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CN101448550A - 嗜球果伞素用于铁代谢障碍治疗的用途 - Google Patents

嗜球果伞素用于铁代谢障碍治疗的用途 Download PDF

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CN101448550A
CN101448550A CNA2007800178159A CN200780017815A CN101448550A CN 101448550 A CN101448550 A CN 101448550A CN A2007800178159 A CNA2007800178159 A CN A2007800178159A CN 200780017815 A CN200780017815 A CN 200780017815A CN 101448550 A CN101448550 A CN 101448550A
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Abstract

嗜球果伞素衍生物可被用于在哺乳动物中治疗和/或预防铁代谢的障碍。

Description

嗜球果伞素用于铁代谢障碍治疗的用途
说明书
本发明涉及通过使用嗜球果伞素及其合成类似物对铁代谢障碍的治疗与预防。
铁是在自然界中广泛分布的元素，其实际上在所有的动物和植物有机体的细胞中均可检测得到。如同必需的微量元素一样，铁及其化合物在哺乳动物包括人类的健康营养中起着重要的作用。各种铁缺乏障碍自然发生在人体与动物以及植物中，但亦观察到基于升高的铁水平的铁代谢障碍。在兽医界与人体营养中，通过摄取通常包含铁(II)或铁(III)化合物的铁制品消除铁缺乏障碍是可能的。
已知铁(II)在人体和动物中主要在十二指肠被吸收。铁(III)通常首先被还原，且只有那是才被吸收。在人体中约三分之二的铁与血红蛋白结合，同时三分之一的铁以其他蛋白质的形式，例如肌红蛋白或铁蛋白贮存。然而人体和动物中大多数铁的需求可简单地通过血红蛋白降解释放的铁再利用而得到满足，剩余的血红蛋白必须通过饮食供应。
几十年来已经了解，铁化合物不仅具有腐蚀作用，在较高剂量时亦具有粘膜刺激性与急性毒性作用。当在血液中的贮存蛋白质超过结合能力时，毒性的严重临床表现可发生。在胃肠道中，还包括在肝中基础的细胞损伤，尤其可通过从水和氧中金属离子铁(II)和铁(III)转变而形成自由基得到解释。羟基自由基的发生率增加，其是强氧化剂。羟基自由基与细胞中的各种有机分子反应并导致整个器官的严重损伤或破坏。例如对于硫酸铁(II)的急性毒性(LD50)的剂量在小鼠中为约700mg/kg体重，在大鼠中为约300mg/kg体重，在家兔中为约600mg/kg体重。
但是，人体与动物不仅经历急性中毒，其通常在铁施用后仅数小时成为临床表现(例如，如果小的儿童吞食了太多的维生素偶然中毒)，亦观察到由于在饮食中常规的过量金属供给，特别是铁的供给的慢性中毒(参见，例如，血铁质沉着)。
中毒的典型症状特别涉及胃肠道(例如，小肠出血和腹泻)，尿道(尿变色)、心血管系统(例如代谢性酸中毒与循环性休克)和皮肤(粘膜损伤，水肿)。
除了所述由于铁摄取增加所致的铁代谢障碍，遗传因素亦起到重要作用。例如，在血色素沉积病中发现身体中铁吸收的增加与铁在各种器官的沉积。在这种情况下，有胰脏与肝脏的硬变性改变，通过皮肤色素变化与心肌损伤，经常在症状上是可检测的。
尽管许多个世纪以前通过“放血术”帮助有铁代谢障碍或铁中毒的患者是可能的，后来还是开发了不同的治疗方法。
金属中毒的治疗目标首先并且主要是常发生的循环和呼吸问题的对症治疗，但是其次通过施用适当的解毒剂降低铁的水平是可能的。临床实践中施用解毒剂的实例是螯合剂甲磺酸去铁胺，其可静脉给予剂量高达80mg/kg/d，尽管有必要精确地保持低的输注速率。
本发明的一个目的是提供更有效的治疗方法，其对铁代谢障碍可更易于实施并且具有较少副作用。
已经令人惊奇地发现嗜球果伞素及其合成类似物可有效地使用以治疗和预防铁代谢障碍。
嗜球果伞素可用于制备治疗和/或预防哺乳动物，特别是人类中铁代谢障碍的药物。
嗜球果伞素作为天然产物已被发现数十年。它们在自然界中是由Strobilurus菌属的真菌产生的，但亦可满意地通过合成路径制备。因为天然存在的strobulin A在光的暴露下易于降解，近年来已经合成制备了许多衍生物，且它们中的一些已商业化地用作杀菌制剂的活性成分。
嗜球果伞素至今已被使用作为各种谷物的真菌的预防控制。它们作用在线粒体并通过引导呼吸链电子转运的停止干扰细胞的呼吸过程。
EP-A 477631、WO 97/15552和WO 03/075663描述了例如适宜的嗜球果伞素衍生物。
本发明因此涉及作为药物的嗜球果伞素一般地与特别地用于治疗和/或预防哺乳动物、特别是人类的铁代谢障碍的用途。
本发明亦涉及嗜球果伞素衍生物用于制备治疗和预防(预防)铁代谢障碍的药物或药物组合物的用途。
尽管可使用不同结构的嗜球果伞素衍生物，优先地使用根据本发明的通式(I)嗜球果伞素衍生物。
涉及的本化合物具有式(I)的结构：
Figure A200780017815D00151
其中取代基具有以下含义：
X 为卤素、C1-C4-烷基或三氟甲基；
m 为0或1；
Q 为C(＝CH-CH3)-COOCH3、C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CONHCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3、N(-OCH3)-COOCH3或
Figure A200780017815D00152
A 为-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH＝CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N＝C(R1)-B、-CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3、
Figure A200780017815D00153
或
Figure A200780017815D00154
其中，
