CN101362703A - 对羟基苯甘氨酸合成技术 - Google Patents
对羟基苯甘氨酸合成技术 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101362703A CN101362703A CNA2007100549269A CN200710054926A CN101362703A CN 101362703 A CN101362703 A CN 101362703A CN A2007100549269 A CNA2007100549269 A CN A2007100549269A CN 200710054926 A CN200710054926 A CN 200710054926A CN 101362703 A CN101362703 A CN 101362703A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- phpg
- phenol
- synthetic technology
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明所述领域属于医药化工中间体生产领域，是关于对羟基苯甘氨酸(HPG)合成技术。本发明的目的是这样实现的：苯酚与乙醛酸、水、氨基磺酸在催化剂如苯磺酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸等的作用下一锅烩反应，反应结束，投入少量还原性物质如：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸羟胺等，最后用碱调pH值，母液分离用大量水洗，然后用有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋酸等洗，得到的产品HPG为白色粉末，含量(NPLC)≥98.5，可满足拆分需要。该方法具有生产成本低，操作简单易行，质量稳定等特点。
Description
所属领域
本发明所述的技术领域为医药化工中间体生产领域，是关于具有下述结构的化合物的制备技术：
化学名称对羟基苯甘氨酸(简称HPG)，通过化学合成得到的是外消旋混合物，经拆分后制得左旋对羟基苯甘氨酸，是半合成阿莫西林、头孢羟氨苄的侧链。
背景技术
经典的合成方法是用对羟基苯甲醛与氰化钠经streck反应并经氨解，水解制得目标产物HPG，但该法使用剧毒的氰化钠，目前已被淘汰。
苯酚与乙醛酸缩合可制得对羟基扁桃酸，后者经氨解可生成目标产物HPG，但该法中对羟基扁桃酸不易分离，总收率只有40％.
US4205185用苯酚、乙醛酸和氨盐一步合成DL-HPG，但只收率有30％。
近年来，DSM公司开发出了由苯酚、乙醛酸和氨基磺酸一步合成DL-HPG的工艺，由于其工艺简单，条件温和，成本低，在HPG的合成中得到了广泛的应用，其最高收率可达60％。但是该工艺合成的HPG颜色和纯度均不能满足拆分的要求，须经精制方可达标，这样既增加了成本，也使工艺操作复杂。
本发明克服了上述缺点，经一步合成得到的HPG，其质量指标可满足拆分工艺的要求。
发明内容
本发明是这样实现的，苯酚与乙醛酸在在一定比例、催化剂温度、时间的作用下一锅烩反应，反应结束，投入少量还原性物质如：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸羟胺等，最后用碱调PH值，母液分离用大量水洗，结晶，然后用有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋酸等洗，得到的产品HPG为白色粉末，含量(NPLC)≥98.5，可满足拆分需要。
本发明所用苯酚为工业苯酚。
本发明所用乙醛酸为10-50％浓度的乙醛酸，市售商品乙醛酸浓度为40％，也可满足本发明要求；乙二醛氧化法直接值的乙醛酸浓缩之前浓度为16-20％，该浓度的乙醛酸也可满足本发明要求。
苯酚与乙醛酸的比(摩尔比)也可是1：0.9—2，最好的是1：1.2—1.3。
催化剂可以是有机磺酸类，如苯磺酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸等，其中对甲苯磺酸价廉易得是最适合的催化剂，催化剂的加入量为苯酚质量的1—10％，最好是1—5％。
反应温度应在25—90℃之间，较理想的是在30—80℃，最好是在40—70℃。反应可以是始终保持特定的温度，也可以在不同的温度下分阶段反应。第一阶段可在35-45℃反应，第二阶段可在60-75℃反应。
反应时间为5—20小时，较理想的是在8—16小时，最好是在10—14小时。
反应结束，投入少量还原性物质，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸羟胺等。其中亚硫酸氢钠价廉易得是较理想的还原剂。其加入量是原料苯酚的5％，还原剂的加入可明显改变产品的颜色。
最后用碱调PH值，碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及其溶液，也可以是氨水，PH控制在3—6，，较理想的是在4—5，最好是在4.0—4.5之间，反应温度控制在25—70℃之间，最好是45—65℃之间。
结晶温度应在0--60℃之间，较理想的是在25—50℃，最好是在35—40℃之间，结晶时间1—10小时，最好是2小时。
母液分离用大量水洗，然后用有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋酸等洗，其中尤以甲醇效果最好，得到的产品HPG为白色粉末，含量(NPLC)≥98.5，可满足拆分需要。
以下是其实例，但本发明不受其局限。
例1：5000L搪瓷反应釜中，投入40％乙醛酸740Kg，水580Kg，熔融的苯酚400Kg，氨基磺酸500Kg，对甲苯磺酸5Kg，搅拌升温至70℃，保温反应12小时，反应完毕，加入水500Kg，亚硫酸氢钠20Kg，降温至45℃，滴加氨水，在2小时之间调PH值4.2，降温至40℃，离心分离，水洗至无泡沫，甲醇洗至滤液无色，干燥得HPG374Kg，含量98.8％，收率56.0％。
