11(18H，d)，1.28(3H，m)，2.25(3H，s)，4.55(2H，s)，6.96(2H，s)。                      
参考例26
(3-乙氧基-4-三异丙基硅烷氧基苯基)甲醇
将3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(500mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入三异丙基甲硅烷基氯化物(967μL)、咪唑(410mg)，室温搅拌24小时。将反应液注入到冰水中，以正己烷萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。接着，加入乙醇(11mL)溶解，在0℃加入硼氢化钠(57.1mg)，室温搅拌3小时。将醋酸和水加入反应液中，减压浓缩。将得到的残渣混悬在水中，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(976mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.09(18H，d)，1.20-1.32(3H，m)，1.42(3H，t)，4.03(2H，q)，4.59(2H，d)，6.76(1H，dd)，6.84(1H，d)，6.87(1H，d)。
以参考例26的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表6中表示合成的化合物和数据。
化学式33
表6
Figure A200780030626D00442
参考例30
4-苄氧基-3-异丙基苯甲酸
将4-苄氧基-3-异丙基苯甲醛(2.4g)混悬在水(20mL)中，加入高锰酸钾(1.7g)，室温搅拌2小时。将1mol/L氢氧化钠水溶液加入反应液中，使用硅藻土过滤。以1mol/L盐酸中和滤液，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以柱色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷/醋酸乙酯＝1/2)精制得到的残渣，得到标题化合物(1.7g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(6H，d)，3.31(1H，m)，5.22(2H，s)，7.15(1H，d)，7.34-7.50(5H，m)，7.80(2H，m)，12.66(1H，brs)。
参考例31
(4-氟苯基)-(2-甲氧基-5甲基苯基)甲酮
将4-甲基茴香醛(60.0g)溶解在三氟甲基苯(300mL)中，加入氯化锌(1.3g)和4-氟苯甲酰氯(70.8mL)，加热回流23小时。减压浓缩反应液，将醋酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加入至得到的残渣中，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂后，将得到的残渣室温放置进行结晶化。以冷却的正己烷洗净得到的结晶，得到标题化合物(82.4g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.32(3H，s)，3.69(3H，s)，6.88(1H，d)，7.08(1H，d)，7.10(1H，d)，7.16(1H，s)，7.26(1H，d)，7.83(1H，d)，7.84(1H，d)。
参考例32
(5-溴甲基-2-甲氧基苯基)-(4-氟苯基)甲酮
将(4-氟苯基)-(2-甲氧基-5-甲基苯基)甲酮(30.0g)溶解在四氯化碳(300mL)中，加入N-溴琥珀酰亚胺(24.1g)和2，2’-偶氮二异丁腈(200mg)，加热回流16小时。过滤生成的沉淀物，减压浓缩滤液后，以二乙醚/正己烷将得到的残渣结晶化，得到标题化合物(29.2g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：3.74(3H，s)，4.50(2H，s)，6.96(1H，d)，7.11(2H，t)，7.39(1H，d)，7.51(1H，dd)，7.83(2H，m)。
参考例33
2，6-二甲基-3-硝基苯胺
将2，6-异构体混合物(20.1g)溶解在浓硫酸(120mL)中，在10～15℃滴加发烟硝酸(11.5g)，在15℃搅拌40分钟。将反应液注入至冰水中，在10℃滴加6mol/L氢氧化钠水溶液进行中和。过滤生成的沉淀物，以水充分洗净后，减压干燥得到的结晶，得到标题化合物(26.8g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，3.86(1H，brs)，7.00(1H，d)，7.16(1H，d)。
参考例34
N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基乙酰亚胺
将2-甲基-3-硝基苯胺(5.1g)溶解在原乙酸三乙酯(33.3mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(316mg)，120℃搅拌1小时。将反应液返回室温，减压浓缩后，以冷却的正己烷将得到的残渣结晶化。过滤得到结晶，在正己烷中再溶解后，减压浓缩溶剂，得到标题化合物(7.1g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.37(3H，t)，1.78(3H，s)，2.26(3H，s)，4.28(2H，q)，6.88(1H，d)，7.22(1H，dd)，7.52(1H，d)。
以参考例34的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表7中表示合成的化合物和数据。
化学式34
Figure A200780030626D00461
表7
 
参考例 R5 R8 R20 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
35 Et H Et 1.05(3H，t)，1.36(3H，t)，2.08(2H，q)，2.24(3H，s)，4.26(2H，q)，6.86(1H，d)，7.21(1H，t)，7.50(1H，d)。                          
36 H Me Me 2.17(3H，s)，2.28(3H，s)，3.33(2H，d)，3.97(3H，s)，4.97(1H，s)，7.11(1H，d)，7.51(1H，d)。                                       
37 Me Me Et 1.39(3H，t)，1.67(3H，s)，2.11(3H，s)，2.23(3H，s)，4.33(2H，q)，7.12(1H，d)，7.50(1H，d)。                                       
38 Et Me Et 1.01(3H，t)，1.37(3H，t)，1.92(2H，q)，2.08(3H，s)，2.21(3H，s)，4.31(2H，q)，7.09(1H，d)，7.46(1H，d)。                          
参考例39
2-甲基-4-硝基-1H-吲哚
将草酸二乙酯(14mL)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中，以冷浴冷却同时加入乙醇钾(8.6g)。将反应液返回室温后，滴加N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基乙酰亚胺(15.4g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(70mL)，室温搅拌23小时。将反应液注入冰水中，过滤生成的沉淀物。将得到的沉淀物溶解在氯仿中，以水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝7/3)精制得到的残渣，得到标题化合物(2.5g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.55(3H，s)，7.02(1H，s)，7.18(1H，dd)，7.59(1H，d)，8.10(1H，d)，8.34(1H，brs)。
以参考例39的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表8中表示合成的化合物和数据。
化学式35
Figure A200780030626D00462
表8
 
参考例 R5 R8 R20 1HNMR(ppm)
 
40 Et H Et (DMSO-d6)1.33(3H，t)，2.86(2H，q)，6.83(1H，s)，7.22(1H，t)，7.77(1H，d)，8.01(1H，d)，11.87(1H，brs)。                  
41 H Me Me (CDCl3)2.61(3H，s)，7.08(1H，d)，7.33(1H，m)，7.48(1H，m)，8.09(1H，d)，8.51(1H，brs)。                              
42 Me Me Et (DMSO-d6)2.51(3H，s)，2.73(3H，s)，6.81(1H，s)，7.00(1H，d)，7.92(1H，d)，11.71(1H，brs)。                               
43 Et Me Et (DMSO-d6)1.35(3H，t)，2.60(3H，s)，2.87(2H，q)，6.85(1H，s)，7.03(1H，d)，7.94(1H，d)，11.70(1H，brs)。                  
参考例44
2，3-二甲基-4-硝基-1H-吲哚
将乙醇钾(1.22g)加入二甲基亚砜(25mL)中，加入2-丁酮(1.3mL)。加入3-硝基苯胺(1.00g)，室温搅拌2小时。将反应液注入冰水中，室温搅拌13小时。过滤生成的沉淀物后，在醋酸乙酯中溶解，以水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝7/3)精制得到的残渣，得到标题化合物(150mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.28(3H，s)，2.43(3H，s)，7.11(1H，dd)，7.49(1H，dd)，7.73(1H，dd)，8.17(1H，s)。
参考例45
7-甲基-4-硝基-1H-吲哚啉
将7-甲基-4-硝基-1H-吲哚(500mg)在三氟醋酸(10mL)中溶解，加入三乙基硅烷(907μL)，在60℃加热搅拌2小时。减压浓缩反应液后，在得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液成为碱性，以醋酸乙酯萃取。以水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝3/2)精制得到的残渣，得到标题化合物(461mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.18(3H，s)，3.56(2H，dd)，3.69(2H，dd)，6.98(1H，d)，7.47(1H，d)。
以参考例45的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表9中表示合成的化合物和数据。
化学式36
Figure A200780030626D00471
表9
 
参考例 R5 R6 R8 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
46 Me Me H 1.12(3H，d)，1.33(3H，d)，3.82(1H，m)，4.03(1H，m)，6.82(1H，d)，7.13(1H，dd)，7.49(1H，dd)。                   
 
47 Me H Me 1.34(3H，d)，2.17(3H，s)，3.13(1H，dd)，3.70(1H，dd)，3.82(1H，brs)，4.05-4.18(1H，m)，6.96(1H，d)，7.44(1H，d)。   
48 Et H Me 1.00(3H，t)，1.65(2H，m)，2.16(3H，s)，3.12-3.18(1H，m)，3.64-3.71(1H，m)，3.86-3.93(2H，m)，6.95(1H，dd)，7.43(1H，d)。    
参考例49
7-溴-5-硝基-1H-吲哚啉
将5-硝基-1H-吲哚啉(2.0g)溶解在醋酸(15.0mL)中，加入溴(1.0mL)，室温搅拌3小时。将反应液注入冰水中，以1mol/L氢氧化钠水溶液进行中和。过滤水生成的结晶，以水洗净后，减压干燥得到的结晶，得到标题化合物(3.3g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：3.27(2H，t)，3.86(2H，t)，7.90(1H，s)，8.19(1H，s)。
参考例50
7-甲基-5-硝基-1H-吲哚啉
将7-溴-5-硝基-1H-吲哚啉(650mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，加入四甲基锡(1.0mL)和(三苯基膦)钯(II)氯化物(100mg)，140℃搅拌12小时。减压浓缩反应液后，以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(250mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.15(3H，s)，3.14(2H，t)，3.78(2H，t)，7.86(1H，s)，7.87(1H，s)。
参考例51
7-甲基-5-硝基-1H-吲哚
将7-甲基-5-硝基-1H-吲哚啉(188mg)溶解在二噁烷(5.0mL)中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(263mg)，室温搅拌3小时。以二氯甲烷稀释反应液，以饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝2/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(167mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.56(3H，s)，6.73(1H，dd)，7.35(1H，t)，7.93(1H，d)，8.45(1H，d)。
参考例52
7-氯-1H-吲哚啉
将7-氯-1H-吲哚(1.3g)溶解在三氟醋酸(20mL)中，加入三乙基硅烷(2.7mL)，在60℃搅拌2小时。将反应液返回室温、减压浓缩。在得到的残渣中加入水和1mol/L盐酸成为酸性，以醋酸乙酯萃取。以饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，得到标题化合物(980mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：3.11(2H，t)，3.62(2H，t)，3.98(1H，brs)，6.62(1H，t)，6.99(2H，t)。
参考例53
7-氯-4-硝基-1H-吲哚啉
将发烟硝酸(920μL)加入浓硫酸(23.1g)后，在0℃加入7-氯吲哚啉(1.9g)，室温搅拌5小时。将反应液冷却到0℃，加入5mol/L氢氧化钠水溶液(96mL)进行中和。过滤生成的沉淀物，以甲苯洗净后，以甲苯萃取滤液。以无水硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩溶剂。以柱色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝9/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(700mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：3.20(2H，t)，3.75(2H，t)，4.31(1H，brs)，7.03(1H，d)，7.26(1H，d)。
参考例54
7-氯-4-硝基-1H-吲哚
将7-氯-4-硝基-1H-吲哚啉(1.7g)溶解在甲醇(20mL)中，加入二水杨醛缩乙二胺钴(630mg)，在30℃搅拌18小时同时吹入空气。减压浓缩反应液后，以柱色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝1/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(540mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.29(1H，d)，7.36(1H，t)，7.53(1H，t)，8.12(1H，d)，8.77(1H，brs)。
参考例55
2，2，2-三氟-N-(2-甲基-3-硝基苯基)亚氨乙基氯化物
将三苯基膦(12.9g)和三乙胺(2.7mL)溶解在四氯化碳(16.0mL)中，在0℃滴加三氟醋酸(1.5mL)，搅拌10分钟。再在室温加入2-甲基-3-硝基苯胺(2.5g)，70℃搅拌5小时。将反应液返回室温后，加入正己烷，过滤生成的沉淀物。减压浓缩滤液后，在得到的残渣中再加入正己烷，过滤生成的沉淀物。减压浓缩滤液，得到标题化合物(3.1g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.32(3H，s)，7.13(1H，d)，7.42(1H，t)，7.80(1H，d)。
参考例56
N-(2.6-二甲基-3-硝基苯基)-2，2，2-三氟亚氨乙基氯化物
使用2，6-二甲基-3-硝基苯胺代替2-甲基-3-硝基苯胺，采用与参考例55同样的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.21(3H，s)，7.23(1H，d)，7.71(1H，d)。
参考例57
4-硝基-2-三氟甲基-1H-吲哚
将乙醇钾(1.4g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，加入草酸二乙酯(1.6mL)后，在0℃滴加2，2，2-三氟-N-(2-甲基-3-硝基苯基)-亚氨乙基氯化物(2.1g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5.0mL)，在40℃搅拌5小时。将反应液注入冰水中，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷/醋酸乙酯＝9/1～4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(1.1g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：7.47(1H，t)，7.71(1H，d)，7.80(1H，d)，8.23(1H，d)，8.87(1H，brs)。
参考例58
7-甲基-4-硝基-2-三氟甲基-1H-吲哚
使用N-(2，6-二甲基-3-硝基苯基)-2，2，2-三氟亚氨乙基氯化物代替2，2，2-三氟-N-(2-甲基-3-硝基苯基)-亚氨乙基氯化物，采用与参考例57同样的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.66(3H，s)，7.24(1H，d)，7.72(1H，s)，8.16(1H，d)，8.73(1H，s)。
参考例59
6-溴-4-邻苯二甲酰亚胺-1H-吲哚
将4-氨基-6-溴-1H-吲哚(300mg)溶解在醋酸(10.0mL)中，加入苯酐(316mg)，在90℃搅拌4小时。将反应液返回室温后，以饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。得到标题化合物(399mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：6.35(1H，s)，7.29(1H，d)，7.44(1H，t)，7.73(1H，s)，7.94-7.96(2H，m)，8.00-8.03(2H，m)，11.51(1H，brs)。
参考例60
1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-4-硝基-1H-吲哚
将(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苯基)甲醇(478mg)溶解在二氯甲烷(5.0mL)中，滴加亚硫酰氯(162μL)，室温搅拌2小时。减压浓缩反应液，得到(4-氯甲基-2-异丙基苯氧基)三异丙基硅烷。
将60％氢化钠(59.2mg)混悬在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，在5℃滴加4-硝基-1H-吲哚(200mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液。在5℃搅拌1小时后，在5℃滴加先前得到的(4-氯甲基-2-异丙基苯氧基)三异丙基硅烷的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液，搅拌3小时。将反应液注入冰水中，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷/醋酸乙酯＝9/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(481mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.08(18H，d)，1.09(6H，d)，1.21-1.34(3H，m)，3.36(1H，m)，5.33(2H，s)，6.70(1H，s)，7.06(1H，d)，7.26(3H，m)，7.38(1H，d)，7.66(1H，d)，8.15(1H，d)。
以参考例60的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表10中表示合成的化合物，在表11中表示数据。
化学式37
Figure A200780030626D00511
表10
 
参考例 R1 R2 R4 R5 R7 R8 R13 Y J
61 H i-Pr H H H H Bn C 4-COOMe
62 H i-Pr H Me H H TIPS C 4-NO2
63 H i-Pr H Et H H TIPS C 4-NO2
64 H i-Pr H CF3 H H TIPS C 4-NO2
65 H i-Pr H H Br H TIPS C 4-NPht
66 H i-Pr H H H Cl TIPS C 4-NO2
67 H i-Pr H H H Me TIPS C 4-NO2
68 H i-Pr H CF3 H Me TIPS C 4-NO2
69 H c-Pen H H H Me TIPS C 4-NO2
70 H Me Me H H Me TIPS C 4-NO2
71 H i-Pr H H H H TIPS C 5-NO2
72 H i-Pr H Me H H TIPS C 5-NO2
73 H i-Pr H H H Me TIPS C 5-NO2
74 H i-Pr H - H H TIPS N 4-NO2
表11
 
参考例 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
61 1.19(6H，d)，3.38(1H，m)，3.99(3H，s)，5.04(2H，s)，5.30(2H，s)，6.80(2H，s)，7.08(1H，s)，7.16(1H，d)，7.20-7.26(2H，m)，7.30-7.42(5H，m)，7.52(1H，d)，7.91(1H，d)。                                                                 
62 1.07(18H，d)，1.14(6H，d)，1.26(3H，m)，2.48(3H，s)，3.32(1H，m)，5.29(2H，s)，6.42(1H，dd)，6.62(1H，d)，6.94(1H，d)，7.10(1H，s)，7.15(1H，dd)，7.54(1H，d)，8.10(1H，d)。                                                                   
63 1.09(18H，d)，1.13(6H，d)，1.25(3H，m)，1.26(3H，t)，1.38(3H，t)，2.79(2H，q)，3.32(1H，m)，5.30(2H，s)，6.35(1H，s)，6.42(1H，dd)，6.62(1H，d)，6.91(1H，d)，7.12-7.17(2H，m)，7.53(1H，d)，8.10(1H，d)。                                   
64 1.07(18H，d)，1.13(6H，d)，1.28(3H，m)，3.34(1H，m)，5.46(2H.s)，6.58(1H，dd)，6.65(1H，d)，6.98(1H，d)，7.24(1H，d)，7.36(1H，t)，7.61(1H，d)，7.75(1H，s)，8.18(1H，d)。                                                                   
65 1.09(18H，d)，1.18(6H，d)，1.25-1.30(3H，m)，3.35(1H，m)，5.19(2H，s)，6.26(1H，d)，6.70(1H，s)，6.71(1H，d)，7.07-7.09(2H，m)，7.23(1H，d)，7.56(1H，s)，7.79-7.82(2H，m)，7.97-8.00(2H，m)。                                           
66 1.08(18H，d)，1.15(6H，d)，1.28(3H，m)，3.34(1H，m)，5.72(2H，s)，6.63-6.70(2H，m)，6.99(1H，d)，7.20(1H，d)，7.33(2H，s)，8.05(1H，d)。              
67 1.08(18H，d)，1.13(6H，d)，1.26(3H，m)，2.63(3H，s)，3.33(1H，m)，5.55(2H，s)，6.42(1H，dd)，6.65(1H，d)，6.86(1H，d)，6.94(1H，d)，7.32(2H，dd)，8.04(1H，d)。
 
68 1.07(18H，d)，1.13(6H，d)，1.28(3H，m)，2.58(3H，s)，3.34(1H，m)，5.65(2H.s)，6.24(1H，dd)，6.60(1H，d)，6.98(1H，d)，7.09(1H，d)，7.15(1H，d)，7.83(1H，s)，8.08(1H，d)。                                                                  
69 1.10(18H，d)，1.28(3H，m)，1.36-2.14(8H，m)，2.62(3H，s)，3.36(1H，m)，5.53(2H，s)，6.44(1H，dd)，6.66(1H，d)，6.82(1H，d)，6.93(1H，d)，7.30(1H，d)，7.33(1H，d)，8.04(1H，d)。                                                         
70 1.08(18H，d)，1.25(3H，m)，2.15(6H，s)，2.60(3H，s)，5.47(2H，s)，6.49(2H，s)，6.91(1H，d)，7.26(1H，d)，7.31(1H，d)，8.01(1H，d)。                           
71 1.09(18H，d)，1.15(6H，m)，1.29(3H，m)，3.34(1H，m)，5.65(2H，s)，6.70(3H，m)，7.02(1H，s)，7.33-7.36(2H，m)，8.09(1H，dd)，8.61(1H，d)。                 
72 1.06(18H，d)，1.14(6H，m)，1.26(3H，m)，2.41(3H，s)，3.32(1H，m)，5.26(2H，s)，6.45(1H，dd)，6.48(1H，s)，6.63(1H，d)，6.93(1H，d)，7.25(1H，d)，8.02(1H，dd)，8.50(1H，d)。                                                                   
73 1.09(18H，d)，1.12(6H，m)，1.28(3H，m)，2.61(3H，s)，3.33(1H，m)，5.53(2H，s)，6.45(1H，dd)，6.66(1H，d)，6.71(1H，d)，7.19(1H，d)，7.81(1H，s)，8.44(1H，s)。
74 1.07(18H，d)，1.11(6H，d)，1.32(3H，m)，3.34(1H，m)，5.60(2H，s)，6.68(1H，d)，6.82(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.43(1H，t)，7.69(1H，d)，8.13(1H，m)，8.66(1H，s)。
参考例75
1-(3-溴-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉
将(3-溴-4-三异丙基硅烷氧基苯基)甲醇(497mg)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，滴加亚硫酰氯(151μL)，室温搅拌2小时。减压浓缩反应液，得到(2-溴-4-氯甲基苯氧基)三异丙基硅烷。
将2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉(221mg)溶解在丙酮(10mL)中，加入碳酸钾(239mg)和碘化钠(10mg)后，滴加先前得到的(2-溴-4-氯甲基苯氧基)三异丙基硅烷(522mg)的丙酮溶液(5.0mL)，加热回流14小时。过滤反应液、减压浓缩滤液。将水加入得到的残渣中，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(312mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.11(18H，d)，1.20(3H，d)，1.27(3H，m)，2.32(3H，s)，2.98(1H，m)，3.66-3.79(2H，m)，4.35(1H，d)，4.45(1H，d)，6.82(1H，d)，6.96(1H，d)，7.04(1H，dd)，7.45-7.49(2H，m)。
以参考例75的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表12中表示合成的化合物，在表13中表示数据。
化学式38
Figure A200780030626D00521
表12
Figure A200780030626D00531
表13
 
