CN101407467A - N-取代芳烃苯胺/多取代二芳基醚类化合物,其制备方法及抗肿瘤应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)N－取代芳烃苯胺类和多取代二芳基醚类化合物或其可药用盐，其中X、Y、Z、R1－R4的定义见权利要求书，其制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域：
本发明涉及具有多种抗癌活性的N-取代芳烃苯胺/多取代二芳基醚类化合物或其可药用盐、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病。根据世界卫生组织报告，全世界50亿人口中，每年新发病例约900万例，因肿瘤而死亡者达700万人，且每年还有增加的趋势。在恶性肿瘤的三大疗法(手术、化疗、放疗)中，药物治疗占有重要地位。近年来随着分子生物学的发展和人们对癌症的发生、发展的分子水平机制的进一步认识，抗肿瘤药物研究正从传统的细胞毒性药物转向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物。以细胞信号转导分子为靶点或新生血管为靶点的抑制剂、抗转移或抗耐药性的药物、分化诱导剂、导向治疗、提高或调节机体免疫功能以及基因治疗等多种途径成为研发新型抗癌药物的关注点。其中以细胞信号转导分子为靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefetinib)已获得了成功，成为上市的第一个非小细胞肺癌的药物。
尽管现在临床常用的抗肿瘤药物约60多种，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。因此继续寻找新的高效低毒的抗肿瘤药物仍是药物研究领域的热点。
发明内容
本发明人在寻找抗癌新药的研究过程中，通过对小分子合成化合物的体外多细胞株的抗癌活性普筛，发现了系列N-取代芳烃苯胺和多取代二芳基醚类化合物对多种癌细胞均有强烈的抑制活性，并呈现出一定的构效关系，据此，本发明人对该类化合物进行了深入研究。有关该类化合物的抗癌活性未曾见报导。
因此，本发明的第一个方面涉及具有下列通式(I)结构的N-取代芳烃苯胺类和多取代二芳基醚类化合物或其可药用盐：
其中，
Z为CH或N；
X为卤素或氢；
Y为-O-或-NR’-；
R1，R2，R3各自独立地为H、卤素、-NO2、-CN、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、-OCH2O-、-CF3，、-COOH、-SO3H、-CONH2、-CONHR’或-COOR’；
或者，R1和R2或R2和R3可以一起形成-OCH2O-；
R4为-CN、-NO2，-CH＝CH2、-C≡CH、-CH3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-COOH、-SO3H、-C≡CR”或-CH＝CHR”，且R4为单-(邻、间、对位)或多取代；
R’为H、C1-4烃基取代的C6-10芳环、五元或六元杂芳环，任选含有双键或三键的C1-10脂肪烃基，或任选含有双键或三键的C1-10脂肪酰基；
R”为任选含有双键或三键的C1-4烃基；
条件是，不包括以下化合物：
5-氯-2，4-二硝基-N-(4’-甲基苯基)-苯胺
5-氯-2，4-二硝基-N-(4’-甲氧基苯基)-苯胺；和
6-氯-2-(N-苯胺基)-3-硝基吡啶。
本发明的第二个方面涉及上述式I化合物的制备方法。
本发明的第三个方面涉及包含上述式I化合物以及一或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的第四个方面涉及所述式I化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。
本发明中所采用的术语“烃基”包括烷基、烯基和炔基。
本发明中所采用的术语“C6-10芳环”是指含有6-10个碳原子的单一或稠合芳香环系，其包括但不限于苯基、萘基。
本发明中所采用的术语“五元或六元杂芳环”是指环系中含有至少一个选自O，S或N的杂原子的五元或六元芳香环系，其包括但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、吡啶等。
根据本发明的一个实施方式，本发明涉及具有下列通式(I)的N-取代芳烃苯胺类和多取代二芳基醚类化合物：
其中，
Z为CH或N；
X为卤素或氢；
Y为-O-或-NR’-；
R1，R2，R3各自独立地为H、卤素、-NO2、-CN、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、-OCH2O-、-CF3，、-COOH、-SO3H、-CONH2、-CONHR’或-COOR’；
