CN101336107A - 改善hiv整合酶抑制剂的药物动力学的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了通过与HIV整合酶抑制剂一起给予食物和/或利托那韦或其药学上可接受的盐改善HIV整合酶抑制性化合物的药物动力学的方法。

Description

改善HIV整合酶抑制剂的药物动力学的方法

发明的优先权

本申请请求2005年12月30日提交的美国临时专利申请60/755,039；2006年1月6日提交的60/756,631；和2006年2月1日提交的60/763,901的优先权。

背景技术

称作人免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒感染持续成为严重的人体健康问题。治疗HIV感染的方法包括给予抑制对病毒生命周期而言必需的病毒酶活性的药剂。

利托那韦((2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)-羰基)-L-缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷)为HIV蛋白酶抑制剂，其可以通过国际专利申请公开号WO 1994/14436和美国专利号5567823中公开的方法合成。作为蛋白酶抑制剂，利托那韦可以有效地抑制人体HIV感染。还显示利托那韦为涉及许多药物代谢途经的代谢酶细胞色素P450单加氧酶，特别是3A4同种型(CYP 3A4)的抑制剂。参见美国专利第5541206，5635523，5648497，5674882，5846987和5886036号。

蛋白酶抑制剂被细胞色素P450单加氧酶代谢，从而导致不良药物动力学和需要比所需的更频繁和更高的剂量。将抑制细胞色素P450单加氧酶代谢的药剂和这类药物联合给予可以改善药物的药物动力学(例如半衰期和达到血浆浓度峰值所需时间的延长，以及血药浓度增加)。

利托那韦可以用于改善细胞色素P450单加氧酶代谢的某些HIV蛋白酶抑制剂的药物动力学。参见美国专利第6,037,157和6,703,403号。共同给予利托那韦与细胞色素P450单加氧酶，尤其是P450 3A4同种型(同工酶)代谢的药物可能导致这类药物的药物动力学改善。更具体地说，共同给予利托那韦与另一种由细胞色素P450单加氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂可能导致HIV蛋白酶抑制剂的药物动力学改善。在这类联合疗法中，利托那韦可以用亚治疗剂量，即低于有意义地抑制病毒复制的剂量使用，但也可以高至足以抑制细胞色素P450单加氧酶和加强其它HIV蛋白酶抑制剂的药物动力学的剂量使用。

已经将一系列4-氧代喹啉类，包括化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸鉴定为抗人免疫缺陷病毒(HIV)药剂。参见2003年11月20日提交的顺序号为10/492,833的美国专利申请，其以美国专利申请公布号2005/0239819公布。特别地，将6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸描述为对HIV的整合酶蛋白具有抑制活性。文献同上。HIV属于逆转录病毒家族并且为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体。因此，减少体内病毒荷载，病毒基因组或HIV复制的药用物质可以有效治疗或预防AIDS。

目前，对可用于提高整合酶抑制剂，诸如6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸的生物利用度或吸收以增加其在患者中的治疗作用的药剂和方法存在需求。特别地，对改善这类整合酶抑制剂的药物动力学以便可以通过每日一次给药获得可接受的治疗作用的药剂和方法存在需求。还普遍存在对改善可用于治疗HIV感染的药物(例如整合酶抑制剂)的药物动力学的需求。

发明内容

本发明涉及改善4-氧代喹啉类化合物的药物动力学的方法。本发明进一步涉及抑制逆转录病毒整合酶，特别是抑制人免疫缺陷病毒(HIV)整合酶的方法和抑制逆转录病毒感染，特别是HIV感染的方法。

本发明在一个实施方案中提供了可用于提高整合酶抑制剂，诸如6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(化合物1)的生物利用度或吸收以便增加其在患者中的治疗作用的药剂和方法：

本发明在一个实施方案中提供了通过对患者给予所述的整合酶抑制剂与利托那韦或其药学上可接受的盐改善整合酶抑制剂，诸如化合物1的药物动力学的方法。

本发明在一个实施方案中提供了改善HIV整合酶抑制剂的药物动力学的方法，它包括对需要该抑制剂的患者给予有效加强量的利托那韦或其药学上可接受的盐，使得该抑制剂具有比在不添加利托那韦情况下更有效的药物动力学特性。

本发明在另一个实施方案中提供了用于改善式(I)所示的4-氧代喹啉类化合物的药物动力学的方法：

其中

环Cy为C_3-10碳环基或杂环基，每个基团任选被1-5个选自基团A的取代基取代；

所述的杂环基为包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和杂环；

基团A为氰基，苯基，硝基，卤素，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，卤代C_1-4烷氧基，-OR^a1，-SR^a1，-NR^a1R^a2，-CONR^a1R^a2，-SO₂NR^a1R^a2，-COR^a3，-NR^a1COR^a3，-SO₂R^a3，-NR^a1SO₂R^a3，-COOR^a1或-NR^a2COOR^a3；

R^a1和R^a2相同或不同，并且各自为H，C_1-4烷基或苄基；

R^a3为C_1-4烷基；

R¹选自基团B或为任选被1-3个选自卤素或基团B的取代基取代的C_1-10烷基；

基团B为：

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的C_3-10碳环；

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的杂环基；

-OR^a4；

-SR^a4；

-NR^a4R^a5；

-CONR^a4R^a5；

-SO₂NR^a4R^a5；

-COR^a6；

-NR^a4COR^a6；

-SO₂R^a6；

-NR^a4SO₂R^a6；

-COOR^a4；或

-NR^a5COOR^a6；

R^a4和R^a5相同或不同，并且各自为：

H；

C_1-4烷基；

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的C_3-10碳环基；或

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的杂环基；

R^a6为：

C_1-4烷基；

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的C_3-10碳环基；或

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的杂环基；

R²为H或C_1-4烷基；

R³¹为H，氰基，羟基，氨基，硝基，卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基硫烷基，卤代C_1-4烷基或卤代C_1-4烷氧基；

X为C-R³²或N；

Y为C-R³³或N；

R³²和R³³相同或不同，并且各自为：

H；

氰基；

硝基；

卤素；

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的C_3-10碳环基；

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的杂环基；任选被1-3个选自卤素或基团B的取代基取代的C_1-10烷基；

-OR^a7；

-SR^a7；

-NR^a7R^a8；

-NR^a7COR^a9；

-COOR^a10；或

-N＝CH-NR^a10R^a11；

R^a7和R^a8相同或不同并且各自选自H，基团B或任选被1-3个选自卤素或基团B的取代基取代的C_1-10烷基；

R^a9为C_1-4烷基；且

R^a10和R^a11相同或不同，并且各自为H或C_1-4烷基；

该方法包括对有此需要的患者给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和利托那韦或其药学上可接受的盐。

本发明在一个实施方案中提供了改善式(I)的化合物的药物动力学的方法，它包括对需要该化合物或其药学上可接受的盐的患者给予有效量的利托那韦或其药学上可接受的盐。

本发明在一个实施方案中提供了提高使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗的患者的该化合物的血药浓度的方法，它包括对需要该化合物或其药学上可接受的盐的患者给予有效量的利托那韦或其药学上可接受的盐。

本发明在一个实施方案中提供了在需要这类治疗的患者中抑制HIV整合酶的方法，它包括给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和有效量的利托那韦或其药学上可接受的盐。

本发明在一个实施方案中提供了提高患者中化合物1的生物利用度的方法。该方法包括对所述的患者与食物一起给予治疗上有效量的化合物1。可以通过与如果不与食物一起给予所述化合物相比最大血浆浓度的增加或血浆浓度时间曲线下的面积(AUC)的增加，观察化合物生物利用度的提高。

本发明在一个实施方案中提供了提高化合物1在患者体内吸收的方法，它包括对该患者与食物一起给予治疗上有效量的化合物1。可以通过在给予所述化合物后在血流中获得的浓度测定该化合物的吸收。可以根据与如果不与食物一起给予所述化合物相比最大血浆浓度的增加或血浆浓度时间曲线下的面积(AUC)的增加，观察吸收的提高。

本发明在一个实施方案中提供了用于抑制患者逆转录病毒整合酶活性的方法，包括对该患者与食物一起给予治疗上有效量的化合物1。

本发明在一个实施方案中提供了用于治疗或预防患者逆转录病毒感染的方法，包括对该患者与食物一起给予治疗上有效量的化合物1。

本发明在一个实施方案中提供了药剂盒，它包括：(1)包含化合物1或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物；(2)开处方的信息；和(3)容器。开处方的信息包括对患者涉及与食物一起给予化合物1的建议忠告或说明。

本发明在另一个实施方案中提供了药剂盒，它包括整合酶抑制剂，诸如化合物1，开处方的信息和容器，其中开处方的信息包括有关给予所述化合物以便改善其生物利用度的信息。

本发明在一个实施方案中提供了通过对患者给予整合酶抑制剂与利托那韦或其药学上可接受的盐和食物，改善该整合酶抑制剂，诸如化合物1的药物动力学的方法。

本发明在一个实施方案中提供了提高化合物1在患者体内的生物利用度的方法，它包括对该患者给予治疗上有效量的化合物1与利托那韦和食物。

本发明在一个实施方案中提供了提高化合物1在患者中的吸收的方法，它包括对该患者给予治疗上有效量的化合物1与利托那韦和食物。

本发明在一个实施方案中提供了用于抑制患者中逆转录病毒整合酶活性的方法，它包括对该患者给予治疗上有效量的化合物1与利托那韦和食物。

本发明在一个实施方案中提供了用于治疗或预防患者中逆转录病毒感染的方法，它包括对该患者给予治疗上有效量的化合物1与利托那韦和食物。

本发明在一个实施方案中提供了利托那韦或其药学上可接受的盐在制备用于改善HIV整合酶抑制剂(例如式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐在患者中的生物利用度的药剂中的用途。

本发明在一个实施方案中提供了利托那韦或其药学上可接受的盐和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制患者中HIV整合酶的药剂中的用途。

本发明在一个实施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备用于提高该化合物生物利用度的药剂中的用途，它包括对患者给予与食物一起给予的治疗上有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐。

本发明在一个实施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备用于提高该化合物在患者体内吸收的药剂中的应用，它包括对该患者给予与食物一起给予的治疗上有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐。

本发明在一个实施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备用于抑制患者中逆转录病毒整合酶活性的药剂中的用途，它包括对该患者给予与食物一起给予的治疗上有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐。

本发明在一个实施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S]-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防患者中逆转录病毒感染的药剂中的用途，它包括对该患者给予与食物一起给予的治疗上有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐。

本发明在一个实施方案中提供了药剂盒，它包括：(1)药物组合物，它包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；(2)开处方的信息；和(3)容器；其中开处方的信息包括有关与食物一起给予6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的建议。在一个实施方案中，该药剂盒可以任选进一步包括利托那韦或其药学上可接受的盐。

本发明在一个实施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂用于在和利托那韦或其药学上可接受的盐以及食物一起给予时提高化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸在患者体内的生物利用度。

本发明在一个实施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备药剂中的应用，该药剂用于在和利托那韦或其药学上可接受的盐以及食物一起给予时提高化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸在患者中的吸收。

本发明在一个实施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂用于在和利托那韦或其药学上可接受的盐以及食物一起给予时，抑制患者中逆转录病毒整合酶的活性。