参考例 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
76 1.23(3H，d)，2.19(3H，s)，2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，3.04(1H，m)，3.76-3.86(5H，m)，4.36(1H，d)，4.57(1H，d)，6.68(1H，d)，6.91(1H，d)，7.18(1H，d)，7.41(1H，d)。 
77 1.15(18H，d)，1.25(3H，d)，1.39(3H，m)，2.22(3H，s)，3.07(1H，m)，3.78-3.92(2H，m)，4.81(1H，d)，5.04(1H，d)，6.82(1H，d)，6.91(1H，d)，7.38(1H，d)，7.43(1H，d)，7.48-7.58(2H，m)，7.90-7.96(1H，m)，8.32-8.38(1H，m)。                            
78 1.11(18H，d)，1.20(3H，d)，1.27(3H，m)，2.31(3H，s)，2.96(1H，m)，3.64-3.78(2H，m)，4.34(1H，d)，4.44(1H，d)，6.80(1H，d)，6.87(1H，d)，7.05(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.49(1H，s)。                                                         
79 1.09(18H，d)，1.19(3H，d)，1.23-1.34(3H，m)，2.21(3H，s)，2.35(3H，s)，6.70(1H，d)，6.89(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.00(1H，d)，7.44(1H，d)。                         
80 0.89(3H，t)，1.10(18H，d)，1.19(3H，d)，1.22-1.34(3H，m)，1.48-1.65(2H，m)，2.35(3H，s)，2.54(2H，t)，2.96(1H，m)，3.64-3.78(2H，m)，4.41(2H，s)，6.69(1H，d)，6.89(1H，brd)，6.95(1H，d)，6.98(1H，brs)，7.45(1H，d)。           
81 1.05-1.36(33H，m)，3.34(1H，m)，3.73(1H，m)，3.85(1H，m)，4.04(1H，d)，4.43(1H，d)，6.61(1H，d)，6.69(1H，d)，6.91(1H，dd)，7.09-7.13(2H，m)，7.42(1H，d)。
82 1.14(6H，d)，1.20(3H，d)，1.30(3H，m)，2.36(3H，s)，2.96(1H，m)，3.33(1H，m)，3.64-3.73(2H，m)，3.81(3H，s)，4.42(2H，m)，6.69(1H，d)，6.88(1H，dd)，6.96(1H，d)，7.03(1H，d)，7.46(1H，d)。                                                       
83 1.10(18H，d)，1.14(6H，d)，1.24(3H，d)，1.30(3H，m)，2.36(3H，s)，2.96(1H，m)，3.33(1H，m)，3.64-3.73(2H，m)，4.42(2H，m)，6.69(1H，d)，6.88(1H，dd)，6.96(1H，d)，7.03(1H，d)，7.46(1H，d)。                                            
84 0.85(3H，t)，1.07-1.12(24H，m)，1.22-1.32(3H，m)，1.50-1.57(2H，m)，2.36(3H，s)，3.00(1H，m)，3.31(1H，m)，3.51-3.61(2H，m)，4.37(2H，q)，6.67(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.94-6.97(2H，m)，7.46(1H，d)。                                  
85 0.74-0.85(3H，m)，1.05-1.15(21H，m)，1.19(3H，d)，1.24-1.32(3H，m)，1.40-1.70(2H，m)，2.32-2.38(3H，m)，2.90-3.02(1H，m)，3.06-3.20(1H，m)，3.62-3.78(2H，m)，4.34-4.48(2H，m)，6.79(1H，brd)，6.86(1H，dd)，6.92-7.00(2H，m)，7.46(1H，brd)。                                                  
 
86 1.09(18H，d)，1.20(3H，d)，1.30(3H，m)，2.31(3H，s)，2.98(1H，dd)，3.65-3.78(2H，m)，4.36(1H，d)，4.48(1H，d)，6.83(1H，d)，6.96(1H，d)，7.26(1H，dd)，7.46-7.48(2H，m)。                                                          
87 1.08(18H，d)，1.19(3H，d)，1.18-1.30(3H，m)，1.37(3H，t)，2.34(3H，s)，2.96(1H，m)，3.64-3.80(2H，m)，3.91(2H，q)，4.37(1H，d)，4.44(1H，d)，6.66(1H，dd)，6.73(1H，d)，6.79(1H，d)，6.95(1H，d)，7.45(1H，d)。                            
参考例88
(4-氟苯基)-[2-甲氧基-5-(7-甲基-4-硝基-1H-吲哚啉-1-基甲基)苯基]甲酮
将7-甲基-4-硝基-1H-吲哚啉(300mg)溶解在甲苯(5.0mL)中，加入碳酸钾(349mg)、碘化钠(20mg)、(5-溴甲基-2-甲氧基苯基)-(4-氟苯基)甲酮(653mg)，加热回流6小时。将反应液返回室温过滤后，减压浓缩滤液。将醋酸乙酯和水加入得到的残渣中，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以柱色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝10/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(352mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.37(3H，s)，3.40-3.50(4H，m)，3.71(3H，s)，4.45(2H，s)，6.95(2H，d)，7.09(2H，t)，7.29(1H，d)，7.41(1H，dd)，7.46(1H，d)，7.80(2H，dd)。
参考例89
(4-氟苯基)-[2-甲氧基-5-(2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉-1-基甲基)苯基]甲酮
将2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉(10.0g)溶解在乙腈(200mL)中，加入碳酸铯(20.4g)、碘化钠(779mg)、(5-溴甲基-2-甲氧基苯基)-(4-氟苯基)甲酮(20.2g)，加热回流6小时。将反应液返回室温且过滤后，减压浓缩滤液。将醋酸乙酯和水加入得到的残渣中，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以柱色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝10/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(21.5g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(3H，d)，2.32(3H，s)，2.97(1H，m)，3.70-3.76(5H，m)，4.41(1H，d)，4.51(1H，d)，6.93(2H，m)，7.07(2H，t)，7.25(2H，t)，7.38(1H，d)，7.45(1H，d)，7.78(2H，dd)。
参考例90
1-[3-(4-氟苄基)-4-甲氧基苄基]-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉
将(4-氟苯基)-[2-甲氧基-5-(2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉-1-基甲基)苯基]甲酮(262mg)溶解在二氯甲烷(1.6mL)中，加入三氟醋酸(0.8mL)和三乙基硅烷(337μL)，室温搅拌15小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣溶解在醋酸乙酯中。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂后，以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝5/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(187mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.18(3H，d)，2.29(3H，s)，2.95(1H，dd)，3.62-3.68(2H，m)，3.80(3H，s)，3.90(2H，s)，4.36(1H，d)，4.46(1H，d)，6.79(1H，d)，6.84(1H，d)，6.88-6.92(3H，m)，7.03-7.07(3H，m)，7.44(1H，d)。
参考例91
[5-(7-甲基-4-硝基-1H-吲哚啉-1-基甲基)-2-羟基苯基]-(4-氟苯基)甲酮
将(4-氟苯基)-[2-甲氧基-5-(7-甲基-4-硝基-1H-吲哚啉-1-基甲基)苯基]甲酮(498mg)溶解在二氯甲烷(10.0mL)中，在0℃滴加1mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液(4.7mL)，室温搅拌3小时。在反应液中加入1mol/L盐酸、室温搅拌16小时后，以二氯甲烷萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以柱色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(441mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.35(3H，s)，3.39-3.49(4H，m)，4.41(2H，s)，6.95(1H，d)，7.08(1H，d)，7.14(2H，t)，7.43-7.50(3H，m)，7.63(2H，dd)，11.82(1H，s)。
以参考例91的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表14中表示合成的化合物和数据。
化学式39
Figure A200780030626D00551
表14
 
参考例 R2 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
92 4-F-Bz 1.21(3H，d)，2.28(3H，s)，2.96(1H，m)，3.64-3.72(2H，m)，4.44(2H，dd)，6.92(1H，d)，7.05-7.13(3H，m)，7.41-7.47(3H，m)，7.57(2H，m)，11.80(1H，s)。                                                       
93 4-F-Bn 1.18(3H，d)，2.31(3H，s)，2.95(1H，dd)，3.64-3.72(2H，m)，3.90(2H，s)，4.40(2H，dd)，4.48(1H，s)，6.72(1H，d)，6.90-6.96(4H，m)，7.00(1H，dd)，7.07-7.11(2H，m)，7.45(1H，d)。                              
参考例94
1-[3-(4-氟苄基)-4-三异丙基硅烷氧基苄基]-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉
将1-[3-(4-氟苄基)-4-羟基苄基]-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉(117mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入三异丙基甲硅烷基氯化物(73.9μL)、咪唑(39.2mg)，室温搅拌48小时。将反应液注入冰水中，以正己烷萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(126mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.06(18H，d)，1.16(3H，d)，1.23-1.31(3H，m)，2.28(3H，s)，2.90-2.95(1H，m)，3.59-3.70(2H，m)，3.90(2H，s)，4.31(1H，d)，4.43(1H，d)，6.73-6.78(2H，m)，6.88-6.95(4H，m)，7.00-7.04(2H，m)，7.43(1H，d)。
参考例95
1-(3-溴-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚
将1-(3-溴-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚啉(300mg)溶解在1，4-二噁烷(10mL)中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(140mg)，在60℃搅拌1小时。减压浓缩反应液后，将得到的残渣溶解在醋酸乙酯中，以饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷/醋酸乙酯＝3/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(277mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.08(18H，d)，1.25(3H，m)，2.39(3H，s)，2.57(3H，s)，5.47(2H，s)，6.41(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.85(1H，d)，7.10(1H，d)，7.16(1H，d)，7.98(1H，d)。
以参考例95的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表15中表示合成的化合物，在表16中表示数据。
化学式40
表15
Figure A200780030626D00562
表16
 
参考例 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
96 2.22(3H，s)，2.32(3H，s)，2.40(3H，s)，2.49(3H，s)，3.73(3H，s)，5.44(2H，s)，5.80(1H，d)，6.48(1H，d)，6.84(1H，d)，7.21(1H，s)，8.00(1H，d)。                     
 
97 1.10(18H，d)，1.35(3H，m)，2.42(3H，s)，2.45(3H，s)，5.92(2H，brs)，6.03(1H，d)，6.63(1H，d)，6.85(1H，d)，7.20-7.30(1H，m)，7.59(1H，m)，7.65(1H，m)，7.97(1H，d)，8.02(1H，d)，8.39(1H，brd)。                                            
98 1.09(18H，d)，1.27(3H，m)，2.41(3H，d)，2.57(3H，s)，5.49(2H，s)，6.41(1H，dd)，6.70(1H，d)，6.87(1H，d)，7.05(1H，d)，7.18(1H，d)，8.00(1H，d)。               
99 1.07(18H，d)，1.20-1.32(3H，m)，2.16(3H，s)，2.42(3H，s)，2.60(3H，s)，5.48(2H，s)，6.38(1H，dd)，6.65-6.67(2H，m)，6.86(1H，d)，7.17(1H，s)，8.00(1H，d)。
100 0.87(3H，t)，1.07(18H，d)，1.24(3H，m)，1.48-1.60(2H，m)，2.43(3H，s)，2.50(2H，t)，2.59(3H，s)，5.48(2H，s)，6.35(1H，dd)，6.64(1H，d)，6.66(1H，d)，6.85(1H，d)，7.17(1H，brs)，8.00(1H，d)。                                          
101 1.05(18H，d)，1.13(6H，d)，1.18-1.26(3H，m)，2.29(3H，s)，2.34(3H，s)，3.31(1H，m)，5.25(2H，s)，6.36(1H，dd)，6.59(1H，d)，6.94(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.45(1H，dd)，7.68(1H，dd)。                                                        
102 1.12(6H，d)，2.43(3H，s)，2.59(3H，s)，3.32(1H，m)，3.77(3H，s)，5.51(2H，s)，6.35(1H，d)，6.68(1H，d)，6.81-6.86(2H，m)，7.19(1H，s)，7.99(1H，d)。                
103 1.07(18H，d)，1.12(6H，d)，1.25(3H，m)，2.43(3H，s)，2.59(3H，s)，3.32(1H，m)，5.49(2H，s)，6.26(1H，d)，6.62(1H，d)，6.81-6.86(2H，m)，7.17(1H，s)，7.98(1H，d)。                                                                      
104 1.07(18H，d)，1.11(6H，d)，1.26(3H，m)，1.38(3H，t)，2.59(3H，s)，2.73(2H，q)，3.32(1H，m)，5.50(2H，s)，6.23(1H，dd)，6.61(1H，d)，6.79(1H，d)，6.86(1H，d)，7.20(1H，s)，8.00(1H，d)。                                                     
105 0.77(3H，t)，1.04-1.16(21H，m)，1.26(3H，m)，1.34-1.70(2H，m)，2.43(3H，s)，2.59(3H，s)，3.14-3.20(1H，m)，5.49(2H，s)，6.28(1H，dd)，6.63(1H，d)，6.71(1H，d)，6.85(1H，d)，7.17(1H，brs)，7.99(1H，d)。                          
106 1.12(18H，d)，1.29(3H，m)，2.43(3H，s)，2.61(3H，s)，5.55(2H，s)，6.56(1H，dd)，6.78(1H，d)，6.90(1H，d)，7.21(1H，s)，7.24(1H，d)8.02(1H，d)。                 
107 2.61(3H，s)，5.54(2H，s)，6.77(1H，d)，6.95(3H，t)，7.05(1H，d)，7.17(1H，dd)，7.23-7.36(4H，m)，8.05(1H，d)，11.81(1H，s)。                                  
108 2.37(3H，s)，2.58(3H，s)，5.49(2H，s)，6.62(1H，brs)，6.86-6.94(3H，m)，7.03-7.32(3H，m)，8.00(1H，d)，11.78(1H，s)。                                     
109 1.03(18H，d)，1.20-1.27(3H，m)，2.38(3H，s)，2.54(3H，s)，3.87(2H，s)，5.42(2H，s)，6.40-6.42(2H，m)，6.69(1H，d)，6.82-6.91(3H，m)，6.96-7.00(2H，m)，7.13(1H，s)，7.98(1H，s)。                                        
110 1.06(18H，d)，1.22(3H，m)，1.33(3H，t)，2.42(3H，s)，2.57(3H，s)，3.82(2H，q)，5.49(2H，s)，6.15(1H，dd)，6.30(1H，d)，6.75(1H，d)，6.85(1H，d)，7.17(1H，s)，7.99(1H，d)。                                                                  
参考例111
2，7-二甲基-4-硝基-1-[3-苯基-4-三异丙基硅烷氧基苄基]-1H-吲哚
将1-[3-溴-4-三异丙基硅烷氧基苄基]-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚(200mg)、四(三苯基膦)钯(0)(21.4mg)、苯基硼酸(55.1mg)、磷酸钾(239mg)溶解在二乙氧基乙烷(3.0mL)和乙醇(1.0mL)的混合液中，在80℃搅拌24小时。将反应液返回室温后，以硅藻土填料过滤，减压浓缩滤液。在醋酸乙酯中溶解得到的残渣，以水、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝5/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(95.4mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：0.91(18H，d)，1.03-1.11(3H，m)，2.45(3H，s)，2.63(3H，s)，5.55(2H，s)，6.46(1H，dd)，6.79(1H，d)，6.87(1H，d)，6.91(1H，d)，7.18-7.45(6H，m)，7.99(1H，d)。
以参考例111的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表17中表示合成的化合物和数据。
化学式41
Figure A200780030626D00581
表17
 
参考例 R2 R13 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
112 3-Py H 2.46(3H，s)，2.65(3H，s)，5.31(1H，s)，5.58(2H，s)，6.62(1H，dd)，6.84-6.90(3H，m)，7.20(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.77(1H，dt)，8.01(1H，d)，8.60(1H，dd)，8.70(1H，d)。                              
113 Sty H 2.46(3H，s)，2.63(3H，s)，5.55(2H，s)，6.42(1H，d)，6.72(1H，d)，6.88(1H，d)，7.02(1H，d)，7.09(1H，s)，7.21-7.37(5H，m)，7.50(2H，d)，8.02(1H，d)。                                           
参考例114
1-(3-异丙基-4-苄氧基苯甲酰基)-7-甲基-4-硝基-1H-吲哚
将4-苄氧基-3-异丙基苯甲酸(552mg)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，滴加草酰二氯(151μL)，室温搅拌2小时。减压浓缩反应液，得到4-苄氧基-3-异丙基苯甲酰氯。
将60％氢化钠(81.7mg)混悬在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，在5℃滴加7-甲基-4-硝基-1H-吲哚(300mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液，搅拌1小时。在5℃滴加4-苄氧基-3-异丙基苯甲酰氯(590mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液，搅拌3小时。将反应液注入冰水中，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝19/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(646mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.27(6H，d)，2.54(3H，s)，3.45(1H，m)，5.22(2H，s)，7.03(1H，s)，7.25(1H，d)，7.35-7.50(7H，m)，7.77(1H，dd)，7.88(1H，d)，8.20(1H，d)。
参考例115
3-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-7-硝基-1H-吲哚
将7-硝基-1H-吲哚(300mg)溶解在二氯甲烷(5.0mL)中，室温加入3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苯甲醛(652mg)的二氯甲烷(5.0mL)溶液。再在0℃滴加三氟醋酸(206μL)、三乙基硅烷(887μL)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，搅拌2小时。以1mol/L氢氧化钠水溶液中和反应液后，以二氯甲烷萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝19/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(175mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.14(18H，d)，1.18(6H，d)，1.31(3H，m)，3.35(1H，m)，4.07(2H，s)，6.69(1H，d)，6.87(1H，dd)，7.09-7.17(2H，m)，7.84(1H，d)，8.15(1H，d)，9.73(1H，brs)。
参考例116
1-(3-溴-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-2.7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺
将1-(3-溴-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚(273mg)溶解在醋酸(15mL)中，加入蒸馏水(93μL)、铁(287mg)，在60℃加热搅拌6小时。将反应液返回室温后，使用硅藻土过滤。在滤液中加入醋酸乙酯，以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷/醋酸乙酯＝3/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(165mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.09(18H，d)，1.27(3H，m)，2.30(3H，d)，2.42(3H，s)，5.30(brs)，5.42(2H，s)，6.24(1H，d)，6.31(1H，d)，6.48(1H，dd)，6.64(1H，d)，6.73(1H，d)，7.16(1H，d)。
以参考例116的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表18中表示合成的化合物和数据。
化学式42
Figure A200780030626D00591
表18
Figure A200780030626D00592
参考例120
6-溴-1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-1H-吲哚-4-基胺
将6-溴-1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-4-硝基-1H-吲哚(144mg)溶解在乙醇(2.0mL)中，加入肼一水合物(22μL)，在70℃搅拌1小时。将反应液返回室温后，加入醋酸乙酯和水、以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，得到标题化合物(153mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.08(18H，d)，1.16(6H，d)，1.20-1.31(3H，m)，3.33(1H，m)，3.96(2H，brs)，5.12(2H，s)，6.37(1H，dd)，6.51(1H，s)，6.65-6.68(2H，m)，6.93-6.95(2H，m)，7.03(1H，d)，7.56(1H，s)，7.79-7.82(2H，m)，7.97-8.00(2H，m)。
参考例121
2，7-二甲基-1-(3-三氟甲基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-1H-吲哚-4-基胺
将2，7-二甲基-4-硝基-1-(3-三氟甲基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-1H-吲哚(311mg)溶解在四氢呋喃(5.0mL)和乙醇(5.0mL)的混合液中，加入10％钯碳(93.3mg)，在氢气氛中，室温搅拌3小时。过滤催化剂，减压下浓缩滤液。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(257mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.11(18H，d)，1.29(3H，m)，2.33(3H，s)，2.44(3H，s)，3.78(2H，brs)，5.48(2H，s)，6.27(1H，d)，6.33(1H，d)，6.62(1H，d)，6.66(1H，d)，6.75(1H，d)。
以参考例121的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表19中表示合成的化合物，在表20和表21中表示数据。
化学式43
Figure A200780030626D00601
表19
 
参考例 R1 R2 R4 R5 R6 R8 R13 A -X-Y-Z- NH2
122 Me Me H Me H Me Me CH2 -N-C＝C- a
123 H Me H Me H Me TIPS CH2 -N-C＝C- a
124 H n-Pr H Me H Me TIPS CH2 -N-C＝C- a
125 H i-Pr H H H H TIPS CH2 -N-C＝C- a
126 H i-Pr H Me H H TIPS CH2 -N-C＝C- a
127 H i-Pr H Et H H TIPS CH2 -N-C＝C- a
128 H i-Pr H CF3 H H TIPS CH2 -N-C＝C- a
129 H i-Pr H H H Me TIPS CH2 -N-C＝C- a
130 H i-Pr H Me Me H TIPS CH2 -N-C＝C- a
131 H i-Pr H Me H Me TIPS CH2 -N-C＝C- a
132 H i-Pr H Me H Me Me CH2 -N-C＝C- a
133 H i-Pr H Et H Me TIPS CH2 -N-C＝C- a
 