或者，R1和R2或R2和R3可以一起形成-OCH2O-；
R4为-CN、-NO2，-CH＝CH2、-C≡CH、-CH3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NH2、-OH、-COOH、-SO3H、-C≡CR”或-CH＝CHR”，且R4为单-(邻、间、对位)或多取代；
R’为H、C1-4烃基取代的C6-10芳环、五元或六元杂芳环，任选含有双键或三键的C1-10脂肪烃基，或任选含有双键或三键的C1-10脂肪酰基；
R”为任选含有双键或三键的C1-4烃基；
条件是，不包括以下化合物：
5-氯-2，4-二硝基-N-(4’-甲基苯基)-苯胺
5-氯-2，4-二硝基-N-(4’-甲氧基苯基)-苯胺；和
6-氯-2-(N-苯胺基)-3-硝基吡啶。
根据本发明的一个优选实施方式，其中Z为CH。
根据本发明的另一个优选实施方式，其中Z为N。
根据本发明的另一个优选实施方式，其中R4为对位取代。
根据本发明的另一个优选实施方式，其中Y为-NH-。
根据本发明的另一个优选实施方式，其中，
R1和R3各自独立地为卤素、-NO2、-CN、-NH2、-CH3，-OCH3、OH、-OCH2O-、-CF3，、-COOH、-SO3H、-CONH2；
R2为H。
根据本发明的另一个优选实施方式，其中，
R1为卤素、-NO2、-CN、-NH2、-CH3，-OCH3、OH、-OCH2O-、-CF3、-COOH、-SO3H、-CONH2；
R2和R3为H。
根据本发明的另一个优选实施方式，其中，
R2为卤素、-NO2、-CN、-NH2、-CH3，-OCH3、OH、-OCH2O-、-CF3、-COOH、-SO3H、-CONH2；
R1和R3为H。
根据本发明的另一个优选实施方式，其中，
R1和R3各自独立地为卤素、-NO2、-CN、-NH2、-CH3，-OCH3、OH、-OCH2O-、-CF3、-COOH、-SO3H、-CONH2；
R2为H。
根据本发明的另一个优选实施方式，其中，
R3为独立地为卤素、-NO2、-CN、-NH2、-CH3，-OCH3、OH、-OCH2O-、-CF3、-COOH、-SO3H、-CONH2；
R1和R2为H；
或者，R1和R2或R2和R3一起形成-OCH2O-。
本发明更优选下列化合物：
N-(m-羟基苯基)-5-氯-2，4-二硝基苯胺；
5-氯-N-(4’-氰基苯基)-2，4-二硝基苯胺；
5-氯-2，4-二硝基-N-(4’-甲氧基苯基)-苯胺；
5-氯-N-(4’-硝基苯基)-2，4-二硝基苯胺；
5-氯-N-(4’-氰基苯基)-2-硝基苯胺；
5-氯-N-(4’-氰基苯基)-3-硝基苯胺；
4’-氰基苯氧基-5-氯-2，4-二硝基苯醚；
(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-5-氯-2，4-二硝基苯醚；
(4’-氰基-2’，6’-二甲苯氧基)-5-氯-2，4-二硝基苯醚；
5-(4’-氰基苯氧基)-2-硝基苯醚；
4-(4’-氰基苯氧基)硝基苯醚；
2-(4’-氰基苯氧基)硝基苯；
6-氯-2-(4’-甲氧基苯胺基)-3-硝基吡啶；
6-氯-2-(4’-氰基苯胺基)-3-硝基吡啶；
2-(4’-甲基苯胺基)-3-硝基吡啶；
2-(4’-氰基苯胺基)-3-硝基吡啶；和
6-氯-2-(2’，4’，6’-三甲基苯胺基)-3-硝基吡啶。
本发明式I化合物可通过以下反应路线制备得到：
其中R1，R2，R3和R4的定义同上式I所述。
在碱的作用下，使式II取代的卤代苯或卤代吡啶与式III取代苯胺或取代酚类化合物反应，生成式I化合物。
更具体地说，在叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶，或碳酸钾/卤代亚铜存在下，使带有硝基取代的卤代苯或卤代吡啶(式II)与取代苯胺或取代酚类化合物(式III)在DMF，乙腈、THF或DMSO溶剂中，室温或130℃以下，5分钟-24小时，反应物II/III投料摩尔比为1∶1.1-1∶2。
该偶合反应也可在微波条件下进行，碱和反应物投料量比例同上所述，以DMF或DMSO为溶剂，在150-180℃下反应10-30分钟。
本发明化合物在多种癌细胞试验中显示出强抑制活性。如下文所述，化合物在肺癌细胞(A549)，乳腺癌细胞(MCF-7)和鼻咽癌细胞(KB)的抑制活性试验中显示出与阳性对照药物[高三尖杉酯(Homoharringtonine)和依托泊苷(Etoposide，VP-16)]相当或更好的抑制活性。特别值得注意的是其中一些化合物对具有耐药性的KB-VIN细胞也显示出很强的抑制活性。因此，对本发明化合物进行深入研究将有望开发出新的抗癌药物。
