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CN101405301A - 包含与粘膜粘附聚合物共价连接的药理学活性化合物的结合物以及采用该结合物的透粘膜给予药理学活性化合物的方法 - Google Patents

包含与粘膜粘附聚合物共价连接的药理学活性化合物的结合物以及采用该结合物的透粘膜给予药理学活性化合物的方法 Download PDF

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CN101405301A
CN101405301A CNA2007800103186A CN200780010318A CN101405301A CN 101405301 A CN101405301 A CN 101405301A CN A2007800103186 A CNA2007800103186 A CN A2007800103186A CN 200780010318 A CN200780010318 A CN 200780010318A CN 101405301 A CN101405301 A CN 101405301A
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CN
China
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chitosan
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pharmacologically active
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CNA2007800103186A
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Inventor
全相镕
李恩惠
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Gwangju Institute of Science and Technology
Original Assignee
Gwangju Institute of Science and Technology
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Publication date
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Abstract

本发明提供了一种包含与粘膜粘附聚合物共价连接的药理学活性物质的结合物以及一种采用该结合物的透粘膜给予药理学活性物质的方法。具体而言，本发明涉及一种包含通过连接体与粘膜粘附聚合物共价连接的药理学活性物质的结合物；一种用于透粘膜给药的包含上述结合物和可药用的载体的药物组合物；以及一种通过连接体使活性物质与粘膜粘附聚合物共价连接而经透粘膜途径体内给予药理学活性物质的方法。本发明的结合物在生物粘膜，尤其是消化道(特别是胃肠道)粘膜中显示出极佳的吸收率和生物相容性，体内降解性，并且即使在口服给药的情况下也显示出较高的生物利用度，因此能够通过口服给药治疗疾病。

Description

包含与粘膜粘附聚合物共价连接的药理学活性化合物的结合物以及采用该结合物的透粘膜给予药理学活性化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种包含与粘膜粘附聚合物共价连接的药理学活性物质的结合物以及一种采用该结合物的用于透粘膜给予药理学活性物质的方法。
背景技术
随着基因工程和生物工艺的巨大进步，有可能实现多种难以化学合成的肽和蛋白质药物，例如生物药剂学产品(以下，也被称为“生物药物”)的工业化规模生产。但是，大多数蛋白质由于极大的分子量和特殊的分子结构在通过生物体的粘膜时显示出不被吸收的倾向，从而难以将其应用于口服制剂。因此，蛋白质的给药途径局限于注射，该途径伴有多种问题，例如长期给药的药物治疗的困难以及患者对注射治疗的恐惧和排斥。因此，通过提高生物药物的肠吸收率来开发对患者没有注射给药负担的口服制剂将消除对注射的恐惧和排斥并使患者容易按照药物用法说明服药，从而改善患者短期和长期的生活质量。
为此原因，已经积极地进行了多种努力来提高治疗性蛋白质的体内稳定性和吸收率。在这些试验中，最熟知的方法为聚乙二醇化修饰(PEGylation)，通过该方法使聚乙二醇(PEG)链与蛋白质或肽化学连接。在采用的早期阶段，将该技术用于降低靶物质的抗原性。现在，通过增加蛋白质的体内滞留时间，PEG化被大量用于提高靶蛋白的体内稳定性和吸收率。
近来，除聚乙二醇化修饰外，大量的研究已经集中于采用与能够增加肠上皮细胞膜渗透性的物质(例如，脂肪酸、胆汁酸等)连接的生物药物的方法；采用能够与肠上皮细胞膜受体选择性结合的物质(例如，维生素B12和Fc受体)的方法；通过胰岛素与包括脂质和胆汁酸的脂溶性物质通过其间的直接化学连接的结合物来提高从肠粘膜的药物吸收率的方法；通过将蛋白质药物包封入可生物降解的聚合物微粒或纳米粒内的的给药方法。
但是，这些方法仍具有如口服时极低的体内吸收和生物利用度以及为口服而在常规制剂中使用添加剂(其在长期给药时可能表现出毒性)而造成的潜在安全风险的缺点。
近年来，开发传递水溶性差的抗癌药物，尤其是对包括乳腺癌和卵巢癌的广泛癌症有效的抗肿瘤药紫杉醇的给药方法引起了极大的兴趣。同时，紫杉醇在包括水的常规水性溶媒中的溶解度非常低，因此被配制在含有乙醇和聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)的溶媒中。由于此原因，通过静脉输液给予抗癌药物紫杉醇引起如过敏反应的严重副作用。为克服紫杉醇治疗的这些缺点，已经进行了包括胶束制剂、与多种水溶性大分子连接以及前药方法的多种努力。同时，随着这些探求和研究的增多，近年来对紫杉醇的口服给药系统的开发引起了大量关注。这是因为这样的紫杉醇口服制剂对于包括癌症的慢性疾病的治疗是更好的，并且通过提供简单且方便的药物服用方法使患者极大地受益而无需去医院进行静脉输液。但是，口服紫杉醇具有生物利用度低的缺点。根据科学论文和杂志中最近的研究公开报道，紫杉醇的生物利用度被提高到了有临床价值的水平。上述研究论文中的一篇报道了紫杉醇与如环孢菌素A(CsA)或伐司朴达(Valspodar)的P-糖蛋白(P-gp)抑制剂的结合使用引起了紫杉醇的生物利用度极大地提高(大约50～60％对仅用PTX的大约4～10％)。尽管有这样的有利结果，但已知P-gp对抗外毒素保护胃肠道、大脑和排泄器官，因此使用P-gp抑制剂可能潜在地引起不利的副作用。此外，其它报道的研究包括采用表面活性剂制备紫杉醇乳剂的方法以及将紫杉醇包封入可生物降解的聚合物纳米粒中的方法。但是，使用过量的表面活性剂可能带来对患者的毒性并且上述方法具有生物利用度低的缺点。