134 H i-Pr H CF3 H Me TIPS CH2 -N-C＝C- a
135 H s-Bu H Me H Me TIPS CH2 -N-C＝C- a
136 H Ph H Me H Me TIPS CH2 -N-C＝C- a
137 H 3-Py H Me H Me H CH2 -N-C＝C- a
138 H 4-F-Bz H H H Me H CH2 -N-C＝C- a
139 H 4-F-Bz H Me H Me H CH2 -N-C＝C- a
140 H 4-F-Bn H Me H Me TIPS CH2 -N-C＝C- a
141 H OEt H Me H Me TIPS CH2 -N-C＝C- a
142 H Me Me H H Me TIPS CH2 -N-C＝C- a
143 H i-Pr H H H H TIPS CH2 -N-C＝C- b
144 H i-Pr H Me H H TIPS CH2 -N-C＝C- b
145 H i-Pr H H H Me TIPS CH2 -N-C＝C- b
146 H i-Pr H Me H Me TIPS CH2 -N-CH-CH- a
147 H i-Pr H - H H TIPS CH2 -N-N＝C- a
148 H i-Pr H H H H TIPS CH2 -C＝C-N- a
149 H i-Pr H H H Me H CO -N-C＝C- a
表20
 
参考例 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
122 2.21(3H，s)，2.30(6H，s)，2.33(3H，s)，3.72(3H，s)，5.38(2H，s)，5.93(1H，d)，6.26(1H，s)，6.30(1H，d)，6.47(1H，d)，6.61(1H，d)。                          
123 1.07(18H，d)，1.19-1.28(3H，m)，2.16(3H，s)，2.31(3H，s)，2.44(3H，s)，3.75(1H，s)，5.41(2H，s)，6.23(1H，d)，6.30(1H，d)，6.44(1H，dd)，6.62-6.65(2H，m)，6.71(1H，d)。                                                                   
124 0.89(3H，t)，1.07(18H，d)，1.24(3H，m)，1.48-1.60(2H，m)，2.31(3H，s)，2.44(3H，s)，2.51(2H，t)，5.41(2H，s)，6.22(1H，brs)，6.29(1H，d)，6.40(1H，dd)，6.63(1H，d)，6.64(1H，d)，6.73(1H，d)。                                              
125 1.07(18H，d)，1.15(6H，d)，1.24(3H，m)，3.33(1H，m)，5.19(2H，s)，6.39(1H，d)，6.41(1H，d)，6.64(1H，d)，6.70(1H，dd)，6.81(1H，d)，6.98-7.02(2H，m)，7.05(1H，d)。                                                                  
126 1.09(18H，d)，1.16(6H，d)，1.27(3H，m)，3.33(1H，m)，3.49(1H，brs)，5.16(2H，s)，6.33(1H，d)，6.63-6.68(3H，m)，6.94(1H，d)，7.01(1H，d)，7.04(1H，s)，7.12(1H，d)。                                                                        
127 1.07(18H，d)，1.17(6H，d)，1.20-1.31(9H，m)，2.68(2H，q)，3.33(1H，m)，5.19(2H，s)，6.23(1H，s)，6.38(1H，d)，6.46(1H，dd)，6.59(1H，d)，6.74(2H，d)，6.93(1H，t)，6.98(1H，d)。                                                         
128 1.06(18H，d)，1.12(6H，d)，3.30(3H，m)，3.32(1H，m)，3.99(2H，brs)，5.31(2H，s)，6.40(1H，d)，6.60(1H，s)，6.70(1H，d)，6.91(1H，s)，6.99(1H，s)，7.06(1H，t)，7.23(1H，d)。                                                                    
129 1.08(18H，d)，1.15(6H，d)，1.26(3H，m)，2.48(3H，s)，3.33(1H，m)，3.81(2H，brs)，5.47(2H，s)，6.43(1H，d)，6.47(1H，dd)，6.62(1H，d)，6.69(1H，d)，6.94(1H，d)，6.96(1H，d)。                                                                    
130 1.07(18H，d)，1.17(6H，d)，1.20-1.32(3H，m)，2.23(3H，s)，2.51(3H，s)，3.33(1H，m)，4.05(2H，s)，5.13(2H，s)，6.29(1H，dd)，6.46(1H，dd)，6.59(1H，d)，6.70(1H，dd)，6.87(1H，dd)，7.01(1H，d)。                                           
131 1.07(18H，d)，1.13(6H，d)，1.25(3H，m)，2.32(3H，s)，2.44(3H，s)，3.32(1H，m)，5.42(2H，s)，6.22(1H，s)，6.29(1H，d)，6.59(1H，d)，6.62(1H，d)，6.89(1H，d)。 
 
132 1.07(18H，d)，1.13(6H，d)，1.25(3H，m)，2.32(3H，s)，2.44(3H，s)，3.32(1H，m)，5.42(2H，s)，6.22(1H，s)，6.29(1H，d)，6.59(1H，d)，6.62(1H，d)，6.89(1H，d)。 
133 1.06(18H，d)，1.14(6H，d)，1.21-1.32(6H，m)，2.44(3H，s)，2.64(2H，q)，3.32(1H，m)，3.76(2H，s)，5.43(2H，s)，6.24-6.31(3H，m)，6.58(1H，d)，6.63(1H，d)，6.87(1H，d)。                                                                  
134 1.07(18H，d)，1.11(6H，d)，3.30(3H，m)，2.40(3H，s)，3.32(1H，m)，3.89(2H，brs)，5.57(2H，s)，6.30(1H，dd)，6.35(1H，d)，6.58(1H，d)，6.57-6.59(2H，m)，6.95(1H，s)。                                                                        
135 0.80(3H，t)，1.12-1.14(21H，m)，1.24(3H，m)，1.36-1.70(2H，m)，2.32(3H，s)，2.44(3H，s)，3.04-3.18(1H，m)，3.74(2H，brs)，5.42(2H，s)，6.22(1H，brs)，6.26-6.34(2H，m)，6.59(1H，d)，6.63(1H，d)，6.82(1H，d)。                   
136 1.05(18H，d)，1.18-1.28(3H，m)，2.28(3H，s)，2.40(3H，s)，3.87(2H，s)，5.36(2H，s)，6.19(1H，d)，6.29(1H，d)，6.45(1H，dd)，6.56(1H，d)，6.61(1H，d)，6.66(1H，d)，6.88-6.93(2H，m)，7.00-7.03(2H，m)。                                  
137 2.34(3H，s)，2.47(3H，s)，5.49(2H，s)，6.24(1H，s)，6.30(1H，d)，6.62-6.65(2H，m)，6.78(1H，d)，6.89(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.80(1H，dd)，8.55(1H，dd)，8.71(1H，d)。  
表21
 
参考例 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
138 2.39(3H，s)，3.82(2H，brs)，5.44(2H，s)，6.35(1H，s)，6.35(1H，d)，6.71-6.85(2H，m)，6.89(1H，d)，6.96-7.04(3H，m)，7.24-7.30(4H，m)。                            
139 2.27(3H，s)，2.41(3H，s)，3.86(2H，brs)，5.42(2H，s)，6.14(1H，s)，6.34(1H，d)，6.60-6.65(3H，m)，6.97-7.04(3H，m)，7.03-7.21(3H，m)，11.86(1H，s)。            
140 1.05(18H，d)，1.18-1.28(3H，m)，2.28(3H，s)，2.40(3H，s)，3.87(2H，s)，5.36(2H，s)，6.19(1H，d)，6.29(1H，d)，6.45(1H，dd)，6.56(1H，d)，6.61(1H，d)，6.66(1H，d)，6.88-6.93(2H，m)，7.00-7.03(2H，m)。                                  
141 1.05(18H，d)，1.22(3H，m)，1.33(3H，t)，2.31(3H，s)，2.41(3H，s)，3.84(2H，q)，5.41(2H，s)，6.18-6.24(2H，m)，6.29(1H，d)，6.39(1H，d)，6.63(1H，d)，6.7(1H，d)。
142 1.07(18H，d)，1.25(3H，m)，2.15(6H，s)，2.44(3H，s)，5.40(2H，s)，6.30(1H，d)，6.41(1H，d)，6.56(2H，s)，6.67(1H，d)，6.94(1H，d)。                           
143 1.09(18H，d)，1.16(6H，d)，1.27(3H，m)，3.33(1H，m)，3.49(1H，brs)，5.16(2H，s)，6.33(1H，d)，6.63-6.68(3H，m)，6.94(1H，d)，7.01(1H，d)，7.04(1H，s)，7.12(1H，d)。                                                                        
144 1.07(18H，d)，1.15(6H，d)，1.25(3H，m)，2.33(3H，s)，3.32(1H，m)，3.46(1H，brs)，5.15(2H，s)，6.12(1H，s)，6.44(1H，dd)，6.55-6.60(2H，m)，6.87(1H，d)，6.98(1H，d)，7.03(1H，d)。                                                           
145 1.07(18H，d)，1.14(6H，d)，1.25(3H，m)，2.46(3H，s)，3.32(1H，m)，5.41(2H，s)，6.32(1H，d)，6.36(1H，s)，6.43(1H，dd)，6.62(1H，d)，6.78(1H，d)，6.90(1H，d)，6.95(1H，m)。                                                                  
146 1.06(18H，d)，1.14-1，17(9H，m)，1.28(3H，m)，2.22(3H，s)，2.28(1H，dd)，3.04(1H，dd)，3.30-3.73(3H，m)，3.58-3.64(1H，m)，4.28(1H，d)，4.42(1H，d)，6.11(1H，d)，6.69(1H，t)，6.95(1H，dd)，7.11(1H，d)。                            
147 1.08(18H，d)，1.15(6H，d)，3.32(3H，m)，4.12(2H，brs)，5.45(2H，s)，6.32(1H，d)，6.65(1H，d)，6.77-6.82(2H，m)，7.11-7.15(2H，m)，7.96(1H，s)。                   
148 1.10(18H，d)，1.18(6H，d)，1.30(3H，m)，3.34(1H，m)，4.00(2H，s)，6.57(1H，d)，6.66(1H，d)，6.79(1H，d)，6.88(1H，dd)，6.93(1H，t)，7.09(1H，d)，7.14(1H，d)，7.80(1H，brs)。                                                                
 
149 1.28(6H，d)，2.34(3H，s)，3.26(1H，m)，6.54(1H，d)，6.58(1H，d)，6.82(1H，d)，6.97(1H，d)，7.18(1H，d)，7.64(1H，dd)，7.84(1H，d)。                         
参考例150
1-(4-羟基-3-苯乙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺
使用1-(4-羟基-3-苯乙烯基苄基)-2，7-二甲基-4-硝基-1H-吲哚代替2，7-二甲基-4-硝基-1-(3-三氟甲基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-1H-吲哚，采用与参考例121同样的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：2.26(3H，s)，2.41(3H，s)，2.85(4H，s)，5.37(2H，s)，6.22(1H，s)，6.31(1H，d)，6.37(1H，dd)，6.52(1H，d)，6.63(1H，m)，6.67(1H，d)，7.12-7.14(2H，m)，7.18(1H，m)，7.23-7.27(2H，m)。
参考例151
1-(4-苄氧基-3-异丙基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸
将1-(4-苄氧基-3-异丙基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(300mg)溶解在1，4-二噁烷(1.0mL)和甲醇(1.0mL)的混合液中，加入5mol/L氢氧化钠水溶液(218μL)，在80℃搅拌5小时。将反应液返回室温，减压浓缩后，将得到的残渣溶解在水中。以1mol/L盐酸成为酸性后，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，以二乙醚/正己烷将得到的残渣结晶化，得到标题化合物(256mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.13(6H，d)，3.26(1H，m)，5.07(2H，s)，5.40(2H，s)，6.96(2H，s)，6.98(1H，d)，7.18-7.22(2H，m)，7.31-7.44(5H，m)，7.65(1H，d)，7.72(1H，d)，7.79(1H，d)，12.64(1H，brs)。
参考例152
N-[2，7-二甲基-1-(3-三氟甲基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-1H-吲哚-4-基]草氨酸 乙酯
将2，7-二甲基-1-(3-三氟甲基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-1H-吲哚-4-基胺(304mg)溶解在草酸二乙酯(3.0mL)中，在100℃搅拌3小时。将反应液返回室温，减压浓缩。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(276mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.06(18H，d)，1.28(3H，m)，1.45(3H，s)，2.33(3H，s)，2.49(3H，s)，4.44(2H，q)，5.48(2H，s)，6.35(1H，s)，6.56(1H，dd)，6.73(1H，d)，6.84(1H，d)，7.22(1H，d)，7.75(1H，d)，9.07(1H，s)。
以参考例152的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表22中表示合成的化合物，在表23和表24中表示数据。
化学式44
Figure A200780030626D00641
表22
 
参考例 R2 R4 R5 R6 R7 R8 -X-Y-Z- NHCOCOOEt
153 Me H Me H H Me -N-C＝C- a
154 n-Pr H Me H H Me -N-C＝C- a
155 i-Pr H H H H H -N-C＝C- a
156 i-Pr H Me H H H -N-C＝C- a
157 i-Pr H Et H H H -N-C＝C- a
158 i-Pr H CF3 H H H -N-C＝C- a
159 i-Pr H H H Br H -N-C＝C- a
160 i-Pr H H H H Cl -N-C＝C- a
161 i-Pr H H H H Me -N-C＝C- a
162 i-Pr H Me Me H H -N-C＝C- a
163 i-Pr H Me H H Me -N-C＝C- a
164 s-Bu H Me H H Me -N-C＝C- a
165 4-F-Bn H Me H H Me -N-C＝C- a
166 OEt H Me H H Me -N-C＝C- a
167 Me Me H H H Me -N-C＝C- a
168 i-Pr H H H H H -N-C＝C- b
169 i-Pr H Me H H H -N-C＝C- b
170 i-Pr H H H H Me -N-C＝C- b
171 i-Pr H Me H H Me -N-CH-CH- a
172 i-Pr H - H H H -N-N＝C- a
表23
 
参考例 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
153 1.07(18H，d)，1.19-1.29(3H，m)，1.46(3H，t)，2.16(3H，s)，2.35(3H，s)，2.51(3H，s)，4.45(2H，q)，5.44(2H，s)，6.33(1H，s)，6.40(1H，dd)，6.64-6.68(2H，m)，6.83(1H，d)，7.76(1H，d)，9.09(1H，s)。                                               
154 0.88(3H，t)，1.06(18H，d)，1.25(3H，m)，1.45(3H，t)，1.49-1.60(2H，m)，2.35(3H，s)，2.46-2.54(5H，m)，4.45(2H，q)，5.44(2H，s)，6.33(1H，brs)，6.37(1H，dd)，6.63(1H，d)，6.69(1H，d)，6.83(1H，d)，7.75(1H，d)，9.09(1H，brs)。                  
155 1.06(18H，d)，1.13(6H，d)，1.26(3H，m)，1.43(3H，t)，3.31(1H，m)，4.42(2H，q)，5.21(2H，s)，6.51(1H，d)，6.64(1H，d)，6.68(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.11(1H，d)，7.17(1H，d)，7.90(1H，m)，9.16(1H，brs)。                                      
156 1.07(18H，d)，1.15(6H，d)，1.26(3H，m)，1.46(3H，t)，2.40(3H，s)，3.32(1H，m)，4.45(2H，q)，5.23(2H，s)，6.33(1H，s)，6.45(1H，dd)，6.61(1H，d)，6.96(1H，d)，7.13(2H，m)，7.86-7.90(1H，m)，9.13(1H，s)。                                          
157 1.06(18H，d)，1.14(6H，d)，1.24-1.37(9H，m)，2.72(2H，q)，3.31(1H，m)，4.43(2H，q)，5.24(2H，s)，6.37(1H，s)，6.44(1H，dd)，6.60(1H，d)，6.96(1H，d)，7.04-7.12(2H，m)，7.89(1H，d)，9.17(1H，s)。                               
 
158 1.07(18H，d)，1.12(6H，d)，1.25(3H，m)，1.46(3H，t)，3.31(1H，m)，4.46(2H，q)，5.38(2H，s)，6.58(1H，dd)，6.62(1H，d)，6.97(1H，d)，7.04(1H，d)，7.13(1H，d)，7.28(1H，t)，7.91(1H，d)，9.17(1H，s)。                                        
159 1.07(18H，d)，1.15(6H，d)，1.23-1.31(3H，m)，1.44(3H，t)，3.33(1H，m)，4.43(2H，q)，5.16(2H，s)，6.48(1H，d)，6.67(1H，s)，7.01(1H，s)，7.07(1H，d)，7.34(1H，s)，8.09(1H，s)，9.11(1H，s)。                                           
160 1.07(18H，d)，1.13(6H，d)，1.26(3H，m)，1.44(3H，t)，3.31(1H，m)，4.44(2H，q)，5.68(2H，s)，6.52(1H，d)，6.66(1H，s)，7.00(1H，d)，7.09(1H，d)，7.14(1H，s)，7.85(1H，d)，9.11(1H，brs)。                                                          
161 1.07(18H，d)，1.13(6H，d)，1.25(3H，m)，1.46(3H，t)，2.55(3H，s)，3.32(1H，m)，4.45(2H，q)，5.50(2H，s)，6.44(1H，dd)，6.53(1H，d)，6.64(1H，d)，6.89-6.91(2H，m)，7.08(1H，d)，7.81(2H，d)，9.14(1H，s)。                               
162 1.05(18H，d)，1.14(6H，d)，1.19-1.26(3H，m)，1.44(3H，t)，2.27(3H，s)，2.56(3H，s)，3.30(1H，m)，4.41(2H，q)，5.29(2H，s)，6.40(1H，dd)，6.58(1H，d)，6.95(1H，d)，7.07-7.10(2H，m)，7.89-7.93(1H，m)，9.76(1H，s)。                     
163 1.06(18H，d)，1.13(6H，d)，1.25(3H，m)，1.46(3H，t)，2.36(3H，s)，2.51(3H，s)，3.32(1H，m)，4.45(2H，q)，5.45(2H，s)，6.25(1H，dd)，6.33(1H，s)，6.60(1H，d)，6.82-6.85(2H，m)，7.76(1H，d)，9.10(1H，s)。                                   
164 0.79(3H，t)，1.00-1.15(21H，m)，1.25(3H，m)，1.34-1.60(5H，m)，2.36(3H，s)，2.50(3H，s)，3.05-3.20(1H，m)，4.45(2H，q)，5.44(2H，s)，6.25-6.35(2H，m)，6.61(1H，d)，6.76(1H，d)，6.82(1H，d)，7.76(1H，d)，9.09(1H，brs)。         
165 1.05(18H，d)，1.19-1.30(3H，m)，1.46(3H，t)，2.30(3H，s)，2.46(3H，s)，3.85(2H，s)，4.45(2H，q)，5.39(2H，s)，6.28(1H，s)，6.41-6.44(2H，m)，6.68(1H，d)，6.81(1H，d)，6.87-6.91(2H，m)，6.96-7.00(2H，m)，7.75(1H，d)，9.07(1H，s)。    
166 1.05(18H，d)，1.22(3H，m)，1.33(3H，t)，1.46(3H，t)，2.35(3H，s)，2.49(3H，s)，3.82(2H，q)，4.45(2H，q)，5.45(2H，s)，6.16(1H，dd)，6.33(2H，brs)，6.74(1H，d)，6.82(1H，d)，7.75(1H，d)，9.08(1H，brs)。                                        
167 1.08(18H，d)，1.24(3H，m)，1.44(3H，t)，2.15(6H，s)，2.52(3H，s)，4.42(2H，q)，5.43(2H，s)，6.52(1H，s)，6.89(1H，d)，7.07(1H，d)，7.79(1H，d)，9.13(1H，brs)。
表24
 
参考例 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
168 1.08(18H，d)，1.15(6H，d)，1.27(3H，m)，1.43(3H，t)，3.32(1H，m)，4.41(2H，q)，5.21(2H，s)，6.51(1H，d)，6.64-6.67(2H，m)，7.02(1H，s)，7.11(1H，d)，7.26-7.33(3H，m)，8.01(1H，d)，8.90(1H，brs)。                                          
169 1.07(18H，d)，1.15(6H，d)，1.26(3H，m)，1.44(3H，t)，2.37(3H，s)，3.32(1H，m)，4.42(2H，q)，5.23(2H，s)，6.33(1H，s)，6.45(1H，dd)，6.61(1H，d)，6.96(1H，d)，7.13(2H，m)，7.86-7.90(1H，m)，9.13(1H，s)。                                   
170 1.09(18H，d)，1.15(6H，d)，1.26(3H，m)，1.42(3H，t)，2.52(3H，s)，3.31(1H，m)，4.41(2H，q)，5.45(2H，s)，6.41(1H，dd)，6.51(1H，d)，6.61(1H，d)，6.86(1H，d)，6.99(1H，s)，7.05(1H，d)，7.88(1H，s)，8.81(1H，brs)。                         
171 1.12-1.19(24H，m)，1.31(3H，m)，1.44(3H，t)，2.31(3H，s)，2.44(1H，dd)，3.18(1H，dd)，3.34(1H，m)，3.61-3.72(1H，m)，4.39-4.49(4H，m)，6.69(1H，d)，6.91-6.93(2H，m)，7.08(1H，d)，7.35(1H，d)，8.56(1H，brs)。                 
172 1，05(18H，d)，1.12(6H，d)，1.23(3H，m)，1.44(3H，t)，3.28(3H，m)，4.44(2H，q)，5.49(2H，s)，6.63(1H，d)，6.77(1H，dd)，7.08(1H，d)，7.18(1H，d)，7.31(1H，t)，7.79(1H，d)，8.09(1H，d)，9.18(1H，brs)。                                       
参考例173
N-[1-(3-溴-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸乙酯 (マロンアミド酸エチル)
将1-(3-溴-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺(160mg)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(111μL)后，在0℃加入氯甲酰乙酸乙酯(56μL)，室温搅拌30分钟。以醋酸乙酯稀释所得反应液，以水、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(108mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.08(18H，d)，1.25(3H，m)，1.36(3H，t)，2.33(3H，s)，2.48(3H，s)，3.55(2H，s)，4.30(2H，q)，5.44(2H，s)，6.39(1H，s)，6.44(1H，dd)，6.73(1H，d)，6.80(1H，d)，7.14(1H，d)，7.69(1H，d)，9.60(1H，s)。
以参考例173的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表25中表示合成的化合物，在表26和表27中表示数据。
化学式45
Figure A200780030626D00661
表25
Figure A200780030626D00662
Figure A200780030626D00671
表26
 