B 为苯基、萘基、5元或6元杂芳基或5或6元杂环基，包含一至三个N原子和/或一个O或S原子或一个或两个O和/或S原子，其中所述的环体系是未取代的或被一至三个Ra基团取代：
Ra 为氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄基氧基、5或6元杂环基、5或6元杂环基氧基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基、C(＝NORα)-ORβ、C(＝NORα)-Rβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ，
其中环状基团依次为未取代的或被一至三个基团Rb取代：
Rb为氰基、硝基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄基氧基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基或C(＝NORα)-ORβ；
Rα、Rβ 为氢或C1-C6-烷基；
R1 为氢、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基；
R2 为苯基、苯基羰基、苯基磺酰基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基羰基或5或6元杂芳基磺酰基，其中所述的环体系是未取代的或被一个至三个Ra基团取代；
C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷基羰基、C2-C10-链烯基羰基、C3-C10-炔基羰基、C1-C10-烷基磺酰基、或C(Rα)＝NORβ，其中这些基团中的烃基团是未取代的或被一至三个Rc基团取代；
Rc 为氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、5或6元杂环基、5或6元杂环基氧基、苄基、苄基氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基和杂芳基硫基，其中环状基团可依次为部分或全部被卤化或可带一至三个Ra基团；且
R3 为氢，
C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基，其中这些基团中的烃基团是未取代的或被一至三个Rc基团取代。
在又一个实施方案中，所述的取代基具有以下含义：
X 为卤素、C1-C4-烷基或三氟甲基；
m 为0或1；优选为0；
Q 为C(＝CH-CH3)-COOCH3、C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CONHCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3或N(-OCH3)-COOCH3；
A 为-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH＝CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N＝C(R1)-B或-CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3，优选为-O-B、-CH2OB、或CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3，其中
B 为苯基、萘基、5元或6元杂芳基或5或6元杂环基，其包含一至三个N原子和/或一个O或S原子或一个或两个O和/或S原子，其中所述的环体系是未取代的或被一至三个Ra基团取代
Ra 为氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄基氧基、5或6元杂环基、5或6元杂环基氧基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基、C(＝NORα)-ORβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ，
其中环状基团依次为未取代的或被一至三个基团Rb取代：
Rb 为氰基、硝基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄基氧基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基或C(＝NORα)-ORβ；
Rα、Rβ 为氢或C1-C6-烷基；特别为氢或甲基；
R1 为氢、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基；
R2 为苯基、苯基羰基、苯基磺酰基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基羰基或5或6元杂芳基磺酰基，其中环体系是未取代的或被一个至三个Ra基团取代，
C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷基羰基、C2-C10-链烯基羰基、C3-C10-炔基羰基、C1-C10-烷基磺酰基、或C(Rα)＝NORβ，其中这些基团中的烃基团是未取代的或被一至三个Rc基团取代：
Rc 为氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、5或6元杂环基、5或6元杂环基氧基、苄基、苄基氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基和杂芳基硫基，其中环基基团可依次为部分或全部被卤化或可带一至三个Ra基团；且
R3 为氢，
C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基，其中这些基团中的烃基团是未取代的或被一至三个Rc基团取代。
本发明方法优选的活性成分是式(I)的那些，其中Q为C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CO-NH-CH3或N(-OCH3)-COOCH3，特别是C(＝N-OCH3)-CO-NH-CH3。
