CN1013859B - 枸橼酸三苯氧胺合成方法的改进 - Google Patents
枸橼酸三苯氧胺合成方法的改进Info
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Abstract
一种用于合成抗乳腺癌药——枸椽酸三苯氧胺的方法，本方法是以对溴苯酚和乙酸为起始原料，经过醚缩合、(氯化、缩合)烷基化、格利维雅反应、脱水、成盐等五步单元反应就能制得合格产品。该方法比以往方法具有反应步骤少、操作简便、总产率高、成本低等优点，更适于医药工业批量生产。
Description
本发明是属于一种抗乳腺癌药-枸椽酸三苯氧胺（化学名称：（Z）-2-〔4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）-苯氧基〕-N，N-二甲基乙胺枸椽酸盐1∶1）合成方法的改进。
一九八四年，沈阳药学院计志忠〔1〕等人报道了他们设计的合成散疡安柠檬酸盐的方法，此方法是他们在分析国外专利〔2〕〔3〕〔4〕报道的三条合成路线基础上自己设计的。是以苯甲醛和苯酚为起始原料，通过安息香缩合、还原、乙基化、溴化、醚化、胺化、格式反应、脱水、分离和成盐等九步反应其反应式如下：
（散疡安柠檬酸盐）
这一合成路线存在的主要缺点有：反应中两个主要中间体（1，2-二苯丁酮和2-（4-溴苯氧基）-N，N-二甲基乙胺的制备方法落后，对化合物三苯氧胺（Z，E异种体混合物）的分离效果差，因此导致合成路线总收率仅有2.7%（以苯甲醛计）。
本发明的目的在于提出一个步骤较短、操作方便、成本较低、适于批量医药工业生产的合成方法。
本发明采用对溴苯酚和苯乙酸为起始原料，经过醚缩合、（氯化、缩合）烷基化、格氏反应、脱水、分离和成盐等五步单元反应，就制得合格枸椽酸三苯氧胺。其反应式如下：
在由对溴苯酚进行醚缩合反应时，我们直接用市售商品对溴苯酚和β-二甲胺基氯乙烷盐酸盐为起始原料，经一步反应就可以生成2-（4-溴苯氧基）-N，N-二甲基乙胺。在反应中，我们成功地使用了例如四丁溴化铵、四乙基碘化铵和苄基三乙基氯化铵等季铵盐做为相转移催化剂、用二氧六环、二氯乙烷、二氯甲烷、丙酮作溶剂。以氢氧化钠（50%水溶液）作缩合剂反应温度可保持在50-80℃之间，适合反应温度为60-70℃，反应产率为60%左右。
在由苯乙酸为原料制备1，2-二苯丁酮时，我们采用了氯化、缩合、乙基化三步反应连续操作，一次完成的方法，并以氯化亚砜做为氯化剂，使三步反应的总产率稳定在78%左右，和分步操作相比，不仅产率高5-10%，而且反应操作时间节约40%左右。
在由化合物Ⅰ和化合物Ⅱ经格氏反应合成化合物Ⅲ时，作为反应原料的化合物和化合物Ⅱ的克分子比为1∶（1～1.2），最好克分子比为1∶1。待反应完成后，先蒸除四氢呋喃，然后加入乙醚。再进行处理。处理后的粗品即可进行下一步的脱水反应。
在由化合物Ⅲ经脱水反应制备化合物Ⅵ时，所用乙醇是采用95%的市售乙醇试剂。反应回流时间为6-8小时，粗品收率在98%左右，所得Z、E两异构体的比为7∶3。
在分离脱水反应所得的Z、E两种异构体时，我们采用己烷、庚烷、甲醇等溶剂进行分步重结晶的办法，三苯氧铵的回收率达80%左右，E-异构体的含量低于0.4%。
改进后的合成方法有以下优点：
1.由于相转移催化剂成功地引进本路线的醚缩合反应中，因此可以直接用氢氧化钠水溶液作缩合剂，这就不仅避免了经典方法〔5〕中，所需使用大量金属钠，使操作简便、安全、利于医药工业生产，而且节约了工时，提高了产率，降低了成本。我们曾对两种方法进行了对比试验，现将有关数据列于表一。
表一 两种方法制备溴苯氧胺的效果比较
（用10L反应器，以生产1公斤2-（4-溴苯氧基）-N，N-2甲基乙胺计）