因此，强烈需要开发一种可以通过能够发挥药物的高生物利用度的口服途径给予如紫杉醇的抗癌药物的药物制剂。
透粘膜传递是一种药理学活性物质的给药方法并具有大量优点。由于透粘膜给药能够获得在靶部位的全身和局部的药效的能力，该透粘膜给药系统作为能够处理特殊的药物给药法的有吸引力的给药系统已经获得了大量的关注。透粘膜给药不仅迅速地发挥治疗效果而且显示出快速的药物清除，因此提高了药物的生物利用度。此外，透粘膜给药系统与其它给药方法相比具有更高的患者药物治疗依从性。
由于透粘膜给药系统上述的优点，已经进行了许多努力来开发更先进的透粘膜给药系统。国际公开号WO 2005/032554和WO2005/016321，美国专利号6896519、6564092和6506730公开了透粘膜给药系统。具体而言，美国申请序列号07/579,375(美国专利号5194594)公开了通过与琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)化学连接而被修饰的抗体，以及美国申请序列号08/167,611(美国专利号5554388)公开了一种包含药理学活性化合物和聚阳离子物质的对粘膜给药的组合物。此外，美国专利号6,913,746描述了由免疫球蛋白和多糖组成的用于口服和透粘膜使用的配合物，以及美国专利申请号2005/0175679A1描述了用于透粘膜给予的包含吗啡和水溶性聚合物的组合物。
但是，发现大多数为开发能够通过透粘膜给药实现口服蛋白质药物或抗癌药物的方法的努力几乎没有成功的结果，尤其是导致药物的治疗效果不令人满意。
发明内容
技术问题
本发明人已经进行了许多努力来开发一种给药系统，其能够实现透粘膜给药，尤其是口腔透粘膜给药，同时克服了药理学活性物质的常规给药系统具有的副作用和缺点。作为解决如上所述问题的多种广泛和深入的研究和试验的结果，本发明的发明人惊讶地发现通过选择粘膜粘附聚合物以及口服包含与这样选择的粘膜粘附聚合物共价连接的药理学活性物质的结合物可以得到所需药物在体内极佳的药理功效，所述粘膜粘附聚合物作为能够实现上述目的的给药系统显现出极佳的体内粘膜吸收率、安全性和体内降解性。基于这些发现完成了本发明。
因此，针对上述问题进行了本发明，并且本发明的目的为提供一种结合物，其包含通过连接体(linker)彼此共价连接的药理学活性物质和粘膜粘附聚合物。
本发明的另一个目的为提供一种用于透粘膜给药的药物组合物，其包含上述结合物和可药用的载体。
本发明的又一个目的为提供一种通过使活性物质与粘膜粘附聚合物通过连接体共价连接经透粘膜途径在体内给予药理学活性物质的方法。
结合附图和权利要求书，从下面的详细描述中将更清晰地理解本发明的上述和其它目的、特征以及其它优点。
技术方案
根据本发明的一个方面，通过提供结合物能够实现上述和其它的目的，所述结合物包含通过连接体彼此共价连接的药理学活性物质和粘膜粘附聚合物。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于透粘膜给药的药物组合物，其包含上述的结合物和可药用的载体。
根据本发明的又一个方面，提供了一种通过使活性成分与粘膜粘附聚合物通过连接体共价连接经透粘膜途径在体内给予药理学活性物质的方法。
有益效果
即使在口服给药的情况下，本发明的结合物也显示出在生物粘膜，特别是消化道(尤其是胃肠道)的粘膜中的极佳的吸收率和生物相容性、体内降解性以及较高的生物利用度，因此，能够通过口服给药进行治疗。
附图说明
结合附图从下面详细的描述中将更清晰地理解本发明的上述和其它目的、特征及其它优点，在附图中：
图1为显示对诱发糖尿病的雄性大鼠的尾静脉内静脉注射本发明的胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物后，动物的相对血糖水平变化的曲线图；
图2为显示对诱发糖尿病的雄性大鼠口服给予本发明的胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物溶液后，动物的相对血糖水平变化的曲线图；
图3为显示本发明的紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物对肿瘤细胞的细胞毒性作用的MTT分析结果的条形图。黑色：紫杉醇；斜纹线：本发明的紫杉醇-脱乙酰壳多糖(MW：3000)结合物；白色：本发明的紫杉醇-脱乙酰壳多糖(MW：6000)结合物；
图4为显示为测试本发明的紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物的体内抗癌作用进行的同种异体移植试验的分析结果的曲线图；以及
图5为显示对小鼠口服给予紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物后，动物的存活率的曲线图。
具体实施方式
以下，将更详细地描述本发明。
药理学活性物质
如本文中所用，术语“药理学活性物质”是指具有药理学活性的蛋白质或肽或者其功能等同的化合物。所述药理学活性物质包括重组或人工合成的物质以及从自然界分离出的其它物质。
如本文中所用，术语“蛋白质”是指以肽键连接的氨基酸的聚合物以及术语“肽”是指以肽键连接的氨基酸的低聚物。
在本发明中用作药理学活性物质的蛋白质或肽的实例可以包括，但不限于，激素、激素类似物、酶、酶抑制剂、信号蛋白或其片段、抗体或其片段、单链抗体、结合蛋白或其结合域、抗原、吸附蛋白、结构蛋白、调节蛋白、毒素蛋白、细胞因子、转录调节因子、凝血因子和抗癌药物。优选地，本发明的药理学活性物质可以包括能被用作蛋白质药物的物质，例如，胰岛素、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、生长激素、干扰素(IFN)、促红细胞生成素、粒细胞克隆刺激因子(G-CSF)、粒细胞/巨噬细胞克隆刺激因子(GM-CSF)、白介素-2(IL-2)或表皮生长因子(EGF)。更优选的是胰岛素或IGF-1。最优选的是胰岛素。
