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CN101407511B - 一种结晶型的咪唑-5-羧酸衍生物 - Google Patents

一种结晶型的咪唑-5-羧酸衍生物 Download PDF

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CN101407511B
CN101407511B CN2007100941310A CN200710094131A CN101407511B CN 101407511 B CN101407511 B CN 101407511B CN 2007100941310 A CN2007100941310 A CN 2007100941310A CN 200710094131 A CN200710094131 A CN 200710094131A CN 101407511 B CN101407511 B CN 101407511B
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郭建辉
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Abstract

本发明涉及一种结晶型的咪唑-5-羧酸衍生物(I，化学名为：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯)、该结晶的制备方法及其用途。

Description

一种结晶型的咪唑-5-羧酸衍生物
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种结晶型的咪唑-5-羧酸衍生物(I，化学名为：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯)及其制备方法，以及其在制备抗高血压药物中的应用。
背景技术
式I化合物，化学名为：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，为AngII受体拮抗剂，CN101024643A公开了其结构，并披露了其在制备抗高血压药物中的应用，
Figure S2007100941310D00011
针对式I化合物的固态物理性质，CN101024643A公开其为白色固体，熔点为134.5～136℃，但CN101024643A未公开式I化合物的晶型结构。实际药用过程中化合物的结晶形态是至关重要的：结晶型的化合物相对其非晶型固体，其固态物理性质会发生改变，而这些物理性质的改变往往贯穿影响其作为药用的整个过程，如固体的流动性可影响药物制备过程中原料处理的难易度，流动性不好的粉末状固体化合物不利于后续制剂的制备；固体在水中的溶解度对药物的吸收、疗效、代谢或将其制备成糖浆等液体制剂也有显著影响；化合物的固态形式也影响其压缩行为及其储藏稳定性，如结晶型的化合物能克服其非晶形态容易吸潮变质的缺点，且具有较好的光稳定性和热稳定性。
上述的固态物理特性受到分子晶胞构像和取向的影响，能决定一种物质的特定的晶型。所述晶型可产生与无定形物质或者另一种晶型不同的热力学行为。在实验室中用诸如熔点仪、热重分析(TGA)或者差示扫描量热(DSC)技术测量热性质可将某特定晶型与无定形或者另一晶体区别开来。而且特定的晶型可产生特定的光谱性质，如粉末X衍射图谱数据和红外光谱数据均可用于表征特定的晶型。
此外制备结晶型的化合物也是大规模纯化非晶型的化合物的重要方法之一，为此结晶型的式I化合物及其制备有重要的现实意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是改善式I化合物的固态物理性质，提供一种流动性好、储藏性能佳的结晶型的式I化合物。
本发明提供一种结晶型的咪唑-5-羧酸衍生物(I)，其化学名为：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，在本文中简称为结晶型的式I化合物，
本发明提供的结晶型的式I化合物的粉末X-衍射图，包含以下衍射角2θ(°)：
高强度射线：6.92±0.10，27.14±0.10；
中强度射线：12.02±0.10，13.90±0.10，14.58±0.10，15.18±0.10，16.60±0.10，17.56±0.10，18.42±0.10，18.94±0.10，20.26±0.10，20.88±0.10，22.08±0.10，23.10±0.10，23.46±0.10，24.14±0.10，24.40±0.10，25.16±0.10，25.74±0.10，26.32±0.10，26.66±0.10，27.80±0.10，29.40±0.10。
本发明提供的结晶型的式I化合物，具有基本如图1所示的粉末X-衍射图，各峰归属如下所示：
    2θ(°)     d值(
Figure 2007100941310_0
)		     相对强度I/I°(％)     2θ(°)     d值(
Figure 2007100941310_1
)		     相对强度I/I°(％)
    6.92     12.77     s     12.02     7.36     m
    13.90     6.37     m     14.58     6.07     m
    15.18     5.83     m     16.60     5.33     m
    17.56     5.05     m     18.42     4.81     m
    18.94     4.68     m     20.26     4.38     m
    20.88     4.25     m     22.08     4.02     m
    23.10     3.85     m     23.46     3.79     m
    24.14     3.68     m     24.40     3.64     m
    25.16     3.53     m     25.74     3.46     m
    26.32     3.38     m     26.66     3.34     m
    27.14     3.28     vs     27.80     3.21     m
    29.40     3.04     m     30.36     2.94     w
    30.84     2.90     w     32.12     2.78     w
    35.18     2.55     w     35.74     2.51     w
    36.00     2.49     w     36.64     2.45     w