反应方法 经典方法（缩合剂 相转移催化法
反应指标 Na和EtOH）
对溴苯酚投入量（克分子） 4 10
溶剂用量（升） 7.5（绝对无水乙醇） 4（二氧六环）＊
消耗工时（小时） 大约80 20～40
原料成本（元） 大约400 大约260
收率（%） 50% 58～63%
产品外观质量 放置数日颜色变深 无色或黄色放置不变
＊二氧六环可回收使用，回收率90%以上。
2、由于我们采用以苯乙酸为原料，氯化、缩合、乙基化三步反应分段操作改为连续操作一次完成，不仅提高工效40%，而且产率提高5～10%。
3、在格氏反应完成后蒸除四氢呋喃，而以乙醚代替之，不仅有效地回收了贵重的四氢呋喃，以备重复使用，而且有利于后处理，减少操作损失，又加之，在水解反应中以95%乙醇代替无水乙醇并增加了反应回流时间，使得Z、E异构体的比例从以往合成方法中的1∶1提高7∶3，增加了作为治疗药物的有效成份-Z型异构体的含量。
4、在分离Z、E异构体时，由于利用了前述三种溶剂进行分步重结晶方法，收率从沈阳药物学院的27.8%增加到56.1%。
从总体看，经改进的合成方法，较以前合成方法缩短了反应步骤和工时，较大幅度地提高了总的收率。如前所述沈阳药学院计志忠等人的合成方法枸椽酸三苯氧胺需九步操作单元，而经我们改进的方法只需五步。以苯甲酸计总的收率为34%，而沈阳药学院的合成方法以苯甲酸计仅为2.5%，这就必然降低产品的成本。
实施例一
1，2-二苯基丁酮的制备：在30～50℃反应温度条件下，将620ml氯化亚砜滴入900g苯乙酸中，搅拌回流，直至内温升至120℃为止。水泵减压抽除剩余氯化亚砜。加入5.3L无水苯。将1kg无水三氯化铝加入10L反应瓶中，小心、分次加入新制备的苯乙酰氯苯溶液。回流4hrs。将反应液分次加入盛有7kg碎冰和2.1L盐酸（36%）的容器中。水解后，分出有机相，水相用1L苯提取一次，合并提取液。将苯溶液浓缩至剩下4L为止。将15g四丁基溴化铵，1.6kg50%氢氧化钠水溶液加入剩余苯溶液中，保持内温30～40℃，滴加515ml溴乙烷。搅拌回流6小时。加0.5L水，使固体溶解。分出有机相，水相用1L苯提取，合并苯溶液，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后剩余物真空蒸馏，收集114～120℃/0.3～0.4mmHg馏分。得量1070～1170g，产率72～79%（以苯乙酸为理论值计算）。
实施例二
2-（4-溴苯氧基）-N，N-二甲基乙胺的制备：将对溴苯酚（1384g）、二
氧六环（3.2L）、氢氧化钠（640g）、水（640ml）和苄基三乙基氯化铵（53g）加入10L反应瓶中，保持60～70℃搅拌滴加β-二甲胺基氯乙烷（由1.5kgβ-二甲胺基氯乙烷盐酸盐的饱和水溶液被40%氢氧化钠溶液硷化后分离出游离的β-二甲胺基氯乙烷），滴加完毕后继续搅拌反应5hrs。蒸除、回收二氧六环，在剩余物中加入3L乙醚和适量的水，使固体溶解，分离有机相，水相用乙醚提取二次，合并提取液。乙醚液用稀盐酸提取三次，盐酸提取液用乙醚洗涤二次，然后用浓氢氧化钠溶液硷化，分离析出的有机液，水相用乙醚提取三次。合并有机液，用饱和氯化钠溶液洗涤二次，无水碳酸钠干燥。蒸除溶剂，剩余液真空蒸馏收集106～110℃/0.5～0.7mmHg馏分，得产品1180～1235g，n25 D：1.5400～1.5410，产率57.9～63.3%（以对溴苯酚为理论基础计算）。
实施例三