此外，本发明的药理学活性物质可以包括任何用作抗癌化学治疗药的抗癌药物，例如，优选地是，顺铂、卡铂、甲基苄肼、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安(bisulfan)、亚硝基脲、更生霉素(放线菌素-D)、柔红霉素、阿霉素、博来霉素、普卡霉素(plicomycin)、丝裂霉素、依托泊苷、他莫昔芬、紫杉醇、反式铂(transplatinum)、5-氟尿嘧啶、羟基柔红霉素、长春新碱、长春碱和甲氨蝶呤。最优选的是紫杉醇。
粘膜粘附聚合物
如本发明中所用，术语“粘膜粘附聚合物”是指具有良好的体内粘膜吸收率、安全性和降解性的聚合物。在本发明中使用的粘膜粘附聚合物可以是合成的或者可以是天然的物质。
天然的粘膜粘附聚合物的实例可以包括，但不限于，脱乙酰壳多糖、透明质酸盐、藻酸盐、明胶、胶原及其衍生物。
合成的粘膜粘附聚合物的实例可以包括，但不限于，聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚L-赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯及其衍生物或共聚物。
优选地，本发明的粘膜粘附聚合物可以为脱乙酰壳多糖。通过对壳多糖(chitin)的脱乙酰作用制备脱乙酰壳多糖。壳多糖是自然界中仅次于纤维素的最丰富的有机聚合物之一，估计每年由活的生物体产生百亿吨的壳多糖及其衍生物。在如螃蟹和虾的甲壳类以及如蝗虫和蜻蜓的昆虫的壳或外骨骼中，以及在真菌、如金针菇(Flammulina velutipes)和香菇(Lentinus edodes)的蘑菇以及细菌的细胞壁中发现了一定量的壳多糖。从化学结构的观点看，壳多糖是一种由粘多糖和氨基糖(糖的氨基衍生物)组成的β-1，4连接的N-乙酰-D-氨基葡萄糖单元的直链聚合物。通过从一些N-乙酰氨基葡萄糖残基中去除乙酰基形成脱乙酰壳多糖(Errington N，等人，Hydrodynamic characterization of chitosanvarying in molecular weight and degree of acetylation.Int J BiolMacromol.15：1123-7(1993))。由于去除了存在于胺基中的乙酰基，所以与壳多糖不同，脱乙酰壳多糖在酸性溶液中以聚阳离子存在。结果，脱乙酰壳多糖在酸性水溶液中容易溶解并因此显示出极佳的加工性以及在其干燥后相对高的机械强度。由于这样的物理化学性能，根据所需的用途将脱乙酰壳多糖制成用于所需用途的多种形式，例如粉末、纤维、薄膜、凝胶、珠子等(E.Guibal，等人，Ind.Eng.Chem.Res.，37：1454-1463(1998))。根据构成的单体单元的数目将脱乙酰壳多糖分成由约12个单体单元组成的脱乙酰壳多糖低聚物和由超过12个单体单元组成的脱乙酰壳多糖聚合物。此外，将所述脱乙酰壳多糖聚合物细分成三个不同类型：低分子量脱乙酰壳多糖(LMWC，分子量低于150kDa)、高分子量脱乙酰壳多糖(HMWC，分子量为700～1000kDa)以及中间分子量脱乙酰壳多糖(MMWC，分子量在LMWC和HMWC之间)。
由于极佳的稳定性、环境友好性、生物可降解性和生物相容性，脱乙酰壳多糖被广泛应用于多种工业和医药用途。此外，同样已知的是脱乙酰壳多糖是安全的并且也没有显示出免疫增强性副作用。脱乙酰壳多糖分子通过溶菌酶在体内降解产生用于糖蛋白合成的N-乙酰-D-氨基葡萄糖，并最终以二氧化碳(CO2)的形式排出(Chandy T，SharmaCP.Chitosan as a biomaterial.Biomat Art Cells Art Org.18：1-24(1990))。
能用在本发明中的脱乙酰壳多糖可以包括常规用于本领域的任何类型的脱乙酰壳多糖。本发明的脱乙酰壳多糖优选具有500～20000Da，更优选500～15000Da，尤其优选1000～10000Da，并且最优选3000～9000Da的分子量。如果脱乙酰壳多糖的分子量低于500Da，这可能会导致脱乙酰壳多糖作为载体的功能差。另一方面，如果脱乙酰壳多糖的分子量高于20000Da，这可能会导致出现与在水溶液中自聚集形成有关的问题。用于本发明的优选的脱乙酰壳多糖为低聚脱乙酰壳多糖。
药理学活性物质-粘膜粘附聚合物结合物
本发明的结合物的特征在于，所述药理学活性物质与粘膜粘附聚合物通过连接体彼此共价连接。
本发明的药理学活性物质与粘膜粘附聚合物间的共价连接可以由多种类型的键形成。共价键的实例可以包括，二硫键、肽键、亚胺键、酯键和酰胺键。
此外，主要通过直接连接和间接连接的两种类型形成共价连接。
根据直接连接法，可以通过药理学活性物质上的官能团(例如，-SH、-OH、-COOH和NH2)与粘膜粘附聚合物上的官能团(例如，-OH和-NH2)的直接反应形成共价键。根据间接连接法，可以通过本领域内常规用作连接体的化合物的媒介形成药理学活性物质-粘膜粘附聚合物配合物。
在优选的实施方式中，本发明的结合物通过连接体来共价连接。
用在本发明中的连接体可以是本领域内常规用作连接体的任何化合物。可以根据存在于药理学活性物质上的官能团的种类来适当选择所述的连接体。
所述连接体的具体实例可以包括，但不限于，N-琥珀酰亚胺基碘乙酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺基溴乙酸酯、间-马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯、间-马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟磺基琥珀酰亚胺酯、N-马来酰亚胺基丁酰氧基琥珀酰胺酯、N-马来酰亚胺基丁酰氧基磺基琥珀酰胺酯、E-马来酰亚胺基己酸酰肼·HCl、[N-(E-马来酰亚胺基己酰氧基)-琥珀酰胺]、[N-(E-马来酰亚胺基己酰氧基)-磺基琥珀酰胺]、马来酰亚胺基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺基丙酸N-羟磺基琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺基丙酸酰肼·HCl、N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯、N-琥珀酰亚胺基-(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯、琥珀酰亚胺基-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯、琥珀酰亚胺基-4-(对-马来酰亚胺基苯基)丁酸酯、磺基琥珀酰亚胺基-(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯、磺基琥珀酰亚胺基-4-(对-马来酰亚胺基苯基)丁酸酯、间-马来酰亚胺基苯甲酸酰肼·HCl、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酰肼·HCl、4-(4-N-马来酰亚胺基苯基)丁酸酰肼·HCl、N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯、双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯、1，2-二[3′-(2′-吡啶基二硫代)丙酰胺基]丁烷、二琥珀酰亚胺基辛二酸酯、二琥珀酰亚胺基酒石酸酯、二磺基琥珀酰亚胺基酒石酸酯、二硫代-双-(琥珀酰亚胺基丙酸酯)、3，3′-二硫代-双-(磺基琥珀酰亚胺基-丙酸酯)、乙二醇双(琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)和乙二醇双(磺基琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)。
在本发明的优选实施方式中，蛋白质或肽与脱乙酰壳多糖的共价连接涉及在它们之间插入-CO-(CH2)n-S-S-(CH2)n-CO-的连接体。在此，脱乙酰壳多糖的-NH2与蛋白质的-NH2通过酰胺键分别与该连接体相连。在通式I中n为1～5的整数。
在本发明的具体实施方式中，蛋白质或肽(例如胰岛素)与脱乙酰壳多糖的结合物具有在两种组分间插-CO-(CH2)2-S-S-(CH2)2-CO-并且脱乙酰壳多糖的-NH2和所述蛋白质的-NH2通过酰胺键分别与所述连接体共价连接的结构。
此外，在本发明的优选的实施方式中，抗癌药物和脱乙酰壳多糖的共价连接涉及在它们之间插入琥珀酰基。在此，琥珀酰基和脱乙酰壳多糖形成酰胺键，而琥珀酰基和抗癌药物形成酯键。
在本发明的具体实施方案中，将琥珀酰基(-CO-CH2-CH2-CO-)插在抗癌药物(例如紫杉醇)和脱乙酰壳多糖之间，而琥珀酰基和脱乙酰壳多糖通过酰胺键彼此共价连接。
本发明的结合物的特征在于通过透粘膜途径能够给予药理学活性物质。例如，用于透粘膜给予结合物的给药途径可以包括，但不限于，口腔、鼻腔、直肠、阴道、尿道、咽喉、消化道、腹膜和眼的粘膜。本发明的结合物通过消化道粘膜给予药理学活性物质能够实现药物的口服给药。
药物组合物
在另一个方面中，本发明还提供了一种用于透粘膜给药的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的结合物和可药用的载体。
如本文中所用，术语“治疗有效量”是指足以获得药理学活性物质的固有治疗效果的量。
如本文中所用，术语“可药用的”是指当对人给药时，化合物的制剂是药理学上可接受的并且不引起过敏反应或如胃功能紊乱、眩晕等的类似反应。
所述可药用的载体可以为常规用于制备药物制剂的物质。能用于本发明中的可药用的载体的实例可以包括，但不限于，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、甲基羟基苯甲酸盐、丙基羟基苯甲酸盐、滑石、硬脂酸镁和矿物油。除上述成分外，本发明的药物组合物可以进一步包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、芳香剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂等。可以在雷明顿药物学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(第19版，1995)中找到处方和适合的可药用载体的详细说明。
此外，本发明的药物组合物的特征在于其通过透粘膜途径给药。例如，用于透粘膜给予所述组合物的给药途径可以包括，但不限于，口腔、鼻、直肠、阴道、尿道、咽喉、消化道、腹膜和眼的粘膜。最优选地，本发明的药物组合物能够通过消化道粘膜给予药理学活性物质进行口服给药。
本发明的药物组合物的适合剂量可以随如制剂方法，给药方式，患者的年龄、体重和性别，病理状况、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度和对反应的敏感性的多种因素而变化。对于口服，所述组合物的给药剂量优选为0.001～100mg/kg BW/天。
按照能被本发明所属领域内具有普通知识的人员容易地实施的方法，采用可药用的载体和/或赋形剂，可以将本发明的药物组合物配制成单位剂型，或者可以将其制备成多剂量的形式。在此，最终的制剂可以是溶液剂、混悬剂或者油或水介质中的乳剂的形式，另外或者可以是浸膏剂、散剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂的形式。所述制剂可以另外包含分散剂或稳定剂。
在最优选的实施方案中，本发明提供了一种用于口服胰岛素的药物组合物，其包含(a)包含治疗有效量的与脱乙酰壳多糖共价连接的胰岛素的结合物；以及(b)可药用的载体。
根据本发明所述用于治疗糖尿病的药物组合物使胰岛素能够口服。通常，糖尿病患者接受胰岛素注射。对患者而言这样的给药方法在几个方面都非常不方便。但是，根据本发明所述用于治疗糖尿病的药物组合物由于其口服的可能性引起了糖尿病治疗方案的显著改善。
比较根据本发明制备的胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物与未连接脱乙酰壳多糖的游离胰岛素的体内降血糖作用，通过本发明的试验实施例证实了本发明的结合物发挥出明显较高的降血糖作用。
此外，还证实了本发明的胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物在通过粘膜(尤其是胃肠粘膜)时显示出极佳的吸收率。
