CN101326186A - 作为EphB和VEGFR2激酶抑制剂的吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸类化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及游离形式或盐形式的式I的新型吡唑并[1，5－a]吡啶－3－甲酸化合物，其中所有参数的定义如说明书中所述，本发明还涉及其制备、其作为药物的用途以及包含其的药物。

Description

作为EphB和VEGFR2激酶抑制剂的吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸类化合物

本发明涉及吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸类化合物、其用于治疗对蛋白激酶调节有响应的疾病的应用或在制备用于治疗所述疾病的药物制剂中的应用、包含所述化合物和可药用载体的药物制剂，尤其是用于所述疾病的药物制剂、用于治疗动物或人体，尤其是用于治疗所述疾病的所述化合物、治疗动物或人体的方法，其包括给动物或人施用所述化合物、以及制备所述化合物的方法，其中在提及化合物的各种情况中，提及的化合物可以以该化合物本身和/或盐(优选可药用盐)的形式存在。

术语“蛋白激酶”定义了一类具有酶活性的蛋白，其中可分为受体型激酶和非受体型激酶以及酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。就其所处的位置而言，可分为核、细胞质和膜相关激酶。许多膜相关酪氨酸激酶同时也是生长因子的受体。

就其催化活性而言，蛋白激酶(PK)是催化细胞内蛋白特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的磷酸化的酶。这种底物蛋白的翻译后修饰通常以分子开关的形式进行，其代表了一种调节细胞增殖、活化和/或分化的步骤。已经在一些疾病状态中观察到了异常或过度或更一般地为不恰当的PK活性，所述疾病状态包括良性和恶性增殖病症。在许多情况中，可通过利用PK抑制剂来对疾病进行体内和体外治疗。

过去数年来，已经了解了Eph受体酪氨酸激酶及其配体——Ephrins的基本作用。已经根据其对受体的亲合力对一些不同的Eph受体进行了编目并将其分组成EphA或EphB亚类。已经鉴定了至少8种是膜蛋白的Ephrins，其为甘油磷脂酰肌醇(GPI)-连接型(ephrinA)或跨膜(ephrinB)型。Eph受体及其配体之间的信号转导似乎局限于细胞-细胞直接接触的部位。接触的结果是诱导了细胞间一些相互的双向事件。认为Ephrins及其受体在某些部位的表达对空间十分受限的细胞位置的组织模式化(patterning)和组构有影响。其中的一些具体影响包括改变细胞迁移、粘附和体节形成。

EphB4(也被称为HTK)及其配体ephrinB2(HTKL)在血管网络的建立和确定中起着重要作用。EphB4在静脉上皮上特异性表达，而在血管形成早期，ephrinB2在动脉内皮细胞上特异性和相反地表达。机能障碍的基因导致了小鼠胚胎的致死性，在ephrinB2或EphB4有缺陷的情况中，胚胎在形成毛细血管连接方面表现出相同的缺陷。在胚胎发生期间，二者都在血细胞生成和血管建立的第一部位上进行表达。已经确定了其对于适当造血、内皮、成血管细胞和原始中胚层发育有重要作用。EphB4缺乏使得胚胎干细胞中胚层分化结果被改变。EphB4在乳房组织中的异位表达使得乳房结构体系混乱、组织功能异常和有恶性化倾向(参见例如N.Munarini等人，J.Cell.Sci.115，25-37(2002))。由这些数据和其它数据，推断在恶性肿瘤形成中可能涉及不恰当的EphB4表达，因此，预期抑制EphB4是对抗恶性肿瘤例如癌症等的一种手段。

在细胞中发现的酪氨酸激酶c-Src的组成型表达的病毒形式c-Src(得自Rous Sarcoma病毒，一种逆转录病毒)是Src蛋白酪氨酸激酶的不恰当表达如何导致基于转化的细胞的恶性肿瘤的一个实例。抑制Src蛋白酪氨酸激酶使得可抑制例如结缔组织肿瘤中的转化的肿瘤细胞的失控生长。因此，预期抑制c-Src或其修饰或突变形式对增殖性疾病的治疗具有有益影响。

已知VEGFR(血管内皮生长因子受体)参与了血管生成初起的控制。因为实体瘤尤其依赖于良好的血液供应，因此，在该类肿瘤的治疗中，正在对抑制VEGFR并由此抑制血管生成进行临床研究，并且表现出了一些有希望的结果。VEGF在白血病和淋巴瘤中也是主要的参与者，其在许多恶性实体瘤中高度表达，与恶性疾病的进程联系紧密。表达VEGFR-2(KDR)的肿瘤的实例有肺癌、乳癌、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤和黑素瘤。除其血管生成活性外，VEGFR的配体——VEGF还可通过对肿瘤细胞的直接促存活(pro-survival)作用促进肿瘤生长。还有许多疾病与失控的血管生成有关，例如下述疾病。