例2：5000L搪瓷反应釜中，投入40％乙醛酸740Kg，水580Kg，熔融的苯酚400Kg，氨基磺酸500Kg，对甲苯磺酸5Kg，搅拌升温至35℃，在35—40℃保温反应6小时，然后升温至65—70℃保温反应8小时，其他后道工序同例1，得到DL—HPG434Kg，含量98.9％，收率65％。
例3：除投入的乙醛酸为自制19.3％1534Kg外，其他工序同例2，得到DL-HPG435Kg，含量(HPLC)98.8％，收率65％。
Claims (10)
1.对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于苯酚与乙醛酸、氨基磺酸、催化剂、水在一定比例、温度、时间的作用下一锅烩反应，反应结束，投入还原性物质，最后用碱调PH值，结晶，母液分离用大量水洗，然后用有机溶剂洗涤，得到的产品HPG为白色粉末。
2.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于所述的苯酚为工业苯酚。所述的乙醛酸为10-50％浓度的乙醛酸，市售商品乙醛酸浓度为40％，也可满足本发明要求；乙二醛氧化法直接值的乙醛酸浓缩之前浓度为16-20％，该浓度的乙醛酸也可满足本发明要求。
3.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于所述的苯酚与乙醛酸在一定比例下是指苯酚与乙醛酸的比(摩尔比)也可是1：0.9—2，最好的是1：1.2—1.3。
4.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于所述的催化剂可以是有机磺酸类，如苯磺酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸等，其中对甲苯磺酸价廉易得是最适合的催化剂，催化剂的加入量为苯酚质量的1—10％，最好是1—5％。
5.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于所述的反应温度应在25—90℃之间，较理想的是在30—80℃，最好是在40—70℃。反应可以是始终保持特定的温度，也可以在不同的温度下分阶段反应。第一阶段可在35-45℃反应，第二阶段可在60-75℃反应。
6.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于所述的反应时间为5—20小时，较理想的是在8—16小时，最好是在10—14小时。
7.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于所述的还原性物质是：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸羟胺等，其中亚硫酸氢钠价廉易得是较理想的还原剂；其加入量是原料苯酚的0.1％。
8.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于碱调PH值，碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及其溶液，也可以是氨水，PH控制在3—6，，较理想的是在4—5，最好是在4.0—4.5之间，反应温度控制在25—70℃之间，最好是45—65℃之间。
9.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于所述的结晶温度应在0—60℃之间，较理想的是在25—50℃，最好是在35—40℃之间，结晶时间1—10小时，最好是2小时。
10.根据权力要求1所述对羟基苯甘氨酸合成技术，其特征在于母液分离用大量水洗，然后用有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋酸洗，其中尤以甲醇效果最好，得到的产品HPG为白色粉末，含量(NPLC)≥98.5，可满足拆分需要。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100549269A CN101362703B (zh) | 2007-08-09 | 2007-08-09 | 对羟基苯甘氨酸合成技术 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100549269A CN101362703B (zh) | 2007-08-09 | 2007-08-09 | 对羟基苯甘氨酸合成技术 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101362703A true CN101362703A (zh) | 2009-02-11 |
| CN101362703B CN101362703B (zh) | 2011-11-16 |
Family
ID=40389336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007100549269A Ceased CN101362703B (zh) | 2007-08-09 | 2007-08-09 | 对羟基苯甘氨酸合成技术 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101362703B (zh) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102603449A (zh) * | 2012-02-15 | 2012-07-25 | 河南新天地药业股份有限公司 | 一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法 |
| CN102816076A (zh) * | 2012-08-28 | 2012-12-12 | 山东汉兴医药科技有限公司 | 一种对羟基苯甘氨酸的合成方法 |
| WO2013120257A1 (zh) * | 2012-02-15 | 2013-08-22 | 河南新天地药业股份有限公司 | 一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法 |