1-〔（4-β-二甲胺基乙氧基）苯基〕-1，2-二苯基1-丁醇∶122.5g镁和1220g2-（4-溴苯氧基）N，N-二甲基乙胺在3.5L四氢呋喃中制成格利雅试剂，然后在室温下加入1120g1，2-二苯基丁酮的四氢呋喃（3.5L）溶液，搅拌回流6hrs，然后蒸除、回收四氢呋喃，将7L乙醚加入剩余物中。将氯化铵溶液（4kg氯化铵和8L水）加入乙醚液中，水解后，分出乙醚层，用5L乙醚分二次提取水相。合并乙醚提取液，蒸除乙醚。剩余物用5%醋酸溶液提取。醋酸提取液经乙醚洗涤后用浓氢氧化钠硷化，苯提取。蒸除苯后即得到大约1750g的1-〔（4-β-二甲胺基乙氧基）苯基〕-1，2-二苯基1-丁醇粗品。用甲醇重解晶可得到纯品，mp120～121℃。
实施例四
三苯氧胺Z、E异构体混合物的制备：将实施例三制得的1750g1-〔（4-β-二甲胺基乙氧基）苯基〕-1，2-二苯基1-丁醇粗品溶于16L95%乙醇和550ml盐酸（36%）混合溶液中，回流7hrs，然后冷至室温，用浓氢氧化钠溶液硷化，滤除氯化钠。滤液
浓缩至干，剩余物用乙醚溶解，用水洗涤，蒸除乙醚，得1610g三苯氧胺Z、E异构体混合物粗品，经高压液相色谱分析，Z、E异构体混合物含量为98.4%，杂质1.6%，粗品产率为85.1%（以1，2-二苯基丁酮为理论基础计算），其中Z-构型即：
E-构型，即
实施例五
三苯氧胺（Z-构型）的分离纯化：将实施例四制备的1610g三苯氧胺Z、E异构体混合物（其中Z-构型含1120.6g）用己烷重结晶两次，再用庚烷重结晶三次，可得纯度99.2%以上的三苯氧胺（Z-构型）约700g。其中E-构型含量低于0.4%，己烷母液浓缩至干，然后用甲醇重结晶两次，结晶主要成分为E-构型。甲醇母液和庚烷母液分别浓缩至干，剩余物合并，再用己烷庚重结晶，又可得到一部分纯的Z-构型产品，重复操作两遍。共得纯Z-构型产品903g，回收率为80%。
实施例六
枸椽酸三苯氧胺的制备：按常规方法，将1kg三苯氧胺（Z-构型）溶于3.5L丙酮，1kg无水枸椽酸溶于3.5L丙酮，然后混合，快速搅拌1小时，成盐后，过滤，固体再用丙酮重结晶一次得1450～1500g枸椽酸三苯氧胺。mp143～145℃E-构型含量低于0.4%，产率96～99%。
参考文献
〔1〕计志忠等《抗乳腺癌新药-散疡安（Tamoxifon）柠檬酸盐的研究（简报）》
参加一九八四年全国合成药物经验交流会论文1984年10月
〔2〕U.K.Pat.1，031，907
〔3〕U.K.Pat.1，354，939
〔4〕JaPan KoKai 77，122，351
〔5〕David W.Robertson J.Org.Chem.1982，47，2390
Claims (1)
1、一种合成枸椽酸三苯氧胺(化学名称：Z-2-(4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)-苯氧基)-N，N-二甲基乙胺枸橼酸盐(1∶1)的方法，其反应式如下：
其特征在于：
-在由对溴苯酚和β-二甲胺基氯乙烷起醚缩合反应生成化合物Ⅰ时，使用了例如四丁基溴化铵、四乙基碘化铵、苄基三乙基氯化铵等季铵盐类为相转移催化剂，氢氧化钠作缩合剂所用溶剂可为二氧六环、二氯乙烷、二氯甲烷、丙酮等溶剂中的任意一种，反应温度为50-80℃；
-在由苯乙酸经氯化、缩合和烷基化三步反应生成化合物Ⅱ时，使用了氯化亚砜为氯化剂，以四丁基溴化铵为烷基化反应中的相转移催化剂，三步反应连续进行；
-在由化合物Ⅱ和Ⅰ进行格利维雅反应时，化合物Ⅱ和Ⅰ的克分子比为1∶(1-1.2)；
-在由化合物Ⅲ进行脱水反应制备化合物Ⅳ时，所用原料化合物Ⅲ为未经提纯的粗品，乙醇为95%市售商品，回流时间为6-8小时；
-在化合物Ⅵ经重结晶生成Ⅴ时，所用重结晶溶剂分别是己烷、庚烷、甲醇。
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