CN101474161B - 尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种稳定的尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法，本发明通过在尼可地尔冻干粉针剂制备过程中采用酸碱调节剂调节中间体溶液PH值在5.0～8.0之间，将冻干过程中二次升华温度控制在5℃～20℃之间，来改善药物含量和有关物质的稳定性。本发明克服了现有技术中的不足，得到了一种稳定的尼可地尔冻干粉针剂，该冻干粉针剂具有很好的临床疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
尼可地尔为抗心绞痛药，属硝酸酯类化合物，具有阻止细胞内钙离子游离，增强细胞膜对钾离子的通透性，扩张管状血管，持续性增强冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张管状血管时，并不影响血压，心率，心肌收缩力以及心肌耗氧量。尼可地尔还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。尼可地尔是个对热不稳定的药物，经研究表明本品25℃就产生降解，60℃下1小时后降解的物质可达5％-8％，100℃1小时超过10％。而对于通过注射给药的针剂而言，如果活性成分降解成产生副作用的不利产物，将会带来严重的、急性的临床后果。因此，需要制备和得到一种配方简单、副作用少、稳定性高的尼可地尔冻干粉针剂。
发明内容
本发明目的在于提供一种稳定的尼可地尔冻干粉针剂；本发明的第二个目的在于提供该药物冻干粉针剂的制备方法。
本发明通过选择特定的酸碱调节剂来控制生产过程中的pH值、冻干条件等，显著地提高了尼可地尔冻干粉针剂的质量并改善了制剂的稳定性，使药物更加稳定、安全、有效，制备工艺高效节能。本发明尼可地尔冻干粉针剂应用于心绞痛方面的疾病，具有意想不到的疗效。
本发明提供一种稳定的主要由药物活性成分尼可地尔和药学上可接受的赋形剂组成的冻干粉针剂，在其冻干过程中用具有缓冲作用的酸碱调节剂调节PH值，所述的具有缓冲作用的酸碱调节剂保留在最终的冻干粉针剂中。
本发明所述的尼可地尔冻干粉针剂中，药物活性成分尼可地尔与赋形剂重量比为1∶0.1-200，优选为1∶1.0-5.0，最优选为1∶1.5。
在本发明尼可地尔冻干粉剂的制备过程中，采用的酸碱调节剂可以是醋酸-醋酸钠溶液、磷酸盐溶液、碳酸氢钠-碳酸钠溶液、枸橼酸盐溶液、酒石酸盐溶液、枸橼酸溶液、酒石酸溶液、盐酸溶液、磷酸溶液、醋酸溶液中的一科或多种。
本申请所述的酸碱调节剂优选为能够起到缓冲作用的酸碱调节剂，更优选为枸橼酸盐溶液、磷酸盐溶液或酒石酸盐溶液，最优选枸橼酸钠溶液。
所述的赋形剂可以是乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸、右旋糖酐其中的一种或几种，优选为甘露醇。
中间体溶液pH值为5-8，优选为5.5-7.5，最优选为6.5-7.0。
其中冷冻干燥过程中二次升华温度控制在5℃-20℃，优选在10℃-15℃，最优选为10℃。
通过考察配制PH4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5的中间体溶液，考察其0h、2h、4h、6h、8h有关物质及含量的变化情况，其中间体溶液的pH值在5.0-8.0之间有关物质不高于1.0％，成品有关物质不高于1.5％。
一般地，本发明的尼可地尔冻干粉针剂含有2-48mg尼可地尔。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但所述的实施例仅用于举例说明本发明而不是限定本发明。
实施例1
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 12g
甘露醇 18g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至 1500ml
制备工艺
1、配制：取适量注射用水加入甘露醇使之完全溶解，加入活性炭，吸附30分钟，过滤除炭。在室温以下加入处方量的尼可地尔，使溶解，用枸橼酸钠溶液调节PH至5.5～7.5范围内，加注射用水至全量得中间体溶液，检验，除菌过滤。
2、灌装：根据中间体含量测定结果确定灌装量，进行灌装，半加塞；
3、冻干：冻干参数及条件
3.1开启前箱制冷，使导热油温度降至-25℃以下，保持一段时间，抽真空。
3.2设定导热油温度为-8～-6℃。当导热油温度达到设定温度后，保温2～4h，逐步提高温度，直到所有制品温度均过0℃，继续保温2～6h，一次升华结束。
3.3设定导热油温度为10℃～15℃，当导热油温度曲线与制品温度曲线平行，且真空度无明显变化，继续保温10～25h，二次升华结束，冻干过程结束。
3.4压塞。
4、轧盖、贴标。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.38％和0.59％。
实施例2
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 48g
右旋糖酐 72g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至 6000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.3，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.31％和0.53％。
实施例3
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 48g
甘露醇 50g
右旋糖酐 22g
碳酸氢钠-碳酸钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.5，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.28％和0.54％。
实施例4
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 2g
甘露醇 398g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至5.8，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.38％和0.56％。
实施例5
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 12g
甘露醇 6g