式(I)中B优选的含义为苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基和吡唑基，特别是苯基或吡啶基。
本发明方法特别优选的活性成分是式(II)至(V)的那些，其中
V 为OCH3和NHCH3，特别是NHCH3
Y 为CH和N，特别是N。
其中Q为N(-OCH3)-COOCH3的式(I)优选的活性成分是WO-A93/15046和WO-A96/01256说明书中描述的化合物。
其中Q为C(＝CH-OCH3)-COOCH3的式(I)优选的活性成分是EP-A178826和EP-A 278595说明书中描述的化合物。
其中Q为C(＝N-OCH3)-COOCH3的式(I)优选的活性成分是EP-A253213和EP-A 254426说明书中描述的化合物。
其中Q为C(＝N-OCH3)-CONHCH3的式(I)优选的活性成分是EP-A398692、EP-A 477631和EP-A28540说明书中描述的化合物。
其中Q为C(＝CH-CH3)-COOCH3的式(I)优选的活性成分是EP-A280185和EP-A350691说明书中描述的化合物。
其中A为-CH2O-N＝C(R1)-B的式(I)优选的活性成分是EP-A 460575和EP-A 463488的说明书中描述的化合物。
其中A为-O-B的式(I)优选的活性成分是EP-A 382375和EP-A 398692的说明书中描述的化合物。
其中A为-CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3的式(I)优选的活性成分是WO-A 95/18789、WO-A 95/21153、WO-A 95/21154、WO-A97/05103和WO-A 97/06133的说明书中描述的化合物。
更优选的活性成分是式(II)那些化合物
Figure A200780017815D00201
其中V为OCH3或NHCH3且Y为N，且Ra为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基。
特别优选的活性成分是其中V为OCH3或NH-CH3且Ra为卤素、甲基、二甲基或三氟甲基、特别是甲基或二甲基的式(II)化合物。
从它们的用途看，以下表中列举的化合物是特别优选的。
表I
Figure A200780017815D00211
 
序号 V Y Ra 文献
I-1 OCH3 N 2-CH3 EP-A 253213
I-2 OCH3 N 2，5-(CH3)2 EP-A 253213
I-3 NHCH3 N 2，5-(CH3)2 EP-A 477631
I-4 NHCH3 N 2-Cl EP-A 477631
I-5 NHCH3 N 2-CH3 EP-A 477631
I-6 NHCH3 N 2-CH3，4-OCF3 EP-A 628540
I-7 NHCH3 N 2-Cl，4-OCF3 EP-A 628540
I-8 NHCH3 N 2-CH3，4-OCH(CH3)-C(CH3)＝NOCH3 EP-A 1118609
I-9 NHCH3 N 2-Cl，4-OCH(CH3)-C(CH3)＝NOCH3 EP-A 1118609
I-10 NHCH3 N 2-CH3，4-OCH(CH3)-C(CH2CH3)＝NOCH3 EP-A 1118609
I-11 NHCH3 N 2-Cl，4-OCH(CH3)-C(CH3)＝NOCH2CH3 EP-A 1118609
表II
 
序号 V Y R1 B 文献
II-1 OCH3 CH CH3 (3-CF3)C6H4 EP-A 370629
II-2 OCH3 CH CH3 (3，5-Cl2)C6H3 EP-A 370629
II-3 NHCH3 N CH3 (3-CF3)C6H4 WO-A 92/13830
II-4 NHCH3 N CH3 (3-OCF3)C6H4 WO-A 92/13830
II-5 OCH3 N CH3 (3-OCF3)C6H4 EP-A 460575
II-6 OCH3 N CH3 (3-CF3)C6H4 EP-A 460575
II-7 OCH3 N CH3 (3，4-Cl2)C6H3 EP-A 460575
II-8 OCH3 N CH3 (3，5-Cl2)C6H3 EP-A 463488
表III
Figure A200780017815D00221
 
序号 V R1 R2 R3 文献
III-1 OCH3 CH3 CH3 CH3 WO-A 95/18789
III-2 OCH3 CH3 CH(CH3)2 CH3 WO-A 95/18789
III-3 OCH3 CH3 CH2CH3 CH3 WO-A 95/18789
III-4 NHCH3 CH3 CH3 CH3 WO-A 95/18789
III-5 NHCH3 CH3 4-F-C6H4 CH3 WO-A 95/18789
III-6 NHCH3 CH3 4-Cl-C6H4 CH3 WO-A 95/18789
III-7 NHCH3 CH3 2，4-Cl2-C6H3 CH3 WO-A 95/18789
III-8 NHCH3 Cl 4-F-C6H4 CH3 WO-A 98/38857
III-9 NHCH3 Cl 4-Cl-C6H4 CH2CH3 WO-A I98/38857
III-10 NHCH3 CH3 CH2C(＝CH2)CH3 CH3 WO-A 97/05103
III-11 NHCH3 CH3 CH＝C(CH3)2 CH3 WO-A 97/05103
III-12 NHCH3 CH3 CH＝C(CH3)2 CH2CH3 WO-A 97/05103
III-13 NHCH3 CH3 CH＝C(CH3)CH2CH3 CH3 WO-A 97/05103
III-14 NHCH3 CH3 O-CH(CH3)2 CH3 WO-A 97/06133
III-15 NHCH3 CH3 O-CH2CH(CH3)2 CH3 WO-A 97/06133
III-16 NHCH3 CH3 C(CH3)＝NOCH3 CH3 WO-A 9I7/15552
III-17 NHCH3 CH3 C6H5 CH3 
表IV
 
序号 V Y Ra 文献
IV-1 NHCH3 N H EP-A 398692
IV-2 NHCH3 N 3-CH3 EP-A 398692