在另一个最优选的实施方式中，本发明的药物组合物提供了一种用于口服紫杉醇的药物组合物，其包含(a)含有治疗有效量的与脱乙酰壳多糖共价连接的紫杉醇的结合物；以及(b)可药用的载体。
本发明的包含紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物的药物组合物即使通过透粘膜给药，尤其是口腔透粘膜给药也能发挥极佳的抗癌作用。
比较本发明的紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物与未与脱乙酰壳多糖结合的游离抗癌药物的体内抗癌作用，通过本发明的试验实施例证实了本发明的结合物发挥出明显更高的抗癌作用。
此外，还证实了本发明的紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物显示出从粘膜(尤其是胃肠粘膜)的极佳的吸收率。
药理学活性物质的透粘膜给予
在另一个方面中，本发明提供了一种通过连接体使活性成分与粘膜粘附聚合物共价连接的用于由透粘膜途径在体内给予药理学活性物质的方法。
优选地，本发明的方法包括：(a)使所述药理学活性物质与连接体连接；以及(b)使步骤(a)的药理学活性物质与粘膜粘附聚合物通过所述连接体结合。
优选地，本发明的方法包括(a)使所述药理学活性物质与连接体连接；以及(b)使所述连接体与粘膜粘附聚合物连接；以及(c)使步骤(a)的药理学活性物质与步骤(b)的粘膜粘附聚合物通过所述连接体结合。
以下，将对本发明的结合物以及采用该结合物透粘膜给予药理学活性物质的技术实现和优点进行如下概括：
(i)本发明的结合物在生物粘膜，特别是消化道(尤其是胃肠道)粘膜中显示出极佳的吸收率。
(ii)由于用作靶药物载体的粘膜粘附聚合物在体内是高度生物相容的且是可生物降解的，因此本发明的结合物是安全的并且即使在长期给药的情况下也显示出极佳的安全性。
(iii)因此，本发明的药物组合物即使口服给药也显示出较高的生物利用度，所以使其有可能通过口服给药来治疗疾病。
(iv)与常规的注射治疗相比，本发明的药物组合物的口服给药导致患者的药物治疗依从性显著改善。
实施例
现在，将参考下面的实施例更详细地描述本发明。提供这些实施例仅用于示例本发明而不应被解释为作为对本发明的范围和实质的限制。
I、胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物
实施例1：具有与连接体连接的胰岛素的胰岛素中间产物的制备
将0.1g(17.22×10-6mol)胰岛素(Serologicals公司)溶解于10mL盐酸溶液中，并将0.008g(25.83×10-6mol)N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP，Pierce)溶解于0.2×10-3mL的DMF(西格玛)中，随后将其加入胰岛素溶液。为获得SPDP与胰岛素分子B链上的第29位氨基酸赖氨酸(B29)的区域选择性结合，用NaOH水将上述混合溶液调节至pH值为9～10的范围并在室温下搅拌30分钟。得到的搅拌溶液进行反相HPLC(岛津)分离并冷冻干燥(冻干法)，从而制备出胰岛素中间产物(见反应式1)。
实施例2：具有与连接体连接的脱乙酰壳多糖的脱乙酰壳多糖中间 产物的制备
将具有3000、6000和9000的不同分子量的脱乙酰壳多糖(KITTOLIFE有限公司，首尔，韩国，)各0.1g(16.67×10-6mol，单体摩尔数＝0.67×10-3mol)溶解于2mL磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，并将0.016g(50.01×10-6mol)的SPDP溶解于0.2×10-3mL的DMF中，然后将其加入上述脱乙酰壳多糖溶液，随后在室温下搅拌2小时。将丙酮加入到得到的搅拌溶液中从而沉淀出颗粒状物。将得到的颗粒状物溶解于蒸馏水中并冰冻干燥，从而制备出脱乙酰壳多糖中间产物(见反应式1)。
[反应式1]
Figure A20078001031800221
实施例3：胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物的构建
为了还原上述脱乙酰壳多糖中间产物，将在实施例2中制备的0.008g(1.24×10-6mol)脱乙酰壳多糖中间产物和0.3mL的DTT(24.9×10-6mol)(Pierce)溶解于0.3mL的PBS中并在室温下搅拌4小时。将在实施例1中制备的0.005g(0.83×10-6mol)胰岛素中间产物溶解于柠檬酸盐缓冲溶液(500μg)中，将还原后的脱乙酰壳多糖中间产物溶液(100μg)加入其中，并将得到的混合物在室温下搅拌12～24小时。搅拌后的混合物进行反相HPLC分离并冰冻干燥，从而制备出胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物(见反应式2)。
[反应式2]
Figure A20078001031800231
试验实施例1：对脱乙酰壳多糖中间产物中连接体的取代度 (substitution degree)的测定
进行1H NMR分析来测定本发明的脱乙酰壳多糖中间产物中SPDP-取代度。通过积分计算D2O溶剂中所述连接体的取代度。在下表1中给出了这样测得的取代分子的数目。
表1
  脱乙酰壳多糖MW   取代分子的数目
  3000   3
  6000   1.9
  9000   1.6
如表1中所示，可以看出，由于连接体的取代度随脱乙酰壳多糖分子量的增加成比例地下降，因此低分子量脱乙酰壳多糖更容易被连接体取代。
试验实施例2：胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物中胰岛素含量的测定
为测定本发明的胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物(采用MW 6000的脱乙酰壳多糖的结合物)中所含的胰岛素的量，将1mg胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物溶解于1mL的柠檬酸盐缓冲溶液中并在UV 275nm的波长下测量吸光度。通过将胰岛素(0.1、0.5、1和2mg)溶解于1mL柠檬酸盐缓冲溶液中并在特定的波长下测量吸光度来绘制标准曲线。利用这样制得的标准曲线，计算所述胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物中所含的胰岛素的量。结果，所述结合物中胰岛素的含量为44％。