本发明在一个实施方案中提供了化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂用于在和利托那韦或其药学上可接受的盐以及食物一起给予时治疗或预防患者中逆转录病毒感染。

本发明在一个实施方案中提供了药物组合物，它包含用于改善HIV整合酶抑制剂在患者体内的药物动力学的利托那韦或其药学上可接受的盐。

本发明在一个实施方案中提供了药物组合物，其包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该药物组合物与食物一起给予用于提高所述化合物的生物利用度。

本发明在一个实施方案中提供了药物组合物，其包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该药物组合物与食物一起给予用于提高所述化合物在患者体内的吸收。

本发明在一个实施方案中提供了药物组合物，其包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该药物组合物与食物一起给予用于抑制患者中逆转录病毒整合酶的活性。

本发明在一个实施方案中提供了药物组合物，其包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该药物组合物与食物一起给予用于治疗或预防患者中的逆转录病毒感染。

本发明在一个实施方案中提供了抗逆转录病毒药剂，其包含用于改善HIV整合酶抑制剂在患者体内的药物动力学的利托那韦或其药学上可接受的盐。

本发明在一个实施方案中提供了抗逆转录病毒药剂组合物，其包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该药剂组合物与食物一起给予用于提高该化合物的生物利用度。

本发明在一个实施方案中提供了抗逆转录病毒药剂，其包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该药剂与食物一起给予用于提高所述化合物在患者体内的吸收。

本发明在一个实施方案中提供了抗逆转录病毒药剂，其包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该药剂与食物一起给予用于抑制患者中逆转录病毒整合酶的活性。

本发明在一个实施方案中提供了抗逆转录病毒药剂，其包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该药剂与食物一起给予用于治疗或预防患者中的逆转录病毒感染。

本发明在一个实施方案中提供了整合酶抑制剂或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂与食物一起口服给予用于提高该整合酶抑制剂或其药学上可接受的盐在治疗整合酶反应性疾患(例如逆转录病毒感染，诸如HIV感染或AIDS)中的生物利用度。

本发明在一个实施方案中提供了整合酶抑制剂(例如式(I)的化合物，诸如化合物1)或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂与食物一起口服给予用于提高该整合酶抑制剂或其药学上可接受的盐在治疗整合酶反应性疾患(例如逆转录病毒感染，诸如HIV感染或AIDS)中的吸收。

本发明在一个实施方案中提供了整合酶抑制剂(例如式(I)的化合物，诸如化合物1)或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂与利托那韦或其药学上可接受的盐一起给药，用于治疗整合酶反应性疾患(例如逆转录病毒感染，诸如HIV感染或AIDS)。

本发明在一个实施方案中提供了利托那韦或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂与整合酶抑制剂(例如式(I)的化合物，诸如化合物1)或其药学上可接受的盐一起给药，用于治疗整合酶反应性疾患(例如逆转录病毒感染，诸如HIV感染或AIDS)。

本发明在一个实施方案中提供了整合酶抑制剂(例如式(I)的化合物，诸如化合物1)或其药学上可接受的盐和利托那韦或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂用于治疗整合酶反应性疾患(例如逆转录病毒感染，诸如HIV感染或AIDS)。

本发明在一个实施方案中提供了利托那韦或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂与整合酶抑制剂(例如式(I)的化合物，诸如化合物1)或其药学上可接受的盐一起给药，用于治疗整合酶反应性疾患(例如逆转录病毒感染，诸如HIV感染或AIDS)。

本发明在一个实施方案中提供了整合酶抑制剂(例如式(I)的化合物，诸如化合物1)或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂与利托那韦或其药学上可接受的盐和食物一起给予，用于治疗整合酶反应性疾患(例如逆转录病毒感染，诸如HIV感染或AIDS)。

本发明在一个实施方案中提供了利托那韦或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂与整合酶抑制剂(例如式(I)的化合物，诸如化合物1)或其药学上可接受的盐和食物一起给予，用于治疗整合酶反应性疾患(例如逆转录病毒感染，诸如HIV感染或AIDS)。

本文提供的本发明的描述明显体现了本发明的这些和其它优点以及附加的发明特征。

附图简述

图1为单独的化合物1和化合物1与利托那韦联用的血浆浓度与时间关系的示意图。

图2为以6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(化合物1)在其在禁食和摄食状态下给药后的血浆浓度的线性标度绘制的示意图。

图3是实施例3的数据的图解。

图4是实施例3的数据图解。

图5是实施例3的数据图解。

发明详述

利托那韦作用

式(I)的化合物为HIV整合酶抑制剂。式(II)的化合物为特定的一组式(I)的化合物：

其中：

R⁴和R⁶相同或不同且各自选自基团A；

R⁵选自H或基团A；

或R⁴和R⁵一起构成与键合它们的苯环稠合的环；

m为0-3；且

R¹，R³¹，R³²和R³³各自的定义与式(I)中的相同；

条件是当m为2或3时，每个m的R⁶任选相同或不同。

优选的式(I)的化合物为化合物1：

美国专利申请公开第US 2005/0239819号描述了式(I)的化合物，本文将该申请完整地引入。在该文件的第76页上的实施例4-32中可以找到化合物1。该文件中也描述了该化合物和式(I)和(II)的其它化合物的制备和使用方法。

根据本发明的一个实施方案，公开了一种通过与药物一起给予利托那韦或其药学上可接受的盐，改善该药物(或其药学上可接受的盐)的药物动力学的方法。该药物优选为HIV整合酶抑制剂。此外，该药物优选被细胞色素P450单加氧酶代谢。当给药时，可以将两种制剂配制成单独的组合物，它们同时或在不同时间(例如同时，连续或依次)给药或可以将它们配制成单一组合物并且给药。

美国专利第6,037,157和6,703,403号描述了被细胞色素P450单加氧酶代谢并且可以得益于与利托那韦一起给药的某些HIV蛋白酶抑制剂，将这些文献完整地引入本文作为参考。这些专利中描述了可以与利托那韦联用的配制和给药方案。

在美国专利申请公开第US2004/0167124号中可找到HIV整合酶抑制剂的配制和给药方案，将该文献完整地引入本文作为参考。上述方案可以应用于本文所述的本发明。就联合疗法而言，例如，可以每天将约20mg至约500mg的式(I)或(II)的化合物，诸如化合物1，与约10mg至约1200mg的利托那韦联合给药。在本发明的一个具体的实施方案中，可以每天将约20mg至约500mg的式(I)或(II)的化合物，诸如化合物1，与约10mg至约600mg的利托那韦联合给药。在本发明的一个实施方案中，化合物1的适当剂量为约20mg，50mg，75mg，85mg，100mg，125mg，150mg，175mg或200mg，更特别为约85mg，约125mg或约150mg。在本发明的一个实施方案中，利托那韦的适当剂量为约20mg至约200mg，特别是约50mg至约125mg，更具体地说约100mg。不过，每种药剂的更高和更低剂量可能是有效的。

在每日给药的一个实施方案中，化合物1和利托那韦的优选用量是可以在24小时期间维持化合物1的血浓度在IC₉₅之上(即蛋白质结合调节的体外IC₉₅ 100nM)的剂量。

在每日给药的一个实施方案中，化合物1和利托那韦的优选用量为可以在24小时期间维持化合物1的血浓度在EC₉₀之上(即Emax模型中约170ng/ml)的剂量。

在一个实施方案中，化合物1的优选用量是给予患者的可以使作为抗-HIV活性的HIV RNA的平均下降值大于1.5log₁₀拷贝/ml，优选2.0log₁₀的剂量。

本发明在一个具体的实施方案中提供了一种通过给予或共同给予利托那韦或其药学上可接受的盐和HIV整合酶抑制剂(或其药学上可接受的盐)，尤其是被细胞色素P450单加氧酶，更特别是被同种型CYP3A4代谢的HIV整合酶抑制剂，在需要该治疗的患者中改善该整合酶抑制剂的药物动力学的方法。这类利托那韦或其药学上可接受的盐与被细胞色素P450单加氧酶代谢的HIV整合酶抑制剂或其药学上可接受的盐的联合用药可用于抑制患者的HIV整合酶并且还可用于抑制、治疗或预防患者的HIV感染或AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。

患者包括任何生物，特别是哺乳动物(例如人)。

本发明的一个方面提供了有效量的利托那韦加强HIV整合酶抑制剂的药物动力学的用途。利托那韦的有效量，即强化HIV整合酶抑制剂所需的用量为与单独使用时其特性相比，改善HIV整合酶抑制剂的药物动力学特性必需的用量。与不添加利托那韦相比，该抑制剂有更好的有效药物动力学特性。用于加强整合酶抑制剂的利托那韦的用量可以为亚治疗性的(例如低于常规用于治疗性治疗患者HIV感染的利托那韦用量的剂量)。利托那韦的加强剂量对于治疗HIV感染来说为亚治疗性的，但高至足以实现对式(I)和(II)的化合物代谢进行调节，使得通过提高生物利用度，增加血药浓度，增加半衰期，增加达到峰值血浆浓度的时间，增加/较快速抑制HIV整合酶，和/或降低全身清除率而加强所述化合物在患者中的接触。

化合物1为被细胞色素P450单加氧酶，特别是同种型CYP 3A代谢的HIV整合酶抑制剂。目前已经发现利托那韦可以用于加强式(I)的化合物以及其它HIV整合酶抑制剂的药物动力学。利托那韦特别适用于加强被细胞色素P450单加氧酶(例如同种型CYP 3A)代谢的整合酶抑制剂的作用。这类加强作用的程度令人意外地明显。利托那韦可以限制这些化合物的首过效应。利托那韦还可以限制这些化合物的次过(全身或肝代谢/清除)作用。

按照本发明的方法，还可以将整合酶抑制剂(或式(I)的化合物)或其药学上可接受的盐与一种或多种其它可用于治疗病毒感染的药剂联合给予，诸如司他夫定，恩曲他滨，替诺福韦，恩曲他滨，阿巴卡韦，拉米夫定，齐多夫定，去羟肌苷，扎昔他滨，叠氮膦(phosphazide)，依法韦仑，奈韦拉平，地拉韦定，替拉那韦，沙奎那韦，茚地那韦，阿扎那韦，奈芬那韦，氨普那韦，samprenavir，呋山那韦，洛匹那韦，利托那韦，恩夫韦肽，福齐夫定替酯，阿洛夫定，右艾夫西他滨，阿立他滨(Apricitabine)，氨多索韦，艾夫西他滨(ACH126443)，拉西韦(Racivir)(外消旋FTC，PSI-5004)，MIV-210，KP-1461，磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)(HDP 99.0003)，AVX756，二氧戊环胸腺嘧啶(DOT)，TMC-254072，INK-20，4′-Ed4T，TMC-125(依曲韦林)，卡普韦林，TMC-278(利匹韦林)，GW-695634，胡桐素A，BILR 355BS和VRX 840773或其药学上可接受的盐。尽管上述目录包括几种化合物的商品名，但是应理解涉及的商品名还包括其中的活性化学剂，与来源无关。本发明的药剂盒还可以任选进一步包括一种或多种选自上述目录的其它药剂。