IV-3 NHCH3 N 2-NO2 EP-A 398692
IV-4 NHCH3 N 4-NO2 EP-A 398692
IV-5 NHCH3 N 4-Cl EP-A 398692
IV-6 NHCH3 N 4-Br EP-A 398692
被试验的嗜球果伞素化合物的另外的实例亦是：
Figure A200780017815D00231
Figure A200780017815D00241
Figure A200780017815D00251
可提及的用于优先用途的嗜球果伞素衍生物还有：
Figure A200780017815D00262
(醚菌胺)(dimoxystrobin)
Figure A200780017815D00263
(肟醚菌胺)(orysastrobin)
本发明另外涉及嗜球果伞素衍生物用于治疗急性中毒的用途，并且涉及哺乳动物中慢性铁水平升高，特别是人类的慢性障碍的治疗与预防。
除了嗜球果伞素衍生物，使用另外的活性成分(诸如，例如抗坏血酸)用于治疗和/或预防铁代谢障碍亦是可能的。
本发明还非常广泛地涉及包含至少一种嗜球果伞素衍生物，特别是式(I)化合物和药物适宜的赋形剂的药物。
制备包含一种或多种嗜球果伞素，特别是式(I)化合物的药物的方法，同样是本发明的一方面，其中式(I)化合物与药物适宜的赋形剂混合，且该混合物被转化为适于施用的形式。
本发明还涉及嗜球果伞素的药物可接受的盐。药物可接受的盐是常用的，因为它们在水中的溶解度比碱性化合物的高，特别适于药物应用。这些盐具有药物可接受的阴离子或阳离子。
本发明的化合物的适当的药物可接受酸加成盐是例如，无机酸的盐诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸盐，和有机酸盐诸如例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸盐。
适宜的药物可接受碱的盐特别是铵盐、碱金属盐，特别是钠和钾盐，和碱土金属盐，特别是镁和钙盐，和氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇、二乙醇胺、赖氨酸和乙二胺的盐。
本文使用的术语“生理功能衍生物”是指本发明化合物的任何生理上可耐受的衍生物，例如，酯，其施用给哺乳动物，诸如例如，小鼠、大鼠或人类，能直接或间接地形成式(I)化合物或其活性代谢物。
本发明亦涉及生理功能衍生物，包括本发明化合物的所谓的前药，如例如H.Okada等人在Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所描述。这类的前药可体内代谢为本发明的化合物。这些前药本身可以是有活性的或没有活性的。
本发明的化合物还经常以不同的多晶形式存在，例如，无定型和晶体多晶形式。本发明涉及本发明化合物的全部多晶形式。
本发明说明书中全部所指的“根据式(I)的化合物”，涉及上文描述的式(I)的化合物，及其盐、溶剂合物及生理功能衍生物。同样地适用于式(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物。
各种制剂可被提供用于嗜球果伞素的治疗用途。实现所需生物学作用的本发明化合物的必要量取决于多个因素，例如，所选择的嗜球果伞素化合物，所治疗的哺乳动物(例如，小鼠或人类)，预期的用途(例如，中毒类型)，施用的方式及患者的年龄、性别与临床情况。
人类每日剂量一般范围为每天每千克体重从1mg至100mg(优选从3mg至80mg)。
静脉剂量可例如在从1mg至50mg/kg的范围内，其可例如以每千克体重每分钟从0.05mg至5mg进行输注施用。用于这些目的的适宜的输液可包含例如从每毫升0.01mg至10mg。单次剂量可包含例如从1mg至1000mg的活性成分。因此，用于注射的安瓿可包含例如从10mg至1000mg。
可能使用可口服施用的单剂量制剂，诸如，例如，片剂或胶囊，例如，从1至2000mg，一般地从50至1000mg的活性化合物。
用于治疗和预防的上述Fe水平障碍，使用嗜球果伞素，特别是根据式(I)的化合物，如化合物本身是可能的，但是它们优选地与可接受的赋形剂一起、以药物组合物或制剂的形式存在。
赋形剂必须是可接受的，即，与组合物的其他成分必须是相容的，且对患者的健康必须不是有害的。赋形剂可例如是固体和/或液体，且优选地与活性成分化合物作为单剂量配制成制剂，例如制成片剂，其可包含从0.05％至95％重量的活性成分。
同样可存在另外的药物活性物质，包括本发明的另外的嗜球果伞素，特别是式(I)的化合物。
本发明的药物组合物可通过已知方法制备。例如，活性成分与药理学可接受的赋形剂被剧烈地混合并且然后转化成所需的形式。
本发明特别适宜的药物组合物是那些适合口服和经口(例如，舌下)，和肠胃外(例如，皮下、肌肉或静脉)施用，但亦包括优选直肠或局部施用的那些。
本发明还涉及包衣制剂及缓释制剂。本发明优选的实施方案涉及抗酸和胃液的制剂。适宜的抗胃液的包衣层包含例如邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和/或甲基丙烯酸与/或甲基甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的适宜的药物制剂可以是单独的单元形式，例如胶囊、口含片或片，它们每个均包含特别量的根据式(I)的化合物。它们亦可以是粉末或颗粒、水或非水液体的溶液或混悬液形式。水包油或油包水乳剂的制剂亦是可能的。
这些组合物可通过任何适宜的药物方法制备，其包括将亦可以是多种成分组成的活性成分和赋形剂相接触的步骤。
组合物一般是通过将活性成分与液体和/或细分的固体辅料均一和均匀混合而制备的，如果必要，成型并随后包装。
因此，例如通过活性化合物的粉末或颗粒如果适合与一种或多种另外的赋形剂一同压制或成型制备片剂是可能的。压制片亦可通过自由流动形式的化合物压片制备，诸如，例如粉末或颗粒，如果适合，在适当的机器中与粘合剂、润滑剂、稀释剂和/或分散剂混合。成型片亦可通过活性化合物成型制备，其是以粉末形式并在适当的机器中用液体稀释剂润湿。
经口施用的药物组合物是例如，口含片，其包含带调味剂(通常为蔗糖与阿拉伯胶)的根据式(I)的化合物，和锭剂，其包含在惰性基质诸如明胶或甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物。