本发明化合物既可以其本身也可以其可药用盐或溶剂化物的形式使用。式I化合物的可药用盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括式I化合物及其可药用盐或溶剂化物。
根据本发明，本发明式I化合物可与常规药用载体或赋形剂组成药物组合物。该药物组合物可通过口服或非肠道途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经口服或非肠道途径给药。
另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天。
具体实施方式
下面的实施例用于进一步说明本发明，但其不意味着本发明仅限于此。
实施例1：N-(m-羟基苯基)-5-氯-2，4-二硝基苯胺(A1)
将1，5-二氯-2，4-二硝基苯(237mg 1.0mmol)和间氨基苯酚(230mg，2.11mmol)溶于DMF(0.5mL)后直接放置120℃的油浴内，搅拌2分钟，反应液变成红色即冷却至室温，加入冰水，稀HCl调pH为3。过滤出固体，粗品用硅胶板分离，展开剂：石油醚/乙酸乙酯，得到标题化合物208mg，红色固体，产率67％。1H NMR(DMSO)δppm 6.77(1H，s，ArH-2’)，6.78(1H，d，J＝8.4Hz，ArH-4’)，6.81(1H，t，J＝8.4Hz，ArH-5’)，7.04(1H，s，ArH-6)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz，ArH-6’)，8.90(1H，s，ArH-3)，9.83(1H，s，OH)，10.04(1H，s，NH)。
实施例2：5-氯-N-(4’-氰基苯基)-2，4-二硝基苯胺(A2)
2，4-二氯-1，5-二硝基苯(1.2g，5mmol)和对腈苯胺(0.59g，5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10mL)。置于冰水浴中分批加入叔丁醇钾(1.4g，12.5mmol)，然后室温搅拌45分钟。将反应液倒入冰水中，稀HCl调pH值至中性。将析出固体滤出，水洗，干燥，粗品用硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚)得到标题化合物(1.44g，90％)，淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)δppm，7.41(1H，s，ArH-6)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-3’，5’)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-2’，6’)，8.90(1H，s，ArH-3)，10.07(1H，s，NH)。
实施例3：5-氯-2，4-二硝基-N-(4’-甲氧基苯基)-苯胺(A3)
将2，4-二氯-1，5-二硝基苯(0.5g，2.11mmol)和对甲氧基苯胺(0.26g，2.11mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入K2CO3(0.58g，4.22mmol)和催化量的金属Cu，氮气保护下，115℃搅拌2小时。倒入冰水中，滤出固体，水洗数次，干燥后粗品用硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯洗脱)得到标题化合物，其为红褐色固体，0.68g，收率67％。1H NMR(CDCl3)δppm 3.88(3H，s，OCH3)，7.02(1H，s，ArH-6)，7.03(2H，d，J＝8.96Hz，ArH-3’，5’)，7.21(2H，d，J＝8.96Hz，ArH-2’，6’)，9.07(1H，s，ArH-3)，9.73(1H，s，NH)。
实施例4：5-氯-2，4-二硝基-N-(4’-甲基苯基)-苯胺(A4)
1，5-二氯-2，4-二硝基苯(37mg，1mmol)，对甲基苯胺(128mg，1.2mmol)和叔丁醇钾(224mg，2mmol)在DMF(3mL)中室温搅拌40分钟。倒入水中，调pH＝5，过滤得粗品，用PTLC(石油醚/乙酸乙酯)分离得到标题化合物，其为淡黄色固体，258mg，产率84％。1H NMR(CDCl3)δppmδ2.43(3H，s，CH3)，7.12(1H，s，ArH-6)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz，ArH-3’，5’)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz，ArH-2’，6’)，9.08(1H，s，ArH-3)，9.79(1H，s，NH)。