    37.28     2.41     w     39.38     2.29     w
    41.18     2.19     w     42.56     2.12     w
    44.16     2.05     w     44.46     2.04     w
    46.42     1.95     w
本发明提供的结晶型的式I化合物，具有基本如图2所示红外图谱，包含下表所示的特征吸收峰：
  波长(cm-1)   透光率(％)   波长(cm-1)   透光率(％)
    763     52     837     40
    906     45     941     57
    987     41     1020     67
    1074     55     1136     52
    1159     51     1256     71
    1383     45     1410     43
    1458     52     1483     47
    1518     48     1732     71
    1759     77     2871     41
    2907     40     2934     42
    2955     44     2987     43
本发明提供的结晶型的式I化合物的固态常规形状可以为针状、粒状、块状或者板状，通过WRS-2A/2微机熔点仪测定该晶体的熔点为156.0～159.0℃。
本发明提供一种制备结晶型的式I化合物的方法，其中包括将式I化合物溶解于极性溶剂，其中所述溶解温度为10℃到所用溶剂沸点，然后冷却至-25℃到25℃，放置析晶、过滤、干燥得到式I化合物的晶体。
本发明还提供另一种制备结晶型的式I化合物的方法，其中包括将式I化合物溶解于极性溶剂，其中所述溶解温度为10℃到所用溶剂沸点，再加低极性溶剂，然后冷却至-25℃到25℃，放置析晶、过滤、干燥得到式I化合物的晶体；其中所述极性溶剂和所述低极性溶剂的体积比为10∶1到1∶2。
在本发明提供的制备结晶型的式I化合物的方法中，所涉及的极性溶剂为质子极性溶剂、非质子极性溶剂或者其混合溶液。质子极性溶剂为醇或者有机酸，具体可以选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、枸橼酸或者乙二酸；其中优选为甲醇、乙醇或者异丙醇。
在本发明提供的制备结晶型的式I化合物的方法中，所涉及的非质子极性溶剂为C1-6的酯、C1-6的腈、C1-6的酮、C1-6的酰胺、C1-6的亚砜、C1-6的砜、C1-6的卤代烷烃或者吡咯烷酮，具体可以选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙睛、丁睛、丙酮、甲基异丁酮、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮或者N-乙基吡咯烷酮；其中优选为乙酸乙酯、乙腈、二氧六环或者丙酮。
在本发明提供的制备结晶型的式I化合物的方法中，所涉及的低极性溶剂为为C3-10的烷烃、C3-10的环烷烃、C2-10的醚或者C6-12的芳烃，具体可以选自正戊烷、正己烷、正庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、异丙基苯、1，2，3，4-四氢化萘、乙醚、异丙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚或者乙二醇二甲醚；其中优选为乙醚、异丙醚、正己烷或者环己烷。
在本发明提供的制备结晶型的式I化合物的方法中，所涉及的式I由式II化合物在含质子的有机溶剂里脱除保护基得到，其中所述质子由醇、水、有机酸或者无机酸提供，
Figure S2007100941310D00041
在本发明提供的制备结晶型的式I化合物的方法中，一个优选的实施方式为将式II化合物溶解在乙醇里，加少量的冰醋酸，加热回流脱除保护基得到非晶型的式I化合物；再将其在加热条件下溶解于无水乙醇中，然后冷却析晶、过滤、干燥得到结晶型的式I化合物。该实施方式得到的晶体经粉末X衍射图谱、红外图谱和熔点确证：其X衍射图谱基本如图1所示，其红外图谱基本如图2所示，通过WRS-2A/2微机熔点仪测定该晶体的熔点为156.0～159.0℃。此外通过单晶X衍射，获得如图3所示的单晶X衍射图，表明该实施方式得到的结晶不含结晶水或者结晶溶剂，并根据本领域的公知常识可以计算出该晶体的晶胞大小和晶格结构：
晶胞参数：a＝9.9006(13)
Figure 2007100941310_2
，b＝25.676(3)
Figure 2007100941310_3
，c＝22.378(3)
Figure 2007100941310_4
；晶胞体积V＝5642.3(13)
Figure 2007100941310_5
；晶胞内分子数为8；晶体密度为1,302mg/m3；化学式为C27H29ClN6O5。
本发明提供的结晶型的式I化合物具有抗高血压作用，可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。可给药于人，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，结晶型的式I化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。除了结晶型的式I化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
使用本发明提供的药物组合物时，是将安全有效量的本发明结晶型式I化合物给予需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，如对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～1000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素。
本发明提供的结晶型的式I化合物相对非晶型的式I化合物，一个明显的特征在于其不易吸潮，使其在制剂、包装、运输、储备过程中具有较好的热稳定性、光稳定性。此外结晶型的式I化合物具有较好的流动性，有利于后续的制剂的制备，同时式I化合物的溶解性也得到了改善。
在上述制备结晶型的式I化合物的方法的描述中可以得知，本发明利用式I化合物在不同溶剂及不同温度下溶解性的差异来获取式I化合物的晶体，达到纯化式I化合物的目的。该纯化方法操作简便、易行、适合规模工业化生产。
此外，在本发明中涉及的式I化合物的制备中，脱除保护基的反应只需少量的质子酸或者通过质子极性溶剂自身解离出质子就能实现，因而大大减少了质子酸的用量，节约成本的同时也有利于环境保护。