用于肠胃外施用的适宜的药物组合物优选地是嗜球果伞素、特别是根据式(I)化合物的灭菌水性制剂，其优选地是与预期的接受者的血液等渗。这些制剂优选地被静脉施用。施用亦可作为注射剂发生于皮下、肌肉与皮内。这些制剂优选地可通过将化合物与水混合制备，并使得到的溶液无菌并与受体血液等渗。
本发明的可注射的组合物一般包含从0.1至5％重量的活性成分。
用于直肠施用的适宜的药物组合物为例如单剂量栓剂的形式，其制备对于技术人员来说原则上是已知的。
皮肤局部使用的适宜的药物组合物特别是软膏、乳膏、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。可使用的赋形剂的实例是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇类、醇类及这些物质的组合。
活性成分一般以从组合物重量的0.1至15％浓度存在，特别地从0.5至2％。
原则上透皮施用亦是可能的。透皮使用的适宜的药物组合物形式上可以是单个贴剂，其适于长期密切地与患者的表皮层接触。这类的贴剂包含溶解于任选缓冲的水溶液和/或分散于粘附层或分散于聚合物中的活性成分，其逐渐释放活性成分。适宜的活性成分浓度为例如从1％至35％，优选地约3％至15％。
在小鼠和大鼠的动物试验中，有可能显示嗜球果伞素特别是式(I)化合物具有对铁代谢障碍的有利作用。它们尤其影响铁在胆汁和粪便中的排泄并减少铁的吸收。它们因此特别降低了身体中(和血中)的铁水平并适于铁过剩障碍的预防和治疗。
本发明的化合物可单独施用或与一种或多种另外的药理学活性物质组合施用，其同样例如具有对铁代谢障碍或与其相关障碍的有益作用。
醚菌胺，根据IUPAC命名为(E)-2(甲氧亚氨基(methoximino))-N-甲基-2-[α-(2，5-二甲苯基氧基)-邻-甲苯基]乙酰胺，和肟醚菌胺，根据IUPAC命名为(2E)-2(甲氧亚氨基)-2-[2-[(3E，5E，6E)-5-(甲氧亚氨基)-4，6-二甲基-2，8-二氧杂-3，7-diazanona-3，6-二烯-1-基]-苯基]-N-甲基乙酰胺，已被证实是特别适宜的。
以下具体的实施例说明本发明：
实施例1：铁水平升高的大鼠的治疗
将2g的苯乙酸衍生物肟醚菌胺通过已知方法制备，并用常规方法纯化。
使用6周龄雄性Wistar大鼠(Elevage Janvier，France)用于试验。这些大鼠，其在常规条件下(20-24℃，30-70％湿度，12小时照明，标准饲料)饲养，被分成相等大小的五个组。
第一组用无铁化合物和无嗜球果伞素衍生物进行处理。
第二组仅用200mg的苯乙酸衍生物肟醚菌胺处理(混悬液灌胃)。
第三组接受了50mg/kg铁(III)氢氧化物-糊精复合物(
Figure A200780017815D0030100041QIETU
 100)，包含320mg的复合物(相当于195mg的Fe(OH)3)的1ml注射液的单次肌肉注射。
第四组接受50mg/kg的铁复合物注射，并且在6个小时后，以200mg/kg剂量通过灌胃给予嗜球果伞素衍生物。
第五组接受了50mg/kg的铁复合物注射，并在24小时后，以200mg/kg剂量通过灌胃给予嗜球果伞素衍生物。
从试验开始前24小时，在每种情况下在前一天早晨的8点钟从全部大鼠采集血样，并进行分析。铁复合物和/或嗜球果伞素衍生物在试验当天的早晨8点钟施用。在试验当天下午2点钟和第二天早晨8点钟从全部大鼠再采集血样，并进行分析。
得到以下结果：
在未处理对照组的血中平均铁含量为47.8μmol/l。
第二组大鼠血中的铁水平的测定在嗜球果伞素衍生物施用后6小时显示为20.6μmol/l，在24小时后数值为26.3μmol/l。
已肌注接受铁的第三组血中的铁含量，6小时后为153.9μmol/l，24小时后为147.8μmol/l。
已肌注接受毒性摄取的铁和一个剂量的嗜球果伞素衍生物肟醚菌胺的第四组血中铁水平的测定，显示在6小时后为83.1μmol/l。
第五组中测定的血中铁水平在24小时后为91.9μmol/l。
结果清楚地说明了肌注摄取铁盐导致血中铁浓度的急剧的升高。另外明显的是嗜球果伞素衍生物醚菌胺特别适于仅在短时间内显著降低试验动物中血的铁含量。
实施例2：HFE小鼠的治疗
当铁代谢失衡时，为了证实上述化合物的治疗作用，用特别品种的、显示HFE基因突变的小鼠进行以下试验。
该基因缺陷导致HFE小鼠肝脏中铁水平的升高，并且这可充当人类血色素沉着障碍的模型。试验中使用的HFE小鼠12至23周龄(由UniversityCollege London，生物化学和分子生物学系获得)。
小鼠的饲养条件为如实施例1中已描述的一般标准。在试验中，研究用雄性HFE小鼠和雌性HFE小鼠进行。在每种情况下，一组动物在7天的时间段里每天接受2000ppm的苯乙酸衍生物肟醚菌胺。产品自由地在饲料中提供。对照组仅接受常规饲料。
发现以下测定结果：
雄性小鼠的对照组在一周后具有均值为40.06μmol/l铁的血清铁水平。
用通过饲料提供的肟醚菌胺处理的雄性小鼠组中测定的血清铁水平，一周后平均为30.62μmol/l。
雌性对照组小鼠一周后具有平均51.2μmol/l的铁水平。
用醚菌胺肟处理的雌性小鼠具有36.66μmol/l的平均铁水平。
这表明，与对照值相比，在雄性小鼠中的血清铁浓度降低约24％，并且在雌性小鼠中降低约28％。这可解释为如表明的那样嗜球果伞素衍生物适于(遗传性)血色素沉着症的治疗。
实施例3：醚菌胺对大鼠的治疗
10g的苯乙酸衍生物醚菌胺是用已知方法制备并用常规方法纯化的。
使用3周龄与6周龄雄性Wistar大鼠(参见实施例1)用于后续的试验。这些大鼠被分成每组10只的6个相等大小的组。将大鼠饲养在常规条件下。
第一组是由3周龄大鼠组成的。它们在整个试验期间仅接受常规饲料。
第二组同样是由3周龄大鼠组成的。动物每天接受500ppm(每kg体重受试物的毫克数)的醚菌胺。其通过饲料提供。
第三组是由6周龄大鼠组成的，其没有通过饲料接受任何活性成分。
第四组是由6周龄大鼠组成的，其每天通过饲料接受500ppm的醚菌胺。
第五组是由3周龄大鼠组成的，其没有接受任何活性成分。
第六组是由3周龄大鼠组成的，其每天接受250ppm的受试物醚菌胺。
在2天后和7天后测定血液中的铁浓度。
在第一个未处理对照组中平均铁含量是92.6μmol/l，并且7天后为95.3μmol/l。