试验实施例3：采用胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物测定体内胰岛素 活性
将本发明的胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物(使用MW 6000的脱乙酰壳多糖的结合物)溶解于柠檬酸盐缓冲溶液中，然后用生理盐水稀释来制备胰岛素浓度为1U/mL的胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物溶液。诱发糖尿病的雄性Wistar大鼠(6～7周龄)在给予胰岛素前禁食6小时，并从动物的尾静脉收集血液并测定血糖水平。这样获得的数值被用作初始值。测定血糖水平后立即向动物的尾静脉静脉内注射0.5IU/kg的胰岛素或1IU/kg的胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物(胰岛素-6K LMWC)。0.5IU相当于17.4μg胰岛素。此外，给予动物0.5IU/kg胰岛素的皮下(s.c.)注射(对照)。
如图1中所示，在本发明的胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物溶液(
Figure A20078001031800251
)中所含的胰岛素的生理活性显示为对照的胰岛素溶液的约40％，因此证实了本发明的结合物具有正常的生理活性。
试验实施例4：口服胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物的体内研究
将胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物(使用MW 3000、6000或9000Da的脱乙酰壳多糖的结合物)溶解于柠檬酸盐缓冲溶液中，然后用生理盐水稀释来制备胰岛素浓度为100U/mL的胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物溶液。诱发糖尿病的大鼠被禁食6小时，从动物的尾静脉收集血液并测定血糖水平。这样获得的数值被用作给药前的初始值。使用胃探子(gastric sonde)以50IU/kg的剂量(50IU相当于1.77mg胰岛素)对试验动物口服给予上述制备的胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物溶液。作为对照，按上述相同的方式对动物口服给予50IU/kg的胰岛素和MW 9000Da的脱乙酰壳多糖。在给药后1、2、3和4小时的时间点上，从动物的尾静脉收集血液并测定血糖水平。将给药前的初始值设定为100％来计算每个时间点的血糖水平。
如图2中所示，以50IU胰岛素/kg的剂量给予本发明的胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物溶液的试验组大鼠在2小时后显示出血糖水平比初始血糖水平降低超过40％。然而，口服不含胰岛素的盐水、胰岛素本身和脱乙酰壳多糖本身的动物组没有显示出血糖水平的降低。
然后，由口服各种胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物后获得的图2中的血糖控制程度来计算结合物的生物利用度(曲线下面积，AUC)。在下表2中概括了这样获得的结果。经IV和SC注射对同源大鼠给予胰岛素并将这样获得的血糖控制程度设定为100％生物利用度来进行分析。此外，比较作为对照的胰岛素、蛋白酶-脱乙酰壳多糖结合物和含有谷胱甘肽(一种还原剂)的硫醇化脱乙酰壳多糖-胰岛素片剂的已知生物利用度(Krauland AH，等人，J.Control Release，24；95(3)：547-555(2004))。
表2
  胰岛素-3KLMWC   胰岛素-6KLMWC   胰岛素-9KLMWC 其它*
  给予的胰岛素(mg/kg)   1.77   1.77   1.77   11
  蛋白酶抑制剂   未添加   未添加   未添加   添加
  生物利用度(％)(IV注射：100％) 0.55±0.11 0.77±0.16 1.0±0.13 0.65±0.16
  生物利用度(％)(SC注射：100％) 1.89±0.32 2.66±0.38 3.69±0.29 1.69±0.42
*给予硫醇化脱乙酰壳多糖-胰岛素片剂的组
从表2的结果中可以证实，本发明的胰岛素-脱乙酰壳多糖结合物也表现出极佳的生物利用度。
II、紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物
实施例4：具有与连接体连接的紫杉醇的紫杉醇中间产物的制备
将0.1g(0.117×10-3mol)紫杉醇(Samyang Genex公司，大田，韩国)溶解于5mL二氯甲烷溶液中，并将0.015g(0.152×10-3mol)的琥珀酐(西格玛，圣路易斯，密苏里州)和12.9×10-3mL(0.160×10-3mol)的吡啶(西格玛)加入到紫杉醇溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌3天。通过硅胶柱色谱法纯化得到的搅拌溶液并干燥以制备紫杉醇/琥珀酸衍生物。
实施例5：构建紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物
将0.1g(0.105×10-3mol)紫杉醇/琥珀酸衍生物、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物(EDC)(西格玛)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(西格玛)溶解于3mL的DMF中，然后将得到的混合物在室温下搅拌4小时(见反应式3)。将0.2g(66.67×10-6mol)MW 3000和6000的脱乙酰壳多糖(KITTOLIFE有限公司，首尔，韩国)溶解于硼酸盐缓冲溶液(3mL)和DMF(9mL)中，将该混合物加入到上述搅拌溶液中并在室温下搅拌4小时(见反应式3)。用蒸馏水渗析该反应溶液并冷冻干燥，从而制得紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物。