通过本领域的已知方法，使用RIGAKUD/MNX2550VB/PC X射线衍射仪，获得结晶型的式I化合物的粉末X衍射图(见附图1)；使用岛津FTIR-8400S红外分光光度计，以KBr压片方式获得红外图谱(见附图2)；使用Smart Apex CCD衍射仪，获得单晶X衍射图(见附图3)；使用WRS-2A/2微机熔点仪，获得熔点156.0～159.0℃。
在粉末X-衍射图中，各峰通过Bragg公式计算来识别，各峰的位置由衍射角2θ(°)和d值()确定。峰的强度的划分仅仅反映了各位置上峰的近似大小，它的定义如下表所示：
相对强度I/I°(％)  定义
25～100            Vs(很强)
10～25             S(强)
3～10              M(中等)
1～3               W(弱)
由于仪器的误差或者操作者的区别，本领域的技术人员能理解以上用于表征晶体的物理性质的参数可能有微小的差别，所以上述的参数仅用于辅助表征结晶型的式I化合物，而不能视为对本发明提供的结晶型的式I化合物的限制。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，根据上述内容的描述，在不脱离本发明基本技术思想的前提下，按照本领域普通技术知识或者惯用手段，对上述发明的实施方式还可以有多种形式的修改和替换，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
附图说明：
图1为结晶型的式I化合物的粉末X衍射图；
图2为结晶型的式I化合物的红外图谱；
图3为结晶型的式I化合物的单晶X衍射图。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，不能视为对本发明的限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件操作。如有机相的干燥一般都采取用饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。除非另外有说明，否则固体的份数视为重量份数，溶剂的比率视为体积比。
具体实施方式
式I化合物(2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯)的制备：
实施例1
将2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯2.10g(2.52mmol，以95.6％含量计，HPLC归一化法)溶于30mL二氧六环中，再加10mL 4mol/L的盐酸溶液，室温反应16h。停止反应，加入NaHCO3水溶液调节反应液至pH6，有混浊出现，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，减压浓缩，得到类白色固体1.27g，收率91.3％。
实施例2
将2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯2.10g(2.52mmol，以95.6％含量计，HPLC归一化法)溶于20mL THF中，再6mL的冰醋酸室温反应16h。停止反应，加入NaHCO3水溶液调节反应液至pH6，有混浊出现，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，减压浓缩，得到类白色固体1.27g，收率91.3％。
实施例3
将2-丁基-4-氯-1-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯4.10g(4.93mmol，以95.6％含量计，HPLC归一化法)溶于50mL乙醇中，加0.85mL冰醋酸，升温至回流，反应10h。反应结束后，停止加热，溶液自然降至常温(24℃)，有大量固体析出，过滤，滤液减压浓缩至干，得到的白色固体2.48 g，收率92.7％。结晶型的式I化合物的制备：
实施例4
式I化合物1.27g加10mL乙酸乙酯，升温至60℃，搅拌使其溶解。加5mL正己烷，缓慢冷却至0℃，抽滤，干燥得结晶0.86 g，收率64.0％。
实施例5
式I化合物1.27g加10mL乙酸乙酯，升温至60℃，搅拌使其溶解。加5mL环己烷，缓慢冷却至0℃，抽滤，干燥得结晶0.70 g，收率52.3％。
实施例6
式I化合物2.48 g加18mL乙酸乙酯，升温至60℃，搅拌使其溶解。缓慢降温至0℃，过滤，干燥后得到白色细针状结晶1.86g，收率72.5％。
实施例7
式I化合物2.00g，加7mL无水乙醇，升温至回流，搅拌使其溶解。缓慢冷却至0℃，干燥后得到簇状针状结晶，收率85.0％。
实施例8
式I化合物2.00g，加10mL异丙醇，升温至回流，搅拌使其溶解。缓慢冷却至0℃，得簇状针型结晶，收率85.0％。
实施例9
式I化合物2.00g，加8mL乙腈，升温至60℃，搅拌使其溶解。缓慢冷却至0℃，干燥后得颗粒状结晶，收率72.5％。
实施例10
式I化合物1.00g，加7mL无水甲醇，升温至60℃，搅拌使其溶解。加30mL异丙醚，冷却至室温，过滤，干燥得到板状结晶，收率58.2％。
实施例11
式I化合物2.00g，加10mL二氧六环，升温至60℃，搅拌使其溶解。冷却至室温，过滤，干燥得到板状结晶，收率55.3％。
实施例12
式I化合物5.00g，加30mL丙酮，升温至回流，搅拌使其溶解，冷却至0℃，过滤，干燥得针状结晶，收率31.7％。
实施例13
使用RIGAKUD/MNX2550VB/PC X射线衍射仪，测定实施例4～12任一所得的晶体的粉末X衍射图：
测定条件：起始炉温150℃，升温速率0.5℃/min，平行测定三次；获得基本如图1所示的粉末X衍射图。
实施例14
使用岛津FTIR-8400S红外分光光度计，以KBr压片方式测定实施例4～12任一所得晶体的红外图谱。
测试条件：取实施例4～12任一所得晶体约3mg，置于玛瑙研钵中加入干燥的溴化钾100mg，充分研磨均匀，移至直径为13mm的压模中，使铺布均匀，加压至7t.cm-1，保持片刻，取出制成的供试品，目测检查均匀，将供试品置于仪器的光路中，录取光谱图；获得基本如图2所示的红外图谱。
实施例15
使用WRS-2A/2微机熔点仪，测定实施例4～12任一所得晶体的熔点。
测试条件：起始炉温150℃，升温速率0.5℃/min，平行测定三次，测定熔点范围为156.0～159.0℃。
实施例16
使用SmartApex CCD衍射仪，测定实施例7所得晶体的单晶X衍射图。
测试条件：靶型铜靶，管压40kv，管流100mA，起始角3°，终止角60°，步长0.02，狭缝2/4/0.5/0.2；获得基本如图3所示的单晶X衍射图。
实施例17
药物组合物
结晶型的式I化合物 23g
淀粉              140g
微晶纤维素        67g
按常规方法，将上述成分混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。

