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CN101405266A - 作为mGluR5增效剂的哌嗪和哌啶类化合物 - Google Patents

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CN101405266A
CN101405266A CNA2007800094331A CN200780009433A CN101405266A CN 101405266 A CN101405266 A CN 101405266A CN A2007800094331 A CNA2007800094331 A CN A2007800094331A CN 200780009433 A CN200780009433 A CN 200780009433A CN 101405266 A CN101405266 A CN 101405266A
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CN
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piperazin
ethanone
phenyl
benzyloxy
ylmethoxy
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CNA2007800094331A
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阿布德尔马利克·斯拉西
梅思文·艾萨克
贾拉杰·阿罗拉
迪安·G·布朗
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AstraZeneca AB
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AstraZeneca AB
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Abstract

本发明涉及式I化合物或其药用盐或溶剂化物，其中Ar1、Ar2、A、X、Y、m、n以及R1至R5如说明书中所述。

Description

作为mGluR5增效剂的哌嗪和哌啶类化合物
技术领域
本发明涉及一类新化合物，涉及包含所述化合物的药物制剂，以及涉及所述化合物在治疗中的用途。本发明进一步涉及制备所述化合物的方法，以及涉及在制备所述化合物时使用的新中间体。
背景技术
谷氨酸(glutamate)是哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸与细胞表面受体结合并由此使细胞表面受体活化，从而对中枢神经元产生影响。根据受体蛋白的结构特征、受体将信号转导入细胞的方式以及药理学分布(pharmacological profiles)，已经将这些受体分为两种主要的类型，即亲离子性谷氨酸受体与亲代谢性谷氨酸受体。
亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs，metabotropic glutamate receptors)为G-蛋白偶联受体，这些受体使多种细胞内第二信使系统活化，之后与谷氨酸结合。mGluRs在完整哺乳动物神经元中的活化引起了一种或多种下列的反应：磷脂酶C的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；细胞内钙释放；磷脂酶D的活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸释放的增加；以及电压-和配体-门控性离子通道活性的增加或减少。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)；Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)；和Bordi andUgolini，Prog.Neurobiol.59：55(1999).
分子克隆已鉴定了八种不同的mGluR亚型，称为mGluR1至mGluR8。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)；和Knopfel等人，J. Med.Chem.38：1417(1995)。进一步的受体多样性通过某些mGluR亚型的供选剪接形式的表达发生。Pin等人，PNAS 89：10331(1992)；Minakami等人，BBRC 199：1136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.15：3970(1995)。
基于氨基酸序列同源性、受体所利用的第二信使系统及其药理学特征，亲代谢性谷氨酸受体亚型可再分为三组：第I组、第II组和第III组mGluRs。第I组mGluR包括mGluR1、mGluR5及其供选的剪接变体。激动剂与这些受体的结合使得磷脂酶C活化，随后产生细胞内钙的动员。
为了阐明mGluRs的神经生理学作用，最新进展已将这些受体确定为治疗急性和慢性神经障碍(acute and chronic neurological disorders)、急性和慢性精神障碍(psychiatric disorders)以及慢性和急性疼痛障碍(pain disorder)的有希望的药物靶标。由于mGluRs的生理学和病理生理学意义，因而需要能够调节mGluR功能的新药和化合物。
神经障碍、精神障碍和疼痛障碍
阐明第I组mGluRs生理学作用时的尝试提示，这些受体的活化引起了神经元兴奋。不同的研究证实了第I组mGluRs激动剂在应用至海马、大脑皮层、小脑和丘脑以及其它CNS区域中的神经元时，能够产生突触后兴奋。有证据表明这种兴奋是由于突触后mGluRs的直接活化引起的，但也暗示了突触前mGluRs活化的发生，从而导致了神经递质释放的增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.15：92(1992)；Schoepp，Neurochem.Int.24：439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)；和Watkins等人，TrendsPharmacol.Sci.15：33(1994)。
亲代谢性谷氨酸受体已经牵涉在哺乳动物CNS中的多种正常过程中。已经表明，mGluRs的活化需要诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制。Bashir等人，Nature 363：347(1993)；Bortolotto等人，Nature 368：740(1994)；Aiba等人，Cell 79：365(1994)；Aiba等人，Cell 79：377(1994)。mGluRs活化在伤害感受和痛觉缺失中的作用也得到了证明，Meller等人，Neuroreport 4：879(1993)；Bordi and Ugolini，Brain Res.871：223(1999)。此外，mGluRs的活化已经暗示了在多种其它正常过程中起到调节性作用，这些过程包括突触传递、神经元发育、凋亡神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏的中心控制、醒觉、运动控制及前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuron 13：1031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1；Knopfel等人，J.Med. Chem.38：1417(1995)。
此外，第I组亲代谢性谷氨酸受体和特别是mGluR5已经表明在多种病理生理学过程和影响CNS的障碍中起作用。这些过程包括中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖、癫痫和神经变性疾病如阿尔兹海默病和疼痛。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.14：13(1993)；Cunningham等人，LifeSci.54：135(1994)；Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.17：31(1994)；Pin等人，Neuropharmacology 34：1(1995)；Knopfel等人，J. Med.Chem.38：1417(1995)；Spooren等人，Trends Pharmacol.Sci.22：331(2001)；Gasparini等人Curr.Opin.Pharmacol.2：43(2002)，Neugebauer Pain 98：1(2002)。在这些病症中的多数病理学被认为是由于谷氨酸诱导的CNS神经元兴奋过度引起的。因为第I组mGluRs显出通过突触后机制和增强的突触前谷氨酸释放来增加谷氨酸介导的神经元兴奋，它们的活化很可能是导致病理学的原因。因此，第I组mGluR受体的选择性拮抗剂在治疗上是有益的，特别是作为神经保护药物、镇痛药或抗惊厥剂。