实施例5：5-氯-N-(4’-甲氧基苯基)-1，2，4-苯三胺(A5)
将化合物A4(128mg，0.4mmol)溶于2.5mL THF，将六水氯化镍(28.3mg，0.12mmol)的甲醇(1mL)溶液加入THF溶液中。该混合物用冰浴冷却、搅拌，分批加入硼氢化钠(75.6mg，2mmol)，冰浴下继续搅拌15分钟。反应液倒入冰水中，调节pH约为5，室温搅拌片刻，滤出固体，干燥后粗品用硅胶板分离(氯仿/甲醇)得到标题化合物，其为浅褐色固体，20mg，产率19％。1H NMR(CDCl3)δppm 3.78(3H，s，OCH3)5.81(1H，s，ArH-3)，6.18(1H，s，ArH-6)，6.71(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-3’，5’)，6.77(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-2’，6’)。
实施例6：5-氯-N-(4’-硝基苯基)-2，4-二硝基苯胺(A6)
1，5-二氯-2，4-二硝基苯(237mg，1mmol)、对硝基苯胺(166mg，1.2mmol)和叔丁醇钾(236mg，2.1mmol)在DMF(3mL)中，室温搅拌30分钟。后处理同A5，得到标题化合物，其为淡黄色产物280mg，产率83％，熔点140-141℃。1H NMR(DMSO)δppm 7.55(1H，s，ArH-6)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz，ArH-2’，6’)，8.29(2H，d，J＝9.0Hz，ArH-3’，5’)，8.90(1H，s，ArH-3)，10.19(1H，s，NH)。
实施例7：5-氯-N-(4’-氰基苯基)-2-硝基苯胺(A7)
2，4-二氯硝基苯(576mg，3mmol)、对氰基苯胺(425mg，3.6mmol)和叔丁醇钾(672mg，6mmol)在4mL DMF中，室温搅拌20小时，，后处理同A5，得到标题化合物，其为红黄色固体，583mg，产率71％。熔点123℃；1H NMR(DMSO)δppm 7.17(1H，d，J＝9.2Hz，ArH-4)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-3’，5’)，7.45(1H，s，ArH-6)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-2’，6’)，8.14(1H，d，J＝9.2Hz，ArH-3)，9.48(1H，s，NH)。
实施例8：5-氯-N-(4’-氰基苯基)-3-硝基苯胺(A8)
3，5-二氯硝基苯(192mg，1mmol)和对氰基苯胺(118mg，1mmol)和叔丁醇钾(224mg，2mmol)在DMF(3mL)中，室温搅拌20小时，得到标题化合物，其为红黄色固体，223mg，产率82％。1H NMR(CDCl3)δppm 6.25(1H，s，ArH-6)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-3’，5’)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-2’，6’)，7.83(1H，s，ArH-2)，8.02(1H，s，ArH-4)。
实施例9：4’-氰基苯氧基-5-氯-2，4-二硝基苯醚(A9)
1，5-二氯-2，4-二硝基苯(237mg，1mmol)、对氰基苯酚(143mg，1.2mmol)和碳酸钾(276mg，2mmol)在DMSO(2mL)中，192℃下微波反应10分钟。反应液倒入水中，搅拌10分钟，乙醚提取，有机相依次用10％氢氧化钠溶液、水和饱和盐水液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，得到标题化合物，其为红色固体，312mg，产率97％。1H NMR(DMSO)δ5.98(1H，s，ArH-6)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-2’，6’)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-3’，5’)，8.73(1H，s，ArH-3)。
实施例10：(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-5-氯-2，4-二硝基苯醚(A10)