Claims (14)

1.式I化合物的晶体，其特征在于具有包含以下衍射角2θ (°)的粉末X-衍射图：
高强度射线：6.92±0.10，27.14±0.10；
中强度射线：12.02±0.10，13.90±0.10，14.58±0.10，15.18±0.10，16.60±0.10，17.56±0.10，18.42±0.10，18.94±0.10，20.26±0.10，20.88±0.10，22.08±0.10，23.10±0.10，23.46±0.10，24.14±0.10，24.40±0.10，25.16±0.10，25.74±0.10，26.32±0.10，26.66±0.10，27.80±0.10，29.40±0.10；
Figure FSB00000894640200011
2.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于该晶体具有基本如图1所示的粉末X-衍射图。
3.制备权利要求1所述的晶体的方法，其中包括将式I化合物溶解于极性溶剂，所述溶解温度为10℃到所用溶剂沸点，然后冷却至-25℃到25℃，析出式I化合物的结晶。
4.制备权利要求1所述的晶体的方法，其中包括将式I化合物溶解于极性溶剂，所述溶解温度为10℃到所用溶剂沸点，再加低极性溶剂，然后冷却至-25℃到25℃，析出式I化合物的结晶，其中所述极性溶剂和所述低极性溶剂的体积比为10∶1到1∶2。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于所述极性溶剂为质子极性溶剂、非质子极性溶剂或者其混合溶液。
6.根据权利要求5所述的方法，其中质子极性溶剂为醇或者有机酸。
7.根据权利要求6所述的方法，其中质子极性溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、戊醇、异戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、枸橼酸或者乙二酸。
8.根据权利要求5所述的方法，其中非质子极性溶剂选自C1-6的酯、C1-6的腈、C1-6的酮、C1-6的酰胺、C1-6的亚砜、C1-6的砜、C1-6的卤代烷烃或者吡咯烷酮。
9.根据权利要求8所述的方法，其中非质子极性溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、 乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、甲基异丁酮、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮或者N-乙基吡咯烷酮。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述低极性溶剂为C3-10的烷烃、C3-10的环烷烃、C2-10的醚或者C6-10的芳烃。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述低极性溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、异丙基苯、1，2，3，4-四氢化萘、乙醚、异丙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚或者乙二醇二甲醚。
12.根据权利要求3、4、6、7、10～11任一所述的方法，其中所述式I由式II化合物在含质子的有机溶剂里脱除保护基得到，所述质子由醇、水、有机酸或者无机酸提供，
Figure FSB00000894640200021
13.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1所述的晶体以及药学上可接受的载体。
14.权利要求1所述的晶体在制备抗高血压药物中的应用。 
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