此外，已经表明mGluR5拮抗剂对治疗成瘾或成癖(addictions or cravings)(对药物、烟草、酒精、任何促进食欲的常量营养物或非必需食品项的成瘾或成癖)是有效的。
在阐明亲代谢性谷氨酸受体(通常是并且特别是第I组受体)的神经生理学作用时，最新进展已将这些受体确定为治疗急性和慢性神经障碍、急性和慢性精神障碍以及慢性和急性疼痛障碍的有希望的药物靶标。
医药用途
第I组受体即mGluR5已经牵涉在多种中枢神经系统病症中，这些病症包括疼痛(Salt and Binns，2000；Bhave等人，2001)、焦虑(Spooren等人，2000；Tatarczynska等人，2001)、可卡因成瘾(Chiamulera等人，2001)以及精神分裂症(Chavez-Noriega等人，2002)。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，一种亲离子性谷氨酸受体，也已牵涉在生理学和病理学过程中。特别有利的是，NMDA受体的阻断产生了精神病和精神分裂症类认知缺陷的过渡态(Krystal等人，Arch Gen Psychiatry，51：199-214，1994；Lahti等人，Neuropsychopharmacol.，13：9-19，1995；Newcomer  等人，Neuropsychopharmacol.，20：106-118，1999)。NMDA受体功能的药理学控制对许多神经障碍和精神障碍(例如癫痫、阿尔兹海默病、药物依赖和精神分裂症)的治疗可以是关键的(Kemp and McKernan，2002)。NMDA受体和mGluR5之间的功能相互作用已经在细胞水平和行为水平得到了证明。因此第I组mGluRs通过DHPG的活化增强了在小鼠CA1锥体神经元中NMDA-受体介导的应答(Mannaioni等人，J.Neurosci.，21：5925-5934，2001)。这种效应被MPEP抑制，表明NMDA受体功能通过mGluR5活化得到了增强(Mannaioni等人，J.Neurosci.，21：5925-5934，2001)。mGluR5的调节还可改变与NMDA受体缺乏有关的认知和行为异常(Homayoun等人，Neuropsychopharmacol.，29：1259-1269，2004)。这些数据一起表明对mGluR5增效在治疗如精神分裂症等障碍中可以是有益的。
非医药用途
式I化合物及所述化合物的盐和水合物除了它们在治疗药物中的用途外，还可用作开发和标准化体外和体内测试系统的药理学工具，用于评价mGluR相关活性的增效剂在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的作用，以作为寻找新治疗剂的部分。
发明内容
已经发现本发明化合物是mGluR5受体功能的增效剂，因此本发明的化合物在谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍(neurological andpsychiatric disorders associated with glutamate dysfunction)的治疗中是有效的。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物或其药用盐或溶剂化物：
Figure A20078000943300101
式I
其中：
Ar1选自苯基和吡啶基，所述基团可被至多4个独立选自烷基、卤素、卤代烷基和CN的取代基取代；
Ar2选自苯基和杂芳基，所述基团可被至多4个独立选自烷基、卤素和卤代烷基的取代基取代；
A选自C(O)、C(S)和S(O)2；
X选自O和S；
Y选自C和N；
m选自1和2；
n选自1和2；
R1选自H和烷基，
R2、R3、R4和R5独立选自H和烷基；
条件是所述化合物不是1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(4-氯苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪，1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪，或2-苯甲氧基-1-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含作为有效成分的治疗有效量的式I化合物，以及一种或多种药用的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
下文详细描述的本发明的其它实施方案涉及式I化合物在治疗中的用途，在治疗mGluR5介导的病症中的用途，以及在制备用于治疗mGluR5介导的病症的药物中的用途。
其它实施方案还涉及治疗mGluR5介导的病症的方法，该方法包括将治疗有效量的式I化合物给药于哺乳动物。
具体实施方式
本发明基于发现了作为亲代谢性谷氨酸受体功能的增效剂的化合物。更具体而言，本发明化合物表现出作为mGluR5受体功能增效剂的活性，因此在治疗中是有效的，特别是对于神经障碍和精神障碍的治疗是有效的。
定义
在本说明书中，除非另有说明，本说明书中使用的命名法通常遵循Nomenclature of Organic Chemistry，A、B、C、D、E、F及H部分，PergamonPress，Oxford，1979中说明的实例和规则，其在将示例的化学结构名称和命名化学结构的规则引入作为参考。任选地，化合物的名称可用化学命名程序(ACD/ChemSketch，Version 5.09/September 2001，Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，Canada)来生成。
本申请所使用的术语“烷基”是指含有一至六个碳原子的支链或直链烃基，并包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等等。
本申请所使用的术语“烷氧基”是指含有一至六个碳原子的支链或直链烷氧基，并包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等等。
本申请所使用的术语“卤素”是指卤素，并包括氟、氯、溴、碘等等，为放射性或非放射性的形式。
本申请所使用的术语“卤代烷基”是指至少一个H原子被卤素原子取代的烷基，并包括基团例如CF3、CH2Br等等。
本申请所使用的术语“亚烷基(alkylene)”是指含有一至六个碳原子的支链或非支链的二官能饱和烃基，包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基等等。
本申请所使用的术语“芳基”是指含有五至十二个原子的芳族基团，并包括苯基、萘基等等。
本申请所使用的术语″杂芳基″是指含有5至8个原子的芳族基团，该芳族基团包括至少一个选自N、S和O的杂原子，并包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基等等。
术语“药用盐”是指对患者的治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。
“药用的酸加成盐”是由式I表示的碱性化合物(base compounds)或其任何中间体的任意无毒性有机酸加成盐或无机酸加成盐。形成适当盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及酸式金属盐例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成适当盐的示例性有机酸包括单羧酸、二羧酸或三羧酸。这类酸的示例例如有乙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸和其它磺酸例如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。既可以形成单酸式盐，也可以形成二酸式盐，所述盐可以以水合物、溶剂化物或基本上无水的形式存在。一般而言，与这些化合物的游离碱形式相比，这些化合物的酸加成盐在水和多种亲水的有机溶剂中更易溶，并且通常表现出更高的熔点。对于适当的盐而言，选择标准是本领域的技术人员所公知的。其它非药用盐(例如草酸盐类)可以用于，例如分离式I化合物，以供实验室使用或用于随后转化为药用酸加成盐。
“药用的碱加成盐”是由式I表示酸性化合物或其任何中间体的任意无毒性有机碱加成盐或无机碱加成盐。形成适当盐的示例性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成适当盐的示例性有机碱包括脂族、脂环族或芳族有机胺，例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。为使得在分子中其它地方的酯官能团(如果存在的话)不被水解，因而适当盐的选择可能是重要的。对于适当的盐而言，选择标准是本领域技术人员所公知的。
“溶剂化物”是指晶格中结合有适当溶剂分子的式I化合物或式I化合物的药用盐。适当的溶剂为以溶剂化物的形式给药时生理学上容许的剂量。适当溶剂的实例为乙醇、水等等。当水为溶剂时，该分子称为水合物。