在本发明的一个实施方案中，本发明的方法进一步包括给予选自如下中的一种或多种其它药剂：替诺福韦DF(TDF)，恩曲他滨(FTC)，齐多夫定(AZT)，去羟肌苷(ddI)，司他夫定(d4T)，阿巴卡韦(ABC)，阿扎那韦(ATV)，洛匹那韦(LPV)，沙奎那韦(SQV)，替拉那韦(TPV)，呋山那韦(FosAPV)和依法韦仑(EFV)。本发明的药剂盒还可以进一步任选包括选自上述目录的一种或多种其它药剂。

本发明还提供了药剂盒，其包括：(i)整合酶抑制剂(例如化合物1)或其药学上可接受的盐；(ii)利托那韦或其药学上可接受的盐；(iii)开处方的信息；和(iii)一个或多个容器。开处方的信息可以提供与本发明方法和/或如本文讨论的其它方面一致的开处方信息。在本发明的一个实施方案中，开处方信息包括与利托那韦一起给予整合酶抑制剂或其药学上可接受的盐以便改善该整合酶抑制剂的药物动力学。

现在通过下列非限制性实施例举例说明利托那韦对有代表性的整合酶抑制剂的生物利用度的作用。

实施例1.利托那韦对化合物1的药物动力学的加强作用

测定了共同给予100mg利托那韦(RTV)对化合物1的稳态药物动力学的作用。还测定了化合物1的单剂量和多剂量药物动力学。还测定了单独给予的以及与RTV共同给予的化合物1的多剂量安全性。

方法

本研究为使用12位受试者进行的开放式标记，固定顺序，交叉药物动力学研究。受试者为年龄在18-45岁(含端值)的健康男性和非怀孕非泌乳女性。

研究期限为20天，其中第1到第10天为第1期，第11到第20天为第2期，在第27天进行随访接触。

每天两次在餐后即刻口服给予化合物1(100mg)和RTV(100mg。每天两次在餐后即刻口服给予化合物1(100mg)。

评价标准

药物动力学：计算化合物1(如果可能，和代谢物)在血浆中的下列参数：C_max，T_max，C_最终，T_最终，C_tau，λ_z，AUC_0-最终，AUC_无穷大，％AUC_exp，AUC_tau，T_1/2，V_z/F和CL/F。

安全性：在本研究过程中，通过在基线和不同时间点评价临床实验室试验；定期体格检查，包括生命体征；和整个研究过程记录不良事件来评估安全性。

统计方法

药物动力学：使用描述性统计学概括化合物1和RTV的药物动力学。此外，将使用适合于交叉设计的固定效应模型的参数(标准理论)方差分析(ANOVA)拟合成化合物1药物动力学参数(AUC和C_max)的自然对数转化。使用每一治疗对的几何平均值比例的90％置信区间进行化合物1的多剂量与单剂量药物动力学和化合物1与以及不与RTV共同给药的多剂量药物动力学比较。

安全性：在本药物动力学研究中对安全性数据未进行统计推断。

结果

药物动力学结果：在没有RTV或在有作为单剂量(100mg，第11天)或多剂量(100mg，每日两次，第20天)口服给药的RTV存在下单次口服给予化合物1(100mg，第1天)和多次口服给予化合物1(100mg，每日两次，第10天)后化合物1和RTV的平均(％CV)血浆药物动力学参数如下。

a就化合物1而言，AUC代表第1天时的AUC_无穷大和第10，11和20天的AUC_tau。

b C_tau代表第1，10，11和20天的给药间隔结束时的浓度。

c中位值(min，max)

d就利托那韦而言，AUC代表第11天时的AUC_无穷大和第20天的AUC_tau。

在单独给予化合物1的过程中，与化合物1(第10天)的平均稳态暴露(AUC_tau)比单剂量(第1天)后的平均暴露(AUC_无穷大)低约20％，表明了化合物1代谢的自身诱导。共同给予RTV导致化合物1代谢的净抑制，正如通过大于预测的稳态暴露和相对长的中位消除半衰期(9.5对比3.5小时，在稳态下)所证实的。在共同给予RTV后化合物1暴露的增加可能是因由于首过代谢减少而导致的口服生物利用度提高与全身清除率下降的组合所致，正如通过观察到的T_1/2的改变所显示的。

总之，这些数据支持RTV(例如低剂量RTV)作为化合物1的药物动力学加强物使能够，例如实现较高谷浓度和较低频率的给药间隔的用途。

安全性结果：对12位受试者中的4位(33％，5个事件)报导了单独给予化合物1过程中和对12位受试者中的7位(58％，44个事件)在给予化合物1+RTV过程中的治疗紧急性的不良事件(AEs)。在单独给予化合物1的过程中未报导超过1位受试者的单个AE。在给予化合物1+RTV的过程中，最频繁报导的治疗紧急性的AE为4位受试者发生的恶心(33％)。大部分治疗紧急性的AEs在严重性方面为轻度的(1级)并且无需疗法即可自行恢复。

在单独给予化合物1后的12位受试者中的2位(17％，2个事件)和在给予化合物1+RTV后12位受试者中的5位(42％，21个事件)中报导了研究人员认为与研究药物相关的治疗紧急性的AEs。未报导在单独给予化合物1后超过1位受试者中的与治疗相关的AE。在给予化合物1+RTV后的超过1位受试者中报导的与治疗相关的AEs为恶心(3位受试者)，呕吐(2位受试者)，头痛(2位受试者)和瘙痒(2位受试者)。

在本研究中无严重不良事件发生，无受试者因不良事件而中断，并且无妊娠发生。无受试者因临床实验室异常而停用研究药物，并且没有临床实验室异常报导为AE。

结论

共同给予RTV导致化合物1代谢的净抑制和全身暴露，特别是谷浓度显著增加。该数据支持了低剂量RTV作为化合物1的加强剂的应用。

持续直到20天的化合物1的口服给药(100mg，每日两次)在研究受试者中得到了充分耐受。在单独给予化合物1后，所有不良事件均为轻度和短暂的。持续直到10天的化合物1(100mg，每日两次)和RTV(100mg，每日两次)的同时口服给药在研究受试者中总的来说得到了充分耐受。在给予化合物1+RTV后，报导的大部分不良事件均为轻度和短暂的并且总的来说与对RTV报导的那些一致。

实施例2.在感染了HIV-1的受试者中口服给药后化合物1的安全性，

药物动力学和抗病毒活性

研究了目前未接受抗逆转录病毒疗法的长期感染HIV-1的受试者中作为连续10个每日剂量口服给药的化合物1的安全性，耐受性和抗病毒活性(1，2和4群组每日两次；3和5群组每日一次)。也考察了化合物1的药物动力学和药效学。

方法

研究为在目前未接受抗逆转录病毒疗法的抗逆转录病毒首次实验或发生HIV-感染的成年人中的双盲，随机化，安慰剂对照，序费群组，剂量归类的化合物1疗法的1/2期研究。在筛选时，受试者应具有≥10,000-≤300,000个拷贝/mL的血浆HIV-1RNA载量和≥200个细胞/mm³的CD4+细胞计数。

在第1天开始用研究药物或安慰剂治疗摄食状态中的5个连续群组的8位独特的受试者(6位受试者使用活性剂且2位使用安慰剂)连接治疗10天。监测给药后至第21天的安全性，耐受性，药物动力学和功效。5个群组中的活性剂治疗如下：第1群组，400mg化合物1，每日两次；第2群组，800mg化合物1，每日两次；第3群组，800mg化合物1，每日一次；第4群组，200mg化合物1，每日两次；第5群组，50mg化合物1+100mg RTV(RTV)，各每日一次。在第5群组中的安慰剂组还接受100mg RTV。

在每个群组中登记有8位受试者，2位使用安慰剂且6位使用活性剂(随机化；48位，给药40位)。评价每群组8位受试者(2位使用安慰剂，6位使用活性剂)的安全性，总计40位受试者。在第1天评价28位受试者的药物动力学，在第10天评价30位受试者。评价30位受试者的药物动力学并且评价40位受试者的HIV-1 RNA。测定每群组8位受试者(2位使用安慰剂，6位使用活性剂)的功效，总计40位受试者。

受试者为18-60岁(含端值)的男性和女性，它们均长期感染了HIV-1，并且目前未接受抗逆转录病毒疗法，其中筛查血浆HIV-1 RNA为≥10,000-≤300,000个拷贝/mL且筛查CD4+细胞计数为≥200个细胞/mm³。受试者已经进行抗逆转录病毒治疗或首次接受抗逆转录病毒治疗，但在90天基线(第0天)内不应接受抗病毒药物。

本研究期限为21天，其中10天治疗且11天随访。在摄食状态下口服给予50mg或200mg化合物1片剂。在摄食状态下口服给予匹配的安慰剂。仅就第5群组而言，在摄食状态下口服共同给予100mgRTV胶囊。

评价标准

功效：主要功效终点为从基线到第11天的最大HIV-1 RNA下降值(log₁₀拷贝数/mL)。对个体受试者而言最大的下降值为第2天到第11天之间从基线改变中的最大下降值。

药物动力学：计算化合物1的下列血浆药物动力学参数：C_max，T_max，C_最终，T_最终，C_tau，λ_z，T_1/2，AUC_0-最终，AUC_无穷大，％AUC_exp，AUC_tau，V_z/F和CL/F。测定化合物1在外周单核细胞(PBMC)中的浓度并且探查化合物1在PBMCs中的药物动力学。

安全性：对安全性而言评价了不良事件，生命体征，心电图，眼科检查和临床实验室试验。

统计方法

功效：使用Wilcoxon秩和精确检验进行配对比较，比较安慰剂组(各来自合并的第1-4群组的2位受试者)和5个化合物1的剂量水平中的每个水平(在每一剂量水平下6位受试者)，以及在5个化合物1剂量水平进行各配对比较。将接受安慰剂+100mg RTV的2位受试者作为单独组进行处理。低于检测限(50个拷贝/mL)的HIV-1 RNA值记作49个拷贝/mL。

药物动力学：使用描述性统计学概括化合物1在血浆或外周血单核细胞中的药物动力学参数。此外，对每一化合物1剂量水平而言，对药物动力学参数(AUC和C_max)进行方差分析以便检验剂量比例性和稳态药物动力学。如果合适，在这些分析中包括在第2，4，7，10和11天测定的化合物1谷水平。

安全性：通过治疗，系统器官类型和优选的用于治疗紧急性的不良事件、与治疗相关的不良事件、严重不良事件和导致停用研究药物的不良事件的术语概括具有不良事件的受试者比例。使用MedicalDictionary for Regulatory Activities(Med

)8.1版编码不良事件。不良事件的额外概述由最高等级，研究人员对与研究药物的关系评估和对停用研究药物的影响展示。根据原始测量尺度和毒性等级表示实验室结果。通过访问概括在定量实验室试验中从基线的改变。