[反应式3]
Figure A20078001031800281
[反应式4]
试验实施例6：紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物中紫杉醇含量的测定
为测定本发明的紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物中所含紫杉醇的量，将0.1mg在实施例5中制得的紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物溶解于1mL的乙腈/水中并在UV 227nm的波长下测量吸光度。通过将紫杉醇(5、10、12.5、20和25mg)溶解于1mL的乙腈/水中并在特定波长下测量吸光度来绘制标准曲线。采用这样获得的标准曲线，计算在紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物中所含的紫杉醇的量。结果，对于MW 3000和6000的脱乙酰壳多糖，在所述结合物中紫杉醇的含量分别为15～20％和10～15％。
试验实施例7：采用紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物的体内细胞毒性 试验
将本发明的紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物(3000和6000Da)溶解于二甲基亚砜(DMSO)中并用细胞培养基稀释来制备紫杉醇浓度为0.01、0.05、0.1、0.25、0.5和1μg/mL的紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物溶液。以5×103个细胞/孔的细胞密度在96孔板内培养B16F10黑素瘤细胞(KTCC)24小时并用上述制备的紫杉醇溶液处理48小时。然后，采用MTT细胞活性试剂盒(分子探针公司(Molecular Probe)，俄亥俄州)测定细胞活性。将50μL的MTT加入细胞中然后将这些细胞在37℃下培养4小时。接着，完全去除上清液并将DMSO按100μL/孔加到96孔板。采用酶标仪测量吸光度。根据下面的数学公式(1)来计算细胞活性：
[数学公式1]
细胞活性(％)＝(OD570(样品)/OD570(对照))×100
使用未结合的紫杉醇溶液作为对照。
如图3中所示，证实了在本发明的紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物中所含的紫杉醇与未结合的紫杉醇的细胞毒性类似。
试验实施例8：口服紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物对肿瘤的抑制作 用
将B16F10黑素瘤细胞以5×106个细胞/只小鼠的细胞密度皮下移植到C57BL6雄性小鼠(平均体重：25g)的背侧区域内。当瘤块达到约50～100mm3的所需大小时，将动物分成治疗组和对照组。对小鼠组进行试验，每组由5～6只患肿瘤的动物组成，同时观察改变。从移植肿瘤后第10天开始，对动物口服给药或给予生理盐水约30天。以25mg/kg的剂量对动物给予5天的紫杉醇和紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物，接下来的两天不给药。对照组给予生理盐水、紫杉醇和脱乙酰壳多糖。为确定肿瘤生长程度，每天用管径测量器(calibrator)测量肿瘤的大小。根据下面的数学公式(2)计算肿瘤大小。
[数学公式2]
肿瘤体积(mm3)＝(长度×宽度2)/2
图4为显示分别给予紫杉醇和紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物的小鼠中抗癌活性的图。与对照组相比，给予紫杉醇的组肿瘤大小没有显示出显著性差异。但是，与对照组相比，可以看出给予本发明的紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物的组显示出肿瘤大小明显减小。
测量肿瘤大小的同时还监测小鼠的存活率。当瘤块达到超过8000mm3的大小时，对动物进行无痛致死术。
如图5中所示，给予本发明的紫杉醇-脱乙酰壳多糖结合物的组的小鼠显示出约30天的100％存活率，而对照组的小鼠在早于30天显示出0％存活率。
工业实用性
本发明的结合物在生物粘膜，特别是消化道(尤其是胃肠道)粘膜中显示出极佳的吸收率和生物相容性、体内降解性，并且即使口服给药也显示出较高的生物利用度，因此使得通过口服给药也能治疗疾病。
尽管为了示例的目的已经公开了本发明的优选实施方式，本领域技术人员会理解在不偏离如所附权利要求书中公开的本发明的范围和实质的情况下，可以进行多种改变、添加和替换。

Claims (29)

1、一种结合物，其包含通过连接体与粘膜粘附聚合物共价连接的药理学活性物质。
2、根据权利要求1所述的结合物，其中，通过透粘膜给药给予所述的药理学活性物质。
3、根据权利要求1所述的结合物，其中，所述药理学活性物质选自由蛋白质、肽及其功能等同的化合物组成的组中。
4、根据权利要求1所述的结合物，其中，所述药理学活性物质为胰岛素或紫杉醇。
5、根据权利要求1所述的结合物，其中，所述粘膜粘附聚合物为具有500～20000Da分子量的合成的或天然的聚合物。
6、根据权利要求5所述的结合物，其中，所述天然的聚合物选自由脱乙酰壳多糖、透明质酸盐、藻酸盐、明胶、胶原及其衍生物组成的组中。
7、根据权利要求6所述的结合物，其中，所述天然的聚合物为脱乙酰壳多糖。
8、根据权利要求5所述的结合物，其中，所述合成的聚合物选自由聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚L-赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯及其衍生物和共聚物组成的组中。