将1，5-二氯-2，4-二硝基苯(250mg，1.05mmol)和2，6-二甲基-4-溴苯酚(250mg，1.2mmol)溶于DMF(3mL)中，加入碳酸钾(180mg，1.3mmol)，180℃微波反应10分钟。反应液倒入水中，滤出固体，水洗，干燥后粗产物用硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯)得到标题化合物，其为黄色固体，260mg，产率65％.1H NMR(CDCl3)δppm 2.15(6H，s，2×CH3)，5.85(1H，s，ArH-6)，7.31(2H，s，ArH-3’，5’)，8.79(1H，s，ArH-3)
实施例11：(4’-氰基-2’，6’-二甲苯氧基)-5-氯-2，4-二硝基苯醚(A11)
1，5-二氯-2，4-二硝基苯(71mg，0.3mmol)和2，6-二甲基-4-氰基苯酚(59mg，0.4mmol)、无水碳酸钾(83mg，0.6mmol)在3mLDMF中，温度180℃，微波反应10分钟。后处理同前，得到标题化合物，其为黄色固体，73mg，产率70％。1H NMR(CDCl3)δppm 2.17(6H，s，2×CH3)，5.88(1H，s，ArH-6)，7.45(2H，s，ArH-3’，5’)，8.79(1H，s，ArH-3)。
实施例12：5-(4’-氰基苯氧基)-2-硝基苯醚(A12)
5-氯-2-硝基苯胺(172.5mg，1mmol)和对氰基苯酚(143mg，1.2mmol)，180℃微波反应10分淡黄色固体，产率71％。1H NMR(CDCl3)δppm 6.16(2H，s，NH2)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz，ArH-6)，6.36(2H，dd，J1＝9.2 & 2.4Hz，ArH-4)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-2’，6’)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-3’，5’)，8.17(1H，d，J＝9.2Hz，ArH-3)。
实施例13：4-(4’-氰基苯氧基)硝基苯醚(A13)
方法同实施例12。采用158mg(1mmol)对氯硝基苯和143mg(1.2mmol)对氰基苯酚，得到标题化合物，其为浅黄色固体，130mg，产率54％。1H NMR(CDCl3)δppm 7.11(2H，d，J＝9.0Hz，ArH-2’，6’)，7.15(2H，d，J＝9.2Hz，ArH-3，5)，7.72(2H，d，J＝9.0Hz，ArH-3’，5’)，8.28(2H，d，J＝9.2Hz，ArH-2，6)。
实施例14：2-(4’-氰基苯氧基)硝基苯(A14)
方法同实施例12。采用邻氯硝基苯(158mg，1mmol)和对氰基苯酚(143mg，1.2mmol)微波反应，得到标题化合物，其为白色固体，130mg，产率54％。1H NMR(CDCl3)δppm 7.04(2H，d，J＝8.8Hz，ArH-2’，6’)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz，ArH-3)，7.40(1H，t，J＝8.4Hz，ArH-4)，7.65(3H，m，ArH-5，ArH-3’，5’)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz，ArH-6)。
实施例15：6-氯-2-(N-苯胺基)-3-硝基吡啶(B1)
2，6-二氯-3-硝基吡啶(553.3mg，2.867mmol)、苯胺(266.6mg，286.7mg)和NaHCO3(240.8mg，2.867mmol)在无水乙醇(15mL)中室温搅拌40h，大量红色固体析出。向反应液中加入1N的HCl调节pH至3左右。固体被过滤、蒸馏水洗涤，干燥后得到标题化合物，其为红色固体，629.5mg，产率：87.6％。TLC(乙酸乙酯/石油醚)显示单一点。1H NMR(CDCl3)δppm 6.81(1H，d，J＝8.4Hz，H-5)，7.21(1H，t，J＝8.0Hz，H-4’)，7.42(2H，t，J＝8.0Hz，H-3’，5’)，7.66(2H，d，J＝8.0Hz，H-2’，6’)，8.47(1H，d，J＝8.4Hz，H-4)，10.28(1H，bs，NH)。
实施例16：6-氯-2-(4’-甲氧基苯胺基)-3-硝基吡啶(B2)