结果

功效，药物动力学和药效学结果。将单独给药(200mg每日两次，400mg每日两次，800mg每日两次或800mg每日一次)或50mg每日一次与100mg RTV共同给药时化合物1的稳态药物动力学参数(平均值[％CV])和抗病毒活性列在下表中：

a.将HIV-1 RNA的最大下降值定义为以log₁₀拷贝数/mL计在第2到第11天之间从基线的最大下降值。低于定量限(50个拷贝/mL)的HIV-1 RNA值以49个拷贝/mL输入。相对于安慰剂组，比较5个化合物1剂量水平和安慰剂+RTV组。

b.基于双侧Wilcoxon秩和精确检验对连续数据进行配对检验所得p-值，化合物1各剂量水平与安慰剂对比的p＝0.0007。

c.基于通过双侧Wilcoxon秩和精确检验计算的对连续数据进行配对检验的p值，对800mg化合物1每日一次与800mg化合物1每日两次剂量水平与400mg化合物1每日两次所得的p＝0.0152。

d.50mg化合物1+RTV剂量水平每日一次与安慰剂+RTV对比，p＝0.0714；与200mg每日两次对比，p＝0.1797；与400mg每日两次对比，p＝0.9372；与800mg每日一次对比，p＝0.0022；与800mg每日两次对比，p＝0.8182。

e.百分比基于所有随机化和治疗的受试者。

f.分别将相当于在第10天(每日两次给药)或11天(每日一次给药)采集的给药间隔(tau)终止的12-和24-小时药物动力学样品指定为12或24小时标称时间。

化合物1单一疗法在所有剂量下均比安慰剂显著降低了HIV-1 RNA水平(p＜0.0007)。在连续10天给药过程中，400mg每日两次，800mg每日两次或50mg与100mg RTV每日一次共同给予的化合物1的剂量导致HIV-1 RNA从基线的最大下降分别为-1.94±0.52，-1.91±0.60和-1.99±0.38log₁₀拷贝数/mL(平均值±标准差)。在使用化合物1的10天单一疗法后，无受试者发生相当于在体外选择实验中观察到的化合物1抗性突变或在使用其它实验整合酶抑制剂选择下发生的突变的HIV-1整合酶突变。

随着剂量上升(200，400和800mg每日两次)，化合物1未表现出药物动力学的与剂量比例的增加，并且表现出剂量依赖性代谢自身诱导。共同给予每日一次的50mg剂量的化合物1+100mg RTV导致CYP3A-介导的代谢的净抑制和高度系统暴露，特别是谷浓度。在PBMCs中的药物动力学发现与血浆药物动力学数据一致。使用化合物1的C_tau值鉴定化合物1暴露-反应关系，所述的化合物1的C_tau值充分适合于具有EC₅₀为14.4ng/mL和具有与基线相比下降2.32log₁₀拷贝数/mL的E_max。将观察到的平均C_tau除以蛋白质结合调节的体外IC₅₀7.17ng/mL计算所得化合物1的估计抑制指数在400mg每日两次，800mg每日两次和50mg+RTV每日一次剂量水平下分别为5.9，6.7和18.8。化合物1在这些剂量下的谷浓度在整个给药间隔也超过了蛋白质结合调整的体外IC₉₅ 44.9ng/mL(100nM)。

安全性结果大部分受试者发生治疗紧急性不良事件，但头痛和腹泻为在组内超过2位受试者报导的仅有的不良事件。在接受化合物1的受试者发生治疗紧急性不良事件的发生率与安慰剂组中的发生率类似或低于安慰剂组中的发生率，并且不良事件的类型类似。在组内没有超过2位受试者经历被研究人员视为与研究药物相关的不良事件，并且在组内仅2位受试者发生如下优选术语的3种治疗相关的不良事件：腹泻(安慰剂)，恶心(安慰剂和200mg化合物1每日两次)和疲劳(200mg化合物1每日两次)。

所有接受研究药物的40受试者均完成了本研究。无剂量中断，停药或严重不良事件。5位受试者，即安慰剂组中2位受试者和安慰剂+RTV每日一次，400mg化合物1每日两次和50mg化合物1+RTV每日一次组各1位受试者具有治疗紧急性3或4级实验室异常。在安慰剂组中的3级实验室异常之一，即未使用疗法解决的高甘油三酯被研究人员视为与研究药物无关的不良事件。使用化合物1治疗的具有3级实验室异常(未禁食的甘油三酯升高或血清淀粉酶升高)的2位受试者在基线也具有异常值。在本研究过程中未出现血液学和尿分析发现，生命体征，体重或心电图和眼科检查的临床上相关改变。

结论

功效：在200，400或800mg每日两次；800mg每日一次或50mg+100mg RTV每日一次剂量下对抗病毒首次应用或经历HIV-感染的受试者连续给药10天的单一疗法与所有剂量水平下的安慰剂相比显著减少了HIV-1 RNA。400mg每日两次，800mg每日两次和50mg+100mg RTV每日一次的化合物1剂量导致从基线的平均下降值分别为-1.94，-1.91和-1.99log₁₀拷贝数/mL。直到第21天在任何受试者的整合酶基因中均未检测到化合物1抗性突变。

药物动力学/药效学：化合物1表现出支持每日两次单独给药或每日一次与低剂量的(100mg)RTV一起给药的药物动力学。使用充分适合于简单E_max模型的化合物1的C_tau值鉴定化合物1暴露-反应关系。采用蛋白质结合调节的体外IC₅₀ 7.17ng/mL计算的化合物1的估计抑制指数在400mg每日两次，800mg每日两次和50mg+RTV每日一次剂量水平下分别为5.9，6.7和18.8。化合物1在这些剂量水平下的谷浓度就整个给药间隔而言超过了蛋白质结合调整的体外IC₉₅ 44.9ng/mL。

安全性：总的来说化合物1在所有剂量水平下为充分耐受的，其中无剂量中断，停药或严重不良事件。大部分不良事件为轻度的并且未经治疗可自行恢复。最常见的治疗紧急性的不良事件为头痛，并且最常见的与治疗相关的不良事件为恶心。不良事件的类型，频率和严重性以及实验室异常在活性剂与安慰剂组之间类似。

实施例3.利托那韦剂量对化合物1的药物动力学的影响

评价了一定范围的利托那韦(RTV)剂量(20，50，100和200mg每日一次)对化合物1的药物动力学的影响。还使用CYP3 A底物评价了一定范围的RTV剂量(20，50，100和200mg每日一次)对肝细胞色素P450 3A(CYP3A)活性的影响。还评价了一定范围的RTV剂量与化合物1联用的安全性和耐受性。

方法

对年龄在18-45岁(含端值)，基本上分布均匀的健康男性和非妊娠非泌乳女性受试者进行随机化，开放式标记，单中心，多剂量的2组1期研究(2组中24位受试者(16位可评估)；每组中12位(8位可评估)受试者)。

合格的受试者为按计划首次给药前不超过28天由研究人员进行筛查评估确定的男性和非妊娠非泌乳女性，受试者体重指数(BMI)的范围是19≤BMI≤30，无重大疾病史且一般健康状况良好。通过Cockroft-Gault(使用实际体重)估计的肌酸酐清除率为＞80mL/分钟。

使用下列化合物1/r研究治疗：

治疗A：化合物1，1×125mg片+RTV 20mg(将80mg/ml溶液稀释后给20mg剂量)QD(两种药物均在上午给药)。

治疗B：化合物1，1×125mg片+RTV 50mg(将80mg/ml溶液稀释后给50mg剂量)QD(两种药物均在上午给药)。

治疗C：化合物1，1×125mg片+RTV 100mg(用80mg/ml溶液给10mg剂量)QD(两种药物均在上午给药)。

治疗D：化合物1，1×125mg片+RTV 200mg(用80mg/ml溶液给200mg剂量)QD(两种药物均在上午给药)。

在每一研究治疗中，首先给予RTV，随后即刻给予化合物1。

在第1天14:00和第11和21天给予化合物1/r后6小时对每位受试者给予咪达唑仑缓慢IV推注(MDZ；1分钟期间1mg)，作为CYP3A活性的探针。

在筛查程序和基线评价后，如下所述将合格的受试者随机分成两个治疗组：

所有化合物1/r剂量均在受试者吃完早饭、喝完240mL水后即刻给予。在第11和21天，按下列化合物1/r给药后的时间点采集用于化合物1和RTV血浆浓度分析的系列血样：0(给药前)，给药后0.5，1，1.5，2，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，8，10，12，14，16，18和24小时。在第1，11和21天，按下列MDZ给药后的时间点采集用于MDZ血浆浓度分析的系列血样：0(给药前)，MDZ给药后5分钟，10分钟，15分钟，30分钟和1，2，4，6，8，10，12和18小时。评估化合物1，RTV和MDZ的药物动力学参数。

在筛查时进行ECG评估。在筛查，基线和第10和20天时进行临床实验室检验，身体检查和生命体征检查(体温，血压，心率和呼吸率)。还在第1，11和21天的0小时(咪达唑仑给药前)和咪达唑仑给药后0.5，1.0，1.5和2.0小时进行生命体征检查(体温，血压，心率和呼吸率)。

测试产品，剂量和给药方式：

1.化合物1，1×125mg片+RTV 20mg QD(上午给药)

2.化合物1，1×125mg片+RTV 50mg QD(上午给药)

3.化合物1，1×125mg片+RTV 200mg QD(上午给药)

在受试者完成标准化膳食后即刻给予所有的化合物1/r剂量。

参比疗法，剂量和给药方式

化合物1，1×125mg片+RTV 100mg QD(上午给药)

在受试者完成标准化膳食后即刻给予所有的化合物1/r剂量。

评价标准

通过在本研究过程中不同时间点评价临床实验室检验，ECG，定期身体检查，包括生命体征检查并且通过记录不良事件来评价安全性。

计算下列血浆药物动力学参数：就化合物1和RTV而言：C_max，T_max，C_最终，T_最终，C_tau，λ_z，AUC_tau，T_1/2，CL/F和V_z/F。

就MDZ而言：AUC_0-最终，AUC_无穷大，％AUC_exp，C_最终，T_最终，λ_z，T_1/2，CL/F和V_z。

统计学方法：使用描述性统计学，根据受试者和RTV剂量水平概括化合物1，RTV和MDZ的安全性和药物动力学参数。使用来自所有治疗的化合物1药物动力学参数(AUC，C_max和C_tau)拟合能力模型和/或ANOVA模型(如果合适)。根据相应的90％CI估计群体平均斜率。本研究依据良好临床试验规范(GCPs)的指导原则进行。

结果：本研究的结果如下面的3张表3A-3C和图3-5所示。

表3A：平均(CV％)MDZ PK参数

PK参数	单独的MDZ	+20mgRTV	+50mg RTV	+100mgRTV	+200mgRTV
						AUC无穷大(ng.hr/ml)	31.0(30.9)	101(28.7)	145(36.1)	219(49.0)	146(22.6)
C最终(ng/ml)	0.20(40.6)	1.53(42.4)	2.51(26.7)	3.34(23.1)	2.58(24.8)
						半衰期(hr)	3.97(34.4)	7.83(38.9)	14.4(70.4)	22.4(70.7)	15.2(31.6)
CL(1/hr/kg)	0.447(27.9)	0.143(26.5)1	0.090(25.2)1，2	0.072(33.6)1，2	0.087(22.0)1，2

¹所有+RTV剂量不同于单独的MDZ(p＜0.05)

^1，2与20mg相比p＜0.05，彼此相比p＝ns

表3B；平均(CV％)化合物1参数

参数	化合物1+20mg RTV	化合物1+50mg RTV1	化合物1+100mg RTV1	化合物1+200mg RTV1
					AUCtau(ng.hr/ml)	10200(36.3)	15800(24.4)	20300(24.8)2	20600(24.3)2
Ctau(ng/ml)	73.8(60.2)	251(27.7)	380(39.9)	410(26.0)
					Cmax(ng/ml)	1370(43.0)	1560(36.4)	1830(20.1)	2030(37.4)
半衰期(hr)	4.34(34.1)	9.52(27.5)	11.5(28.8)	14.3(27.6)2
					IQ	10.3	35.0	53.0	57.2
IC95倍数	1.65	5.60	8.48	9.15