术语“立体异构体”是单个分子所有异构体的总括，这些异构体仅在空间上原子取向不同。它包括镜像异构体(对映异构体)、几何(顺/反)异构体和具有不止一个手性中心但彼此不是镜像的化合物的异构体(非对映异构体)。
术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”是指缓解症状，暂时或永久地消除症状的病因，或者防止或减缓指定的疾病或病症的症状表现。
术语“治疗有效量”是指治疗指定的疾病或病症有效的式I化合物的量。
术语“药用载体”是指为形成药物组合物(即能够给药于患者的剂型)而与有效成分混合的无毒性的溶剂、分散剂、赋形剂、辅料或其它物质。这样的载体的一个实例是通常用于肠胃外给药的药用油。
化合物
本发明的化合物通常与式I一致：
Figure A20078000943300131
式I
其中：
Ar1选自苯基和吡啶基，所述基团可被至多4个独立选自烷基、卤素、卤代烷基和CN的取代基取代；
Ar2选自苯基和杂芳基，所述基团可被至多4个独立选自烷基、卤素和卤代烷基的取代基取代；
A选自C(O)、C(S)和S(O)2；
X选自O和S；
Y选自C和N；
m选自1和2；
n选自1和2；
R1选自H和烷基，
R2、R3、R4和R5独立选自H和烷基；
条件是所述化合物不是1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(4-氯苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪或2-苯甲氧基-1-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
在具体的本发明实施方案中，Ar1为苯基。在其它实施方案中，Ar2选自苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基。在其它实施方案中，Ar2选自噻吩基和吡啶基。
本领域的技术人员应当理解的是，当本发明的化合物包含一个或多个手性中心时，则本发明化合物可以以对映异构体或非对映异构体形式存在，以及分离为对映异构体或非对映异构体的形式，或作为外消旋混合物的形式存在。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物。本发明化合物的光学活性形式可以通过如下方式制备：例如外消旋物的手性色谱分离，或化学法或酶法拆分方法，由光学活性起始原料合成或根据后面描述的操作不对称合成。
本领域的技术人员还应该理解的是，本发明的某些化合物也可以以溶剂化形式，例如水合形式存在，以及非溶剂化的形式存在。还应该理解，本发明包括式I化合物的所有这些溶剂化形式。
式I化合物的盐也在本发明的范围内。本发明化合物的药用盐通常使用本领域熟知的标准操作来获得，例如使足够碱性的化合物(如烷基胺)与适当的酸(如HCl或乙酸)反应，得到含有生理学可接受的阴离子的盐。也可以通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或葡甲胺)处理具有合适酸性质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术处理以制备相应的碱金属盐(例如钠盐、钾盐或锂盐)或碱土金属盐(例如钙盐)。此外，可通过使烷基化试剂与例如中性胺的加成来制备季铵盐。
在本发明的一个实施方案中，可将式I化合物为药用盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明具体的实施例包括下表示例说明的化合物1-89、它们的药用盐、水合物、溶剂化物、光学异构体，及其组合：
Figure A20078000943300151
Figure A20078000943300161
Figure A20078000943300171
Figure A20078000943300181
Figure A20078000943300191
Figure A20078000943300201
Figure A20078000943300211
Figure A20078000943300221
Figure A20078000943300231
Figure A20078000943300251
药物组合物
可将本发明化合物配制成常规的药物组合物，其包含式I化合物或其药用盐或溶剂化物以及药用载体或赋形剂。药用载体可为固态或液态的。固体形式制剂包括但不限于粉剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可为一种或多种物质，其也可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂。固体载体也可为包胶材料(encapsulating material)。
在粉剂中，载体为微细粉碎的固体，其与微细粉碎的本发明化合物或有效成分混合。在片剂中，有效成分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。
为制备栓剂组合物，首先将低熔点蜂蜡(如脂肪酸甘油酯与可可脂的混合物)熔化，并且通过例如搅拌，将有效成分分散在其中。然后将熔化的均相混合物倒入适宜尺寸的模具中并使其冷却固化。
适当的载体包括但不限于：碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等等。
术语“组合物”也意图包括有效成分与作为载体而提供胶囊的包胶材料的制剂，其中有效成分(包括或不包括其它载体)被与之如此结合的载体包围。类似的，也包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如有效化合物的无菌水或丙二醇水溶液可为适于肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可用聚乙二醇水溶液以溶液的形式配制。
口服给药的水溶液可通过将有效成分溶于水中并根据需要加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂制得。口服用的水性混悬剂可通过将微细粉碎的有效成分与粘性物质一起分散在水中来制备，所述粘性物质例如为天然合成橡胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它悬浮剂。旨在用于口服的示例性组合物可包含一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
取决于给药模式，药物组合物将包括约0.05％w(重量百分数)至约99％w的本发明化合物，更具体而言，约0.10％w至50％w的本发明化合物，所有的重量百分数基于组合物的总重量。
本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定实践本发明的治疗有效量，所述标准包括单个患者的年龄、体重和反应，并可以在正在被治疗或预防的疾病的范围内解释。
医药用途
已经发现，本发明化合物选择性地增强mGluR5受体功能。因此，预期本发明化合物可用于治疗与mGluR5抑制相关的病症或下游途径由mGluR5活化而改变的病症。
第I组mGluR受体包括mGluR5在中枢和外周神经系统和其它组织中高度表达。因此，预期本发明的化合物充分适合用于治疗mGluR5介导的病症，如急性和慢性神经障碍、急性和慢性精神障碍、胃肠道病症和慢性和急性疼痛障碍。
本发明涉及此处定义的式I化合物，其用于治疗。
本发明涉及此处定义的式I化合物，其用于治疗mGluR5介导的病症。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及式I化合物在制备用于治疗认知(cognition)的药物中的用途。
本发明还提供了在患有mGluR5介导的病症和上面列出的任何病症的患者或面临所述疾病危险的患者中，治疗所述疾病和病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的如上定义的式I化合物给药于患者。
取决于被治疗的主体、给药途径和正在治疗的疾病的严重程度，治疗或预防具体疾病所需的剂量将必然发生变化。
在本说明书的上下文中，除非另有说明与此相反，术语“疗法(therapy)”和“处置(treatrment)”包括防止或预防。术语“治疗的(therapeutic)”和“治疗地(therapeutically)”也应相应地解释。
除非另有说明，术语“疾病”或“病症”是指与亲代谢性谷氨酸受体活性相关的任何病症和疾病。
非医药用途
式I化合物及所述化合物的盐和水合物除了它们在治疗药物中的用途外，还可用作开发和标准化体外和体内测试系统的药理学工具，用于评价mGluR相关活性的抑制剂在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的作用，以作为寻找新治疗剂的部分。
制备方法
本发明另一方面提供了制备式I化合物或其盐或水合物的方法。制备本发明化合物的方法如下所述。