2，6-二氯-3-硝基吡啶(193mg，1mmol)、对氨基苯甲醚(123mg，1mmol)和NaHCO3(84mg，1mmol)在无水乙醇(10mL)中，室温搅拌4天，得到标题化合物，其为红色固体，212mg，产率：75.7％。1H NMR(CDCl3)δ3.84(3H，s，OCH3)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz，H-5)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz，H-3’，5’)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz，H-2’，6’)，8.45(1H，d，J＝8.8Hz，H-4)，10.17(1H，bs，NH)。
实施例17：6-氯-2-(4’-氰基苯胺基)-3-硝基吡啶(B3)
2，6-二氯-3-硝基吡啶(193mg，1mmol)、对氰基苯胺(354mg，3mmol)和Na2CO3(168mg，2mmol)在叔丁醇(10mL)中，N2保护下回流2天。TLC(乙酸乙酯/石油醚)显示仍有原料。粗产物用制备色谱分离，得到标题化合物，其为黄色固体，85mg，产率31％。1H NMR(CDCl3)δppm 6.96(1H，d，J＝8.4Hz，H-5)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz，H-3’，5’)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz，H-2’，6’)，8.53(1H，d，J＝8.4Hz，H-4)，10.47(1H，bs，NH)。
实施例18：6-氯-2-(2’，4’，6’-三甲基苯胺基)-3-硝基吡啶(B4)
2，6-二氯-3-硝基吡啶(193mg，1mmol)、2，4，6-三甲基苯胺(0.5mL，3.56mmol)和K2CO3(276mg，2mmol)在t-BuOH(4mL)中，在微波条件下200℃，反应30min，反应液呈深褐色。TLC(乙酸乙酯/石油醚)显示有新点生成。反应液中加入1N的HCl调pH值4-5，析出黄色固体。过滤、水洗得粗产物，制备色谱分离后，得到标题化合物，其为红色固体，123mg，产率42.2％，熔点123-124.7℃。1H NMR(CDCl3)δppm 2.07(6H，s，2×CH3-2’，6’)，2.27(3H，s，CH3-4’)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz，H-5)，6.95(2H，s，H-3’，H-5’)，8.50(1H，d，J＝8.4Hz，H-4)，9.75(1H，brs，NH)。
实施例19：2-(4’-甲基苯胺基)-3-硝基吡啶(B5)
2-溴-3-硝基吡啶(101.5mg，0.5mmol)、对甲基苯胺(53.5mg，0.5mmol)和K2CO3(69mg，0.5mmol)在DMSO(1.5mL)中，N2保护、外浴为110℃条件下反应4h。TLC(乙酸乙酯/石油醚)监测反应完全。将反应液倒入蒸馏水中，过滤出沉淀。用丙酮溶解所得固体，TLC板分离得产物47mg，红色固体，产率40.0％，熔点：176-177℃。1H NMR(CDCl3)δppm 10.04(1H，br s，NH)；8.46-8.53(2H，m，H-4，H-6)；7.49(2H，d，J＝8.4Hz，H-2’，H-6’)；7.21(2H，d，J＝8.4Hz，H-3’，H-5’)；6.80(1H，dd，J＝8.0Hz，4.0Hz，H-5)；2.36(3H，s，CH3)。
实施例20：2-(4’-氰基苯胺基)-3-硝基吡啶(B6)
2-溴-3-硝基吡啶(203mg，1mmol)、4-氰基苯胺(354mg，3mmol)和特丁醇钾(112mg，1mmol)在t-BuOH(4ml)中，微波条件下110℃，反应10min。TLC(乙酸乙酯/石油醚)监测反应完全。将反应液倒入冰水中，用稀HCl调节pH至偏酸性，析出固体。粗品经柱层析分离纯化得黄色固体18mg，产率：7.5％。1H NMR(CDCl3)δppm 10.37(1H，br s，NH)，8.58(2H，m，H-4，H-6)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz，H-3’，H-5’)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz，H-2’，H-6’)，7.00(1H，dd，J＝8.4Hz，4.4Hz，H-5)。
实施例21.抑制癌细胞生长试验