IQ和IC₉₅倍数基于在PBMCs中的蛋白质结合调整的IC₅₀和IC₉₅

¹就所有PK参数而言，RTV 50，100和200mg不同于20mg

²与50mg相比P＜0.05

表3C：平均(CV％)RTV PK参数

PK参数	化合物1+20mg RTV	化合物1+50mg RTV	化合物1+100mg RTV	化合物1+200mg RTV
					AUCtau(ng.hr/ml)	135(54.9)	1120(61.4)	6550(26.9)	16000(43.9)
Ctau(ng/ml)	0.718(98.8)	11.6(66.2)	53.8(41.6)	78.5(36.7)
					Cmax(ng/ml)	19.5(56.7)	130(61.3)	807(29.5)	2460(50.5)
半衰期(hr)	4.74(34.3)	6.54(32.6)	6.34(18.4)	5.71(15.9)

-在某些受试者中到16小时时RTV暴露为非剂量成比例的，在20mg与BLQ浓度下暴露极低(＜0.5ng/ml)

-T_1/2和MDZ清除率数据提示RTV首过效应具有剂量依赖性

-在剂量＜100mg下CV％较高

实施例4恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯和利托那韦-加强的化合物1的共同给药

每日一次给予化合物1与低剂量的利托那韦不仅显著加强暴露而且净抑制代谢(10-16倍)。另外，每日一次利托那韦-加强的化合物1达到了高谷浓度，从而导致抑制指数(使用蛋白质结合调整的IC₅₀)是化合物1的未加强给药方案的3倍以上，由此在一定程度上允许晚给药或不给药，为患者提供便利给药方案。利托那韦-加强的化合物1作为来自具有强效的短期活性，有利的安全特性和支持方案依从性的简单的每日一次给药方案的新治疗类型的新药剂，为治疗HIV，包括治疗经历多种类型的患者，提供了巨大潜力。

恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯(FTC/TDF)的固定剂量组合为简单高效的NRTI联合用药，它具有优于胸苷类似物的安全特性，并且由美国卫生和人类服务部(United States Department of Health andHuman Services)推荐为首次接受治疗和经历过治疗的成年和青少年HIV患者的优选核苷(核苷酸)主药。进行本研究部分是为了评价临床上相关药物-药物在其共同给药时的相互作用的可能性。

为评价药物动力学(PK)相互作用，本研究使用健康受试者除去了与背景方案相关的潜在混杂因素并且避免了在HIV患者中治疗方案的短期改变。

因此，检查了恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯(FTC/TDF)与HIV整合酶抑制剂利托那韦-加强的化合物1(化合物1/r)之间临床上相关的药物-药物相互作用的可能性。

对健康成年人给予FTC/TDF(200mg/300mg；每日一次)7天，随后在摄食状态下以交叉方式随机依次接受化合物1/r(50mg/100mg；每日一次)和化合物1/r+FTC/TDF 10天。在第7，17和27天时进行药物动力学(PK)血液抽取。将对FTC，替诺福韦(TFV)和化合物1而言无PK改变定义为主要PK参数70-143％的几何平均比(GMR；共同给药；单独)的90％置信区间(CI)：观察到的最大血浆浓度(C_max)，给药间隔内血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC_tau)和谷浓度(C_tau)。

26位登记的受试者中有24位完成了本研究，其中无严重不良事件(严重性AEs)或因AEs停药。FTC，TFV和化合物1PK在共同给药过程中不受影响，所有三种主要参数均满足等效性方案定义并且还满足更严格的生物等效性标准(90％CI；80-125％)。FTC和TFV PK参数与历史值相当。

FTC/TDF与化合物1/r在其共同给药时无临床上相关的药物-药物相互作用。

实施例5利托那韦-加强的HIV整合酶抑制剂化合物1/r与齐多夫定(ZDV)之间无临床上相关的药物-药物相互作用

齐多夫定为用于HIV患者的NRTI。在随机化研究中测定了齐多夫定与化合物1/r之间药物相互作用的可能性。评价了齐多夫定或化合物1的药物动力学在共同给予齐多夫定+化合物1/r后与单独给药相比，是否受到影响。此外，评价了齐多夫定+化合物1/r的共同给药的安全性。

如下所述，齐多夫定与化合物1/r之间不存在临床上相关的药物动力学药物-药物相互作用。齐多夫定和化合物1/r的共同给药是安全的和充分耐受的。化合物1表现出支持每日一次给药的半衰期，这种每日一次给药持续直到给药后的48小时。

将研究药物(化合物1/r 200/100mg QD，ZDV 300mg BID)与膳食(～400kcal，13g脂肪)一起给予。在12(ZDV)或24小时(化合物1/r)期间进行药物动力学(PK)取样。在第27天给药后测定化合物1的48小时PK特性。使用验证的LC/MS/MS测定法测定ZDV，G-ZDV和化合物1血浆水平。使用WinNonlin^TM 5.0.1(Pharsight Corporation，Mountain View，CA，USA)评估PK参数。就AUC_tau，C_max和C_tau(仅化合物1)的几何平均比(GMR)而言，将90％置信区间(CI)的等效性范围设定在70％-143％(共同给药；单独)。

人口统计数据。登记28位受试者并且24位受试者完成了本研究(12位男性，12位女性；平均年龄；31岁(范围：20岁-42岁)；平均体重：70.2kg(范围：50.9kg-101kg)；种族：20位西班牙人，4位高加索人)。

安全性。无3/4级不良事件(AEs)或严重不良事件。有4位停药；妊娠(1)，退出知情同意(1)，呕吐(1；ZDV+化合物1/r组(arm))，腹胀(1；ZDV组)。总的来说单独和联合给予化合物1/r和ZDV为充分耐受的。治疗组中出现最频繁的AEs为头痛和恶性。所有的AEs均为轻度到中度并且在治疗时得到解决。

药物动力学结果。ZDV，G-ZDV和化合物1AUC_tau，C_max和C_tau(仅化合物1)90％CI在预定的PK等效性范围内，其中ZDV和G-ZDV PK与历史值类似。

食物效应

本发明还提供了用于改善化合物1在对患者给药后的药物动力学特性的方法。本发明还提供了用于改善化合物1在治疗或预防疾病，病症和疾患中的治疗有效性的方法。

疾病，病症或疾患的实例包括，但不限于逆转录病毒感染或与逆转录病毒感染相关的疾病，病症或疾患。还可以对患者给予化合物1以便抑制逆转录病毒整合酶的活性。在本发明的一个实施方案中，所述的逆转录病毒为HIV。

以前没有进行评价食物对化合物1药物动力学影响的药物动力学研究。一般而言，食物对活性剂的生物利用度和吸收具有可变的影响。药物-食物相互作用可能导致全身药物利用度下降，延缓或增加。例如，参见Welling，Clin.Pharmacokinet.，9；404-434(1984)。

已经发现在这类患者中提高化合物1的治疗有效性的方法中，可以将化合物1给予患者。当与食物一起给药时，化合物1在患者中表现出提高的生物利用度和吸收。

因此，本发明提供了提高化合物1在患者中的生物利用度和吸收的方法，它包括与食物一起对该患者给予治疗上有效量的化合物1。

化合物1描述在2003年11月20日提交的顺序号为10/492,833的美国专利申请(美国专利申请公开号为2005/0239819)和2005年5月20日提交的顺序号为11/133,463的美国专利申请(美国专利申请公开号为2005/0288326)中，将这些文献完整地引入本文作为参考。化合物1以至少三种不同晶型存在。晶型I，II和III描述在公开号为WO05/113508的国际专利申请中，也将该文献完整地引入本文作为参考。这三种晶型可通过差示扫描热计(DSC)和X射线粉末衍射仪(XRD)区分。这些晶型中的任何一种均可以用于本发明。在本发明的一个实施方案中，对患者给予晶型II或III或其混合晶体。

尽管化合物1的给药为本发明的一个具体实施方案，但是本发明还关注其它产生化合物1的化合物，例如化合物1的前体药物的给药。例如，这类前体药物可以包括具有保护基，但在患者的机体中(即在体内)仍然导致化合物1形成的化合物。羧酸保护基包括，例如烷基酯类和苄基酯类，它们可以分别通过酸或碱和氢解被除去。此外，可以按照本发明的方法给予可以在体内解离生成化合物1的具有任何有机残基的化合物。因此，本发明还关注化合物1′的给药(其中R′表示有机残基)以便得到化合物1

(化合物1′)

本发明进一步关注化合物1的药学上可接受的盐的给药。例如，可以通过使化合物1与无机酸，有机酸，无机碱，有机碱或氨基酸反应获得化合物1的药学上可接受的盐，所述的无机酸诸如盐酸，硫酸，磷酸，氢溴酸等；所述的有机酸如草酸，丙二酸，柠檬酸，富马酸，乳酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，乙酸，三氟乙酸，葡糖酸，抗坏血酸，甲磺酸，苄磺酸等；所述的无机碱诸如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁，氢氧化铵等；所述的有机碱诸如甲胺，二乙胺，三乙胺，三乙醇胺，乙二胺，三(羟甲基)甲胺，胍，胆碱，辛可宁等；所述的氨基酸诸如赖氨酸，精氨酸，丙氨酸等。本发明还包括化合物1的含水的产物和溶剂合物，诸如水合物的给药等。

因此，本文所用的″给予...化合物1″意指给予在体内提供化合物1的任何化合物1形式。

本文所用的术语″生物利用度″意指活性组分从药物产品中释放并且在作用部位变得可利用的速度和程度。参见U.S.Code of FederalRegulations，Title 21，Part 320.1(2001 ed.)。就口服剂型而言，生物利用度涉及活性组分从口服剂型，例如片剂中释放并且运动至作用部位，例如吸收入全身循环的过程。因此，术语″吸收″意指化合物1在其作用部位上，例如血流或免疫细胞，诸如T细胞或巨噬细胞中的存在。

本文所用的术语″与食物一起″或″摄食″意指从化合物1的给药前约1小时到化合物1的给药后约2小时之间的期限过程中消耗食物的情况。在另一个实施方案中，″与食物一起″或″摄食″意指从消耗食物前约1小时到消耗食物后约2小时之间的过程中给予化合物1的情况。本文所用的″食物″意指液体和固体食物。食物还可以为低脂肪膳食，高脂肪膳食，易于消化的食物或不易消化的食物。在本发明的一个实施方案中，食物为具有足够体积和脂肪含量的在胃中不能快速溶解和吸收的固体食物。食物可以为膳食，诸如早餐，中餐或晚餐。另外，可以通过机械给予，例如通过静脉内，由患者非自愿地消耗来消耗食物。可选择地，患者可以自愿消耗食物。