参考例 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
174 1.10(18H，d)，1.34(3H，m)，1.36(3H，t)，2.34(3H，s)，2.35(3H，s)，3.57(2H，s)，4.32(2H，q)，5.87(2H，brs)，6.06(1H，d)，6.46(1H，s)，6.61(1H，d)，6.78(1H，d)，7.56(1H，m)，7.63(1H，m)，7.69(1H，d)，7.98(1H，d)，8.37(1H，m)，9.62(1H，brs)。
175 1.07(18H，d)，1.24(3H，m)，1.36(3H，t)，2.33(3H，s)，2.47(3H，s)，3.53(2H，s)，4.29(2H，q)，5.43(2H，s)，6.39(1H，s)，6.44(1H，dd)，6.70(1H，d)，6.80(1H，d)，7.12(1H，d)，7.60(1H，d)，9.60(1H，s)。                                        
176 1.06(18H，d)，1.20-1.28(3H，m)，1.35(3H，t)，2.15(3H，s)，2.34(3H，s)，2.49(3H，s)，3.54(2H，s)，4.30(2H，q)，5.42(2H，s)，6.37-6.41(2H，m)，6.63(1H，d)，6.67(1H，s)，6.79(1H，d)，7.67(1H，d)，9.57(1H，s)。                           
177 0.88(3H，t)，1.07(18H，d)，1.25(3H，m)，1.35(3H，t)，1.48-1.60(2H，m)，2.35(3H，s)，2.46-2.54(5H，m)，3.55(2H，s)，4.31(2H，q)，5.43(2H，s)，6.34-6.40(2H，m)，6.62(1H，d)，6.70(1H，d)，6.79(1H，d)，7.68(1H，d)，9.57(1H，brs)。
178 1.09(18H，d)，1.16(6H，d)，1.26(3H，m)，1.35(3H，t)，3.33(1H，m)，3.55(2H，s)，4.30(2H，q)，5.23(2H，s)，6.59(1H，d)，6.65-6.70(2H，m)，7.05(1H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.87(1H，d)，9.74(1H，s)。                                            
179 1.07(18H，d)，1.15(6H，d)，1.25(3H，m)，1.35(3H，t)，2.39(3H，s)，3.31(1H，m)，3.55(2H，s)，4.31(2H，q)，5.21(2H，s)，6.37(1H，s)，6.45(1H，d)，6.59(1H，d)，6.97(1H，s)，7.05-7.11(2H，m)，7.82(1H，d)，9.66(1H，s)。                      
180 1.08(18H，d)，1.14(6H，d)，1.24-1.37(9H，m)，2.72(2H，q)，3.30(1H，m)，3.59(2H，s)，4.31(2H，q)，5.24(2H，s)，6.37(1H，s)，6.44(1H，dd)，6.59(1H，d)，6.93(1H，d)，7.04-7.12(2H，m)，7.81(1H，d)，9.61(1H，s)。                          
181 1.07(18H，d)，1.13(6H，d)，1.28(3H，m)，1.36(3H，t)，3.31(1H，m)，3.55(2H，s)，4.31(2H，q)，5.37(2H，s)，6.58-6.63(2H，m)，6.98(1H，s)，7.05-7.08(2H，m)，7.21-7.27(1H，m)，7.89(1H，d)，9.89(1H，brs)。                                 
182 1.08(18H，d)，1.15(6H，d)，1.21-1.35(6H，m)，3.34(1H，m)，3.53(2H，s)，4.29(2H，q)，5.16(2H，s)，6.55(1H，d)，6.67(1H，s)，7.01(1H，s)，7.04(1H，d)，7.28(1H，s)，8.08(1H，d)，9.85(1H，s)。                                           
183 1.08(18H，d)，1.15(6H，d)，1.30(3H，m)，1.33(3H，t)，3.33(1H，m)，3.53(2H，s)，4.28(2H，q)，5.67(2H，s)，6.61(1H，d)，6.66(1H，d)，7.02(1H，s)，7.06(1H，d)，7.10(1H，d)，7.80(1H，d)，9.81(1H，s)。                                        
184 1.08(18H，d)，1.14(6H，d)，1.26(3H，m)，1.35(3H，t)，2.53(3H，s)，3.33(1H，m)，3.55(2H，s)，4.30(2H，q)，5.50(2H，s)，6.42(1H，dd)，6.59(1H，d)，6.62(1H，d)，6.86(1H，d)，6.91(1H，d)，7.05(1H，d)，7.73(1H，d)，9.69(1H，s)。              
185 1.06-1.36(30H，m)，2.27(3H，s)，2.48(3H，s)，3.32(1H，m)，3.56(2H，s)，4.28(2H，q)，5.19(2H，s)，6.41(1H，dd)，6.59(1H，d)，6.99-7.10(3H，m)，7.52-7.55(1H，m)，9.34(1H，s)。                                                      
 
186 1.07(18H，d)，1.12(6H，d)，1.25(3H，m)，1.35(3H，t)，2.35(3H，s)，2.49(3H，s)，3.32(1H，m)，3.54(2H，s)，4.30(2H，q)，5.44(2H，s)，6.25(1H，d)，6.38(1H，s)，6.59(1H，d)，6.79(1H，d)，6.86(1H，s)，7.68(1H，d)，9.57(1H，brs)。            
187 1.07(18H，d)，1.14(6H，d)，1.22-1.30(6H，m)，2.34(3H，s)，2.48(3H，s)，2.75-2.82(4H，m)，3.32(1H，m)，4.20(2H，q)，5.43(2H，s)，6.24-6.33(2H，m)，6.59(1H，d)，6.78(1H，d)，6.86(1H，s)，7.58(1H，d)，7.75(1H，s)。                            
188 1.06(18H，d)，1.12(6H，d)，1.22-1.37(9H，m)，2.48(3H，s)，2.66(2H，q)，3.31(1H，m)，3.54(2H，s)，4.30(2H，q)，5.45(2H，s)，6.23(1H，dd)，6.37(1H，s)，6.57(1H，d)，6.79(1H，d)，6.83(1H，d)，7.67(1H，d)，9.52(1H，s)。                  
表27
 
参考例 1HNMR(CDCl3)δ(ppm)
189 1.05(18H，d)，1.09(6H，d)，1.24(3H，m)，1.35(3H，t)，2.45(3H，s)，3.29(1H，m)，3.55(2H，s)，4.31(2H，q)，5.59(2H，s)，6.24(1H，dd)，6.57(1H，d)，6.76(1H，d)，6.96(1H，d)，7.07(1H，s)，7.76(1H，d)，9.82(1H，s)。                           
190 1.07(18H，d)，1.26(3H，m)，1.36(3H，t)，2.34(3H，s)，2.48(3H，s)，4.31(2H，q)，5.49(2H，s)，6.41(1H，s)，6.56(1H，dd)，6.73(1H，d)，6.82(1H，d)，7.24(1H，d)，7.70(1H，d)，9.61(1H，brs)。                                                   
191 0.79(3H，t)，1.04-1.12(21H，m)，1.25(3H，m)，1.35(3H，t)，1.38-1.70(2H，m)，2.35(3H，s)，2.49(3H，s)，3.06-3.16(1H，m)，3.55(2H，s)，4.31(2H，q)，5.44(2H，s)，6.28(1H，dd)，6.38(1H，s)，6.60(1H，d)，6.76-6.82(2H，m)，7.68(1H，d)，9.57(1H，brs)。                                                                    
192 1.07(18H，d)，1.20-1.31(3H，m)，1.35(3H，t)，1.39-2.04(8H，m)，2.52(3H，s)，3.36(1H，m)，3.61(2H，s)，4.30(2H，q)，5.48(2H，s)，6.44(1H，dd)，6.59(1H，d)，6.63(1H，d)，6.84(1H，d)，6.88(1H，d)，7.04(1H，d)，7.72(1H，d)，9.66(1H，brs)。
193 1.01(18H，d)，1.19-1.30(3H，m)，1.36(3H，t)，2.30(3H，s)，2.44(3H，s)，3.55(2H，s)，3.85(2H，s)，4.31(2H，q)，5.38(2H，s)，6.33(1H，s)，6.44(2H，d)，6.67(1H，d)，6.77(1H，d)，6.87-6.91(2H，m)，6.96-7.00(2H，m)，7.68(1H，d)，9.57(1H，s)。       
194 1.05(18H，d)，1.22(3H，m)，1.33(3H，t)，1.35(3H，t)，2.34(3H，s)，2.47(3H，s)，3.55(2H，s)，3.82(2H，q)，4.31(2H，q)，5.44(2H，s)，6.18(1H，dd)，6.35(1H，d)，6.37(1H，s)，6.73(1H，d)，6.79(1H，d)，7.67(1H，d)，9.58(1H，brs)。            
195 1.07(18H，d)，1.24(3H，m)，2.14(6H，s)，2.49(3H，s)，3.53(2H，s)，4.27(2H，q)，5.42(2H，s)，6.52(2H，s)，6.57(1H，d)，6.83(1H，d)，7.02(1H，d)，7.69(1H，d)，9.66(1H，brs)。                                                                
196 1.12(18H，d)，1.19(6H，d)，1.28-1.39(3H，m)，1.30(3H，t)，3.36(1H，m)，3.53(2H，s)，4.30(2H，q)，5.25(2H，s)，6.52(1H，d)，6.68-6.73(2H，m)，7.08(1H，s)，7.14(1H，d)，7.26-7.31(2H，m)，7.93(1H，s)，9.15(1H，brs)。                    
197 1.09(18H，d)，1.15(6H，d)，1.30(3H，m)，1.35(3H，t)，2.54(3H，s)，3.34(1H，m)，3.49(2H，s)，4.28(2H，q)，5.48(2H，s)，6.42(1H，dd)，6.50(1H，d)，6.64(1H，d)，6.90(1H，d)，6.95(1H，s)，7.06(1H，d)，7.78(1H，d)，9.05(1H，brs)。            
198 1.07-1.19(27H，m)，1.26-1.35(6H，m)，2.29(3H，s)，2.44(1H，dd)，3.21(1H，dd)，3.35(1H，m)，3.47(2H，s)，3.60-3.69(1H，m)，4.26(2H，q)，4.38(2H，dd)，6.69(1H，d)，6.87(1H，d)，6.93(1H，dd)，7.10(1H，d)，7.35(1H，d)，9.05(1H，brs)。 
199 1.05(18H，d)，1.12(6H，d)，1.25(3H，m)，1.33(3H，t)，3.29(1H，m)，3.54(2H，s)，4.29(2H，q)，5.49(2H，s)，6.62(1H，d)，6.77(1H，dd)，7.08(1H，d)，7.11(1H，d)，7.28(1H，t)，7.79(1H，d)，8.09(1H，s)，9.94(1H，brs)。                         
参考例200
2，2-二甲基丙二酸单乙酯
将2，2-二甲基丙二酸二乙酯(1.01mL)溶解在乙醇(4.0mL)中，加入氢氧化钾(318mg)的乙醇(3.18mL)溶液。室温搅拌3小时，再在5℃搅拌18小时。减压浓缩反应液后，在水中溶解，以二乙醚洗净。在水层中加入浓盐酸(0.6mL)，室温搅拌10分钟。以二乙醚萃取，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂后，得到标题化合物(610mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(3H，t)，1.31(6H，s)，4.12(2H，q)。
参考例201
N-[1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基]-2，2-二甲基 丙酰胺酸乙酯
将2，2-二甲基丙二酸单乙酯(170mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，加入1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(203mg)。在0℃加入1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基胺(436mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液，室温搅拌3小时。以醋酸乙酯稀释反应液，以水、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以制备型薄层色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷/醋酸乙酯＝3/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(105mg)。
1HNMR(CDC13)δ(ppm)：1.08(18H，d)，1.14(6H，d)，1.26(3H，m)，1.33(3H，t)，1.61(6H，s)，2.52(3H，s)，3.33(1H，m)，4.28(2H，q)，5.49(2H，s)，6.41(1H，dd)，6.49(1H，d)，6.62(1H，d)，6.86(1H，d)，6.92(1H，d)，7.04(1H，d)，7.69(1H，d)，9.01(1H，s)。
参考例202
N-[1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]-2，2-二甲 基丙酰胺酸乙酯
使用1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基胺，采用与参考例201同样的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.07(18H，d)，1.14(6H，d)，1.24(3H，m)，1.33(3H，t)，1.61(6H，s)，2.35(3H，s)，2.49(3H，s)，3.32(1H，m)，4.28(2H，q)，5.43(2H，s)，6.24(1H，dd)，6.28(1H，s)，6.59(1H，d)，6.79(1H，d)，6.88(1H，d)，7.65(1H，d)，8.91(1H，s)。
参考例203
[1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基胺]醋酸乙酯
将1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基胺(183mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入碳酸钾(84mg)，溴醋酸乙酯(84μL)，在60℃搅拌1小时。过滤反应液，减压浓缩滤液。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(190mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.07(18H，d)，1.16(6H，d)，1.26(3H，m)，1.31(3H，t)，2.35(3H，s)，3.32(1H，m)，4.06(2H，s)，4.27(2H，q)，5.18(2H，s)，6.18(1H，d)，6.29(1H，s)，6.47(1H，dd)，6.59(1H，d)，6.76(1H，d)，6.97-7.00(2H，m)。
参考例204
3-[1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基胺]丙酸乙酯
使用1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基胺，使用溴丙酸乙酯代替溴醋酸乙酯，采用与参考例203同样的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.08(18H，d)，1.15(6H，d)，1.24-1.28(6H，m)，2.48(3H，s)，2.70(2H，t)，3.33(1H，m)，3.59(2H，t)，4.16(2H，q)，5.46(2H，s)，6.21(1H，d)，6.40(1H，d)，6.47(1H，dd)，6.62(1H，d)，6.75(1H，d)，6.93-6.95(2H，m)。
参考例205
N-[3-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-1H-吲哚-7-基]丙酰胺酸乙酯
将3-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-1H-吲哚-7-基胺(55mg)溶解在丙酸二乙酯(0.5mL)中，在140℃搅拌5小时。减压浓缩反应液后，以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(56mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.11(18H，d)，1.18(6H，d)，1.29(3H，m)，1.35(3H，t)，3.35(1H，m)，3.54(2H，s)，4.03(2H，s)，4.29(2H，q)，6.67(1H，d)，6.85-6.89(3H，m)，7.00(1H，t)，7.15(1H，d)，7.40(1H，d)，9.51(1H，brs)。
参考例206
(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)醋酸乙酯
将4-羟基-2-甲基-1H-吲哚(1.0g)溶解在丙酮(50.0mL)中，加入碳酸钾(1.4g)、碘化钠(101mg)、溴醋酸乙酯(829μL)，室温搅拌16小时。过滤反应液，减压浓缩滤液。将水加入得到的残渣中，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。将得到的残渣以正己烷/二乙醚进行结晶化，得到标题化合物(1.6g)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.28(3H，t)，2.41(3H，s)，4.26(2H，q)，4.74(2H，s)，6.37-6.40(2H，m)，6.93-7.00(2H，m)。
参考例207
[1-(4-苄氧基-3-异丙基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基]醋酸乙酯
将(4-苄氧基-3-异丙基苯基)甲醇(1000mg)溶解在二氯甲烷(10.0mL)中，滴加亚硫酰氯(427μL)，室温搅拌2小时。减压浓缩反应液，得到1-苄氧基-4-氯甲基-2-异丙苯。
将60％氢化钠(156mg)混悬在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，在5℃滴加(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)醋酸乙酯(758mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液。在5℃搅拌1小时后，在5℃滴加先前得到的1-苄氧基-4-氯甲基-2-异丙苯的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液，搅拌3小时。将反应液注入冰水中，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(482mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.17(6H，d)，1.30(3H，t)，2.36(3H，s)，3.33(1H，m)，4.27(2H，q)，4.76(2H，s)，5.00(2H，s)，5.21(2H，s)，6.40(1H，d)，6.47(1H，s)，6.56(1H，dd)，6.72(1H，d)，6.89(1H，d)，6.98(1H，d)，7.00(1H，d)，7.27-7.41(6H，m)。
参考例208
[1-(3-异丙基-4-苄氧基苄基)-1H-吲哚-4-羰基]氨基醋酸乙酯
将1-(3-异丙基-4-苄氧基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸(244mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入1-羟基苯并三唑(122mg)、甘氨酸乙酯盐酸盐(111mg)、三乙胺(128μL)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(152mg)，室温搅拌5小时。将反应液注入冰水中，以醋酸乙酯萃取。以饱和碳酸氢钠水溶液、1mol/L盐酸、水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，将得到的残渣以正己烷/二乙醚进行结晶化，得到标题化合物(277mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(6H，d)，1.33(3H，t)，3.37(1H，m)，4.29(2H，q)，4.34(2H，d)，5.04(2H，s)，5.30(2H，s)，6.80-6.83(3H，m)，7.01(1H，d)，7.09(1H，s)，7.20-7.26(2H，m)，7.30-7.42(5H，m)，7.47(1H，d)，7.58(1H，d)。
参考例209
N-[1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基]-2-(1H-四唑 -5-基)乙酰胺
将1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基胺(150mg)溶解在四氢呋喃(2.0mL)中，加入1H-四唑-5-醋酸(51.2mg)和1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(95.7mg)，室温搅拌16小时。以醋酸乙酯稀释反应液，以饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。以制备型薄层色谱法(硅胶，展开溶剂：醋酸乙酯)精制得到的残渣，得到标题化合物(47.3mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.05(18H，t)，1.08(6H，d)，1.24-1.32(6H，m)，2.44(3H，s)，3.16(1H，m)，4.27(2H，s)，5.55(2H，s)，6.48(1H，dd)，6.68(1H，d)，6.66(1H，s)，6.74(1H，d)，6.79(1H，d)，6.92(1H，d)，7.37(1H，d)，7.45(1H，d)，10.02(1H，s)。
以参考例209的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表28中表示合成的化合物和数据。
化学式46
Figure A200780030626D00721
表28
 
参考例 R5 R8 1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)
210 Et H 1.04(18H，t)，1.09(6H，d)1.24-1.32(6H，m)，2.73(2H，q)，3.16(1H，m)，4.27(2H，s)，5.31(2H，s)，6.57(1H，dd)，6.61(1H，s)，6.66(1H，d)，6.97-7.01(2H，m)，7.18(1H，d)，7.58(1H，d)，10.04(1H，s)。
211 Me Me 1.04(18H，t)，1.08(6H，d)1.24-1.32(6H，m)，2.34(3H，s)，2.43(3H，s)，3.16(1H，m)，4.22(2H，s)，5.48(2H，s)，6.34(1H，dd)，6.58(1H，s)，6.66(1H，s)，6.68(1H，s)6.89(1H，s)，7.41(1H，d)，10.02(1H，s)。     
参考例212
1-[1-(4-苄氧基-3-异丙基苄基)-1H-吲哚-4-基]醋酸乙酯
将1-(4-苄氧基-3-异丙基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸(244mg)溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，加入草酰二氯(79.4μL)，室温搅拌2小时。减压浓缩反应液，得到1-(4-苄氧基-3-异丙基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸氯化物。
将0.6mol/L三甲基甲硅烷基重氮甲烷的正己烷溶液(1.4mL)和三乙胺(113μL)溶解在四氢呋喃(1.0mL)和乙腈(1.0mL)的混合液中，将1-(4-苄氧基-3-异丙基苄基)-1H-吲哚-4-羧酸氯化物溶解在四氢呋喃(1.0mL)和乙腈(1.0mL)的混合液中，在0℃搅拌16小时。减压浓缩反应液后，在乙醇(2.0mL)中溶解得到的残渣，加入2，4，6-三甲基吡啶(1.0mL)，回流5小时。将反应液返回室温后，减压浓缩。将得到的残渣溶解在醋酸乙酯中，以水、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(76.3mg)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(6H，d)，1.33(3H，t)，3.37(1H，m)，3.51(2H，s)，4.29(2H，q)，5.04(2H，s)，5.30(2H，s)，6.40-6.43(2H，m)，6.56(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.85(1H，d)，6.96(1H，d)，7.00(1H，d)，7.28-7.45(6H，m)。
实施例1
N-[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-1H-吲哚-4-基]草氨酸乙酯
将N-[1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-1H-吲哚-4-基]草氨酸乙酯(112mg)溶解在四氢呋喃(1.0mL)中，加入1mol/L四丁基铵氟化物的四氢呋喃溶液(230μL)，室温搅拌30分钟。以醋酸乙酯稀释反应液，以水、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(33.1mg)。
ESI/MS(m/z)：381(M+H)+，379(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.20(6H，d)，1.45(3H，t)，3.17(1H，m)，4.45(2H，q)，5.24(2H，s)，6.54(1H，d)，6.65(1H，d)，6.74(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.13(1H，d)，7.19-7.20(2H，m)，7.92(1H，m)，9.18(1H，brs)。
以实施例1的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表29中表示合成的化合物，在表30～表33中表示数据。
化学式47
Figure A200780030626D00731
表29
Figure A200780030626D00732
表30
 