在下面这些方法的描述中，应该理解，适当的时候，可按照有机合成领域的普通技术人员容易理解的方法引入合适的保护基团，并随后从各种反应物和中间体中除去这些保护基团。使用这些保护基团的常规操作以及合适的保护基团的实例描述在，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W. Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。也应该理解，通过化学操作可将一种基团或取代基转化为另一种基团或取代基，这种转化可在最终产物的合成路径上的任何中间体或最终产物上进行，其中可能的转化类型仅受限于：在该阶段分子所携带的其它官能团对转化中所使用的条件或试剂的内在不相容性(inherent incompatibility)。这种内在不相容性以及通过以合适的顺序进行适当的转化和合成步骤以规避这些内在不相容性的方式，对本领域的技术人员而言，是容易理解的。以下给出转化的实例，并且应该理解的是，所述的转化并非只限于示例为转化的通式基团(generic group)或取代基。其它合适转化的引用和说明参见“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupPreparations”R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)。其它合适反应的引用和说明描述在有机合成教科书中，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，4th ed.McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。本领域的技术人员容易理解的是，中间体和最终产物的纯化技术包括例如，在柱或旋转板上的正相和反相色谱，重结晶，蒸馏和液-液或固-液萃取。除了定义不同之处，这些取代基和基团的如式I所定义。除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”表示16至25℃之间的温度。
式I化合物可通过方案1-5表示的方法制备。本领域技术人员容易理解的是，对于本发明具体化合物而言，途径的选择受到多种因素的影响，包括但不限于起始原料的可得性、任何取代基的性质等等。除非另有说明，以下的方案中所述的变量具有以上对式I给出的这些定义。
Figure A20078000943300281
方案1
Figure A20078000943300291
方案2
方案3
Figure A20078000943300301
方案4
Figure A20078000943300302
方案5
本发明通过以下的实施例进一步说明，其旨在详细说明本发明的几个实施方案。这些实施例目的不是限制本发明的范围，它们也不是来解释本发明的范围。应该清楚，本发明可以以不同于本申请具体描述的方式来实践。考虑到本申请的教导，可对本发明做出各种修改和变化，并且因此这些修改和变化也在本发明的范围内。
一般方法
所有的起始原料为市售的或先前描述于文献中。
1H和13C NMR光谱在Bruker 300，Bruker DPX400或Varian+400分光计上记录，对于1H NMR分别在300、400和400MHz操作，使用TMS或残留溶剂信号作为参考，除非另有说明以氘代氯仿作为溶剂。所有报告的化学位移在δ标度(delta-scale)上以ppm表示，信号的微细裂分如记录中显示的(s：单峰，br s：宽单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰)。除非另有说明，下表中1H NMR数据在300MHz，使用CDCl3作为溶剂获得。
产物的纯化也使用Chem Elut Extraction Columns(Varian，cat#1219-8002)，Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE Columns(Varian，cat#12256018；12256026；12256034)，或在硅胶填充的玻璃柱上经快速色谱完成。
微波加热在Biotage/Personal Chemistry的Emrys Optimizer或在2450MHz产生连续照射的Smith Synthesizer单模室微波室(Personal ChemistryAB，Uppsala，Sweden)中进行。
药理学试验
本发明化合物的药理性质可使用机能活动的标准测定来分析。例如，如Aramori等人，Neuron 8：757(1992)；Tanabe等人，Neuron 8：169(1992)；Miller等人，J.Neuroscience 15：6103(1995)；和Balazs等人，J.Neurochemistry 69：151(1997)所述，谷氨酸受体测定的实例在本领域中是公知的。在此引入这些出版物中描述的方法学，作为参考。适宜的是，可借助于在表达mGluR5的细胞中测量细胞内钙[Ca2+]i动员的测定方法，来研究本发明的化合物。
细胞内钙的动员通过检测装载有荧光指示剂氟-3(fluo-3)的细胞的荧光变化来测定。荧光信号使用FLIPR系统(Molecular Devices)测量。使用两次添加实验(two addition experiment)来检测使受体活化或对受体拮抗的化合物。
对于FLIPR分析，将表达人mGluR5d的细胞接种于胶原涂覆的透明底96-孔板(带有黑边)中，在接种后的24小时，进行[Ca2+]i动员分析。
FLIPR实验如下进行：使用0.800W和0.4秒CCD照相机快门速度的激光装置。在细胞板的每孔中放置160μL缓冲液，由此启动每次FLIPR实验。在每次加入化合物之后，以1秒的间隔对荧光信号采样50次，随后以5秒间隔采样3次。响应测定为在采样周期中的响应的峰高。
EC50和IC50的测定由8-点浓度响应曲线(CRC)获得，测定进行一式双份。由板观察到的最大响应标定所有响应，以生成激动剂CRC。相对于在相同板中的14个对照孔的激动剂激发的平均响应，对激动剂激发的拮抗剂阻断进行归一化。
基于磷酸肌醇(IP3)翻转，证实了mGluR5d的次级功能测定。IP3的蓄积(accumulation)测定为受体介导的磷脂酶C翻转的指标。将稳定表达人mGluR5d受体的GHEK细胞与[3H]肌-肌醇培养过夜，在HEPES缓冲盐水中洗涤三次并用10mM LiCl预培养10分钟。将化合物(激动剂)加入并在37℃培养30分钟。拮抗剂和增效剂活性如下确定：预培养试验化合物测定15分钟，然后在谷氨酸或DHPG(对于拮抗剂而言，为EC80；对于增效剂而言，为EC30)的存在下培养30分钟。反应通过加入高氯酸(5％)终止。收集样品并中和，并使用Gravity-Fed离子交换柱分离磷酸肌醇。
一般而言，本发明化合物在此处描述的试验中具有活性的，其浓度(或EC50值)为小于10μM。例如，化合物12、23、48和58的EC50值分别为0.6、5.1、0.4和2.3μM。
缩写
EDCI     1-(3-二甲氨基丙基-)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
FLIPR    荧光成像板读数器
CCD      电荷耦合器件
CRC      浓度响应曲线
GHEK     表达谷氨酸运载体的人胚肾
HEPES    4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(缓冲液)
IP3      三磷酸肌醇
DHPG     3，5-二羟基苯基甘氨酸；
实施例1.1：2-苯甲氧基-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
Figure A20078000943300331
一般操作：向螺口小瓶中加入苯甲氧基乙酸(70mg，0.42mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(88.8mg，0.46mmol)、1-(4-氟苯基)哌嗪(83.5mg，0.46mmol)及吡啶(2mL)。将得到的混合物于室温过夜搅拌。将饱和碳酸氢钠水溶液(7mL)和乙酸乙酯(7mL)加到反应混合物中。分离有机相，用水洗涤(3×7mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物在硅胶上纯化(使用100％二氯甲烷至乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶9的梯度形式)，得到期望的产物，为灰白色固体(55.5mg，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(m，5H)，7.00(m，2H)，6.89(m，2H)，4.62(s，2H)，4.23(s，2H)，3.78(t，2H)，3.66(t，2H)，3.06(q，4H)
下列化合物以类似的方式合成，其中起始原料为市售的。
Figure A20078000943300332
Figure A20078000943300341
Figure A20078000943300351
实施例2.1：2-苯甲氧基-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure A20078000943300352