可以当天的任何时间与食物一起给予化合物1。一般可以在化合物1的给药前约1小时到化合物1的给药后约2小时之间期间的任何时间消耗食物。例如，可以在化合物1给药前约1小时，约45分钟，约30分钟，约15分钟，约10分钟或约5分钟时间段内消耗食物。类似地，可以在化合物1给药后约5分钟，约10分钟，约15分钟，约30分钟，约45分钟，约1小时，约1.25小时，约1.5小时，约1.75小时或约2小时消耗食物。在另一个实施方案中，″与食物一起″或″摄食″意指从消耗食物前约1小时到消耗食物后约2小时之间的期限过程中给予化合物1的情况。例如，可以在消耗食物前约1小时，约45分钟，约30分钟，约15分钟，约10分钟或约5分钟的时间段内给予化合物1。类似地，可以在消耗食物后约5分钟，约10分钟，约15分钟，约30分钟，约45分钟，约1小时，约1.25小时，约1.5小时，约1.75小时或约2小时的时间段内给予化合物1。在本发明的另一个实施方案中，可以在摄食后即刻(例如在摄食后约1分钟内)直到摄食后约1小时给予化合物1。理想地，基本上与食物同时给予化合物1。

本文所用的术语″不与食物一起″或″禁食″意指在化合物1给药前约1小时到化合物1给药后约2小时的时间段内不消耗食物的情况。

本发明的方法包括给予治疗上有效量的化合物1。就与食物一起给予单一化合物1而言，化合物1对患者给药的治疗上有效量的适当剂量在约10mg至约2000mg/天。在本发明的一个实施方案中，适当剂量约为400mg至约1600mg/天。在本发明的另一个实施方案中，适当剂量约为600mg至约1200mg/天。在本发明的另一个实施方案中，适当剂量约为约800mg/天。

如果需要，可以将化合物1的有效每日剂量作为在全天内以适当间隔单独给予的两次，三次，四次，五次，六次或六次以上的亚剂量(sub-dose)任选在单位剂型中给药。按照本发明的方法，可以将化合物1与食物一起以每天多次或可选择地每天一次给予。在本发明的一个实施方案中，将化合物1与食物一起每天给予一次或两次。

本文所用的术语″单位剂型″意指对患者给予的化合物1的形式。单位剂型可以为，例如丸剂，胶囊或片剂。在本发明的一个实施方案中，单位剂型为片剂。在本发明的一个实施方案中，单位剂型包含约10mg至约2000mg的化合物1。在本发明的一个实施方案中，单位剂型包含约50mg或200mg的化合物1且为片剂形式。在本发明的另一个实施方案中，单位剂型包含约125mg或150mg的化合物1且为片剂形式。

在本发明的另一个实施方案中，化合物的纯度不低于95％。更优选，化合物1的纯度不低于98％。

可以将化合物1在血流中的浓度测定为血浆浓度(ng/mL)。用于测定血浆浓度的药物动力学参数包括，但不限于观察到的最大血浆浓度(C_max)，从0时到最终可定量的时间点(AUC_0-t)的血浆浓度时间曲线下的面积(AUC)，从0时到无穷大(AUC_0-无穷大)的AUC，给药后观察到的最大血浆浓度的时间(t_max)和化合物1在血浆中的半衰期(t_1/2)。

与化合物1不和食物一起给予时的值相比，化合物1与食物一起给予导致化合物1的C_max和/或AUC_0-无穷大增加，这证实化合物1的生物利用度提高。

按照本发明的方法与食物一起给予化合物1还可以增加化合物1的吸收。可以根据在化合物1给药后随时间获得的在血流中的浓度测定化合物1的吸收。还可以根据与化合物1不和食物一起给予相比化合物1的C_max和/或AUC_{0-无穷大的}增加来证实化合物1与食物一起给予所导致的吸收增加。

本发明还提供了治疗或预防疾病，病症和疾患的方法。疾病，病症或疾患的实例包括，但不限于逆转录病毒感染或与逆转录病毒感染相关的疾病，病症或疾患。逆转录病毒为RNA病毒并且一般分类成α逆转录病毒、β逆转录病毒、δ逆转录病毒、ε逆转录病毒、γ逆转录病毒、慢病毒和泡沫病毒科。逆转录病毒的实例包括，但不限于人免疫缺陷病毒(HIV)，人T-淋巴细胞病毒(HTLV)，劳斯肉瘤病毒(RSV)和禽类白血病病毒。一般而言，逆转录病毒基因组有三种基因编码成熟病毒的蛋白质：即编码病毒核心和结构蛋白的gag(族特异性抗原)基因；编码病毒酶，包括逆转录酶，蛋白酶和整合酶的pol(聚合酶)基因；和编码逆转录病毒表面蛋白的env(包膜)基因。

逆转录病毒通过将RNA和pol产物(除了其它物质以外)的复合物等释放入宿主细胞粘着并且侵入宿主细胞。逆录酶随后由病毒RNA产生双链DNA。该双链DNA被输入宿主细胞核并且由病毒整合酶整合入宿主细胞基因组。由整合DNA在整合病毒DNA被宿主细胞聚合酶转化成mRNA和病毒蛋白酶作用产生病毒形成必不可少的蛋白质时，形成新生病毒。病毒颗粒进行芽殖并且从宿主细胞中释放而形成成熟病毒。

本发明的一个实施方案提供了用于抑制患者逆转录病毒整合酶活性的方法，它包括对该患者与食物一起给予治疗上有效量的化合物1。在本发明的一个具体的实施方案中，所述的逆转录病毒为HIV。本文所用的″抑制″意指至少一种与蛋白质，酶或任何其它化合物相关的活性的下降或终止。

本发明的另一个实施方案提供了用于治疗或预防逆转录病毒感染的方法，它包括对患者与食物一起给予治疗上有效量的化合物1。在本发明的一个具体的实施方案中，所述的逆转录病毒为HIV。

可以以任何常规方式给予化合物1。尽管能够将化合物1作为原料化合物给予，但是优选将其作为药物组合物给予。″包含化合物1的药物组合物″意指包含化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选其它治疗剂和/或成分的药物组合物。所述的盐，载体或赋形剂必须是可接受的，其含义为与其它组分相容并且对其接受者而言无害。用于口服给药的载体或赋形剂的实例包括玉米淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石粉，微晶纤维素，硬脂酸、聚维酮，交聚维酮，磷酸氢钙，羟基乙酸淀粉钠，羟丙基纤维素(例如低取代的羟丙基纤维素)，羟丙基甲基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素2910)和十二烷基硫酸钠。

可以通过任何合适的方法制备药物组合物，诸如药剂学领域那些众所周知的方法，例如，诸如描述在Gennaro等的Remington′sPharmaceutical Sciences(18th ed.，Mack Publishing Co.，1990)，尤其是第8部分；Pharmaceutical Preparations and their Manufacture中的那些方法。这类方法包括将化合物1与载体或赋形剂和任选一种或多种辅助组分混合的步骤。这类辅助组分包括本领域中常用的那些组分，诸如填充剂、粘合剂，稀释剂，崩解剂，润滑剂，着色剂，矫味剂和湿润剂。

药物组合物可以在一定时间期限内提供化合物1的控释，缓释或持续释放。与常用制剂相比，化合物1的控释，缓释或持续释放可以维持化合物1在患者血流中更长的时间。药物组合物包括，但不限于包衣片，丸粒和胶囊以及化合物1在介质中的分散体，所述的介质不溶于生理流体，或其中治疗化合物在药物组合物因机械，化学或酶促活性而降解后释放。

本发明的药物组合物可以为，例如丸剂，胶囊或片剂形式，它们各自包含预定量的化合物1且优选包衣以便易于吞咽，呈粉末或颗粒形式或溶液或混悬液形式。在本发明的一个实施方案中，药物组合物为包含化合物1和本文实施例中所述并使用的成分的片剂形式。

就口服给药而言，细粉或颗粒可以包含稀释剂，分散剂和或表面活性剂并且可以存在于例如水或糖浆中，以干燥状态存在于胶囊或小药囊中，或存在于非水溶液或混悬液中，其中可以包括悬浮剂，或存在于片剂中，其中可以包括粘合剂和润滑剂。药物组合物还可以包括额外的成分，诸如甜味剂，矫味剂，防腐剂(例如抗微生物防腐剂)，悬浮剂，增稠剂和/或乳化剂。

当以液体溶液或混悬液形式给药时，制剂可以包含化合物1和纯水。在液体溶液或混悬液中任选的成分包括合适的甜味剂，矫味剂，防腐剂(例如抗微生物防腐剂)，缓冲剂，溶剂，及其混合物。制剂的成分可以具有一种以上功能。例如，合适的缓冲剂也可以作为矫味剂和甜味剂起作用。

合适的甜味剂包括，例如糖精钠，蔗糖和甘露糖醇。可以使用两种或更多种甜味剂的混合物。甜味剂或其混合物一般以占总组合物重量约0.001％至约70％的量存在。合适的矫味剂可以存在于药物组合物中以便提供樱桃香味，棉糖香味或其它合适的香味，以使该药物组合物易于为患者摄入。矫味剂或其混合物一般以占总组合物重量约0.0001％至约5％的量存在。

合适的防腐剂包括，例如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸钠和苯扎氯铵。可以使用两种或更多种防腐剂的混合物。防腐剂或其混合物一般以占总组合物重量约0.0001％至约2％的量存在。

合适的缓冲剂包括，例如柠檬酸，柠檬酸钠，磷酸，磷酸钾和不同的其它酸和盐。可以使用两种或更多种缓冲剂的混合物。缓冲剂或其混合物一般以占总组合物重量约0.001％至约4％的量存在。

用于液体溶液或混悬液的合适的溶剂包括，例如山梨醇，甘油，丙二醇和水。可以使用两种或更多种溶剂的混合物。溶剂或溶剂系统一般以占总组合物重量约1％至约90％的量存在。

可以将药物组合物与助剂共同给予。例如，可以将非离子型表面活性剂，诸如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚与药物组合物共同给予或掺入药物组合物，以人为增加肠壁渗透性。还可以将酶抑制剂与药物组合物一起给予或掺入药物组合物。

本发明还提供了药剂盒(kit)，其包括：(i)包含化合物1或其药学上可接受的盐和其药学上可接受的载体的药物组合物，(ii)开处方的信息；和(iii)容器。开处方的信息可以提供与本发明方法和/或本文以其它方式讨论的方法一致的开处方信息。在本发明的一个实施方案中，开处方信息包括与食物一起口服给予化合物1，以便改善化合物1的生物利用度和吸收。

可以将化合物1在合并有开处方信息的容器中提供给患者，所述的开处方的信息建议患者与食物一起口服施用化合物1并且还可以解释如此给药将提高化合物1的生物利用度。还可以将化合物1在合并有开处方信息的容器中提供给患者，所述的开处方的信息建议患者与食物一起施用化合物1导致化合物1的吸收增加，正如根据化合物1的最大血浆浓度比在禁食状态下给予该化合物增加所反映出的。

通过下列实施例举例说明食物对化合物1的药物动力学特性和化合物1的治疗有效性的影响，这些实施例不以任何方式起限定作用。

实施例6

为了临床研究化合物1，将化合物1制成50mg和200mg片剂的单位剂型。化合物1以晶型I，晶型II和晶型III存在。晶型III用于最终的制剂，但晶型II或晶型II和晶型III的混合晶体也用于配制研究中。