9、根据权利要求1所述的结合物，其中，所述连接体选自由N-琥珀酰亚胺基碘乙酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺基溴乙酸酯、间-马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯、间-马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟磺基琥珀酰亚胺酯、N-马来酰亚胺基丁酰氧基琥珀酰胺酯、N-马来酰亚胺基丁酰氧基磺基琥珀酰胺酯、E-马来酰亚胺基己酸酰肼·HCl、[N-(E-马来酰亚胺基己酰氧基)-琥珀酰胺]、[N-(E-马来酰亚胺基己酰氧基)-磺基琥珀酰胺]、马来酰亚胺基丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺基丙酸N-羟磺基琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺基丙酸酰肼·HCl、N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯、N-琥珀酰亚胺基-(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯、琥珀酰亚胺基-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯、琥珀酰亚胺基-4-(对-马来酰亚胺基苯基)丁酸酯、磺基琥珀酰亚胺基-(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯、磺基琥珀酰亚胺基-4-(对-马来酰亚胺基苯基)丁酸酯、间-马来酰亚胺基苯甲酸酰肼·HCl、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酰肼·HCl、4-(4-N-马来酰亚胺基苯基)丁酸酰肼·HCl、N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯、双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯、1，2-二[3′-(2′-吡啶基二硫代)丙酰胺基]丁烷、二琥珀酰亚胺基辛二酸酯、二琥珀酰亚胺基酒石酸酯、二磺基琥珀酰亚胺基酒石酸酯、二硫代-双-(琥珀酰亚胺基丙酸酯)、3，3′-二硫代-双-(磺基琥珀酰亚胺基-丙酸酯)、乙二醇双(琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)和乙二醇双(磺基琥珀酰亚胺基琥珀酸酯)组成的组中。
10、根据权利要求1所述的结合物，其中，所述药理学活性物质为胰岛素并且所述粘膜粘附聚合物为脱乙酰壳多糖。
11、根据权利要求10所述的结合物，其中，胰岛素和脱乙酰壳多糖通过通式I的连接体彼此共价连接，并且胰岛素和脱乙酰壳多糖的各-NH2基通过酰胺键与连接体连接：-CO-(CH2)n-S-S-(CH2)n-CO-，其中，n为1～5的整数。
12、根据权利要求1所述的结合物，其中，所述药理学活性物质为紫杉醇并且所述粘膜粘附聚合物为脱乙酰壳多糖。
13、根据权利要求12所述的结合物，其中，紫杉醇和脱乙酰壳多糖通过作为连接体的琥珀酰基-CO-CH2-CH2-CO-彼此共价连接，脱乙酰壳多糖通过酰胺键与所述琥珀酰基连接，并且紫杉醇通过酯键与所述琥珀酰基连接。
14、一种用于透粘膜给药的药物组合物，其包含权利要求1～13中任一项所述的结合物及可药用的载体。
15、根据权利要求14所述的组合物，其中，通过选自由口腔、鼻、直肠、阴道、尿道、咽喉、消化道、腹膜和眼的粘膜组成的组中的透粘膜途径给予所述组合物。
16、根据权利要求15所述的组合物，其中，所述透粘膜途径为消化道粘膜。
17、一种通过透粘膜途径体内给予药理学活性物质的方法，所述方法通过连接体使活性物质与粘膜粘附聚合物共价连接。
18、根据权利要求17所述的方法，其中，所述方法包括：
(a)连接所述药理学活性物质与连接体；以及
(b)通过连接体使步骤(a)的药理学活性物质与所述粘膜粘附聚合物结合。
19、根据权利要求17所述的方法，其中，所述方法包括：
(a)连接所述药理学活性物质与连接体；
(b)连接所述连接体与粘膜粘附聚合物；以及
(c)通过所述连接体使步骤(a)的药理学活性物质与步骤(b)的粘膜粘附聚合物结合。
20、根据权利要求17所述的方法，其中，所述药理学活性物质选自由蛋白质、肽及其功能等同的化合物组成的组中。
21、根据权利要求1所述的方法，其中，所述药理学活性物质为胰岛素或紫杉醇。
22、根据权利要求17所述的方法，其中，所述粘膜粘附聚合物为具有500～20000Da分子量的合成的或天然的聚合物。
23、根据权利要求22所述的方法，其中，所述天然的聚合物选自由脱乙酰壳多糖、透明质酸盐、藻酸盐、明胶、胶原及其衍生物组成的组中。
24、根据权利要求23所述的方法，其中，所述天然的聚合物为脱乙酰壳多糖。
25、根据权利要求22所述的方法，其中，所述合成的聚合物选自由聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚L-赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯及其衍生物和共聚物组成的组中。
26、根据权利要求19所述的方法，其中，所述步骤(a)的药理学活性物质为胰岛素，并且步骤(b)的粘膜粘附聚合物为脱乙酰壳多糖。
27、根据权利要求26所述的方法，其中，胰岛素和脱乙酰壳多糖通过通式I的连接体彼此共价连接，并且胰岛素和脱乙酰壳多糖的各-NH2基通过酰胺键与连接体连接：-CO-(CH2)n-S-S-(CH2)n-CO-，其中，n为1～5的整数。
28、根据权利要求18所述的方法，其中，所述步骤(a)的药理学活性物质为紫杉醇，并且步骤(b)的粘膜粘附聚合物为脱乙酰壳多糖。
29、根据权利要求28所述的方法，其中，紫杉醇和脱乙酰壳多糖通过作为连接体的琥珀酰基-CO-CH2-CH2-CO-彼此共价连接，脱乙酰壳多糖通过酰胺键与琥珀酰基连接，并且紫杉醇通过酯键与琥珀酰基连接。
CNA2007800103186A 2006-01-23 2007-01-23 包含与粘膜粘附聚合物共价连接的药理学活性化合物的结合物以及采用该结合物的透粘膜给予药理学活性化合物的方法 Pending CN101405301A (zh)

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