甘氨酸 12g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至 1500ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.7，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.57％和0.68％。
实施例6
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 48g
甘露醇 72g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至 6000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至8.0，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.27％和0.54％。
实施例7
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 12g
甘露醇 18g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至 1500ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.7，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.39％和0.50％。
实施例8
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 48g
乳糖 5.0g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.6，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.35％和0.54％。
实施例9
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 5g
甘露醇 18g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至 1000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至5.0，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.40％和0.56％。
实施例10
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 2g
甘露醇 3g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至 1000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至7.0，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.42％和0.55％。
实施例11
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 36g
甘露醇 60g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至 3000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.0，二次升华温度在5℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.39％和0.55％。
实施例12
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 12g
甘露醇 18g
磷酸溶液 适量
注射用水加至 1000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至7.8，二次升华温度在10℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.38％和0.57％。
实施例13
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 48g
甘露醇 20g
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠 适量
注射用水加至 1000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.5，二次升华温度在15℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.40％和0.51％。
其有关物质为0.40％，成品有关物质为0.51％。
实施例14
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 12g
甘露醇 50g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至 2000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至7.0，二次升华温度在5℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.40％和0.59％。
实施例15
组合物(共制成1000支)：
尼可地尔 48g
甘露醇 72g
枸橼酸钠溶液 适量
注射用水加至 6000ml
制备工艺同实施例1，其中中间体溶液PH值调节至6.0，二次升华温度在20℃。
经检测上述方法所得的中间体溶液及成品，其有关物质分别为0.57％和1.40％。
有益的技术效果
下述实验例用于进一步说明但不限定本发明。
实验例1注射用冻干粉针剂的组分及制备条件的改进试验
1、赋形剂
注射用尼可地尔系采用低温冷冻干燥后无菌密封而成，为保证产品质量及外观符合要求，以实施例1所述处方和制备方法进行试验。结果见表1。
表1赋形剂的确认
由上可见，本品的主药和甘露醇重量比为1∶1.0-5.0，更优选为1∶1.5时，两规格样品的外观即符合规定，故确定本品赋形剂用量。
2、pH值范围的确定
鉴于大规模生产的可行性，我们对不同pH条件下的实施例1的中间体溶液的稳定性进行了考察，分别配制pH4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5的中间体溶液，考察其0h、2h、4h、6h、8h有关物质的变化情况，结果见表2及表3。
表2不同pH值中间体溶液有关物质及含量的稳定性
试验结果显示，PH5.5～7.5范围内的中间体在室温下放置8h，含量及有关物质基本没有变化，溶液较稳定，因此确定中间体溶液的PH值可以调节至5.0～8.0，优选5.5～7.5，最优选6.5～7.0。