化合物1的200mg片剂的制备。200mg片剂的最终组成如表1中所示。

表1

成分	功能	每片中的用量
			化合物1	药物物质	200.0mg
D-甘露糖醇	稀释剂	107.6mg
			轻无水硅酸	助流剂	25.0mg
十二烷基硫酸钠	表面活性剂	10.0mg
			交聚维酮	崩解剂	25.0mg
羟丙基甲基纤维素2910(3mm2/s)	粘合剂	20.0mg
			纯水＊1	粘合剂	-
交联羧甲基纤维素钠	崩解剂	100.0mg
			硬脂酸镁	润滑剂	2.4mg
总片重		490.0mg

^＊1在加工过程中除去纯水。

首先使用气流粉碎机使化合物1微粉化。将微粉化化合物与D-甘露糖醇(日本药典JP)，交聚维酮(日本药用辅料，JPE)和轻无水硅酸(JP)在聚乙烯(PE)袋中混合且然后使其通过500μm筛三次。通过搅拌单独将羟丙基甲基纤维素(HPMC)2910(3mm²/s)(JP)溶于纯水并且加入十二烷基硫酸钠(JP)使之溶解。将D-甘露糖醇/交聚维酮/轻无水硅酸/化合物1混合物放入流化床制粒机并且使用HPMC/十二烷基硫酸钠溶液制粒。在制粒后，在相同制粒机中干燥湿颗粒。使干燥的颗粒通过500μm筛。

然后将过筛的颗粒与交联羧甲基纤维素钠(JPE)在PE袋中混合并且向袋中加入硬脂酸镁(JP)。使用旋转式压片机将该颗粒压制成片剂。

将20片包装在含有干燥剂和垫层材料(PE片)的玻璃瓶中并且用聚丙烯(PP)螺旋帽封盖。

化合物1的50mg片剂的制备。50mg片剂的最终组成如表2中所示。

表2

成分	功能	每片中的用量
			化合物1	药物物质	50.0mg
D-甘露糖醇	稀释剂	26.9mg
			轻无水硅酸	助流剂	6.25mg
十二烷基硫酸钠	表面活性剂	2.5mg
			交聚维酮	崩解剂	6.25mg
羟丙基甲基纤维素2910(3mm2/s)	粘合剂	5.0mg
			纯水＊1	粘合剂	-
D-甘露糖醇	稀释剂	145.35mg
			微晶纤维素	稀释剂	145.35mg
交联羧甲基纤维素钠	崩解剂	100.0mg
			硬脂酸镁	润滑剂	2.4mg
总片重		490.0mg

^＊1在加工过程中除去纯水。

50mg片剂的大小和重量与200mg片剂相同。为了简化制备过程，通过使用如上所述制备的化合物1的过筛颗粒作为原料并且用直接压制赋形剂稀释该颗粒进行50mg片剂配制。因与化合物1的相容性并且片剂的可压制性和崩解特性，将D-甘露糖醇和微晶纤维素选作稀释赋形剂。表3显示了使用化合物1过筛的颗粒作为原料的片剂组成。

表3

成分	每片中的用量
		化合物1颗粒	96.9mg
D-甘露糖醇	145.35mg
		微晶纤维素	145.35mg
交联羧甲基纤维素钠	100.0mg
		硬脂酸镁	2.4mg
总片重	490.0mg

将上述制备的过筛颗粒与交联羧甲基纤维素钠(JPE)，D-甘露糖醇(JP)和微晶纤维素(JP)在PE袋中混合，随后向袋中添加硬脂酸镁(JP)。然后使用旋转式压片机将颗粒压制成片剂。

将20片包装在含有干燥剂和垫层材料(PE片)的玻璃瓶中并且用聚丙烯(PP)螺旋帽封盖。

实施例7

在对32位日本男性健康志愿者进行的单盲，随机化，安慰剂对照的单次口服剂量逐步上升研究中鉴定食物对化合物1的药物动力学特性的影响。

使用下列标准选择本研究的受试者：

(1)年龄在20-35岁的健康日本男性；

(2)体重指数(BMI)为18.5-25.0，其中BMI＝[体重(kg)/身高(m)]²；和

(3)在参与本研究前得到书面知情同意的受试者。

作为较大研究的组成部分，8位受试者(6位使用活性剂且2位使用安慰剂)在禁食和摄食状态下接受400mg剂量。在400mg禁食群组中的受试者在清除期(一般在初始给药后最少10天)后与早餐一起接受额外的400mg剂量。将2次剂量之间10天的间隔视为适合于消除任何受试者内部的残留(carryover)效应。

为较大研究的食物作用成分给予的治疗期限，剂量，给药方式和产品如表4中所示。

表4

将受试者在给药前的当天(″第-1天″)下午收入医疗机构。在住院后的当天(″第1天″)给予化合物1或安慰剂。在给药后当天(″第2天″)让受试者出院。因此，受试者总计住院3天。在给药后6-8天(″第7-9天″)进行安全性随访评价。

使用200mL水口服给予化合物1或安慰剂。对每位受试者在每个治疗期限中给予类似次数的剂量。所有受试者在给药前的当天(第-1天)晚餐后禁食和流体，直到第1天早餐(对在摄食状态下接受化合物1或安慰剂的受试者而言)或在第1天午餐时间(对禁食状态下的受试者而言)为止。

当在摄食状态下对受试者给予化合物1时，他们在给药前约30分钟接受早餐。早餐由如下物质组成：

160mL苹果汁

煮鸡蛋(50g)

面包卷(105g)

8g黄油

14g草莓酱

总能量含量：574.6Kcal；总脂肪含量：21.4g(总卡路里的33％)；总蛋白：17.5g(总卡路里的12％)；总碳水化合物：79.0g(总卡路里的55％)。

在给药前和在给药后的如下时间采集用于药物动力学分析的血样：给药前1.5小时，给药后0.25，0.5，1，2，3，4，6，8，12和24小时。

在每个研究组中对化合物1计算下列药物动力学参数(摄食和禁食条件)：

t_max观察到的最大血浆浓度的时间；

C_max观察到的最大血浆浓度；

T_1/2λz末期中的消除半衰期；

AUC_0-tz从0时到最终可定量的浓度(AUC(0-tz))的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)；和

AUC_0-无穷大从0-无穷大的AUC。

通过下列测定法测定化合物1的血浆浓度。从给予化合物1的健康受试者中分离血浆样品。通过使用Empore^TM Disk Plate(C8SD)固相提取来提取血浆样品且然后通过高效液相色谱法/串连质谱法(LC/MS/MS)(Waters生产的HPLC 2795型分离组件；MDS SCIEX生产的API4000型质谱仪)测定。分别使用电喷射离子化和应用多重反应监测的阳离子检测进行电离和检测。在选择性，线性，定量下限(LLOQ)，测定法内和测定法间的精确度和准确度，标准溶液稳定性，基质稳定性，制备后稳定性，回收和稀释完整性方面验证了这种分析方法，并且在使用50μL人血浆时，将其视为用于测定1-1000ng/mL浓度范围内的化合物1的充分合理的方法。

向掺入了90％乙腈和20mmol/L甲酸铵-甲酸缓冲液(pH 3.0)/乙腈(10∶90，v/v)各10mL的50μL血浆样品中各自加入10μL内标溶液。向这些样品中加入200μL溶在10％乙腈中的0.1％甲酸。然后将这些溶液混合10秒并且在4℃下以10,000rpm离心5分钟。将250μL上清液等分部分加入到Empore^TM Disk Plate(C8SD)(在这一次序中以150μL乙腈和200μL 0.1％甲酸调节)中。用200μL在20％乙腈中的0.1％甲酸将平板洗涤两次并且用100μL溶在80％乙腈中的0.1％甲酸洗脱两次(总计用200μL)。向洗脱液中加入200μL的0.1％甲酸并且混合。然后，将10μL的各溶液注入LC/MS/MS系统并且分析。

根据在禁食和摄食状态下口服给予400mg化合物1后的C_max和AUC_0-无穷大来估计具有90％置信区间的几何平均比(摄食/禁食)。

在禁食和摄食状态下口服给予400mg化合物1后随时间变化的平均血浆浓度如图2中所示。将在禁食和摄食状态下化合物1的药物动力学参数AUC_0-无穷大(ng-hr/mL)，C_max(ng/mL)，T_1/2λz(hr)和t_max(hr)的平均试验结果概括在表5中并且制成表6。

表5

剂量：400mg

平均值±标准差(n＝6)

表6

剂量：400mg

n＝6位受试者/每组

图2，表5和表6显示，当在摄食状态下给予化合物1时，未改变的药物的C_max和AUC_0-无穷大分别高于在禁食状态下的那些值的3.30和2.69-倍。这些结果表明，在有食物存在下化合物1的生物利用度和吸收提高。

在与食物一起给予化合物1时所观察到的药物动力学参数的增加表明化合物1在与食物一起给予时，诸如在餐后更易于吸收。因此，化合物1与食物一起给予导致该药物的生物利用度比在禁食条件下给药时提高。此外，化合物1为安全的和充分可耐受的，无严重不良事件。所有不良事件为轻度的。未注意到临床上明显的心电图(ECG)改变。

将本文引述的所有参考文献，包括公开文献，专利申请和专利完整地引入本文作为参考。

除非在本文中另有指示或在上下文中另有明显相反的解释，否则在描述本发明的上下文(包括下面的权利要求)中应用的术语″一种(a)″和″一种(an)″和″所述的(the)″和类似的指代词应被解释为覆盖单数和复数。除非另作陈述，否则术语″包含″，″具有″，″包括″和″含有″应被解释为开放式术语(即意味着″包括，但不限于″)。除非另作陈述，否则本文数值的引述范围仅用作各自意指落入所述范围内的各单个值的速记法，并且将每个单独的数值引入本说明书，就如同将其各自在本文中引述一样。除非另作陈述或上下文中有明显相反的描述，否则可以以任何合适的顺序实施本文所述的所有方法。除非另作陈述，否则本文提供的任何和所有实施例或典型语言的应用(例如，″诸如″)仅打算用于更好地阐明本发明，但并不构成对本发明范围的限制。在本说明书中不应将任何语言解释为表示任何未请求保护的要素对实施本发明而言为必不可少的。

本说明书中的实施方案提供了对本发明实施方案的举例说明，但不应被解释为限制本发明的范围。本领域技术人员认识到，请求保护的本发明中包括许多其它实施方案，并且打算仅将本说明书和实施例视为典型的，本发明的确切范围和精神由下面的权利要求表示。

Claims (51)

1.利托那韦或其药学上可接受的盐在制备用于改善HTV整合酶抑制剂或其药学上可接受的盐在患者中的药物动力学的药剂中的用途。

2.权利要求1所述的用途，其中所述的整合酶抑制剂为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

环Cy为C_3-10碳环基或杂环基，每个基团任选被1-5个选自基团A的取代基取代；

所述的杂环基为包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和环；

基团A为氰基，苯基，硝基，卤素，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，卤代C_1-4烷氧基，-OR^a1，-SR^a1，-NR^a1R^a2，-CONR^a1R^a2，-SO₂NR^a1R^a2，-COR^a3，-NR^a1COR^a3，-SO₂R^a3，-NR^a1SO₂R^a3，-COOR^a1或-NR^a2COOR^a3；