| CN104370765A (zh) * | 2013-08-13 | 2015-02-25 | 成都化工股份有限公司 | D-苯甘氨酸和dl-苯甘氨酸的合成方法 |
| CN106631850A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-05-10 | 山东汉兴医药科技有限公司 | 一种对羟基苯甘氨酸合成的后处理工艺 |
| CN107674179A (zh) * | 2017-10-27 | 2018-02-09 | 天津市职业大学 | 利用对羟基苯甘氨酸生产固体废渣制备环氧树脂的方法 |
| CN110467537A (zh) * | 2019-08-08 | 2019-11-19 | 河南新天地药业股份有限公司 | 一种左旋对羟基苯甘氨酸的制备工艺 |
| CN113861054A (zh) * | 2021-12-02 | 2021-12-31 | 天津市职业大学 | 一种固体磷酸催化合成对羟基苯甘氨酸的方法 |
| CN113896645A (zh) * | 2021-12-09 | 2022-01-07 | 天津市职业大学 | 一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法 |
| CN115784913A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-03-14 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种d，l-对羟基苯甘氨酸的生产方法及装置 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL9101380A (nl) * | 1991-08-13 | 1993-03-01 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een alfa-aminozuur, de overeenkomstige ester en amide. |
-
2007
- 2007-08-09 CN CN2007100549269A patent/CN101362703B/zh not_active Ceased
Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2503341B (en) * | 2012-02-15 | 2020-04-15 | Henan Newland Pharm Co Ltd | A method of synthesizing levorotatory p-hydroxyphenylglycine compounds |
| WO2013120257A1 (zh) * | 2012-02-15 | 2013-08-22 | 河南新天地药业股份有限公司 | 一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法 |
| GB2503341A (en) * | 2012-02-15 | 2013-12-25 | Henan Newland Pharm Co Ltd | Method for synthesizing laevo-p-hydroxyphenylglycine compound |
| JP2014515733A (ja) * | 2012-02-15 | 2014-07-03 | ホーナン ニューランド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 左旋性ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン化合物の合成方法 |
| US8940928B2 (en) | 2012-02-15 | 2015-01-27 | Henan Newland Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of synthesizing levorotatory p-hydroxyphenylglycine compounds |
| CN102603449B (zh) * | 2012-02-15 | 2015-07-15 | 河南新天地药业股份有限公司 | 一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法 |
| CN102603449A (zh) * | 2012-02-15 | 2012-07-25 | 河南新天地药业股份有限公司 | 一种左旋对羟基苯甘氨酸类化合物的合成方法 |
| CN102816076A (zh) * | 2012-08-28 | 2012-12-12 | 山东汉兴医药科技有限公司 | 一种对羟基苯甘氨酸的合成方法 |
| CN102816076B (zh) * | 2012-08-28 | 2015-01-21 | 山东汉兴医药科技有限公司 | 一种对羟基苯甘氨酸的合成方法 |
| CN104370765A (zh) * | 2013-08-13 | 2015-02-25 | 成都化工股份有限公司 | D-苯甘氨酸和dl-苯甘氨酸的合成方法 |
| CN106631850A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-05-10 | 山东汉兴医药科技有限公司 | 一种对羟基苯甘氨酸合成的后处理工艺 |
| CN106631850B (zh) * | 2016-09-14 | 2019-05-24 | 山东汉兴医药科技有限公司 | 一种对羟基苯甘氨酸合成的后处理工艺 |
| CN107674179A (zh) * | 2017-10-27 | 2018-02-09 | 天津市职业大学 | 利用对羟基苯甘氨酸生产固体废渣制备环氧树脂的方法 |
| CN110467537A (zh) * | 2019-08-08 | 2019-11-19 | 河南新天地药业股份有限公司 | 一种左旋对羟基苯甘氨酸的制备工艺 |