一般操作：向螺口小瓶中加入苯甲氧基乙酸(50mg，0.30mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(63.4mg，0.33mmol)、羟基苯并三唑(44.7mg，0.33mmol)、1-苯基哌嗪(53.7mg，0.33mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。将得到的混合物于室温搅拌过夜。将水(7mL)和乙酸乙酯(7mL)加到反应混合物中。分离有机相，接连用饱和碳酸氢钠水溶液(7mL)、水(7mL)和盐水(7mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至己烷∶乙酸乙酯＝0∶100的梯度形式)，得到期望的产物，为橙色的油状物(32mg，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34(m，7H)，6.96(m，3H)，4.64(s，2H)，4.25(s，2H)，3.82(t，2H)，3.70(t，2H)，3.19(q，4H)
下列化合物以类似的方式合成，其中起始原料为市售的。使用三乙胺作为碱来中和，其中起始原料以盐的形式得到。
Figure A20078000943300361
Figure A20078000943300381
Figure A20078000943300391
Figure A20078000943300401
Figure A20078000943300411
化合物2.15至2.28的起始原料(哌嗪或苯甲氧基乙酸)如下制备(实施例3.1至实施例3.32)：
实施例3.1：4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作：向装有搅拌棒的20mL试管中加入1-溴-4-氯-2-氟苯(1g，4.77mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.74g，9.55mmol)、醋酸钯(0.107g，0.48mmol)、2-二叔丁基苯膦基联苯(0.143g，0.48mmol)、叔丁醇钠(0.688g，7.16mmol)和甲苯(10mL)。将反应器密封并在150℃于微波炉中放置15min。将反应混合物经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释，依序用水(3×50mL)和盐水(50mL)在分液漏斗中洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝93∶7至己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的梯度形式)，分离出期望的产物，为黄色油状物(639mg，43％)。1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ7.03(m，2H)，6.83(m，1H)，3.57(t，4H)，2.95(t，4H)，1.46(s，9H)。
下列化合物以类似的方式合成：
Figure A20078000943300422
实施例3.3：4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure A20078000943300423
一般操作：向装有搅拌棒的50mL螺旋盖圆底烧瓶中加入1-溴-2，4-二氯苯(2.0g，8.85mmol)、2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.13g，10.6mmol)、醋酸钯(0.199g，0.89mmol)、2-二-叔丁基苯膦基联苯(0.264g，0.48mmol)，叔丁醇钠(1.02g，10.6mmol)和甲苯(20mL)。将反应烧瓶密封，并将反应混合物在110℃加热过夜。反应混合物经硅藻土过滤，滤液真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙醚＝95∶5至90∶10的梯度形式)，得到期望的产物，为黄色油状物(858mg，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.85(d，1H)，4.28(bs，1H)，3.89(d，1H)，3.22(m，1H)，3.08(m，2H)，2.67(m，2H)，1.43(s，9H)，1.34(d，3H)。
下列化合物以类似的方式合成：
Figure A20078000943300431
实施例3.6：4-(3-氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure A20078000943300432
一般操作：向装有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入3，4-二氯吡啶(0.70g，4.73mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.86g，4.73mmol)、铜粉(36mg，0.57mmol)、碳酸钾(0.65g，4.73mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。反应混合物于110℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释并依序用水(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50的梯度形式)，得到期望的产物，为黄色固体(404mg，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.30(bd，2H)，6.74(d，1H)，3.52(m，4H)，3.07(m，4H)，1.4(s，9H)。
下列化合物以类似的方式合成：
Figure A20078000943300441
实施例3.9：4-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure A20078000943300442
一般操作：向装有搅拌棒的75mL螺旋盖圆底烧瓶中加入1-溴-2，4-二氯苯(0.72mL，5.99mmol)、3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.99mmol)、2-二-叔丁基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯(51.1mg，0.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(45.7mg，0.05mmol)和四氢呋喃(30mL)。将反应烧瓶用氮气吹洗5分钟，然后一次性加入二(三甲基硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液，6.99mL，6.99mmol)。将反应烧瓶密封并将反应混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物真空浓缩，残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶丙酮＝98∶2)得到期望的产物，为灰白色固体(130mg，8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.77(t，1H)，6.68(d，2H)，4.10(bs，1H)，3.85(bs，2H)，3.12(m，4H)，1.48(s，9H)，1.04(d，3H)。
实施例3.10：4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure A20078000943300443
一般操作：向装有搅拌棒的圆底烧瓶中加入1-溴-2-氯-4-氟苯(0.314g，1.5mmol)、2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.451g，2.25mmol)、叔丁醇钠(0.216g，2.25mmol)和甲苯(15mL)。将反应混合物加热至80℃，然后将三(二亚苄基丙酮)合二钯(31.1mg，0.015mmol)和外消旋2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(13.7mg，0.05mmol)于甲苯(2mL)中的混合物缓慢加到反应混合物中。将反应混合物在110℃搅拌过夜并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)并用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙醚＝100∶0至80∶20的梯度形式)，得到期望的产物(147.9mg，28％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(m，1H)，6.96(m，2H)，4.33(m，1H)，3.95(d，1H)，3.29(m，1H)，3.13(m，2H)，2.74(m，2H)，1.49(s，9H)，1.40(d，3H).