实施例 数据
2 ESI/MS(m/z)：459(M+H)+，457(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.36(3H，t)，2.34(3H，s)，2.49(3H，s)，3.55(2H，s)，4.31(2H，q)，5.45(2H，s)，5.51(1H，s)，6.41(1H，s)，6.64(1H，dd)，6.81(1H，d)，6.90(1H，d)，7.69(1H，d)，9.62(1H，s)。                                            
3 ESI/MS(m/z)：415(M+H)+，413(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.36(3H，t)，2.33(3H，s)，2.49(3H，s)，3.54(2H，s)，4.30(2H，q)，5.45(2H，s)，5.51(1H，s)，6.41(1H，s)，6.60(1H，dd)，6.80(1H，d)，6.85(1H，d)，7.63(1H，d)，9.61(1H，s)。                                            
4 ESI/MS(m/z)：459(M+H)+，457(M-H)-.1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.36(3H，t)，2.34(3H，s)，2.49(3H，s)，3.55(2H，s)，4.31(2H，q)，5.45(2H，s)，5.51(1H，s)，6.41(1H，s)，6.64(1H，dd)，6.81(1H，d)，6.90(1H，d)，7.69(1H，d)，9.62(1H，s)。                                            
5 ESI/MS(m/z)：459(M+H)+，457(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.36(3H，t)，2.34(3H，s)，2.49(3H，s)，3.55(2H，s)，4.31(2H，q)，5.45(2H，s)，5.51(1H，s)，6.41(1H，s)，6.64(1H，dd)，6.81(1H，d)，6.90(1H，d)，7.69(1H，d)，9.62(1H，s)。                                            
6 ESI/MS(m/z)：409(M+H)+，407(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(3H，t)，1.45(3H，t)，1.56(2H，m)，2.34(3H，s)，2.46-2.56(5H，m)，4.44(2H，q)，4.81(1H，brs)，5.45(2H，s)，6.34(1H，brs)，6.42(1H，dd)，6.63(1H，d)，6.66(1H，d)，6.83(1H，d)，7.75(1H，d)，9.09(1H，brs)。 
7 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(6H，d)，1.46(3H，t)，2.55(3H，s)，3.17(1H，m)，3.55(2H，s)，4.30(2H，q)，4.92(1H，s)，5.23(2H，s)，6.60(1H，d)，6.65(1H，d)，6.74(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.09(1H，d)，7.11-7.19(2H，m)，7.86(1H，d)，9.75(1H，s)。  
8 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(6H，d)，1.46(3H，t)，2.40(3H，s)，3.15(1H，m)，4.45(2H，q)，4.66(1H，s)，5.24(2H，s)，6.34(1H，s)，6.50(1H，dd)，6.59(1H，d)，6.95(1H，d)，7.09-7.15(2H，m)，7.87(1H，dd)，9.12(1H，s)。                             
9 ESI/MS(m/z)：409(M+H)+，407(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.20(6H，d)，1.35(3H，t)，2.39(3H，s)，3.16(1H，m)，3.55(2H，s)，4.30(2H，q)，4.83(1H，s)，5.22(2H，s)，6.37(1H，s)，6.49(1H，dd)，6.58(1H，d)，6.96(1H，d)，7.02-7.11(2H，m)，7.81(1H，d)，9.68(1H，s)。                 
 
10 ESI/MS(m/z)：381(M+H)+，379(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(6H，d)，1.30(3H，t)，2.34(3H，s)，3.15(1H，m)，4.05(2H，s)，4.26(2H，q)，4.51(brs)，4.89(brs)，5.17(2H，s)，6.17(1H，d)，6.28(1H，s)，6.49(1H，dd)，6.53(1H，d)，6.72(1H，d)，6.95-6.99(2H，m)。                             
11 ESI/MS(m/z)：423(M+H)+，421(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.11(6H，t)，1.23-1.30(6H，m)，2.74(2H，q)，3.16(1H，m)，3.60(2H，s)，4.17(2H，q)，5.27(2H，s)，6.52(1H，dd)，6.56(1H，s)，6.65(1H，d)，6.92-7.01(2H，m)，7.16(1H，d)，7.59(1H，d)，9.13(1H，s)，9.74(1H，s)。
12 ESI/MS(m/z)：463(M+H)+，461(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.06(6H，d)，1.21(3H，t)，3.11(1H，m)，3.60(2H，s)，4.14(2H，q)，5.41(2H，s)，6.52(1H，dd)，6.63(1H，d)，6.93(1H，s)，7.22-7.27(2H，m)，7.46(1H，s)，7.75(1H，dd)，9.26(1H，s)，10.04(1H，brs)。                            
表31
 
实施例 数据
13 ESI/MS(m/z)：474(M+H)+，472(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.12(6H，d)，1.22(3H，t)，3.15(1H，m)，3.62(2H，s)，4.14(2H，q)，5.26(2H，s)，6.69(1H，d)，6.77-6.80(2H，m)，7.12(1H，s)，7.45(1H，d)，7.52(1H，s)，7.90(1H，d)，9.29(1H，s)，9.98(1H，s)。                               
14 ESI/MS(m/z)：429(M+H)+，427(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.08(18H，d)，1.15(6H，d)，1.24-1.32(3H，m)，1.33(3H，t)，3-33(1H，m)，3.53(2H，s)，4.28(2H，q)，5.67(2H，s)，6.61(1H，d)，6.66(1H，d)，7.02(1H，s)，7.06(1H，d)，7.10(1H，d)，7.80(1H，d)，9.81(1H，s)。    
15 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(6H，d)，1.46(3H，t)，2.55(3H，s)，3.16(1H，m)，4.45(2H，q)，4.69(1H，s)，5.51(2H，s)，6.48(1H，dd)，6.54(1H，d)，6.62(1H，d)，6.88-6.91(2H，m)，7.08(1H，d)，7.16(1H，d)，7.81(1H，d)，9.14(1H，s)。                       
16 ESI/MS(m/z)：409(M+H)+，407(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(6H，d)，1.34(3H，t)，2.52(3H，s)，3.16(1H，m)，3.55(2H，s)，4.30(2H，q)，4.93(1H，s)，5.49(2H，s)，6.46(1H，d)，6.59-6.61(2H，m)，6.85(1H，d)，6.90(1H，s)，7.04(1H，d)，7.72(1H，d)，9.70(1H，s)。                      
17 ESI/MS(m/z)：437(M+H)+，435(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.17(6H，d)，1.30(3H，t)，1.60(6H，s)，2.50(3H，s)，3.19(1H，m)，4.26(2H，q)，5.44(2H，s)，5.98(1H，s)，6.38(1H，dd)，6.47(1H，d)，6.57(1H，d)，6.81(1H，d)，6.89(1H，d)，7.00(1H，d)，7.63(1H，d)，9.05(1H，s)。     
18 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.09(6H，d)，1.26(3H，d)，2.47(3H，s)，2.70(2H，t)，3.16(1H，m)，3.59(2H，t)，4.16(2H，q)，4.86(1H，brs)，5.46(2H，s)，6.22(1H，d)，6.41(1H，d)，6.49(1H，dd)，6.57(1H，d)，6.75(1H，d)，6.91-6.94(1H，m)。     
19 ESI/MS(m/z)：409(M+H)+，407(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(6H，d)，1.45(3H，t)，2.27(3H，s)，2.56(3H，s)，3.14(1H，m)，4.44(2H，q)，4.63(1H，s)，5.19(2H，s)，6.45(1H，dd)，6.57(1H，d)，6.94(1H，d)7.05-7.10(2H，m)，7.92(1H，dd)，9.76(1H，s)。                           
 
20 ESI/MS(m/z)：423(M+H)+，421(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(6H，d)，1.34(3H，t)，2.27(3H，s)，2.48(3H，s)，3.16(1H，m)，3.56(2H，s)，4.28(2H，q)，5.20(2H，s)，6.46(1H，dd)，6.57(1H，d)，6.97(1H，d)，7.05-7.06(2H，m)，7.53(1H，dd)，9.35(1H，s)。                         
21 ESI/MS(m/z)：409(M+H)+，407(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.18(6H，d)，1.46(3H，t)，2.35(3H，s)，2.51(3H，s)，3.15(1H，m)，4.45(2H，q)，4.68(1H，s)，5.46(2H，s)，6.30(1H，dd)，6.34(1H，s)，6.58(1H，d)，6.82-6.84(2H，m)，7.75(1H，d)，9.10(1H，s)。                          
22 ESI/MS(m/z)：423(M+H)+，421(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.18(6H，d)，1.34(3H，t)，2.33(3H，s)，2.49(3H，s)，3.16(1H，m)，4.30(2H，q)，5.14(1H，brs)，5.44(2H，s)，6.28(1H，dd)，6.37(1H，d)，6.56(1H，d)，6.78(1H，d)，6.84(1H，d)，7.67(1H，d)，9.60(1H，brs)。          
23 ESI/MS(m/z)：451(M+H)+，449(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(6H，t)，1.24(3H，t)，1.51(6H，s)，2.32(3H，s)，2.47(3H，s)，3.16(1H，m)，4.18(2H，q)，5.43(2H，s)，6.23(1H，dd)，6.28(1H，d)，6.63(1H，d)，6.69(1H，d)，6.85(1H，d)，6.98(1H，d)，9.12(1H，s)，9.17(1H，s)。         
表32
 
实施例 数据
24 ESI/MS(m/z)：437(M+H)+，435(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.18(6H，d)，1.27(3H，t)，2.33(3H，s)，2.48(3H，s)，2.73-2.81(4H，m)，3.16(1H，m)，4.19(2H，q)，5.44(2H，s)，6.27-6.29(2H，m)，6.56(1H，d)，6.77(1H，d)，6.85(1H，s)，7.57(1H，d)，7.77(1H，s)。                               
25 ESI/MS(m/z)：437(M+H)+，435(M-H)-。1.16(6H，d)，1.30-1.36(6H，m)，2.47(3H，s)，2.64(2H，q)，3.13(1H，m)，3.54(2H，s)，4.30(2H，q)，5.45(2H，s)，6.27(1H，dd)，6.36(1H，s)，6.54(1H，d)，6.78(1H，d)，6.81(1H，d)，7.66(1H，d)，9.53(1H，s)。                                                
26 ESI/MS(m/z)：477(M+H)+，475(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.15(6H，d)，1.35(3H，t)，2.46(3H，s)，3.13(1H，m)，3.55(2H，s)，4.31(2H，q)，4.82(1H，brs)，5.60(2H，s)，6.27(1H，dd)，6.55(1H，d)，6.76(1H，d)，6.96(1H，d)，7.08(1H，s)，7.75(1H，d)，9.85(1H，s)。                    
27 ESI/MS(m/z)：425(M+H)+，423(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22(3H，t)，2.32(3H，s)，2.41(3H，s)，3.57(2H，s)，4.13(2H，q)，5.51(2H，s)，6.57(1H，s)，6.68(1H，d)，6.75(1H，d)，6.93(1H，d)，7.04(1H，d)，7.42(1H，d)，9.68(1H，s)，10.50(1H，s)。                         
28 ESI/MS(m/z)：457(M+H)+，455(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24(3H，t)2.37(3H，s)，2.49(3H，s)，3.57(2H，s)，4.16(2H，q)，5.51(2H，s)，6.52-6.55(2H，m)，6.69(1H，d)，6.81(1H，d)，6.86(1H，d)，7.24-7.28(1H，m)，7.34-7.44(5H，m)，9.43(1H，s)，9.62(1H，s)。                     
29 ESI/MS(m/z)：489(M+H)+，487(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.35(3H，t)2.31(3H，s)，2.46(3H，s)，3.55(2H，s)，3.84(2H，s)，4.31(2H，q)，5.41(2H，s)，6.36(1H，s)，6.48-6.53(2H，s)，6.64(1H，d)，6.77(1H，d)，6.92(2H，t)，7.03-7.07(2H，m)，7.67(1H，d)，9.60(1H，s)。                 
 
30 ESI/MS(m/z)：381(M+H)+，379(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.48(3H，t)，2.17(6H，s)，2.57(3H，s)，4.45(2H，q)，4.60(1H，s)，5.46(2H，s)，6.54(1H，d)，6.55(1H，d)，6.90(1H，d)，7.08(1H，d)，7.80(1H，d)，9.15(1H，brs)。                                                                        
31 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.33(3H，t)，2.14(6H，s)，2.52(3H，s)，3.53(2H，s)，4.27(2H，q)，4.53(1H，s)，5.43(2H，s)，6.54(2H，s)，6.58(1H，d)，6.84(1H，d)，7.02(1H，d)，7.69(1H，d)，9.66(1H，brs)。                                                           
32 ESI/MS(m/z)：381(M+H)+。，379(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(6H，d)，1.42(3H，t)，3.15(1H，m)，4.41(2H，q)，4.90(1H，s)，5.21(2H，s)，6.51(1H，d)，6.64(1H，d)，6.72(1H，dd)，7.02(1H，d)，7.11(1H，d)，7.27(1H，s)，7.32(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.90(1H，brs)。                   
33 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.17(6H，d)，1.31(3H，t)，3.14(1H，m)，3.46(2H，s)，4.25(2H，q)，5.13(1H，s)，5.18(2H，s)，6.46(1H，d)，6.61(1H，d)，6.68(1H，dd)，7.01(1H，s)，7.06(1H，d)，7.21(2H，m)，7.86(1H，s)，9.12(1H，brs)。                
34 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(6H，d)，1.39(3H，t)，2.36(3H，s)，3.18(1H，m)，4.39(2H，q)，5.18(2H，s)，5.58(1H，s)，6.29(1H，s)，6.45(1H，dd)，6.61(1H，d)，6.94(1H，d)，7.16(1H，d)，7.24(1H，m)，7.89(1H，d)，8.93(1H，s)。                  
表33
 
实施例 数据
35 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.16(6H，d)，1.41(3H，t)，2.52(3H，s)，3.16(1H，m)，4.40(2H，q)，4.76(1H，s)，5.45(2H，s)，6.45(1H，dd)，6.51(1H，d)，6.60(1H，d)，6.85(1H，d)，6.98(1H，s)，7.04(1H，d)，7.89(1H，s)，8.82(1H，brs)。                
36 ESI/MS(m/z)：409(M+H)+，407(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.16(6H，d)，1.31(3H，t)，2.49(3H，s)，3.15(1H，m)，3.46(2H，s)，4.24(2H，q)，5.00(1H，brs)，5.44(2H，s)，6.42-6.46(2H，m)，6.59(1H，d)，6.86(1H，d)，6.91(1H，s)，7.01(1H，d)，7.75(1H，d)，9.04(1H，brs)。              
37 ESI/MS(m/z)：425(M+H)+，423(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.18-1.22(6H，m)，1.33(3H，t)，2.27(3H，s)，2.44(1H，dd)，3.15-3.24(2H，m)，3.47(2H，s)，3.60-3.67(1H，m)，4.26(2H，q)，4.38(2H，dd)，6.66(1H，d)，6.87(1H，d)，6.96(1H，dd)，7.10(1H，d)，7.33(1H，d)，9.08(1H，brs)。                                                                     
38 ESI/MS(m/z)：382(M+H)+，380(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.14(6H，d)，1.43(3H，t)，3.21(3H，m)，4.44(2H，q)，5.47(2H，s)，6.68(1H，d)，6.81(1H，dd)，7.07(1H，d)，7.19(1H，dd)，7.30(1H，td)，7.76(1H，t)，8.09(1H，s)，9.38(1H，brs)。                                        
39 ESI/MS(m/z)：396(M+H)+，394(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(6H，d)，1.35(3H，t)，3.17(1H，m)，3.56(2H，s)，4.31(2H，q)，5.19(1H，brs)，5.50(2H，s)，6.61(1H，d)，6.82(1H，dd)，7.10(1H，d)，7.14(1H，d)，7.31(1H，t)，7.80(1H，d)，8.12(1H，s)，9.99(1H，brs)。              
 
40 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24(6H，d)，1.35(3H，t)，3.18(1H，m)，3.56(2H，s)，4.04(2H，s)，4.30(2H，q)，4.68(1H，brs)，6.64(1H，d)，6.86(1H，d)，6.91-6.95(3H，m)，7.01(1H，t)，7.15(1H，d)，7.39(1H，d)，9.54(1H，brs)。                           
以实施例1的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表34中表示合成的化合物和数据。
化学式48
Figure A200780030626D00781
表34
 