| CN110467537B (zh) * | 2019-08-08 | 2022-10-04 | 河南新天地药业股份有限公司 | 一种左旋对羟基苯甘氨酸的制备工艺 |
| CN113861054A (zh) * | 2021-12-02 | 2021-12-31 | 天津市职业大学 | 一种固体磷酸催化合成对羟基苯甘氨酸的方法 |
| CN113861054B (zh) * | 2021-12-02 | 2022-02-08 | 天津市职业大学 | 一种固体磷酸催化合成对羟基苯甘氨酸的方法 |
| CN113896645A (zh) * | 2021-12-09 | 2022-01-07 | 天津市职业大学 | 一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法 |
| CN115784913A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-03-14 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种d，l-对羟基苯甘氨酸的生产方法及装置 |
| CN115784913B (zh) * | 2022-11-28 | 2025-03-21 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种d，l-对羟基苯甘氨酸的生产方法及装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101362703B (zh) | 2011-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101362703B (zh) | 对羟基苯甘氨酸合成技术 | |
| CN114605366B (zh) | 一种连续流制备羟丙基吡喃三醇的合成方法及合成系统 | |
| CN104447396B (zh) | 一种安息香肟衍生物及其制备方法 | |
| CN108530279B (zh) | 一种假性紫罗兰酮的合成方法 | |
| CN109956870A (zh) | 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物 | |
| US8680329B2 (en) | Process for preparation of α-ketoglutaric acid | |
| JP2007514681A (ja) | ビタミンａアセテートの製造方法 | |
| JP7607642B2 (ja) | Ｋｒａｓ阻害剤である複素環式中間体に適用される合成方法 | |
| CN101386588B (zh) | 一种西司他丁酸的制备方法 | |
| CN103664923B (zh) | 硝呋太尔的制备方法 | |
| CN102050752A (zh) | 对羟基苯甘氨酸合成方法 | |
| CN114315759A (zh) | 一种2-甲基-1-（4-吗啉苯基）-2-吗啉基-1-丙酮的制备方法 | |
| CN103524366A (zh) | 一种(r)-对羟基苯甘氨酸的合成工艺 | |
| CN113527119A (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 | |
| CN105330607B (zh) | 一种高纯度1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 | |
| CN106674142A (zh) | 一种帕瑞昔布钠及其中间体的制备方法 | |
| CN101759582A (zh) | Dl-对羟基苯甘氨酸生产新工艺 | |
| CN105175276A (zh) | 一种光学纯(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法 | |
| CN101591297A (zh) | 对羟基苯海因合成技术 | |
| CN111320570B (zh) | 一种兰索拉唑关键中间体的制备方法 | |
| CN110128298B (zh) | 一种沙库巴曲中间体的合成方法 | |
| US2516412A (en) | Method of synthesizing syringaldehyde | |
| CN101381297A (zh) | 一种从辛癸酸混合物中分离辛酸的方法 | |
| CN110028409B (zh) | 一种多取代萘衍生物及其制备方法 | |
| CN106957323A (zh) | 一种合成芝麻素前体的简易方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Henan Newland Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Xie Jianzhong Contract record no.: 2012410000031 Denomination of invention: P-hydroxybenzene glycine synthesis technology Granted publication date: 20111116 License type: Exclusive License Open date: 20090211 Record date: 20120327 |
|
| C35 | Partial or whole invalidation of patent or utility model | ||
| IW01 | Full invalidation of patent right |
Decision date of declaring invalidation: 20160331 Decision number of declaring invalidation: 28602 Granted publication date: 20111116 |