所用的人体癌细胞(A549，MCF-7，KB，KB-VIN等)被置于单一培养基(RPMI-1640含10％(v/v)小牛血清)中，用显微镜对细胞在培养液中的形态特征和生长状况进行检查。细胞置于2.5cm2的培养皿中，37℃，含5％CO2潮湿空气中培养。细胞系贴壁生长。样品配制和稀释及将其接种于细胞液中的过程应为无菌操作。测试样品通常用DMSO溶解，-70℃保存。在96孔培养板中，每个孔置于不同浓度的测试样品和约5000-20000个细胞，放置72小时。抑制癌细胞生长的ED50值由SRB(sulforhodamine B)方法确定。抗癌药物高三尖杉酯碱和VP16作为阳性对照。
A549：肺癌细胞；MCF-7：乳腺癌细胞；KB：鼻咽癌细胞；KB-VIN：有抗药性的鼻咽癌细胞。ED50值为抑制半数癌细胞生长的有效剂量，表示抗癌活性。本发明涉及的化合物的部分抗癌活性测试结果见表1。
表1.式I化合物及其抗癌活性数据
说明：A549：肺癌细胞；MCF-7：乳腺癌细胞；KB：鼻咽癌细胞；KB-VIN：有抗药性的鼻咽癌细胞。抑制半数癌细胞生长的有效剂量(ED50)表示抗癌活性。NA：无抑制活性
Claims (10)
1.式I的N-取代芳烃苯胺类或多取代二芳基醚类化合物或其可药用盐：
其中，
Z为CH或N；
X为卤素或氢；
Y为-O-或-NR’-；
R1，R2，R3各自独立地为H、卤素、-NO2、-CN、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OH、-OCH2O-、-CF3，、-COOH、-SO3H、-CONH2、-CONHR’或-COOR’；
或者，R1和R2或R2和R3可以一起形成-OCH2O-；
R4为-CN、-NO2，-CH＝CH2、-C≡CH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、卤素、-NH2、-OH、-COOH、-SO3H、-C≡CR”或-CH＝CHR”，且R4为单-(邻、间、对位)或多取代；
R’为H、C1-4烃基取代的C6-10芳环、五元或六元杂芳环，任选含有双键或三键的C1-10脂肪烃基，或任选含有双键或三键的C1-10脂肪酰基；
R”为任选含有双键或三键的C1-4烃基；
条件是，不包括以下化合物：
5-氯-2，4-二硝基-N-(4’-甲基苯基)-苯胺
5-氯-2，4-二硝基-N-(4’-甲氧基苯基)-苯胺；和
6-氯-2-(N-苯胺基)-3-硝基吡啶。
2.权利要求1的化合物，其中，R4为对位取代。
3.权利要求1的化合物，其中，Y为-NH-。
4.权利要求1的化合物，其中，
R1和R3各自独立地为卤素、-NO2、-CN、-NH2、-CH3，-OCH3、OH、-OCH2O-、-CF3，、-COOH、-SO3H、-CONH2；
R2为H。
5.权利要求1的化合物，其中，
R1为卤素、-NO2、-CN、-NH2、-CH3，-OCH3、OH、-OCH2O-、-CF3、-COOH、-SO3H、-CONH2；
R2和R3为H。
6.权利要求1的化合物，其中，
R1和R3各自独立地为卤素、-NO2、-CN、-NH2、-CH3，-OCH3、OH、-OCH2O-、-CF3、-COOH、-SO3H、-CONH2；
R2为H。
7.权利要求1的化合物，选自：
N-(m-羟基苯基)-5-氯-2，4-二硝基苯胺；
5-氯-N-(4’-氰基苯基)-2，4-二硝基苯胺；
5-氯-2，4-二硝基-N-(4’-甲氧基苯基)-苯胺；
5-氯-N-(4’-硝基苯基)-2，4-二硝基苯胺；
5-氯-N-(4’-氰基苯基)-2-硝基苯胺；
5-氯-N-(4’-氰基苯基)-3-硝基苯胺；
4’-氰基苯氧基-5-氯-2，4-二硝基苯醚；
(4’-溴-2’，6’-二甲苯氧基)-5-氯-2，4-二硝基苯醚；
(4’-氰基-2’，6’-二甲苯氧基)-5-氯-2，4-二硝基苯醚；
5-(4’-氰基苯氧基)-2-硝基苯醚；
4-(4’-氰基苯氧基)硝基苯醚；
2-(4’-氰基苯氧基)硝基苯；
6-氯-2-(4’-甲氧基苯胺基)-3-硝基吡啶；
6-氯-2-(4’-氰基苯胺基)-3-硝基吡啶；
2-(4’-甲基苯胺基)-3-硝基吡啶；
2-(4’-氰基苯胺基)-3-硝基吡啶；和
6-氯-2-(2’，4’，6’-三甲基苯胺基)-3-硝基吡啶。
8.药物组合物，其包含权利要求1-7任一项所述的化合物或其可药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物的制备方法：
其中R1，R2，R3和R4的定义同上式I所述，
在碱的作用下，使式II取代的卤代苯或卤代吡啶与式III取代苯胺或取代酚类化合物反应，生成式I化合物。
10.不包含权利要求1中所述排除条件的权利要求1-7任一项所述的化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20090415 |