实施例 R5 R8 数据
41 Et H ESI/MS(m/z)：419(M+H)+，417(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(6H，t)，1.29(3H，t)，2.74(2H，q)，3.14(1H，m)，4.30(2H，s)，5.27(2H，s)，6.51(1H，dd)，6.62-6.65(2H，m)，6.93(1H，d)，6.98(1H，t)，7.18(1H，d)，7.60(1H，d)，9.20(1H，s)，10.05(1H，s)。                                          
42 H Me ESI/MS(m/z)：405(M+H)+，403(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(6H，d)，2.48(3H，s)，3.15(1H，m)，4.28(2H，s)，5.50(2H，s)，6.43(1H，dd)，6.66(1H，d)，6.74(1H，d)，6.79(1H，d)，6.85(1H，d)，7.34(1H，d)，7.45(1H，d)，9.14(1H，s)，9.96(1H，s)。
43 Me Me ESI/MS(m/z)：419(M+H)+，417(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.06(6H，d)，2.34(3H，s)，2.45(3H，s)，3.13(1H，m)，4.26(2H，s)，5.44(2H，s)，6.26(1H，dd)，6.58(1H，s)，6.64(1H，d)，6.68(1H，d)，6.79(1H，s)，7.38(1H，d)，9.15(1H，s)，9.89(1H，s)。
参考例213
1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺
使用1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替N-[1-(3-异丙基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-1H-吲哚-4-基]草氨酸乙酯，采用与实施例1同样的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(6H，d)，2.29(3H，s)，2.42(3H，s)，3.17(1H，m)，5.41(2H，s)，6.20-6.21(2H，m)，6.30(1H，d)，6.40(1H，d)，6.62(1H，d)，6.88(1H，d)。
实施例44
N-[1-(4-羟基-3-异丙基苯甲酰基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸苄酯
将1-(4-羟基-3-异丙基苯甲酰基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基胺(100mg)溶解在四氢呋喃(5.0mL)中，加入丙酸单苄基酯(58.6mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(75.6mg)，室温搅拌2小时。以醋酸乙酯稀释反应液，以饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(130mg)。
ESI/MS(m/z)：485(M+H)+，483(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.23(6H，d)，2.34(3H，s)，3.25(1H，m)，3.62(2H，s)，5.26(2H，s)，6.00(1H，m)，6.60(1H，d)，6.67(1H，d)，7.09(1H，d)，7.39(5H，m)，7.53(1H，d)，7.73(1H，d)，7.82(1H，s)，9.57(1H，s)。
实施例45
N-[1-(3-异丙基-4-甲氧基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸乙酯
将1-(3-异丙基-4-甲氧基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺(93mg)溶解在丙酸二乙酯(930mg)中，在140℃搅拌2小时。将反应液返回室温，减压浓缩。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(79mg)。
ESI/MS(m/z)：437(M+H)+，435(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.13(6H，d)，1.35(3H，t)，2.35(3H，s)，2.49(3H，s)，3.32(1H，m)，3.54(2H，s)，3.76(3H，s)，4.30(2H，q)，5.45(2H，s)，6.38(1H，s)，6.64(1H，d)，6.78(1H，d)，6.86(1H，s)，7.67(1H，d)，9.57(1H，brs)。
实施例46
N-{1-[3-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基苄基]-7-甲基-1H-吲哚-4-基}草氨酸乙酯
使用[5-(4-氨基-7-甲基-1H-吲哚-1-基甲基)-2-羟基苯基]-(4-氟苯基)甲酮代替1-(3-异丙基-4-甲氧基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，使用草酸二乙酯代替丙酸二乙酯，采用与实施例45同样的方法进行反应，得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：475(M+H)+，473(M-H)-。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.48(3H，t)，2.49(3H，s)，4.48(2H，q)，5.50(2H，s)，6.46(1H，d)，6.58(1H，d)，6.90-6.94(3H，m)，7.01-7.06(2H，m)，7.22-7.27(3H，m)，7.90(1H，d)，9.10(1H，s)，11.80(1H，s)。
实施例47
2-氟-N-[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸乙酯
使用1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-异丙基-4-甲氧基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，使用氟丙酸二乙酯代替丙酸二乙酯，采用与实施例45同样的方法进行反应，得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：441(M+H)+，439(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.16(6H，d)，1.35(3H，t)，2.32(3H，s)，2.48(3H，s)，3.13(1H，m)，4.36(2H，m)，4.81(1H，s)，5.43(2H，s)，5.43(1H，d)，6.25-6.27(2H，m)，6.55(1H，d)，6.78(1H，d)，6.81(1H，d)，7.56(1H，d)，8.18(1H，s)。
实施例48
N-[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]-2-甲基-丙酰胺酸乙酯
使用1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-异丙基-4-甲氧基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，使用甲基丙酸二乙酯代替丙酸二乙酯，采用与实施例45同样的方法进行反应，得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：437(M+H)+，435(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.18(6H，d)，1.34(3H，t)，1.61(3H，d)，2.34(3H，s)，2.49(3H，s)，3.17(1H，m)，3.52(1H，q)，4.29(2H，q)，5.44(2H，s)，6.27(1H，d)，6.32(1H，s)，6.56(1H，d)，6.78(1H，d)，6.86(1H，d)，7.64(1H，d)，9.00(1H，s)。
实施例49
2-[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁 酸乙酯
使用1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-异丙基-4-甲氧基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，使用异丙基丙酸二乙酯代替丙酸二乙酯，采用与实施例45同样的方法进行反应，得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：465(M+H)+，463(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.08(3H，d)，1.13(3H，d)，1.19(6H，d)，1.34(3H，t)，2.34(3H，s)，2.41-2.45(1H，m)，2.49(3H，s)，3.13-3.20(2H，m)，4.23-4.34(2H，m)，4.93(1H，s)，5.44(2H，s)，6.28(1H，dd)，6.33(1H，s)，6.56(1H，d)，6.78(1H，d)，6.87(1H，d)，7.66(1H，d)，9.09(1H，s)。
实施例50
2-苄基-N-[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸乙酯
使用1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-异丙基-4-甲氧基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，使用苄基丙酸二乙酯代替丙酸二乙酯，采用与实施例45同样的方法进行反应，得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：513(M+H)+，511(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.15(3H，t)，1.19(6H，d)，2.32(3H，s)，2.49(3H，s)，3.16(1H，m)，3.32(1H，dd)，3.44(1H，dd)，3.71(1H，dd)，4.14(2H，q)，4.80(1H，brs)，5.44(2H，s)，6.22(1H，s)，6.57(1H，d)，6.78(1H，d)，6.86(1H，d)，7.21-7.31(8H，m)，7.62(1H，d)，8.89(1H，s)。
实施例51
N-[1-(4-羟基-3-吡啶-3-基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]草氨酸乙酯
使用1-(4-羟基-3-吡啶-3-基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-异丙基-4-甲氧基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，使用草酸二乙酯代替丙酸二乙酯，采用与实施例45同样的方法进行反应，得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：444(M+H)+，442(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.13(3H，t)，2.35(3H，s)，2.50(3H，s)，4.29(2H，q)，5.52(2H，s)，6.38(1H，s)，6.56(1H，dd)，6.74(1H，d)，6.86-6.89(2H，m)，7.19(1H，d)，7.39(1H，dd)，7.83(1H，dd)，8.45(1H，dd)，8.59(1H，d)，9.77(1H，s)，10.29(1H，s)。
实施例52
N-[1-(4-羟基-3-吡啶-3-基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸乙酯
使用1-(4-羟基-3-吡啶-3-基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-异丙基-4-甲氧基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，采用与实施例45同样的方法进行反应，得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：458(M+H)+，456(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.23(3H，t)，2.37(3H，s)，2.49(3H，s)，3.58(2H，s)，4.15(2H，q)，5.52(2H，s)，6.54-6.58(2H，m)，6.70(1H，d)，6.87-6.90(2H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.85(1H，dd)，8.47(1H，dd)，8.61(1H，d)，9.68(1H，s)，9.76(1H，s)。
实施例53
N-[1-(4-羟基-3-苯乙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸乙酯
使用1-(4-羟基-3-苯乙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替1-(3-异丙基-4-甲氧基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺，采用与实施例45同样的方法进行反应，得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：485(M+H)+，483(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.32(3H，t)，2.26(3H，s)，2.43(3H，s)，2.84(4H，s)，3.53(2H，s)，4.27(2H，q)，5.34(2H，s)，6.30-6.33(1H，m)，6.36(1H，s)，6.58-6.61(2H，m)，6.76(1H，d)，7.09-7.23(5H，m)，7.65(1H，d)，9.63(1H，s)。
实施例54
N-{1-[3-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基苄基]-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基}丙酰胺酸乙酯
将[5-(4-氨基-2，7-二甲基-1H-吲哚-1-基甲基)-2-羟基苯基]-(4-氟苯基)甲酮(18.4g)溶解在二氯甲烷(200mL)中，在0℃加入吡啶(4.6mL)、乙基丙二酰氯(10.3g)的二氯甲烷溶液(70mL)，室温搅拌2小时。以二氯甲烷稀释，以1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝3/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(19.5g)。
ESI/MS(m/z)：503(M+H)+，501(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.36(3H，t)，2.28(3H，s)，2.44(3H，s)，3.57(2H，s)，4.31(2H，q)，5.42(2H，s)，6.27(1H，d)，6.34(1H，d)，6.79(1H，d)，6.88(2H，t)，7.03(1H，d)，7.16(2H，d)，7.22(1H，dd)，7.79(1H，d)，9.66(1H，s)，11.81(1H，s)。
实施例55
N-[1-(4-甲氧基-23-二甲基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸乙酯
使用1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基胺代替[5-(4-氨基-2，7-二甲基-1H-吲哚-1-基甲基)-2-羟基苯基]-(4-氟苯基)甲酮，采用与实施例54同样的方法进行反应，得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：423(M+H)+，421(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.36(3H，t)，2.21(3H，s)，2.31(3H，s)，2.33(3H，s)，2.39(3H，s)，3.55(2H，s)，3.72(3H，s)，4.31(2H，q)，5.40(2H，s)，5.85(1H，d)，6.41(1H，s)，6.46(1H，d)，6.77(1H，d)，7.67(1H，d)，9.59(1H，brs)。
实施例56
N-(1-{3-[(4-氟苯基)羟甲基]-4-羟基苄基}-7-甲基-1H-吲哚-4-基)草氨酸乙酯
将氢硼化钠(4.8mg)混悬在四氢呋喃(1.0mL)中，在0℃加入醋酸(14.4μL)。室温搅拌1小时后，加入N-{1-[3-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基苄基]-7-甲基-1H-吲哚-4-基}草氨酸乙酯(54.2g)的四氢呋喃溶液(0.5mL)，室温搅拌2小时。以饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝3/1)精制得到的残渣后，以醋酸乙酯/正己烷进行结晶化，得到标题化合物(24.4mg)。
ESI/MS(m/z)：477(M+H)+，475(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.33(3H，t)，2.45(3H，s)，4.32(2H，q)，5.51(2H，s)，5.68(1H，d)，5.88(1H，d)，6.48(1H，d)，6.56(1H，d)，6.64(1H，d)，6.78(1H，d)，7.04(2H，t)，7.16(1H，s)，7.24-7.28(3H，m)，7.35(1H，d)，9.40(1H，s)，10.33(1H，s)。
实施例57
N-(1-{3-[(4-氟苯基)羟甲基]-4-羟基苄基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸 乙酯
使用N-{1-[3-(4-氟苄基)-4-羟基苄基]-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基}丙酰胺酸乙酯代替N-{1-[3-(4-氟苄基)-4-羟基苄基]-7-甲基-1H-吲哚-4-基}草氨酸乙酯，采用与实施例56同样的方法进行反应，得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：505(M+H)+，503(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22(3H，t)，2.31(3H，s)，2.41(3H，s)，3.57(2H，s)，4.14(2H，q)，5.43(2H，s)，5.67(1H，brs)，5.88(1H，s)，6.34(1H，dd)，6.54(1H，s)，6.64(1H，d)，6.67(1H，d)，7.05(1H，t)，7.10(1H，d)，7.26(2H，m)，7.41(1H，d)，9.38(1H，brs)，9.66(1H，s)。
实施例58
(+)-N-(1-{3-[(4-氟苯基)羟基甲基]-4-羟基苄基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙 酰胺酸乙酯
以手性异构分离柱(ダイセル、CHIRALCELOJ-H)的高效液相色谱法(展开溶剂：正己烷/甲醇醋＝3/2)拆分N-(1-{3-[(4-氟苯基)羟甲基]-4-羟基苄基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯，保留时间5.2分钟，得到[α]24 D＝+17.3°(c＝1.0，甲醇)的标题化合物。
ESI/MS(m/z)：505(M+H)+，503(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22(3H，t)，2.31(3H，s)，2.41(3H，s)，3.57(2H，s)，4.14(2H，q)，5.43(2H，s)，5.67(1H，brs)，5.88(1H，s)，6.34(1H，dd)，6.54(1H，s)，6.64(1H，d)，6.67(1H，d)，7.05(1H，t)，7.10(1H，d)，7.26(2H，m)，7.41(1H，d)，9.38(1H，brs)，9.66(1H，s)。
实施例59
(-)-N-(1-{3-[(4-氟苯基)羟甲基]-4-羟基苄基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺 酸乙酯
以手性异构分离柱(ダイセル、CHIRALCEL OJ-H)的高效液相色谱法(展开溶剂：正己烷/甲醇醋＝3/2)拆分N-(1-{3-[(4-氟苯基)羟甲基]-4-羟基苄基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯，保留时间6.9分钟，得到[α]24 D＝-15.7°(c＝1.0，甲醇)的标题化合物。
ESI/MS(m/z)：505(M+H)+，503(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22(3H，t)，2.31(3H，s)，2.41(3H，s)，3.57(2H，s)，4.14(2H，q)，5.43(2H，s)，5.67(1H，brs)，5.88(1H，s)，6.34(1H，dd)，6.54(1H，s)，6.64(1H，d)，6.67(1H，d)，7.05(1H，t)，7.10(1H，d)，7.26(2H，m)，7.41(1H，d)，9.38(1H，brs)，9.66(1H，s)。
实施例60
[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基]醋酸乙酯
在乙醇(5.0mL)中溶解[1-(4-苄氧基-3-异丙基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基]醋酸乙酯(470mg)，加入10％钯碳(94mg)，氢气氛中、室温搅拌3小时。过滤催化剂、减压浓缩滤液。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(288mg)。
ESI/MS(m/z)：382(M+H)+，380(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.19(6H，d)，1.29(3H，t)，2.34(3H，s)，3.15(1H，m)，4.27(2H，q)，4.75(2H，s)，5.18(2H，s)，6.39(1H，d)，6.46-6.50(2H，m)，6.55(1H，dd)，6.88(1H，d)，6.94-6.98(2H，m)。
实施例61
{[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-1H-吲哚-4-羰基]氨基}醋酸乙酯
使用{[1-(4-苄氧基-3-异丙基苄基)-1H-吲哚-4-羰基]氨基}醋酸乙酯代替[1-(4-苄氧基-3-异丙基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基]醋酸乙酯，采用与实施例60同样的方法进行反应，得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.13(6H，d)，1.23(3H，t)，3.14(1H，m)，4.03(2H，d)，4.15(2H，q)，5.32(2H，s)，6.68(1H，d)，6.81(1H，dd)，6.92(1H，d)，7.14(1H，d)，7.19(1H，t)，7.47(1H，d)，7.57(1H，s)，7.69(1H，d)，8.62(1H，t)，9.28(1H，brs)。
实施例62
[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-1H-吲哚-4-基]醋酸乙酯
使用[1-(4-苄氧基-3-异丙基苄基)-1H-吲哚-4-基]醋酸乙酯代替[1-(4-苄氧基-3-异丙基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基]醋酸乙酯，采用与实施例60同样的方法进行反应，得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：352(M+H)+，350(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.14(6H，d)，1.22(3H，t)，3.14(1H，m)，3.50(1H，s)，4.14(2H，q)，5.31(2H，s)，6.65(1H，d)，6.80(1H，dd)，6.90-7.35(1H，m)。
实施例63
N-[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-1H-吲哚-4-基]草氨酸
将N-[1-(4-苄氧基-3-异丙基苄基)-1H-吲哚-4-基]草氨酸乙酯(33mg)溶解在乙醇(0.5mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(173μL)，室温搅拌1小时。减压浓缩反应液后，将得到的残渣溶解在水中。加入1mol/L盐酸成为酸性后，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。将得到的残渣以二乙醚/正己烷进行结晶化，得到标题化合物(22mg)。
ESI/MS(m/z)：353(M+H)+，351(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.11(6H，d)，3.12(1H，m)，5.27(2H，s)，6.56(1H，d)，6.67(1H，d)，6.81(1H，dd)，7.09(1H，t)，7.13(1H，d)，7.36(1H，d)，7.42(1H，d)，7.44(1H，d)，9.27(1H，s)，10.35(1H，s)。
以实施例63的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表35和表36中表示合成的化合物，在表37～表41中表示数据。
化学式49
Figure A200780030626D00841
表35
Figure A200780030626D00842
Figure A200780030626D0085142327QIETU
表36
Figure A200780030626D00851
表37
 
实施例 数据
64 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.14(3H，s)，2.28(3H，s)，2.29(3H，s)，2.30(3H，s)，3.48(2H，s)，3.65(3H，s)，5.42(2H，s)，5.59(1H，d)，6.54-6.60(2H，m)，6.64(1H，d)，7.45(1H，d)，9.69(1H，brs)。                                                       
 
65 ESI/MS(m/z)：431(M+H)+，429(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.31(3H，s)，2.42(3H，s)，3.46(2H，s)，5.45(2H，s)，6.56-6.57(2H，m)，6.69(1H，d)，6.86(1H，d)，6.92(1H，s)，7.45(1H，d)，9.71(1H，s)，10.12(1H，s)，12.53(1H，brs)。                                                     
66 ESI/MS(m/z)：387(M+H)+，385(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.31(3H，s)，2.42(3H，s)，3.46(2H，s)，5.45(2H，s)，6.54-6.65(3H，m)，6.86-6.95(2H，m)，7.43(1H，d)，9.70(1H，s)，10.11(1H，s)，12.51(1H，brs)。                                                            
67 ESI/MS(m/z)：353(M+H)+，351(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.03(3H，s)，2.32(3H，s)，2.47(3H，s)，5.43(2H，s)，6.35(1H，dd)，6.38(1H，d)，6.63(1H，d)，6.67(1H，d)，6.73(1H，d)，7.27(1H，d)，9.22(1H，s)，10.15(1H，s)。                                                    
68 ESI/MS(m/z)：367(M+H)+，365(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.01(3H，s)，2.30(3H，s)，2.42(3H，s)，3.43(2H，s)，5.40(2H，s)，6.32(1H，dd)，6.53(1H，s)，6.60(1H，d)，6.64-6.67(2H，m)，7.45(1H，d)，9.19(1H，s)。                                                                       
69 ESI/MS(m/z)：367(M+H)+，365(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(6H，d)，3.13(1H，m)，3.48(2H，s)，5.24(2H，s)，6.66(1H，d)，6.70(1H，d)，6.79(1H，dd)，7.03(1H，dd)，7.09(1H，d)，7.23(1H，d)，7.38(1H，d)，7.62(1H，d)，9.18(1H，s)，9.80(1H，s)。                            
70 ESI/MS(m/z)：367(M+H)+，365(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(6H，d)，3.13(1H，m)，3.87(2H，d)，5.30(2H，s)，6.66(1H，d)，6.79(1H，dd)，6.92(1H，d)，7.12(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.56(1H，d)，7.66(1H，d)，8.32(1H，s)，9.27(1H，s)。                            
71 ESI/MS(m/z)：352(M+H)+，350(M-H)-.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.14(6H，d)，3.13(1H，m)，3.51(1H，s)，5.31(2H，s)，6.64(1H，d)，6.81(1H，dd)，6.90-7.35(1H，m).                              
72 ESI/MS(m/z)：367(M+H)+，365(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(6H，d)，2.37(3H，s)，3.13(1H，m)，5.25(2H，s)，6.34(1H，s)，6.53(1H，dd)，6.64(1H，d)，6.98-7.03(2H，m)，7.26(1H，d)，7.36(1H，d)，9.15(1H，s)，10.19(1H，s)。                                                         
73 ESI/MS(m/z)：381(M+H)+，379(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(6H，d)，2.37(3H，s)，3.12(1H，m)，3.27(2H，s)，5.23(2H，s)，6.52-6.50(2H，m)，6.63(1H，d)，6.94-6.97(2H，m)，7.15(1H，d)，7.57(1H，d)，9.14(1H，s)，9.70(1H，s)。                                    
74 ESI/MS(m/z)：354(M+H)+，352(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(6H，d)，2.37(3H，s)，3.14(1H，m)，4.75(2H，s)，5.23(2H，s)，6.30(1H，s)，6.37(1H，d)，6.50(2H，dd)，6.65(1H，d)，6.93(1H，t)，7.00(1H，d)，7.03(1H，d)。                                                     
表38
 
实施例 数据
75 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(6H，t)，1.28(3H，t)，2.73(2H，q)，3.13(1H，m)，3.51(2H，s)，5.26(2H，s)，6.51(1H，dd)，6.57(1H，s)，6.64(1H，d)，6.93(1H，d)，6.98(1H，t)，7.14(1H，d)，7.62(1H，d)，9.12(1H，s)，9.72(1H，s)，12.50(1H，brs)。      
 
76 ESI/MS(m/z)：435(M+H)+，433(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(6H，d)，3.12(1H，m)，3.51(2H，s)，5.42(2H，s)，6.52(1H，dd)，6.63(1H，d)，6.95(1H，d)，7.23-7.27(2H，m)，7.49(1H，s)，7.79(1H，m)9.27(1H，s)，10.02(1H，brs)。                                                     
77 ESI/MS(m/z)：446(M+H)+，444(M-H)-.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(6H，d)，3.13(1H，m)，3.50(2H，s)，5.24(2H，s)，6.66(1H，d)，6.75-6.80(2H，m)，7.11(1H，s)，7.43(1H，d)，7.49(1H，s)，7.91(1H，s)，9.26(1H，s)，9.93(1H，s)，12.67(1H，brs)。                                         
78 ESI/MS(m/z)：401(M+H)+，399(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(6H，d)，3.12(1H，m)，3.49(2H，s)，5.61(2H，s)，6.60-6.66(2H，m)，6.83(1H，d)，6.96(1H，s)，7.06(1H，d)，7.44(1H，d)，7.63(1H，d)，9.13(1H，s)，9.82(1H，s)。                                                         
79 ESI/MS(m/z)：367(M+H)+，365(M-H)-.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(6H，d)，2.49(3H，s)，3.13(1H，m)，5.49(2H，s)，6.40(1H，dd)，6.57(1H，d)，6.65(1H，d)，6.78(1H，d)，6.87(1H，d)，7.30(1H，d)，7.33(1H，d)，9.15(1H，s)，10.16(1H，s)。                                               
80 ESI/MS(m/z)：381(M+H)+，379(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(6H，d)，2.46(3H，s)，3.13(1H，m)，3.48(2H，s)，5.48(2H，s)，6.39(1H，dd)，6.64(1H，d)，6.72-6.74(2H，m)，6.85(1H，d)，7.30(1H，d)，7.48(1H，d)，9.14(1H，s)，9.68(1H，s)。                                             
81 ESI/MS(m/z)：409(M+H)+，407(M-H)-.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.08(6H，d)，1.46(6H，s)，2.46(3H，s)，3.13(1H，m)，5.48(1H，s)，6.36(1H，dd)，6.46(1H，d)，6.63(1H，d)，6.73(1H，d)，6.88(1H，d)，7.14(1H，d)，7.30(1H，d)，9.14(1H，s)，9.66(1H，brs)。                                 
82 ESI/MS(m/z)：367(M+H)+，365(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.08(6H，d)，2.36(3H，s)，2.57(2H，t)，3.13(1H，m)，3.35(2H，t)，5.41(2H，s)，5.98(1H，d)，6.37(1H，dd)，6.55-6.58(2H，m)，6.62(1H，d)，6.87(1H，d)，7.09(1H，d)，9.10(1H，s)。                                             
83 ESI/MS(m/z)：381(M+H)+，379(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(6H，d)，2.26(3H，s)，2.41(3H，s)，3.12(1H，m)，5.21(2H，s)，6.44(1H，dd)，6.61(1H，d)，6.93-7.01(2H，m)，7.17(1H，d)，7.50(1H，m)，9.17(1H，s)，10.51(1H，s)。                                                     
84 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(6H，d)，2.26(3H，s)，2.31(3H，s)，3.12(1H，m)，3.37(1H，s)，5.22(2H，s)，6.45(1H，d)，6.62(1H，d)，6.91-7.00(3H，m)，7.23(1H，d)，9.18(1H，s)，9.83(1H，s)。                                                         
85 ESI/MS(m/z)：381(M+H)+，379(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.08(6H，d)，2.32(3H，s)，2.46(3H，s)，3.13(1H，m)，5.43(2H，s)，6.21(1H，d)，6.39(1H，s)，6.64(1H，d)，6.73(1H，d)，6.84(1H，s)，7.26(1H，d)，9.22(1H，s)，10.15(1H，s)。                                      
表39
 