实施例3.11：1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪
Figure A20078000943300451
一般操作：在装有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(147.9mg，0.45mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。将溶液冷却至0℃并向其中加入三氟乙酸(1.5mL)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后于室温过夜。反应混合物真空浓缩，将残余物溶于二氯甲烷，并用2N盐酸于乙醚(3.5mL)中的溶液处理。将得到的混悬液于室温搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物用乙醚研磨(triturate)，过滤得到期望的产物，为米色固体(66.3mg，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.29(bs，1H)，8.97(bs，1H)，7.46(d，1H)，7.24(m，2H)，3.37(m，2H)，3.29(m，2H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，2.80(m，1H)，1.15(d，3H)。
下列化合物作为游离碱或盐酸盐以类似的方式合成：
Figure A20078000943300452
实施例3.21：2-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸乙酯
Figure A20078000943300462
在螺口小瓶中加入氢化钠(60％的矿物油分散体，175mg，4.36mmol)和四氢呋喃(1mL)。将混悬液冷却至0℃。将乳酸乙酯(0.46mL，3.97mmol)于四氢呋喃(3.0mL)中的溶液加到上述混悬液中，并将得到的反应混合物在室温搅拌15分钟。向该混合物中加入4-氟-苄基溴(0.75g，3.97mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液，随后加入四丁基碘化铵(10mg)。将反应混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝98∶2至己烷∶乙酸乙酯＝92∶8的梯度形式)，分离到期望的产物，为透明油状物(0.380g，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31(m，2H)，6.97(m，2H)，4.59(d，1H)，4.37(d，1H)，4.16(q，2H)，4.01(q，1H)，1.39(d，3H)，1.25(t，3H)
实施例3.22：2-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸
Figure A20078000943300471
向装有搅拌棒的圆底烧瓶中加入2-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸乙酯(0.380g，1.68mmol)，二噁烷(6mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.76mL，1.76mmol)。将得到的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物真空浓缩。将分离的残余物用2N盐酸水溶液(10mL)处理然后用二氯甲烷(4×20mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，分离出期望的产物为透明油状物(328mg，99％)。分出的物质在下一步直接使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.5(br，1H)，7.35(m，2H)，7.03(m，2H)，4.65(d，1H)，4.48(d，1H)，4.10(q，1H)，1.50(d，3H)
实施例3.23：(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-乙酸叔丁酯
Figure A20078000943300472
一般操作：在50mL圆底烧瓶中加入氢化钠(60％的矿物油分散体，480mg，12.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。将混悬液冷却至0℃。向上述混悬液中加入(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(1.12g，10.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，并将得到的反应混合物于室温搅拌20分钟。向该混合物中加入叔丁基溴乙酸酯(1.6mL，11.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，随后加入四丁基碘化铵(10mg)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用氯仿∶2％氨水-甲醇＝99∶1至氯仿∶2％氨水-甲醇＝96∶4的梯度形式)，分离出期望的中间体，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl-3)：δ7.39(s，1H)，6.95(s，1H)，4.52(s，2H)，3.86(s，2H)，3.66(s，2H)，1.41(s，9H)
下列化合物以类似的方式合成：
Figure A20078000943300473
Figure A20078000943300481
实施例3.27：(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-乙酸
Figure A20078000943300482
一般操作：于0℃向装有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-乙酸叔丁酯、三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)。将反应混合物于室温搅拌2.5h，然后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用4N盐酸水溶液(3mL)处理。将得到的混合物真空浓缩，分离出的残余物用乙醚研磨，得到期望的产物，为盐酸盐、灰白色固体(140mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ14.6(br，1H)，12.9(br，1H)，9.14(s，1H)，7.74(s，1H)，4.66(s，2H)，4.11(s，2H)，3.87(s，3H)
下列化合物作为盐酸盐或甲酸盐以类似的方式合成：
实施例3.32：(1-吡啶-4-基-乙氧基)-乙酸叔丁酯
Figure A20078000943300492
一般操作：向装有搅拌棒和滴液漏斗的250mL圆底烧瓶中加入氢化钠(60％的矿物油分散体，0.65g，16.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。将混悬液冷却至0℃并滴入1-吡啶-4-基-乙醇(2.0g，16.2mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌20分钟，然后冷却至0℃。然后滴加溴乙酸叔丁酯(3.12mL，21.1mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水洗涤并用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶丙酮＝95∶5至85∶15的梯度形式)，得到期望的产物，为棕色油状物(746mg，19％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.59(dd，2H)，7.27(dd，2H)，4.56(q，1H)，3.95(d，1H)，3.80(d，1H)，1.50(d，3H)，1.46(s，9H)。
实施例4.1：1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-苯甲氧基)-乙酮
Figure A20078000943300493
一般操作：向螺口小瓶中加入氢化钠(60％的矿物油分散体，13mg，0.325mmol)和四氢呋喃(1mL)。将混悬液冷却至0℃。将1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮(85.5mg，0.295mmol)于四氢呋喃(1.5mL)的溶液加到上述混悬液中，将得到的紫色反应混合物于室温搅拌15分钟。向该混合物中加入3-氟-苄基溴(55.9mg，0.29mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液，随后加入四丁基碘化铵(5mg)。反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用水(8mL)稀释并用乙酸乙酯(3×8mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝96∶4至己烷∶乙酸乙酯＝70∶30的梯度形式)，分离出期望的产物，为透明油状物(69.4mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.16(m，2H)，7.11(dt，1H)，6.90(d，1H)，4.62(s，2H)，4.24(s，2H)，3.80(t，2H)，3.66(t，2H)，2.98(q，4H)
下列化合物以类似的方式合成：
Figure A20078000943300511
Figure A20078000943300521
4.1至4.12化合物的起始原料如下制备(实施例5.1至实施例5.2)：
实施例5.1：1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮
Figure A20078000943300522
向螺口小瓶中加入羟乙酸(100mg，1.31mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(277.3mg，1.45mmol)、羟基苯并三唑(195.5mg，1.45mmol)、1-(2，4-二氯苯基)-哌嗪二盐酸盐(439.8mg，1.45mmol)、三乙胺(0.55mL，3.94mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。将得到的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(8mL)稀释，依序用水(8mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×8mL)和水(8mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至100％乙酸乙酯的梯度形式)，分离出期望的产物，为黄色固体(171.1mg，45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.85(dd，1H)，4.11(br，2H)，3.74(t，2H)，3.72(br，1H，OH)，3.36(t，2H)，2.92(t，4H)
下列化合物以类似的方式合成：
Figure A20078000943300523
实施例6：4-(2，4-二氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20078000943300524
于20℃向1，3-二氯-4-碘苯(1.0g，3.66mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液，1.9mL，3.84mmol)。将溶液搅拌30分钟，然后加入4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.73g，3.66mmol)于四氢呋喃(5mL)的溶液。将溶液升至室温并搅拌18h。将反应用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机相，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶于甲醇(20mL)，随后加入硼氢化钠(0.14g，3.66mmol)。将得到的混合物搅拌30分钟。真空除去甲醇。将水(20mL)加到残余物中，并用乙酸乙酯(25mL)萃取。有机相经硫酸钠干燥。得到的胶状物在硅胶上进行色谱纯化(使用二氯甲烷/甲醇从100％至98％二氯甲烷的梯度形式)，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(0.38g，30％)。该物质不经进一步纯化在下一步使用。