在第二组已接受500mg的嗜球果伞素衍生物的年轻大鼠中，2天后测定的铁的血液水平为35.8μmol/l，7天后为33.6μmol/l。
在第三个试验组(未加活性成分的成年大鼠)中，在2天后测定的铁的血液水平为43.1μmol/l，7天后为44.0μmol/l。
在第四组的试验动物(每天用500ppm醚菌胺处理的大鼠)中，血中测定的平均铁水平2天后为34.2μmol/l，7天后为36μmol/l。
在第五组(年轻大鼠的对照组)中，2天后的铁水平为96.7μmol/l，7天后为96.1μmol/l。
在第六组的试验动物(每天用250ppm醚菌胺处理的年轻大鼠)中，2天后测定的血中铁水平为56μmol/l，7天后血中为59.7μmol/l。
在用醚菌胺处理的大鼠中，另外发现十二指肠明显变厚，但是这仅发生在成年动物中。
由于较小的体重和较大的代谢速率，受试物质的较大吸收见于较年轻的试验大鼠中。嗜球果伞素衍生物的施用导致血中铁水平的显著降低。
这些试验说明了嗜球果伞素衍生物诸如醚菌胺可用于铁水平升高障碍的治疗。
实施例4
为了证实另外的化合物的治疗作用，用10周龄的雄性小鼠(C57BL/6 JRj；Centre d’Elevage R.Janvier，France)进行以下试验。
小鼠的饲养条件符合一般标准。在试验中研究是用雄性小鼠进行的。在每种情况下，一组动物在7天的时间每天口服接受各种嗜球果伞素衍生物。各产品通过饲料常规提供。对照组仅接受常规饲料。
上文描述的嗜球果伞素衍生物(S2)、(S4)、(S5)、(I-3)、(III-4)和(III-17)在每种情况下使用。降低铁水平活性的研究是在小鼠中进行的，剂量从5mg/kg至1000mg/kg。
在用上述嗜球果伞素衍生物治疗7天后与对照动物相比，可发现血液中铁含量降低25至70％。

Claims (15)

1.嗜球果伞素衍生物和/或它们的生理学耐受盐用于制备在哺乳动物中治疗和/或预防铁代谢障碍的药物的用途。
2.根据权利要求1的嗜球果伞素衍生物的用途，其中使用式(I)的嗜球果伞素衍生物或药物可接受的盐，
Figure A200780017815C00021
其中
X  为卤素、C1-C4-烷基或三氟甲基；
m  为0或1；
Q  为C(＝CH-CH3)-COOCH3、C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CONHCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3、N(-OCH3)-COOCH3或
Figure A200780017815C00022
A  为-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH＝CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N＝C(R1)-B、-CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3、
Figure A200780017815C00023
或
Figure A200780017815C00024
其中
B  为苯基、萘基、5元或6元杂芳基或5或6元杂环基，包含一至三个N原子和/或一个O或S原子或一个或两个O和/或S原子，其中所述的环体系是未取代的或被一至三个Ra基团取代：
Ra  为氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄基氧基、5或6元杂环基、5或6元杂环基氧基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基、C(＝NORα)-ORβ、C(NORα)-Rβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ，
其中环状基团依次为未取代的或被一至三个基团Rb取代：
Rb  为氰基、硝基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄基氧基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基或C(＝NORα)-ORβ；
Rα、Rβ为氢或C1-C6-烷基；
R1  为氢、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基；
R2  为苯基、苯基羰基、苯基磺酰基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基羰基或5或6元杂芳基磺酰基，其中所述的环体系是未取代的或被一个至三个Ra基团取代；
C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷基羰基、C2-C10-链烯基羰基、C3-C10-炔基羰基、C1-C10-烷基磺酰基、或C(Rα)＝NORβ，其中这些基团中的烃基团是未取代的或被一至三个Rc基团取代：
Rc  为氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、5或6元杂环基、5或6元杂环基氧基、苄基、苄基氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基和杂芳基硫基，其中环状基团可依次为部分或全部被卤化或可带一至三个Ra基团；且
R3  为氢，
C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基，其中这些基团中的烃基团是未取代的或被一至三个Rc基团取代。
3.根据权利要求1或2的嗜球果伞素衍生物的用途，其中使用式(I)的嗜球果伞素衍生物或药物可接受的盐，
Figure A200780017815C00041
其中
X  为卤素、C1-C4-烷基或三氟甲基；
m  为0或1；
Q  为C(＝CH-CH3)-COOCH3、C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CONHCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3或N(-OCH3)-COOCH3；