实施例 数据
 
86 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(6H，d)，2.32(3H，s)，2.44(3H，s)，3.13(1H，m)，3.48(2H，s)，5.42(2H，s)，6.21(1H，d)，6.55(1H，s)，6.63(1H，d)，6.67(1H，d)，6.81(1H，s)，7.45(1H，d)，9.18(1H，s)，9.63(1H，s)，12.59(1H，brs)。          
87 ESI/MS(m/z)：409(M+H)+，407(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.08(6H，d)，2.33(3H，s)，2.43(3H，s)，3.18(1H，m)，3.49(2H，s)，3.72(3H，s)，5.49(2H，s)，6.33(1H，dd)，6.58(1H，s)，6.67(1H，d)，6.81(1H，d)，7.46(1H，d)，9.66(1H，s)。                                        
88 ESI/MS(m/z)：413(M+H)+，411(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.08(6H，d)，2.32(3H，s)，2.43(3H，s)，3.13(1H，m)，5.23(1H，d)，5.43(2H，s)，6.18-6.22(1H，m)，6.37(1H，s)，6.62-6.68(2H，m)，6.82(1H，d)，7.53(1H，d)，9.20(1H，s)，11.34(1H，s)。                      
89 ESI/MS(m/z)：409(M+H)+，407(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(6H，d)，1.30(3H，d)，2.31(3H，s)，2.44(3H，s)，3.13(1H，m)，3.73(1H，q)，5.42(2H，s)，6.21(1H，dd)，6.53(1H，s)，6.62(1H，d)，6.66(1H，d)，6.81(1H，d)，7.38(1H，d)，9.12(1H，s)，9.60(1H，s)，12.48(1H，brs)。
90 ESI/MS(m/z)：437(M+H)+，435(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.97(3H，d)，1.01(3H，d)，1.07(6H，d)，2.31(3H，s)，2.44(3H，s)，3.13(1H，m)，3.37(1H，d)，5.42(2H，s)，6.21(1H，dd)，6.50(1H，s)，6.62(1H，d)，6.66(1H，d)，6.82(1H，d)，7.33(1H，d)，9.13(1H，s)，9.58(1H，s)。 
91 ESI/MS(m/z)：485(M+H)+，483(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(6H，d)，2.29(3H，s)，2.42(3H，s)，3.09-3.15(3H，m)，5.40(2H，s)，6.19(1H，dd)，6.34(1H，s)，6.61-6.65(2H，m)，6.80(1H，d)，7.18(1H，m)，7.25-7.28(5H，m)，9.12(1H，s)，9.55(1H，s)。                       
92 ESI/MS(m/z)：423(M+H)+，421(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(6H，t)，1.50(6Hs)，2.32(3H，s)，2.47(3H，s)，3.15(1H，m)，5.44(2H，s)，6.23(1H，dd)，6.30(1H，s)，6.63(1H，d)，6.69(1H，d)，6.85(1H，d)，7.09(1H，d)，9.11(1H，s)，9.20(1H，s)，12.71(1H，brs)。           
93 ESI/MS(m/z)：409(M+H)+，407(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.06(6H，d)，2.30(3H，s)，2.42(3H，s)，2.53(2H，t)，2.66(2H，t)，3.12(1H，m)，5.40(2H，s)，6.21(1H，d)，6.56(1H，s)，6.60-6.64(2H，m)，6.79(1H，s)，7.38(1H，d)，9.11(1H，s)，9.42(1H，s)。                               
94 ESI/MS(m/z)：449(M+H)+，447(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(6H，d)，1.26(3H，t)，2.44(3H，s)，2.65(2H，q)，3.13(1H，m)，3.30(2H，s)，5.44(2H，s)，6.19(1H，dd)，6.57(1H，s)，6.62(1H，d)，6.67(1H，d)，6.80(1H，d)，7.56(1H，d)，9.20(1H，s)。                           
95 ESI/MS(m/z)：449(M+H)+，447(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.03(6H，d)，2.42(3H，s)，3.11(1H，m)，3.50(2H，s)，5.57(2H，s)，6.17(1H，dd)，6.61(1H，dd)，6.62(1H，d)，6.73(1H，d)，6.96(1H，d)，7.53(1H，s)，7，66(1H，d)，9.25(1H，s)，9.94(1H，s)。                           
96 ESI/MS(m/z)：422(M+H)+，420(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.06(6H，s)，3.50(2H，s)，5.45(2H，s)，6.50(2H，s)，6.82(2H，d)，7.33(1H，d)，7.50(1H，d)，8.18(1H，s)，9.73(1H，s)，12.64(1H，brs)。
表40
 
实施例 数据
 
97 ESI/MS(m/z)：429(M+H)+，427(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.36(3H，s)，2.49(3H，s)，3.48(2H，s)，5.51(2H，s)，6.53-6.55(2H，m)，6.68(1H，d)，6.82-6.86(2H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.34-7.44(5H，m)，9.44(1H，s)，9.61(1H，s)。                                         
98 ESI/MS(m/z)：416(M+H)+，414(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.37(3H，s)，2.49(3H，s)，5.53(2H，s)，6.36(1H，s)，6.52-6.56(1H，m)，6.72(1H，d)，6.88(1H，dd)，6.93(1H，d)，7.39-7.42(1H，m)，7.49-7.51(1H，m)，7.84-7.87(1H，m)，8.47(1H，dd)，8.63(1H，d)，9.76(1H，s)，10.11(1H，s)。                                                              
99 ESI/MS(m/z)：430(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.35(3H，s)，2.47(3H，s)，3.42(2H，s)，5.51(2H，s)，6.55(2H，m)，6.68(1H，d)，6.87(2H，m)，7.38(1H，m)，7.45(1H，d)，7.83(1H，m)，8.46(1H，m)，8.60(1H，m)，9.69(1H，s)，9.86(1H，s)。                          
100 ESI/MS(m/z)：461(M+H)+，459(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.27(3H，s)，2.39(3H，s)，3.46(2H，s)，3.75(2H，s)，5.37(2H，s)，6.31(1H，s)，6.51(1H，s)，6.63-6.68(3H，m)，6.69(2H，t)，7.02(2H，t)，7.09-7.13(2H，m)，7.43(1H，d)，9.23(1H，s)，9.60(1H，s)，12.56(1H，s)。            
101 ESI/MS(m/z)：443(M+H)+，441(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.27(3H，s)，2.41(3H，s)，2.74(4H，m)，5.37(2H，s)，6.29-6.32(2H，m)，6.62(1H，d)，6.67-6.70(2H，m)，7.09-7.15(3H，m)，7.20-7.23(2H，m)，7.50(1H，d)，9.24(1H，s)，10.04(1H，s)。                           
102 ESI/MS(m/z)：457(M+H)+，455(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.26(3H，s)，2.40(3H，s)，2.74(4H，m)，3.44(2H，s)，5.37(2H，s)，6.30(1H，m)，6.52(1H，s)，6.61(1H，s)，6.66-6.68(2H，m)，7.09-7.16(3H，m)，7.20-7.24(2H，m)，7.44(1H，d)，9.22(1H，s)，9.80(1H，s)。             
103 ESI/MS(m/z)：353(M+H)+，351(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.07(6H，s)，2.51(3H，s)，5.47(2H，s)，6.51(2H，s)，6.58(1H，d)，6.79(1H，d)，7.29(1H，d)，7.36(1H，d)，8.18(1H，s)，10.27(1H，brs)。
104 ESI/MS(m/z)：367(M+H)+，365(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.06(6H，s)，2.51(3H，s)，3.50(2H，s)，5.45(2H，s)，6.50(2H，s)，6.74(1H，d)，6.75(1H，d)，7.34(1H，d)，7.50(1H，d)，8.18(1H，s)，9.73(1H，s)，12.64(1H，brs)。                                                 
105 ESI/MS(m/z)：353(M+H)+，351(M-H)-.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(6H，d)，3.12(1H，m)，5.24(2H，s)，6.43(1H，d)，6.66(1H，d)，6.80(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.39-7.46(3H，m)，8.00(1H，d)，9.26(1H，s)，10.53(1H，s)。                                                                      
106 ESI/MS(m/z)：367(M+H)+，365(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.11(6H，d)，3.14(1H，m)，3.34(2H，s)，5.23(2H，s)，6.40(1H，d)，6.67(1H，d)，6.79(1H，dd)，7.16-7.28(3H，m)，7.40-7.43(2H，m)，7.88(1H，d)，9.25(1H，s)，9.96(1H，s)。                                     
107 ESI/MS(m/z)：367(M+H)+，365(M-H)-.1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(6H，d)，2.35(3H，s)，3.12(1H，m)，5.22(2H，s)，6.23(1H，s)，6.52(1H，d)，6.64(1H，d)，6.95(1H，d)，7.33(2H，s)，7.88(1H，s)，9.14(1H，s)，10.39(1H，s)。                                                   
表41
 
实施例 数据
108 ESI/MS(m/z)：367(M+H)+，365(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.06(6H，d)，2.45(3H，s)，3.12(1H，m)，5.46(2H，s)，6.36(1H，dd)，6.45(1H，d)，6.63(1H，d)，6.82(1H，d)，7.11(1H，s)，7.35(1H，d)，7.84(1H，d)，9.20(1H，s)，10.42(1H，s)。                                               
109 ESI/MS(m/z)：381(M+H)+，379(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.05(6H，d)，2.44(3H，s)，3.12(1H，m)，3.31(2H，s)，5.45(2H，s)，6.36-6.41(2H，m)，6.63(1H，d)，6.83(1H，d)，7.31(1H，s)，7.74(1H，d)，9.20(1H，s)，9.86(1H，s)。                                                         
110 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09-1.12(9H，m)，2.22(3H，s)，2.44(1H，dd)，3.21(1H，dd)，3.35(1H，m)，3.47(2H，s)，3.60-3.69(1H，m)，4.33(2H，dd)，6.69(1H，d)，6.76-6.82(2H，m)，6.90(1H，dd)，7.05(1H，d)，9.09(1H，s)，9.59(1H，s)，12.51(1H，s)。                                                                        
111 ESI/MS(m/z)：354(M+H)+，352(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(6H，d)，3.13(1H，m)，5.49(2H，s)，6.66(1H，d)，6.84(1H，dd)，7.14(1H，d)，7.35(1H，t)，7.46(1H，d)，7.53(1H，d)，8.18(1H，s)，9.28(1H，s)，10.82(1H，s)。                                                            
112 ESI/MS(m/z)：368(M+H)+，366(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(6H，d)，3.12(1H，m)，3.50(2H，s)，5.48(2H，s)，6.66(1H，d)，6.82(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.30(1H，t)，7.41(1H，d)，7.68(1H，d)，8.26(1H，s)，9.27(1H，brs)，10.19(1H，s)。                                     
113 ESI/MS(m/z)：367(M+H)+，365(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.14(6H，d)，3.15(1H，m)，3.44(2H，s)，3.90(2H，s)，6.64(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.90(1H，t)，7.06(1H，d)，7.11(1H，d)，7.24(1H，d)，7.36(1H，d)，8.98(1H，s)，9.89(1H，s)，10.33(1H，s)。                          
实施例114
N-[1-(4-羟基-3-三氟甲基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]草氨酸
将N-[2，7-二甲基-1-(3-三氟甲基-4-三异丙基硅烷氧基苄基)-1H-吲哚-4-基]草氨酸乙酯(270mg)溶解在四氢呋喃(3.0mL)中，加入1mol/L四丁基铵氟化物的四氢呋喃溶液(503μL)，室温搅拌30分钟。以醋酸乙酯稀释反应液，以水、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。将得到的残渣溶解在乙醇(3.0mL)中，加入1.0mL/L氢氧化钠水溶液(893μL)，室温搅拌1小时。减压浓缩反应液后，将得到的残渣溶解在水中。以1.0mL/L盐酸中和，以醋酸乙酯萃取。以饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。将得到的残渣以二乙醚/正己烷进行结晶化，得到标题化合物(153mg)。
ESI/MS(m/z)：407(M+H)+，405(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.33(3H，s)，2.45(3H，s)，5.54(2H，s)，6.43(1H，s)，6.75(1H，d)，6.77(1H，d)，6.96(1H，s)，7.09(1H，d)，7.26(1H，d)，10.22(1H，s)，10.56(1H，s)，14.12(1H，brs)。
以实施例114的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表42中表示合成的化合物，在表43和表44中表示数据。
化学式50
Figure A200780030626D00911
表42
表43
 
实施例 数据
115 ESI/MS(m/z)：403(M+H)+，401(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.26(3H，s)，2.31(3H，s)，3.49(2H，s)，5.82-5.92(3H，m)，6.60-6.68(3H，m)，7.47(1H，d)，7.55(1H，m)，7.64(1H，m)，8.15(1H，d)，8.21(1H，d)，9.74(1H，brs)，10.08(1H，s)。                                     
116 ESI/MS(m/z)：381(M+H)+，379(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.82(3H，t)，1.45(2H，m)，2.31(3H，s)，2.39(2H，t)，2.45(3H，s)，5.42(2H，s)，5.75(1H，s)，6.32(1H，dd)，6.37(1H，s)，6.62-6.68(2H，m)，6.71(1H，d)，7.29(1H，d)，9.16(1H，s)，10.13(1H，s)。                               
117 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.81(3H，t)，1.44(2H，m)，2.31(3H，s)，2.38(2H，t)，2.43(3H，s)，3.46(2H，s)，5.41(2H，s)，6.31(1H，brd)，6.54(1H，s)，6.61(1H，brs)，6.65(1H，d)，6.66(1H，d)，7.45(1H，d)，9.15(1H，s)，9.73(1H，brs)。               
118 ESI/MS(m/z)：381(M+H)+，379(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(6H，t)，1.27(3H，t)，2.74(2H，q)，3.15(1H，m)，5.28(2H，s)，6.42(1H，s)，6.51(1H，dd)，6.64(1H，d)，6.95(1H，d)，7.03(1H，t)，7.25(1H，d)，7.41(1H，d)，9.13(1H，s)，10.21(1H，s)。                                  
 
119 ESI/MS(m/z)：421(M+H)+，419(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(6H，d)，3.12(1H，m)，5.43(2H，s)，6.54(1H，d)，6.64(1H，d)，6.97(1H，d)，7.30(1H，t)，7.33(1H，s)，7.37(1H，d)，7.53(1H，d)，9.28(1H，s)，10.70(1H，s)。                                                           
120 ESI/MS(m/z)：432(M+H)+，430(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(6H，d)，3.14(1H，m)，5.25(2H，s)，6.61(1H，d)，6.67(1H，d)，6.79(1H，dd)，7.14(1H，s)，7.45(1H，d)，7.62(2H，brs)，9.27(1H，s)，10.48(1H，s)。                                                          
121 ESI/MS(m/z)：383(M+H)+，381(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09-1.12(9H，m)，2.22(3H，s)，2.44(1H，dd)，3.21(1H，dd)，3.35(1H，m)，3.60-3.69(1H，m)，4.33(2H，dd)，6.69(1H，d)，6.76-6.82(2H，m)，6.90(1H，dd)，7.05(1H，d)，9.09(1H，s)，9.16(1H，s)，10.00(1H，s)。     
122 ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.71(3H，t)，1.04(3H，d)，1.44(2H，m)，2.32(3H，s)，2.45(3H，s)，2.91(1H，m)，5.43(2H，s)，6.23(1H，dd)，6.38(1H，s)，6.64(1H，d)，6.68-6.76(2H，m)，7.25(1H，d)，9.13(1H，s)，10.13(1H，s)。                     
123 ESI/MS(m/z)：409(M+H)+，407(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.71(3H，t)，1.03(3H，d)，1.44-1.54(2H，m)，2.32(3H，s)，2.43(3H，s)，2.91(1H，m)，3.47(2H，s)，5.42(2H，s)，6.23(1H，dd)，6.55(1H，s)，6.63(1H，d)，6.66(1H，d)，6.72(1H，d)，7.44(1H，d)，9.13(1H，s)，9.67(1H，brs)。                                                                    
124 ESI/MS(m/z)：407(M+H)+，405(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.32-1.45(2H，m)，1.45-1.70(4H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.45(3H，s)，3.10-3.46(1H，m)，3.49(2H，s)，5.47(2H，s)，6.40(1H，brd)，6.63(1H，d)，6.68-6.75(2H，m)，6.81(1H，brs)，7.32(1H，d)，7.50(1H，d)，9.19(1H，s)，9.71(1H，brs)。                                                                  
125 ESI/MS(m/z)：447(M+H)+，445(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.27(3H，s)，2.41(3H，s)，3.75(2H，s)，5.39(2H，s)，6.34-6.36(2H，m)，6.62(1H，d)，6.69(2H，t)，7.01(2H，t)，7.08-7.12(2H，m)，7.25(1H，d)，9.28(1H，s)，10.02(1H，s)。                                           
表44
 
实施例 数据
126 ESI/MS(m/z)：383(M+H)+，381(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.25(3H，t)，2.32(3H，s)，2.46(3H，s)，3.88(2H，q)，5.43(2H，s)，5.75(1H，s)，6.01(1H，dd)，6.38(1H，s)，6.54(1H，d)，6.65(1H，d)，6.72(1H，d)，7.24(1H，d)，8.81(1H，s)，10.15(1H，s)。                                  
127 ESI/MS(m/z)：397(M+H)+，395(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.25(3H，t)，2.31(3H，s)，2.43(3H，s)，3.46(2H，s)，3.87(2H，q)，5.42(2H，s)，6.00(1H，brd)，6.50-6.58(2H，m)，6.60-6.70(2H，m)，7.45(1H，d)，8.80(1H，s)，9.72(1H，brs)。                                            
128 ESI/MS(m/z)：387(M+H)+，385(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.11(6H，d)，3.14(1H，m)，5.64(2H，s)，6.64-6.69(3H，m)，7.01(1H，s)，7.13(1H，d)，7.44(1H，d)，7.51(1H，d)，10.34(1H，s)，10.43(1H，s)。                                                                       
实施例129
N-(1-{3-[(4-氟苯基)羟甲基]-4-羟基苄基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸
将N-(1-{3-[(4-氟苯基)羟甲基]-4-羟基苄基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯(2.7mg)溶解在四氢呋喃(5.0mL)中，加入0.1mol/L氢氧化钠水溶液(134.3mL)，室温搅拌5小时。在0℃加入1mol/L盐酸成为酸性，以醋酸乙酯萃取。以水、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂。将得到的残渣以正己烷/二乙醚进行结晶化，得到标题化合物(2.0g)。
ESI/MS(m/z)：477(M+H)+，475(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.32(3H，s)，2.43(3H，s)，3.49(2H，s)，5.44(2H，s)，5.68(1H，d)，5.89(1H，d)，6.33(1H，dd)，6.56(1H，s)，6.63(1H，d)，6.67(1H，d)，7.06(1H，t)，7.12(1H，d)，7.26(2H，dd)，7.46(1H，d)，9.39(1H，brs)，9.66(1H，s)。
实施例130
(+)-N-(1-{3-[(4-氟苯基)羟甲基]-4-羟基苄基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰 胺酸
使用(+)-N-(1-{3-[(4-氟苯基)羟甲基]-4-羟基苄基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯代替N-(1-{3-[(4-氟苯基)羟甲基]-4-羟基苄基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯，采用与实施例129同样的方法进行反应，得到标题化合物。
[α]23 D：+9.5°(c＝1.0，甲醇)
ESI/MS(m/z)：477(M+H)+，475(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.32(3H，s)，2.43(3H，s)，3.49(2H，s)，5.44(2H，s)，5.68(1H，d)，5.89(1H，d)，6.33(1H，dd)，6.56(1H，s)，6.63(1H，d)，6.67(1H，d)，7.06(1H，t)，7.12(1H，d)，7.26(2H，dd)，7.46(1H，d)，9.39(1H，brs)，9.66(1H，s)。
实施例131
(-)-N-(1-{3-[(4-氟苯基)羟甲基]-4-羟基苄基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺 酸
使用(-)-N-(1-{3-[(4-氟苯基)羟甲基]-4-羟基苄基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯代替N-(1-{3-[(4-氟苯基)羟甲基]-4-羟基苄基}-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基)丙酰胺酸乙酯，采用与实施例129同样的方法进行反应，得到标题化合物。
[α]23 D：-7.9°(c＝1.0，甲醇)
ESI/MS(m/z)：477(M+H)+，475(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.32(3H，s)，2.43(3H，s)，3.49(2H，s)，5.44(2H，s)，5.68(1H，d)，5.89(1H，d)，6.33(1H，dd)，6.56(1H，s)，6.63(1H，d)，6.67(1H，d)，7.06(1H，t)，7.12(1H，d)，7.26(2H，dd)，7.46(1H，d)，9.39(1H，brs)，9.66(1H，s)。
实施例132
N-{1-[3-(4-氟苯甲酰基)-4-羟基苄基]-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基}草氨酸乙酯
将[5-(4-氨基-2，7-二甲基-1H-吲哚-1-基甲基)-2-羟基苯基]-(4-氟苯基)甲酮(135mg)溶解在草酸二乙酯(1.4g)中，在100℃搅拌3小时。将反应液返回室温，减压浓缩。以快速色谱法(硅胶，展开溶剂：正己烷～正己烷/醋酸乙酯＝2/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(95.4mg)。
ESI/MS(m/z)：489(M+H)+，487(M-H)-。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.47(3H，t)，2.29(3H，s)，2.47(3H，s)，4.46(2H，q)，5.44(2H，s)，6.22(1H，d)，6.44(1H，d)，6.84-6.91(3H，m)，7.03(1H，d)，7.18-7.24(4H，m)，7.84(1H，d)，9.02(1H，brs)，11.79(1H，s)。
实施例133
N-[1-(4-羟基-3-异丙基苯甲酰基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸
将N-[1-(4-羟基-3-异丙基苯甲酰基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸苄基酯(100mg)溶解在四氢呋喃(mL)中，加入10％钯碳(20mg)，在氢气氛中、室温搅拌2小时。过滤催化剂、减压浓缩滤液。将得到的残渣以正己烷/二乙醚进行结晶化，得到标题化合物(87mg)。
ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20(6H，s)，2.29(3H，s)，3.36(1H，m)，3.49(2H，s)，6.89-6.91(1H，m)，7.00(1H，d)，7.07(1H，d)，7.41(1H，d)，7.62-7.72(3H，m)，9.95(1H，s)，10.51(1H，s)。
实施例134
[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-1H-吲哚-4-基]羧酸
使用[1-(4-苄氧基-3-异丙基苄基)-1H-吲哚-4-基]羧酸代替N-[1-(4-羟基-3-异丙基苯甲酰基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸苄基酯，采用与实施例133同样的方法进行反应，得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：310(M+H)+。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10(6H，d)，3.13(1H，m)，5.31(2H，s)，6.67(1H，d)，6.80(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.11(1H，d)，7.18(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.70(1H，d)，7.75(1H，d)，9.21(1H，brs)。
实施例135
N-[1-(4-乙酰氧基-3-异丙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸
将N-[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸(100mg)混悬在无水醋酸(2.0mL)中，加入吡啶(0.2mL)，室温搅拌30分钟。减压浓缩反应液，以制备型薄层色谱法(硅胶，展开溶剂：氯仿/甲醇/醋酸＝80/20/1)精制得到的残渣，得到标题化合物(15mg)。
ESI/MS(m/z)：437([M+H]+)，435([M-H]-)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.05(6H，d)，2.26(3H，s)，2.33(3H，s)，2.42(3H，s)，2.92(1H，m)，3.46(2H，s)，5.55(2H，s)，6.43(1H，dd)，6.58(1H，s)，6.68(1H，d)，6.90(1H，d)，7.00(1H，d)，7.45(1H，d)，9.71(1H，s)，12.5(1H，brs)。
实施例136
N-[1.(4-羟基-3-异丙基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]草氨酸钠
将N-[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]草氨酸(103mg)混悬在水(12.0mL)/乙醇(8.0mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(281μL)，室温搅拌1小时。冷冻干燥反应液，得到标题化合物(106mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(6H，d)，2.38(3H，s)，3.13(1H，m)，5.23(2H，s)，6.26(1H，s)，6.51(1H，d)，6.64(1H，d)，6.97-6.98(2H，m)，7.11(1H，d)，7.76(1H，d)，9.13(1H，brs)，10.09(1H，s)。
以实施例136的方法为参考，按照下述反应式合成化合物。在表45中表示合成的化合物和数据。
化学式51
Figure A200780030626D00951
表45
 