实施例7：4-(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-醇
Figure A20078000943300531
向4-(2，4-二氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.38g，1.1mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物于室温搅拌15min。真空除去溶剂，残余物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得4-(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-醇，为白色固体(0.23g，85％)。该物质不经进一步纯化就使用。
实施例8：2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酮
Figure A20078000943300532
向4-(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-醇(0.10g，0.40mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.073mL，0.42mmol)，随后加入苯甲氧基乙酰氯(0.078g，0.42mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余的油状物在硅胶上进行色谱纯化(使用二氯甲烷/甲醇从100％至97％二氯甲烷的梯度形式)，得到标题化合物，为玻璃状固体。物质不经进一步纯化就使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(m，8H)，4.58(m，3H)，4.22(m，2H)，3.86(bm，1H)，3.57(bm，1H)，3.13(bm，1H)，2.64(s，1H)，2.26(m，2H)，1.97(m，2H)。
实施例9：2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酮
Figure A20078000943300541
将2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酮(0.035g，0.09mmol)于三氟乙酸(1mL)中的溶液于室温搅拌18h。加入乙酸乙酯(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)并分离有机层。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。分离出的残余物在硅胶上进行色谱纯化(使用二氯甲烷/乙酸乙酯至100％至90％二氯甲烷的梯度形式)，得到标题化合物，为胶状物(0.0094g，28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：外消旋体(rotomer)的复杂混合物，δ7.21(m，8H)，5.68(m，1H)，4.65(m，2H)，4.20(m，2H)，3.82(m)，3.53(m)，2.91(m)，2.44(m)，1.94(m)。
实施例10：4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A20078000943300542
向[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.36g，1.77mmol)于甲苯(5mL)中的溶液加入三(二亚苄基丙酮)-合二钯(0)(0.040g，0.044mmol)、R(+)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.027g，0.044mmol)、叔丁醇钠(0.13g，1.33mmol)和1-溴-2，4-二氯苯(0.20g，0.89mmol)。将溶液加热至100℃，保持2h。将反应混合物冷却至室温，加入乙醚(5mL)，将得到的混合物经硅藻土层过滤。残余物在硅胶上进行色谱纯化(使用己烷/乙酸乙酯从100％至95％己烷的梯度形式，得到标题化合物，为胶状物(0.13g，43％)。残余物不经进一步纯化照原样使用。
实施例11：1-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷
Figure A20078000943300543
向4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.13g，0.38mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物搅拌直到反应完全(如LC-MS所监测)并真空除去挥发物。残余物分配于乙酸乙酯(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)之间。分离有机层，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物为胶状物(0.09g，100％)。
实施例12：2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酮
向1-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷(0.11g，0.45mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.082mL，0.47mmol)和苯甲氧基乙酰氯(0.086g，0.47mmol)。溶液在室温搅拌1h。残余物在硅胶上进行色谱纯化(使用二氯甲烷/乙酸乙酯从100％至95％二氯甲烷的梯度形式)，得到标题化合物为胶状物(0.80g，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33(m，6H)，7.14(m，1H)，6.96(m.1H)，4.64(m，2H)，4.21(m，2H)，3.79(m，2H)，3.65(m，2H)，3.19(m，4H)，2.04(m，2H)。
实施例13.1：1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮
Figure A20078000943300552
一般操作：向装有搅拌棒的螺口小瓶中加入氢化钠(60％的矿物油分散体，25mg，0.633mmol)和四氢呋喃(1mL)。将混悬液冷却至0℃并向其中滴加(3-甲基-吡啶-4-基)-甲醇(65mg，0.528mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液。将反应混合物于0℃搅拌15分钟，然后一次性加入2-氯-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(192mg，0.633mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液。反应混合物于室温搅拌过夜，用水淬灭并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至30∶70的梯度形式)，得到期望的产物，为白色固体(72mg，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.45(d，1H)，8.38(s，1H)，7.64(d，1H)，7.41(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.93(d，1H)，4.72(s，2H)，4.39(s，2H)，3.82(t，2H)，3.65(t，2H)，3.02(t，4H)，2.30(s，3H)。
下列化合物以类似的方式合成：
Figure A20078000943300561
Figure A20078000943300571
Figure A20078000943300581
Figure A20078000943300591
化合物16.1至16.39的起始原料(哌嗪类或醇类)如下制备(实施例14.1至实施例14.9)：
实施例14.1：2-氯-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
Figure A20078000943300592
一般操作：向装有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入1-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪二盐酸盐(1.0g，3.29mmol)和氯仿(7mL)。将溶液冷却至0℃并加入三乙胺(1.38mL，9.87mmol)，随后滴加氯乙酰氯(0.29mL，3.62mL)。将反应混合物于0℃搅拌2.5小时，用水(50mL)淬灭并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙醚＝70∶30至40∶60的梯度形式)，得到油状物。将油状物用己烷研磨，得到期望的产物，为灰白色固体(934mg，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.96(d，1H)，4.12(s，2H)，3.82(t，2H)，3.71(t，2H)，3.06(m，4H)。
下列化合物以类似的方式合成：
Figure A20078000943300601
实施例14.4：(3-氟-吡啶-4-基)-甲醇
Figure A20078000943300602
一般操作：向装有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入氯化钙(96％，1.12g，9.67mmol)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)。将混悬液冷却至-20℃并加入硼氢化钠(96％，699mg，17.73mmol)。将反应混合物于-20℃搅拌20分钟，然后加入3-氟-异烟酸甲酯(500mg，3.22mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。将反应混合物于-20℃搅拌15分钟，然后于室温搅拌过周末。将反应混合物用冷的饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭并用乙醚(3×60mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上纯化(使用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝80∶20至60∶40的梯度形式)，得到期望的产物，为白色固体(223mg，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.43(m，2H)，7.50(t，1H)，4.86(d，2H)，2.25(t，1H)。
下列化合物以类似的方式合成：
Figure A20078000943300603
实施例14.6：3-氟-异烟酸甲酯
Figure A20078000943300611
一般操作：向装有搅拌棒和回流冷凝器的50mL圆底烧瓶中加入3-氟异烟酸(1.0g，7.09mmol)、甲醇(10mL)和硫酸(4.2mL)。将反应混合物于70℃加热过夜，冷却至室温并真空浓缩。残余物在冰浴中冷却，用饱和碳酸钠水溶液碱化至pH为9并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩得到期望的产物，为黄色油状物(1.03g，94％).1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.62(d，1H)，8.54(d，1H)，7.77(t，1H)，3.98(s，3H).