3、冻干工艺的选择
为减少冻干周期，提高冻干效率，并兼顾主药的热稳定性，考察冻干参数及条件：
(1)开启前箱制冷，使制品温度降至-25℃以下，时间约为2～3h。抽真空。
(2)设定导热油温度为-8～-6℃。当导热油温度达到设定温度后，保温2～4h，逐步提高温度，直到所有制品温度均过0℃，继续保温2～6h，一次升华结束。
(3)设定导热油温度分别达到5℃、10℃、15℃、20℃、25℃，当导热油温度曲线与制品温度曲线平行，且真空度无明显变化时，继续保温10～25h，二次升华结束，冻干过程结束。试验结果见表3。
表3二次升华温度筛选
试验结果显示，二次升华温度在5℃～20℃时，有关物质均低于1.5％；20℃以上至25℃时有关物质升高明显，超过1.5％。但5℃时冻干周期较长，20℃时有关物质接近1.5％，在10℃～15℃，有关物质相当，冻干前后升高不明显，能有效缩短冻干周期，提高生产效率。所以，二次升华温度优选为10～15℃。
实验例2注射用冻干粉针剂的稳定性试验
试验用药品：
本发明药物I：根据实施例1制备而得；
本发明药物II：根据实施例5制备而得；
对照药物：配制时用枸橼酸钠溶液调节PH至4.0。其他各步制备方法及技术参数与实施例1相同。
取各药物样品，按市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置6个月，在试验期间分别于第1、2、3、6个月末取样一次，对各检验项目进行检验。结果见表4。
表4加速试验含量和有关物质
取各药物样品，按市售包装，在温度6℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置24个月，分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各检验项目进行检验。结果见表5。
表5长期试验含量和有关物质
由上表可见，在加速试验条件(温度25℃±2℃、湿度60％±10％)考察6个月与长期试验条件下(温度6℃±2℃、湿度60％±10％)放置24个月，结果本发明药物有关物质与含量均符合要求。而对照药物在加速条件下放置1个月与长期实验条件下放置3个月其有关物质变化非常明显，即已超过1.5％，不符合质量标准。
本发明药物冻干粉针剂的处方工艺经过筛选，可以达到较好的稳定性。
实验例3药物临床试验研究
试验用药品：
本发明药物组：根据实施例1制备而得。
对照组：硝酸甘油组。
试验方案：注射用尼可地尔治疗不稳定性心绞痛的安全性及有效性的多中心、随机、盲法、阳性药物平行对照临床试验
本试验共入组211例，除硝酸甘油组1例治疗中被确诊为急性胰腺炎外，余下210例均进入全分析集FAS(试验组107例、对照组103例)，试验期间脱落13例(对照组7例、试验组6例)，故符合方案集PPS共197例(试验组100例、对照组97例)，有效性评价以FAS集为主。
临床试验结果显示，本发明药物治疗不稳定性心绞痛的疗效确切，在静息心电图改善的有效率以及控制心绞痛发作的临床症状上，要优于对照组。本发明药物组的主要不良事件表现为头痛，头晕，胸痛，皮疹。对照组的主要不良事件表现为低血压，头痛，肝功能损害，胸痛，两组不良事件发生率比较差异无统计学意义，但本发明药物组不良反应程度明显较轻。
本发明药物具有很好的临床疗效，且不良反应轻微。
Claims (15)
1.一种稳定的尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于所述冻干粉针剂主要由药物活性成分尼可地尔和赋形剂组成，在该冻干粉针剂的制备中采用酸碱调节剂调节PH值，除菌过滤，得到中间体溶液，随后经冷冻干燥，冻干过程包括第一次升华和第二次升华以除去溶剂，最终得到粉针剂，所述的中间体溶液PH值为5-8，第二次升华温度控制在5℃-20℃。
2.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于赋形剂可以是乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸、右旋糖酐其中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于赋形剂为甘露醇。
4.如权利要求2所述的尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于药物活性成分尼可地尔与赋形剂重量比为1∶0.1-200。
5.如权利要求4所述的尼可地尔冻于粉针剂，其特征在于药物活性成分尼可地尔与赋形剂重量比为1∶1.0-5.0。
6.如权利要求4所述的尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于药物活性成分尼可地尔与赋形剂重量比为1∶1.5。
7.如权利要求1所述的尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于酸碱调节剂可以是醋酸-醋酸钠溶液、磷酸盐溶液、碳酸氢钠-碳酸钠溶液、枸橼酸盐溶液、酒石酸盐溶液、枸橼酸溶液、酒石酸溶液、盐酸溶液、磷酸溶液、醋酸溶液中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于酸碱调节剂优选为能够起到缓冲作用的枸橼酸盐溶液、磷酸盐溶液或酒石酸盐溶液。
9.如权利要求7所述的尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于酸碱调节剂为枸橼酸钠溶液。
10.制备如权利要求1-9任一项所述的尼可地尔粉针剂的方法，其特征在于，在该冻干粉针剂的制备中采用具有缓冲作用的酸碱调节剂调节PH值，除菌过滤，得到中间体溶液，随后经冷冻干燥，冻干过程包括第一次升华和第二次升华以除去溶剂，最终得到粉针剂，所述的中间体溶液PH值为5-8，第二次升华温度控制在5℃-20℃。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的中间体溶液pH值为5.5-7.5。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的中间体溶液pH值为6.5-7.0。
13.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于冷冻干燥过程中二次升华的温度为10℃-15℃。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于冷冻干燥过程中二次升华的温度为10 ℃。
15.由权利要求10-14任一项所述的制备方法制备的尼可地尔冻干粉针剂。
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