实施例 R5 R8 n 1HNMR(DMSO-d6)(ppm)
137 Me H 1 1.09(6H，d)，2.36(3H，s)，2.88(2H，s)，3.13(1H，m)，5.22(2H，s)，6.39(1H，s)，6.50(1H，dd)，6.64(1H，d)，6.91(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.03(1H，d)，7.78(1H，d)，9.16(1H，brs)。             
138 CF3 H 0 1.07(6H，d)，3.12(1H，m)，5.41(2H，s)，6.51(1H，d)，6.64(1H，dd)，6.97(1H，s)，7.23-7.26(3H，m)，7.77(1H，brs)，9.31(1H，brs)，10.30(1H，brs)。                                 
139 H Me 0 1.07(6H，d)，2.46(3H，s)，3.13(1H，m)，5.49(2H，s)，6.40(1H，dd)，6.46(1H，d)，6.65(1H，d)，6.74(1H，d)，6.86(1H，d)，7.33(1H，d)，7.66(1H，d)，10.08(1H，s)。                          
140 H Me 1 1.07(6H，d)，2.44(3H，s)，2.98(2H，s)，3.13(1H，m)，5.47(2H，s)，6.38(1H，dd)，6.64-6.69(3H，m)，6.85(1H，d)，7.29(1H，d)，7.65(1H，d)，9.20(1H，s)。                                     
141 Me Me 0 1.07(6H，d)，2.33(3H，s)，2.43(3H，s)，3.13(1H，m)，5.42(2H，s)，6.22(1H，dd)，6.30(1H，s)，6.63(1H，d)，6.68(1H，d)，6.81(1H，d)，7.63(1H，d)，9.15(1H，s)，10.05(1H，s)。              
142 Me Me 1 1.07(6H，d)，2.30(3H，s)，2.41(3H，s)，2.90(2H，s)，3.12(1H，m)，5.41(2H，s)，6.21(1H，dd)，6.45(1H，s)，6.61-6.64(2H，m)，6.80(1H，s)，7.64(1H，d)，9.19(1H，s)。                        
143 CF3 Me 1 1.04(6H，d)，2.41(3H，s)，2.97(3H，s)，2.97(2H，s)，5.58(2H，s)，6.19(1H，dd)，6.63(1H，d)，6.74(1H，d)，6.93(1H，d)，7.27(1H，s)，7.80(1H，d)，9.32(1H，s)。                              
实施例144
N-[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸钙
将N-[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-7-甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸(1140mg)混悬在乙醇(5.0mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(3.0mL)，室温搅拌10分钟小时。接着，加入氯化钙(1332mg)的水(10.0mL)溶液和水(15.0mL)，室温搅拌1小时。以醋酸乙酯萃取、以无水硫酸钠干燥有机层。减压浓缩溶剂，得到标题化合物(1120mg)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.05(6H，d)，2.43(3H，s)，3.03(2H，s)，3.11(1H，m)，5.46(2H，s)，6.38(1H，d)，6.63(1H，d)，6.64(1H，s)，6.68(1H，d)，6.83(1H，s)，7.29(1H，d)，7.64(1H，d)，9.17(1H，s)，12.28(1H，s)。
实施例145
N-[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸L-赖氨酸盐
将N-[1-(4-羟基-3-异丙基苄基)-2，7-二甲基-1H-吲哚-4-基]丙酰胺酸(1.02g)和L-赖氨酸(378mg)溶解在乙醇(5.0mL)和水(25mL)中。进行冷冻干燥，得到标题化合物(1.40g)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(6H，d)，1.37-1.73(6H，m)，2.31(3H，s)，2.42(3H，s)，2.75(2H，t)，2.98(2H，s)，3.12(1H，m)，3.20(1H，t)，5.41(2H，s)，6.20(1H，dd)，6.45(1H，s)，6.61-6.65(2H，m)，6.80(1H，s)，7.62(1H，d)，12.44(1H，s)。
试验例1
使用具有在大肠杆菌表达的人TRα或人TRβ配体结合域的蛋白质和125I-T3，由从已形成的复合体中的甲状腺激素受体配体替代125I-T3，通过测定得到的125I-T3的复合体量，从而得到合成的本发明化合物和甲状腺激素受体的结合亲和性。
甲状腺激素受体结合试验
(1)具有甲状腺激素受体配体结合域的融合蛋白质的配制
使用His-Patch Thioredoxin融合蛋白质表达系统(Invitorogen)，人TRα和人TRβ的配体结合域在大肠杆菌中被表达为在His-Patch Thioredoxin的C末端具有人TRα和人TRβ的配体结合域的融合蛋白质(重组人TRα或重组人TRβ)。
制备表达融合蛋白质的质粒，通过基因重组的方法将GenBank报告的登记号为No.CAA38749的N末端第190至第410和登记号为No.P10828的N末端第244至第461的编码氨基酸序列的cDNA作为人TRα和人TRβ的配体结合域，插入pThioHis的多克隆位点。由DNA序列分析确认对应融合蛋白质域的碱基序列。
培养由制备的质粒转换的大肠杆菌(JM109)，在增殖过程中添加IPTG以表达诱导方式来制备融合蛋白质。通过离心分离法收集表达诱导出融合蛋白质的大肠菌后，使用超声波破碎来调整含融合蛋白质的破碎菌体液。以15000rpm离心分离破碎菌体液约30分钟后，使用镍螯合柱从上清液得到含融合蛋白质的溶液。用NAP-10柱置换结合溶液(20mM Tris-HCl、0.15M NaCl、8％甘油、0.1％BSA、1mMEDTA、10mM 2-巯基乙醇)。在-70℃以下冷冻保管含得到融合蛋白质的结合溶液。
(2)甲状腺激素受体的结合亲和性
将125I-T3(PerkinElmer，Cat.No.NEX110X，AS62450)加入含重组人TRα或重组人TRβ的结合溶液中成为0.16nM，室温放置1～3小时，使之形成重组人TRα或重组人TRβ和125I-T3的复合体。在96孔板(MILLIPORE MultiScreen-HV，Cat.No.MAHVN4550，Lot.No.F4SN86613)的全部孔中加入60μL该结合溶液。在先前的形成复合体的结合溶液中加入90μL的稀释系列溶液，稀释系列溶液在结合溶液中将被检验物质或非标识的T3制成为最终浓度的1.67倍，各孔的总液体量为150μL。在25℃将该混合液恒温2～3小时，由被检验物质或非标识的T3充分抑制和125I-T3形成复合体。在MultiScreen-HV(MILLIPORE，Cat.No.MAHVN4550，Lot.No.F4SN86613)的各孔中加入80μL的SephadexG25，在其中加入结合溶液使之充分膨润后，以600xg离心分离1分钟、调整SephadexG25柱。从加入了被检验物质或非标识T3的混合液(150μL)中取出25μL，置于SephadexG25柱上层，立即以600xg离心分离1分钟。再次将25μL未处理的结合溶液置于SephadexG25柱上层，立即以600xg离心分离1分钟。在Isoplate(PS)(PerkinElmer，Cat.No.1450-514)上回收在2次离心分离中通过柱的包含125I-T3的复合体的分离溶液。在加入了分离溶液的各孔中添加200μL的Optiphase Super Mix(PerkinElmer，Cat.No.1200-439)，以1450MICROBETA TRILUX(PerkinElmer)测定放射活性。将从放射活性换算的125I-T3量作为重组人TRα或重组人TRβ和125I-T3的复合体量。另外，在本试验中使用的重组人TRα或重组人TRβ量，在上述试验系统中，使用受体添加量和上述复合体量在比例范围内能够得到的妥当的放射活性量。
从不添加被检验物质或T3时的放射活性(和125I-T3的复合体形成率100％)，减去作为非特异结合的加入过剩量T3(0.256μM)时的残留放射活性(和125I-T3的复合体形成率0％)的值，以重组人TRα或重组人TRβ和125I-T3的真实总复合体量作为近似值换算。在被检验物质或T3的各浓度残留的重组人TRα或重组人TRβ和125I-T3的复合体量(残留复合体量)，从被测定的放射活性减去残留放射活性的值换算。将其以总复合体量相除、作为结合率由下式算出。
结合率＝残留复合体量/总复合体量
显示50％抑制率的药物浓度(IC50)，使用结合率和被检验物质或T3各浓度的对数值进行线性近似，由成为结合率＝0.5的浓度求出。另外，为了线性近似，只使用结合率在从0.1至0.9范围的被检验物质或T3的各浓度。在表46中表示实施例化合物的IC50。
表46
Figure A200780030626D00971
Figure A200780030626D00981
相对重组人TRα和重组人TRβ，由本法产生的T3的IC50值，分别是3.2nM和2.9nM。另一方面，进行了本次试验的本发明化合物，相对人TRα显示20nM～>10000nM的IC50值，相对人TRβ显示2nM～2000nM的IC50值，可知作为甲状腺激素受体配体发挥作用。进行了本次试验的本发明化合物，可预见对TRβ的亲和性都比对TRα的亲和性高，从副作用方面是有利的。
本发明化合物，因为具有和甲状腺激素受体的亲和性，所以，可以作为甲状腺激素受体配体使用。因此，本发明化合物可以用作疾病或障碍的预防或治疗剂，通过甲状腺激素受体的细胞功能调节改善症状，例如作为高脂血症、肥胖症、甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺肿、甲状腺癌、心律不齐、充血性心力衰竭、糖尿病、抑郁症、骨骼疏松症、皮肤疾病、青光眼或脱发症等。在本发明化合物中，因为也有在甲状腺激素受体的TRβ中具有选择性高而且亲和性也高的化合物，所以，适合作为副作用小的甲状腺激素受体配体的药物使用。

Claims (20)

1、一种通式(I)所示的化合物或其前药或其药理学上可接受的盐：
化学式1
Figure A200780030626C00021
[其中
[化学式2]
代表单键或双键；
A代表-CH2-或-CO-；
X、Y和Z分别独立代表氮原子或碳原子(条件是X、Y和Z中的1～2个代表氮原子，其余代表碳原子，当Y和/或Z是氮原子，且与一个相邻原子形成双键时，R5和/或R6不存在)；
R1代表氢原子或C1-C6烷基；
R2代表卤原子、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、卤代低级烷基、烷酰基、芳基、杂芳基、芳酰基、芳烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-(CH2)n-NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR11、-S(O)pR11或-SO2NR9R10，或R1和R2与它们相连接的碳原子共同形成的5-至6-元烃环，其中n代表0～2的整数、R9和R10分别独立代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，或R9和R10代表5-至6-元杂环，该杂环由R9和R10与它们相连的氮原子共同形成，或者与其它氮原子或氧原子共同形成，R11代表C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，且p代表0～2的整数；
R3代表氢原子、C1-C6烷基或酰基；
R4代表氢原子或C1-C6烷基；
R5代表氢原子、C1-C6烷基、卤代低级烷基或氰基；
R6代表氢原子或C1-C6烷基；
R7代表氢原子、卤原子或C1-C6烷基；
R8代表氢原子、卤原子或C1-C6烷基；且
E代表选自下述通式(a)～(f)所示的任意基团：
(a)-NHCO-G-COR12、
(b)-NH-G-COR12、
(c)-O-G-COR12、
(d)-CONH-G-COR12、
(e)-NHCO-G-四唑基、
(f)-G-COR12，
其中G代表单键或C1-C6亚烷基，且R12代表羟基或C1-C6烷氧基]。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，R2是卤原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、卤代低级烷基、芳基、杂芳基、芳酰基、芳烷基、C1-C6烷氧基，或R1和R2与它们相连接的碳原子共同形成5-至6-元的烃环，R5是氢原子、C1-C3烷基或卤代低级烷基，且R7是氢原子或卤原子。
3、根据权利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，A是-CH2-。
4、根据权利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，R1、R3、R4、R6和R7是氢原子。
5、根据权利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，R2是异丙基、仲丁基、4-氟苄基或4-(氟苯基)羟甲基。
6、根据权利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，R5是甲基或三氟甲基。
7、根据权利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，R8是甲基。
8、根据权利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，E是-NHCO-G-COR12，G是单键或-CH2-，且R12是羟基或C1-C3烷氧基。
9、根据权利要求1所述的化合物，其中在所述通式(I)中，X和Z其中之一是氮原子，另一个是碳原子，且Y是碳原子。
10、根据权利要求1所述的化合物，该化合物为通式(H)所示：
化学式3
Figure A200780030626C00031
[其中，所有记号如通式(I)中所定义]。
11、根据权利要求10所述的化合物，其中在所述通式(II)中，A是-CH2-，R1、R3、R4、R6和R7分别是氢原子，R2是异丙基、仲丁基、4-氟苄基或4-(氟苯基)羟甲基，R5是甲基或三氟甲基，R8是甲基，且E是-NHCO-G-COR12，其中G是单键或-CH2-，R12是羟基或C1-C3烷氧基。
12、一种医药组合物，该组合物以通式(I)所示的化合物作为有效成分：
化学式4
Figure A200780030626C00041
[其中
化学式5
代表单键或双键；
A代表-CH2-或-CO-；
X、Y和Z分别独立代表氮原子或碳原子(条件是X、Y和Z中的1～2个代表氮原子，其余代表碳原子，当Y和/或Z是氮原子，且与一个相邻原子形成双键时，R5和/或R6不存在)；
R1代表氢原子或C1-C6烷基；
R2代表卤原子、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、卤代低级烷基、烷酰基、芳基、杂芳基、芳酰基、芳烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-(CH2)n-NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR11、-S(O)pR11或-SO2NR9R10，或R1和R2与它们相连接的碳原子共同形成的5-至6-元烃环，其中n代表0～2的整数、R9和R10分别独立代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，或R9和R10代表5-至6-元杂环，该杂环由R9和R10与它们相连的氮原子共同形成，或者与其它氮原子或氧原子共同形成，R11代表C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，且p代表0～2的整数；
R3代表氢原子、C1-C6烷基或酰基；
R4代表氢原子或C1-C6烷基；
R5代表氢原子、C1-C6烷基、卤代低级烷基或氰基；
R6代表氢原子或C1-C6烷基；
R7代表氢原子、卤原子或C1-C6烷基；
R8代表氢原子、卤原子或C1-C6烷基；且
E代表选自下述通式(a)～(f)所示的任意基团：
(a)-NHCO-G-COR12、
(b)-NH-G-COR12、
(c)-O-G-COR12、
(d)-CONH-G-COR12、
(e)-NHCO-G-四唑基、
(f)-G-COR12，
其中G代表单键或C1-C6亚烷基，且R12代表羟基或C1-C6烷氧基]。
13、根据权利要求12所述的医药组合物，其中作为有效成分的化合物是这些化合物：在所述通式(I)中，A是-CH2-，R1、R3、R4、R6和R7是氢原子，R2是异丙基、仲丁基、4-氟苄基或4-(氟苯基)羟甲基，R5是甲基或三氟甲基，R8是甲基，E是-NHCO-G-COR12，其中G是单键或-CH2-，R12是羟基或C1-C3烷氧基。
14、根据权利要求12或13所述的医药组合物，该组合物作为通过甲状腺激素受体的细胞功能调节改善症状的疾病或者障碍的预防或治疗剂使用。
15、根据权利要求14所述的医药组合物，其中通过甲状腺激素受体的细胞功能调节改善症状的疾病或障碍是高脂血症、肥胖症、甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺肿、甲状腺癌、心律不齐、充血性心力衰竭、糖尿病、抑郁症、骨骼疏松症、皮肤疾病、青光眼或脱发症。
16、下述通式(I)所示的化合物在制备作为甲状腺激素受体配体中的用途：
通式(I)
化学式6
Figure A200780030626C00051
[其中
化学式7
代表单键或双键；
A代表-CH2-或-CO-；
X、Y和Z分别独立代表氮原子或碳原子(条件是X、Y和Z中的1～2个代表氮原子，其余代表碳原子，当Y和/或Z是氮原子，与一个相邻原子形成双键时，R5和/或R6不存在)；
R1代表氢原子或C1-C6烷基；
R2代表卤原子、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、卤代低级烷基、烷酰基、芳基、杂芳基、芳酰基、芳烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-(CH2)n-NR9R10、-CONR9R10、-NR9COR11、-S(O)pR11或-SO2NR9R10，或R1和R2与它们相连接的碳原子共同形成的5-至6-元烃环，其中n代表0～2的整数、R9和R10分别独立代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，或R9和R10代表5-至6-元杂环，该杂环由R9和R10与它们相连的氮原子共同形成，或者与其它氮原子或氧原子共同形成，R11代表C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或芳烷基，且p代表0～2的整数；
R3代表氢原子、C1-C6烷基或酰基；
R4代表氢原子或C1-C6烷基；
R5代表氢原子、C1-C6烷基、卤代低级烷基或氰基；
R6代表氢原子或C1-C6烷基；
R7代表氢原子、卤原子或C1-C6烷基；
R8代表氢原子、卤原子或C1-C6烷基；且
E代表选自下述通式(a)～(f)所示的任意基团：
(a)-NHCO-G-COR12、
(b)-NH-G-COR12、
(c)-O-G-COR12、
(d)-CONH-G-COR12、
(e)-NHCO-G-四唑基、
(f)-G-COR12，
其中G代表单键或C1-C6亚烷基，且R12代表羟基或C1-C6烷氧基]。
17、根据权利要求16所述的用途，其中通式(I)定义的化合物是这些化合物：A是-CH2-，R1、R3、R4、R6和R7是氢原子，R2是异丙基、仲丁基、4-氟苄基或4-(氟苯基)羟甲基，R5是甲基或三氟甲基，R8是甲基，E是-NHCO-G-COR12，其中G是单键或-CH2-，且R12是羟基或C1-C3烷氧基。
18、根据权利要求16所述的用途，其中所述的作为甲状腺激素受体配体是通过甲状腺激素受体的细胞功能调节改善症状的疾病或者障碍的预防或治疗剂。
19、根据权利要求18所述的用途，其中通过甲状腺激素受体的细胞功能调节改善症状的疾病或障碍是高脂血症、肥胖症、甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺肿、甲状腺癌、心律不齐、充血性心力衰竭、糖尿病、抑郁症、骨骼疏松症、皮肤疾病、青光眼或脱发症。
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