实施例14.7：2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A20078000943300612
一般操作：向装有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸(1.0g，6.98mmol)、碳酸钾(3.86g，27.9mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和碘甲烷(0.52mL 8.38mmol)。将反应混合物于室温搅拌过周末，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(100mL)洗涤。然后用乙酸乙酯(3×75mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩.残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50的梯度形式)，得到期望的产物，为灰白色固体(1.06g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，3.95(s，3H)，2.78(s，3H)。
实施例14.8：(4-甲基-噻唑-5-基)-甲醇
Figure A20078000943300613
一般操作：向装有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入4-甲基-噻唑-5-甲醛(1.0g，7.86mmol)和甲醇(15mL)。将反应混合物加热至60℃并分配加入硼氢化钠(96％，1.24g，31.5mmol)。将反应混合物于60℃搅拌20分钟，然后于室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(100mL)并将混合物用水(20mL)洗涤。水层用乙酸乙酯萃取(3×75mL)，合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙醚＝70∶30至0∶100的梯度形式)，得到期望的产物，为白色固体(834mg，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.65(s，1H)，4.84(d，2H)，2.52(t，1H)，2.44(s，3H)。
下列化合物以类似的方式合成：

Claims (12)

1.式I化合物或其药用盐或溶剂化物：
Figure A2007800094330002C1
其中：
Ar1选自苯基和吡啶基，所述基团任选被至多4个独立选自烷基、卤素、卤代烷基和CN的取代基取代；
Ar2选自苯基和杂芳基，所述基团任选被至多4个独立选自烷基、卤素和卤代烷基的取代基取代；
A选自C(O)、C(S)和S(O)2；
X选自O和S；
Y选自C和N；
m选自1和2；
n选自1和2；
R1选自H和烷基，
R2、R3、R4和R5独立选自H和烷基；
条件是所述化合物不是1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(4-氯苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪或2-苯甲氧基-1-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
2.权利要求1的化合物，其中Ar1为苯基.
3.权利要求2的化合物，其中Ar2选自苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基。
4.权利要求3的化合物，其中Ar2选自噻吩基和吡啶基.
5.选自下列的化合物：
2-苯甲氧基-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
4-[4-(2-苯甲氧基乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈，
2-苯甲氧基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(3-甲基-4苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-[4-(2-苯甲氧基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-甲腈，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，3-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，4-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，5-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3，5-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-乙酮，
2-(2，4-二氟-苯甲氧基)-1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酮，
1-[4-(3-氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(1-吡啶-4-基-乙氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[(R)-4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[(S)-4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(嘧啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(嘧啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(嘧啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-3-基甲氧基)-乙酮，以及
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-4-基甲氧基)-乙酮。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项的化合物及药用载体或赋形剂。
7.权利要求1至4中任一项的化合物，其用作药物。
8.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍的药物中的用途。
9.权利要求7的用途，其中所述障碍为精神分裂症。
10.在需要治疗或预防谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍的动物中治疗或预防所述障碍的方法，包括将治疗有效量的权利要求1至4中任一项的化合物给药于所述动物的步骤。
11.在需要治疗或预防谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍的动物中治疗或预防所述障碍的方法，包括将治疗有效量的权利要求5的药物组合物给药于所述动物的步骤。
12.权利要求9或10的方法，其中所述障碍为精神分裂症。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101679261A (zh) * 2007-03-09 2010-03-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 哌嗪和哌啶mGluR5增效剂
GB0711521D0 (en) * 2007-06-14 2007-07-25 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2009099177A1 (ja) * 2008-02-06 2009-08-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. アミノイミダゾール誘導体
CA2784830C (en) 2009-12-18 2018-03-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
GB201118613D0 (en) * 2011-10-27 2011-12-07 Nat Univ Ireland Compounds
US8822464B2 (en) 2011-11-28 2014-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8741892B2 (en) 2011-12-05 2014-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8642774B2 (en) 2011-12-08 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8846948B2 (en) 2011-12-13 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8796467B2 (en) 2011-12-13 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8937176B2 (en) 2011-12-14 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8883789B2 (en) * 2011-12-14 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8716277B2 (en) * 2011-12-14 2014-05-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity
US8889677B2 (en) 2012-01-17 2014-11-18 Boehringer Ingellheim International GmbH Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators
JP6416125B2 (ja) * 2013-02-04 2018-10-31 プレクストン・セラピューティクス・ソシエテ・アノニム ｍＧｌｕＲ３の正のアロステリックモジュレーター

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3236243A1 (de) * 1982-09-30 1984-04-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Schwefelhaltige indolderivate
JP2001261657A (ja) * 2000-03-17 2001-09-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノフェニル誘導体
ATE449090T1 (de) * 2001-07-02 2009-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
WO2003093236A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Euro-Celtique, S.A. 1-(pyrid-2-yl)-piperazine compounds as metabotropic glutamate receptor inhibitor
WO2004089896A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
WO2004089415A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
WO2005030128A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
US20060009471A1 (en) 2004-06-24 2006-01-12 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals

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