A  为-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH＝CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N＝C(R1)-B或-CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3，其中
B  为苯基、萘基、5元或6元杂芳基或5或6元杂环基，其包含一至三个N原子和/或一个O或S原子或一个或两个O和/或S原子，其中所述的环体系是未取代的或被一至三个Ra基团取代：
Ra  为氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄基氧基、5或6元杂环基、5或6元杂环基氧基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基、C(＝NORα)-ORβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ，其中环状基团依次为未取代的或被一至三个基团Rb取代：
Rb  为氰基、硝基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄基氧基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基或C(＝NORα)-ORβ；
Rα、Rβ  为氢或C1-C6-烷基；
R1  为氢、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基；
R2  为苯基、苯基羰基、苯基磺酰基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基羰基或5或6元杂芳基磺酰基，其中环体系是未取代的或被一个至三个Ra基团取代，
C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷基羰基、C2-C10-链烯基羰基、C3-C10-炔基羰基、C1-C10-烷基磺酰基、或C(Rα)＝NORβ，其中这些基团中的烃基团是未取代的或被一至三个Rc基团取代：
Rc  为氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、5或6元杂环基、5或6元杂环基氧基、苄基、苄基氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基和杂芳基硫基，其中环基基团可依次为部分或全部被卤化或可带一至三个Ra基团；且
R3  为氢，
C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基，其中这些基团中的烃基团是未取代的或被一至三个Rc基团取代。
4.根据权利要求1至3的任意项的嗜球果伞素衍生物的用途，使用其中Q为C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CO-NH-CH3或N(-OCH3)-COOCH3的式(I)活性成分。
5.根据权利要求1至4的任意项的嗜球果伞素衍生物的用途，其中指数m为零，且式(I)的取代基具有下列含义：
A  为-O-B、-CH2O-B、-CH2O-N＝C(R1)-B或CH2-O-N＝C(R1)-C(R2＝N-OR3)，
B  为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基，其中这些环体系被一个或两个基团Ra取代；
R2  为C1-C6-烷基、C2-C10-链烯基、C3-C6-环烷基，其中这些基团为未取代的或被一个或两个Rb’基团取代；
Rb’  为C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、苄基、苯基或苯氧基；
或苯基，其是未取代的或被一个或两个Ra基团取代；且
R3  为C1-C6烷基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基。
6.根据权利要求1至5的任意项的嗜球果伞素衍生物的用途，其中使用式(II)的活性成分
其中V为OCH3或NH-CH3，Y为N且Ra为甲基、二甲基或卤素。
7.根据权利要求1至6的任意项的嗜球果伞素衍生物的用途，其中所述的铁代谢障碍为急性中毒。
8.根据权利要求1至7的任意项的嗜球果伞素衍生物的用途，其中所述的铁代谢障碍为慢性中毒。
9.根据权利要求1至8的任意项的嗜球果伞素衍生物的用途，其中除了嗜球果伞素衍生物外还使用另一种用于治疗和/或预防铁代谢障碍的活性成分。
10.药物，其包含至少一种嗜球果伞素衍生物和/或生理耐受盐和药学适宜的赋形剂和/或附加剂。
11.根据权利要求10的药物，其以口服制剂的形式存在。
12.根据权利要求11的药物，其以肠胃外制剂的形式存在。
13.根据权利要求10至12的任意项的药物，其包含式(I)的嗜球果伞素衍生物和/或生理耐受盐，
Figure A200780017815C00081
其中
X  为卤素、C1-C4-烷基或三氟甲基；
m  为0或1；
Q  为C(＝CH-CH3)-COOCH3、C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CONHCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3、N(-OCH3)-COOCH3，或
Figure A200780017815C00082
其中
A  为-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH＝CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N＝C(R1)-B或-CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3，其中
Figure A200780017815C00083
或
Figure A200780017815C00084
B  为苯基、萘基、5元或6元杂芳基或5或6元杂环基，包含一至三个N原子和/或一个O或S原子或一个或两个O和/或S原子，其中所述的环体系是未取代的或被一至三个Ra基团取代：