R^a1和R^a2相同或不同且各自为H，C_1-4烷基或苄基；

R^a3为C_1-4烷基；

R¹选自基团B或为任选被1-3个选自卤素或基团B的取代基取代的C_1-10烷基；

基团B为：

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的C_3-10碳环；

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的杂环基；

-OR^a4；

-SR^a4；

-NR^a4R^a5；

-CONR^a4R^a5；

-SO₂NR^a4R^a5；

-COR^a6；

-NR^a4COR^a6；

-SO₂R^a6；

-NR^a4SO₂R^a6；

-COOR^a4；或

-NR^a5COOR^a6；

R^a4和R^a5相同或不同且各自为：

H；

C_1-4烷基；

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的C_3-10碳环基；或

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的杂环基；

R^a6为：

C_1-4烷基；

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的C_3-10碳环基；或

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的杂环基；

R²为H或C_1-4烷基；

R³¹为H，氰基，羟基，氨基，硝基，卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基硫烷基，卤代C_1-4烷基或卤代C_1-4烷氧基；

X为C-R³²或N；

Y为C-R³³或N；

R³²和R³³相同或不同且各自为：

H；

氰基；

硝基；

卤素；

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的C_3-10碳环基；

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的杂环基；任选被1-3个选自卤素或基团B的取代基取代的C_1-10烷基；

-OR^a7；

-SR^a7；

-NR^a7R^a8；

-NR^a7COR^a9；

-COOR^a10；或

-N＝CH-NR^a10R^a11；

R^a7和R^a8相同或不同且各自选自H，基团B或任选被1-3个选自卤素或基团B的取代基取代的C_1-10烷基；

R^a9为C_1-4烷基；且

R^a10和R^a11相同或不同且各自为H或C_1-4烷基。

3.权利要求1所述的用途，其中所述的整合酶抑制剂或其药学上可接受的盐的血浓度得到增加。

4.利托那韦或其药学上可接受的盐和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制患者中HIV整合酶的药剂中的用途，

其中

环Cy为C_3-10碳环基或杂环基，每个基团任选被1-5个选自基团A的取代基取代；

所述的杂环基为包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和环；

基团A为氰基，苯基，硝基，卤素，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，卤代C_1-4烷氧基，-OR^a1，-SR^a1，-NR^a1R^a2，-CONR^a1R^a2，-SO₂NR^a1R^a2，-COR^a3，-NR^a1COR^a3，-SO₂R^a3，-NR^a1SO₂R^a3，-COOR^a1或-NR^a2COOR^a3；

R^a1和R^a2相同或不同且各自为H，C_1-4烷基或苄基；

R^a3为C_1-4烷基；

R¹选自基团B或为任选被1-3个选自卤素或基团B的取代基取代的C_1-10烷基；

基团B为：

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的C_3-10碳环；

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的杂环基；

-OR^a4；

-SR^a4；

-NR^a4R^a5；

-CONR^a4R^a5；

-SO₂NR^a4R^a5；

-COR^a6；

-NR^a4COR^a6；

-SO₂R^a6；

-NR^a4SO₂R^a6；

-COOR^a4；或

-NR^a5COOR^a6；

R^a4和R^a5相同或不同且各自为：

H；

C_1-4烷基；

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的C_3-10碳环基；或

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的杂环基；

R^a6为：

C_1-4烷基；

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的C_3-10碳环；或

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的杂环基；

R²为H或C_1-4烷基；

R³¹为H，氰基，羟基，氨基，硝基，卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基硫烷基，卤代C_1-4烷基或卤代C_1-4烷氧基；

X为C-R³²或N；

Y为C-R³³或N；

R³²和R³³相同或不同且各自为：

H；

氰基；

硝基；

卤素；

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的C_3-10碳环基；

任选被1-5个选自基团A的取代基取代的杂环基；任选被1-3个选自卤素或基团B的取代基取代的C_1-10烷基；

-OR^a7；

-SR^a7；

-NR^a7R^a8；

-NR^a7COR^a9；

-COOR^a10；或

-N＝CH-NR^a10R^a11；

R^a7和R^a8相同或不同且各自选自H，基团B或任选被1-3个选自卤素或基团B的取代基取代的C_1-10烷基；

R^a9为C_1-4烷基；且

R^a10和R^a11相同或不同且各自为H或C_1-4烷基。

5.权利要求4所述的用途，其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐为HIV整合酶抑制剂。

6.权利要求2-5中任意一项所述的用途，其中式(I)的化合物为6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸。

7.权利要求1-6中任意一项所述的用途，其中将所述的化合物或其药学上可接受的盐和利托那韦或其药学上可接受的盐作为单一组合物对患者给药。

8.权利要求1-7中任意一项所述的用途，其中将所述的化合物或其药学上可接受的盐和利托那韦或其药学上可接受的盐口服给药。

9.权利要求8所述的用途，其中所述的口服给药为每天一次。

10.权利要求1-9中任意一项所述的用途，其中所述的患者还接受一种或多种药物，其选自司他夫定、恩曲他滨、替诺福韦、恩曲他滨、阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定、去羟肌苷、扎昔他滨、叠氮膦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦定、替拉那韦、沙奎那韦、茚地那韦、阿扎那韦、奈芬那韦、氨普那韦、samprenavir、呋山那韦、洛匹那韦、利托那韦、恩夫韦地、福齐夫定替酯、阿洛夫定、右艾夫西他滨、阿立他滨、氨多索韦、艾夫西他滨(ACH126443)、拉西韦(外消旋FTC，PSI-5004)、MIV-210、KP-1461、磷夫定酯(HDP 99.0003)、AVX756、二氧戊环胸腺嘧啶(DOT)、TMC-254072、INK-20、4′-Ed4T、TMC-125(依曲韦林)、卡普韦林、TMC-278(利匹韦林)、GW-695634、胡桐素A、BILR 355 BS和VRX 840773，及其药学上可接受的盐。

11.化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备用于增加该化合物的生物利用度的药剂中的用途，它包括对患者给予与食物一起给予的治疗上有效量的该化合物或其药学上可接受的盐。

12.化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备用于增加该化合物在患者中吸收的药剂中的用途，它包括对患者给予与食物一起给予的治疗上有效量的该化合物或其药学上可接受的盐。

13.权利要求11或12所述的用途，其中所述的给药导致所述化合物的最大血浆浓度大于在该化合物或其药学上可接受的盐不与食物一起给予的情况下的最大血浆浓度。

14.权利要求11或12所述的用途，其中所述的给药导致该化合物从0时到无穷大之间的血浆浓度时间曲线下的面积(AUC_0-∝)大于在该化合物或其药学上可接受的盐不与食物一起给予的情况下从0时到无穷大之间的血浆浓度时间曲线下的面积(AUC_0-∝)。

15.化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备用于抑制患者中逆转录病毒整合酶活性的药剂中的用途，它包括对该患者给予与食物一起给予的治疗上有效量的该化合物或其药学上可接受的盐。

16.化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防患者中逆转录病毒感染的药剂中的用途，它包括对该患者给予与食物一起给予的治疗上有效量的该化合物或其药学上可接受的盐。

17.权利要求15或16所述的用途，其中所述的逆转录病毒为人免疫缺陷病毒(HIV)。

18.权利要求11-17中任意一项所述的用途，其中所述的治疗上有效量约为10mg至约2000mg。

19.权利要求11-19中任意一项所述的用途，其中在消耗食物前约1小时至消耗食物后约2小时之间给予所述的化合物或其药学上可接受的盐。

20.权利要求19所述的用途，其中与消耗食物基本上同时给予所述的化合物或其药学上可接受的盐。

21.权利要求19所述的用途，其中在消耗食物后即刻和在消耗食物后直到约1小时给予所述的化合物或其药学上可接受的盐。

22.权利要求11-21中任意一项所述的用途，其中以药物组合物的形式给予所述的化合物或其药学上可接受的盐。

23.权利要求22所述的用途，其中所述的药物组合物为片剂的单位剂型。

24.权利要求11-23中任意一项所述的用途，其中口服给予所述的化合物或其药学上可接受的盐。

25.药剂盒，它包括：(1)包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物；(2)开处方的信息；和(3)容器；其中开处方的信息包括有关与食物一起给予6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的建议。

26.权利要求25所述的药剂盒，其中开处方的信息包括在将6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸与食物一起给予时的生物利用度比不与食物一起给予时的生物利用度提高的描述。

27.权利要求25所述的药剂盒，其中开处方的信息包括有关在消耗食物前约1小时至消耗食物后约2小时之间给予6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的建议。

28.权利要求25所述的药剂盒，其中开处方的信息包括有关与消耗食物基本上同时给予6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的建议。

29.权利要求25所述的药剂盒，其中开处方的信息包括有关在消耗食物后即刻和在消耗食物后直到约1小时给予6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐的建议。

30.权利要求25-29中任意一项所述的药剂盒，其中所述的药物组合物为片剂的单位剂型。

31.权利要求1-10中任意一项所述的用途，其中所述的药剂用于与食物一起对患者给药。

32.权利要求1-10中任意一项所述的用途，其中将所述的药剂配制成单位剂型片剂。

33.权利要求25-29中任意一项所述的药剂盒，它进一步包括利托那韦或其药学上可接受的盐。

34.化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂用于在将该药剂与和利托那韦或其药学上可接受的盐一起给予的食物一起给药时提高化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸在患者中的生物利用度。

35.化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂用于在将该药剂与和利托那韦或其药学上可接受的盐一起给予的食物一起给药时增加化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸在患者中的吸收。

36.化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂用于在将该药剂与和利托那韦或其药学上可接受的盐一起给予的食物一起给药时抑制患者中逆转录病毒整合酶的活性。

37.化合物6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，该药剂用于在将该药剂与和利托那韦或其药学上可接受的盐一起给予的食物一起给药时治疗或预防患者中的逆转录病毒感染。

38.药物组合物，它包含用于改善HIV整合酶抑制剂在患者中的药物动力学的利托那韦或其药学上可接受的盐。

39.权利要求38所述的药物组合物，其与食物一起给予。

40.药物组合物，它包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该药物组合物与食物一起给予用于提高所述化合物的生物利用度。

41.药物组合物，它包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该药物组合物与食物一起给予用于提高所述化合物在患者中的吸收。

42.药物组合物，它包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该药物组合物与食物一起给予用于抑制患者中逆转录病毒整合酶的活性。

43.药物组合物，它包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该药物组合物与食物一起给予用于治疗或预防患者中的逆转录病毒感染。

44.权利要求40-43中任意一项所述的药物组合物，其与利托那韦或其药学上可接受的盐一起给予。

45.抗逆转录病毒药剂，它包含用于改善HIV整合酶抑制剂在患者中的药物动力学的利托那韦或其药学上可接受的盐。

46.权利要求45所述的抗逆转录病毒药剂组合物，其与食物一起给予。

47.抗逆转录病毒药剂组合物，它包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该组合物与食物一起给予用于提高所述化合物的生物利用度。

48.抗逆转录病毒药剂，它包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该药剂与食物一起给予用于增加所述化合物在患者中的吸收。

49.抗逆转录病毒药剂，它包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该药剂与食物一起给予用于抑制患者中逆转录病毒整合酶的活性。

50.抗逆转录病毒药剂，它包含6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其药学上可接受的盐，该药剂与食物一起给予用于治疗或预防患者中的逆转录病毒感染。

51.权利要求47-50中任意一项所述的抗逆转录病毒药剂组合物，其与利托那韦或其药学上可接受的盐一起给予。

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