Ra 为氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄基氧基、5或6元杂环基、5或6元杂环基氧基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基、C(＝NORα)-ORβ、C(＝NORα)-Rβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ，
其中环状基团依次为未取代的或被一至三个基团Rb取代：
Rb  为氰基、硝基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄基氧基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基或C(＝NORα)-ORβ；
Rα、Rβ  为氢或C1-C6-烷基；
R1  为氢、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基；
R2  为苯基、苯基羰基、苯基磺酰基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基羰基或5或6元杂芳基磺酰基，其中所述的环体系是未取代的或被一个至三个Ra基团取代，
C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷基羰基、C2-C10-链烯基羰基、C3-C10-炔基羰基、C1-C10-烷基磺酰基、或C(Rα)＝NORβ，其中这些基团中的烃基团是未取代的或被一至三个Rc基团取代：
Rc  为氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、5或6元杂环基、5或6元杂环基氧基、苄基、苄基氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基和杂芳基硫基，其中环状基团可依次为部分或全部被卤化或可带一至三个Ra基团；且
R3  为氢，
C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基，其中这些基团中的烃基团是未取代的或被一至三个Rc基团取代。
14.根据权利要求10至13的任意项的药物，其包含式(I)的嗜球果伞素衍生物和/或生理可接受的盐
其中
X  为卤素、C1-C4-烷基或三氟甲基；
m  为0或1；
Q  为C(＝CH-CH3)-COOCH3、C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CONHCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3或N(-OCH3)-COOCH3；
A  为-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH＝CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N＝C(R1)-B或-CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3，其中
B  为苯基、萘基、5元或6元杂芳基或5或6元杂环基，其包含一至三个N原子和/或一个O或S原子或一个或两个O和/或S原子，其中所述的环体系是未取代的或被一至三个Ra基团取代：
Ra  为氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄基氧基、5或6元杂环基、5或6元杂环基氧基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基、C(＝NORα)-ORβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ，其中环状基团依次为未取代的或被一至三个基团Rb取代：
Rb  为氰基、硝基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄基氧基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基或C(＝NORα)-ORβ；
Rα、Rβ  为氢或C1-C6-烷基；
R1  为氢、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基；
R2  为苯基、苯基羰基、苯基磺酰基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基羰基或5或6元杂芳基磺酰基，其中环体系是未取代的或被一个至三个Ra基团取代，
C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷基羰基、C2-C10-链烯基羰基、C3-C10-炔基羰基、C1-C10-烷基磺酰基、或C(Rα)＝NORβ，其中这些基团中的烃基团是未取代的或被一至三个Rc基团取代：
Rc  为氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链烯基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、5或6元杂环基、5或6元杂环基氧基、苄基、苄基氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、5或6元杂芳基、5或6元杂芳基氧基和杂芳基硫基，其中环基基团可依次为部分或全部被卤化或可带一至三个Ra基团；且
R3  为氢，
C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基，其中这些基团中的烃基团是未取代的或被一至三个Rc基团取代。
15.制备根据权利要求10至14的任意项的包含一种或多种嗜球果伞素的药物的方法，其包括将所述的嗜球果伞素与药学适宜的赋形剂和/或附加剂混合，并将该混合物转化成适宜于施用的形式。
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