在患有慢性髓细胞性白血病(CML)的患者中观察到abl原癌基因转化成癌基因。染色体易位将染色体22上的bcr基因连接到染色体9的abl基因上，从而产生了费城染色体。所产生的融合蛋白具有与Abl酪氨酸蛋白激酶的羧基末端相连的Bcr蛋白的氨基末端。结果，Abl激酶结构域被不适当的激活，驱动了骨髓中造血细胞克隆的过度增殖。已经表明用活性成分Gleevec^TM或Glivec(Novartis的商标，该融合蛋白的抑制剂)抑制这种酪氨酸激酶是十分有效的CML疗法。因此，可以验证Abl酪氨酸激酶的不充分表达可治疗恶性肿瘤、尤其是白血病的一般观念。

但是，迄今为止，用作蛋白激酶抑制剂的许多化合物缺乏特异性、具有不希望的副作用(该副作用是由于不利的对一种以上类型的蛋白激酶的抑制特性造成的)、由于特异性太高而缺乏效力、仅对某些疾病有效、在给药期间产生耐受性和/或类似的不可取性质。

因此，本发明所要解决的问题是：由于有大量的蛋白激酶抑制剂和多种增殖性疾病及其它与蛋白激酶相关的疾病以及由于对某些疗法形成耐受性，因此一直需要提供可用作蛋白激酶抑制剂并因此可用于治疗这些与蛋白酪氨酸激酶如丝氨酸/苏氨酸和/或优选的PTK(蛋白酪氨酸激酶)相关的疾病的新化合物类型。所需的是药学上有利的抑制蛋白激酶，尤其是PTK的新化合物，其尤其是具有有利的性质如对有限组或甚至单一的蛋白激酶具有高亲合力和/或选择性、在已经对不同类型化合物耐受的情况中有效、对特定组的激酶具有有用的亲合性。即，需要能解决上述问题或其它问题的新的蛋白激酶抑制剂。

已经描述了某些4-取代的亚肼基吡唑并嘧啶类化合物可用作用于治疗糖尿病以及与TIE-2激酶相关的疾病的GSK3激酶抑制剂，见WO04/009602、WO 04/009596或WO 04/009597。另一方面，已经描述了某些作为p38-抑制剂的酰基-或酰基氨基-取代的芳基氨基-吡唑并嘧啶类化合物，参见WO 03/099280。

本发明的一般描述

现已令人吃惊地发现，本发明的吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸化合物可用于抑制许多可能参与由营养因子介导的信号传递和涉及该蛋白激酶活性的疾病表现(例如增殖性(例如肿瘤)生长)的蛋白激酶，尤其是蛋白酪氨酸激酶的典型实例，尤其是选自下面的激酶族：src激酶，尤其是c-src激酶、VEGF-受体激酶(例如KDR和Flt-1)、RET-受体激酶和/或Ephrin受体激酶，例如EphB2激酶、EphB4激酶或相关激酶，此外，还有abl激酶，尤其是v-abl或c-abl激酶、b-raf(V599E)、EGF受体激酶或EGF族的其它激酶，例如HER-1或c-erbB2激酶(HER-2)、Flt-3、Ick、fyn、c-erbB3激酶、c-erbB4激酶；PDGF-受体酪氨酸蛋白激酶族的成员，例如PDGF-受体激酶、CSF-1受体激酶、Kit-受体激酶(c-Kit)、FGF-受体激酶，例如FGF-R1、FGF-R2、FGF-R3、FGF-R4、c-Raf、酪蛋白激酶(CK-1、CK-2、G-CK)、Pak、ALK、ZAP70、Jak1、Jak2、Axl、Cdk1、cdk4、cdk5、Met、FAK、Pyk2、Syk、Tie-2、胰岛素受体激酶(Ins-R)、胰岛素样生长因子的受体激酶(IGF-1激酶)和/或另一些丝氨酸/苏氨酸激酶，例如蛋白激酶C(PK-C)、PK-B、EK-B或cdc激酶，如CDK1、以及这些激酶中任何一种或多种的突变(例如组成活化)形式(例如Bcr-Abl、RET/MEN2A、RET/MEN2B、RET/PTC1-9或b-raf(V599E))。所有这些和其它蛋白激酶都在包括人细胞在内的哺乳动物细胞的生长调节和转化中起一定的作用。尤其是发现对细胞Eph4B激酶非常有效。

由于这些活性，本发明的化合物可用于治疗对蛋白激酶调节有响应的疾病，例如尤其是与该类激酶的活性异常(例如不可调的、失控的或组成性活性)或活性过度有关的疾病，尤其是所提到的那些疾病，并且尤其是所提到的优选的那些疾病。

本发明的详细描述

在第一个实施方案中，本发明涉及游离或盐形式的式(I)的化合物

其中

R1是氢、卤素、氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨磺酰基、N，N-二-C_1-4烷基氨磺酰基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基；

R2和R3彼此独立地是氢、卤素、C_1-4-烷基、三氟甲基、C_1-4-烷氧基或氰基，

X₁、X₂、X₃和X₄是CH或者其中最多两个可以是N；

D是N(R6)(优选的)、O或S，

其中R6是氢、酰基或未被取代或被取代的烷基，

Y₁是O、S、NH、CH₂、N＝CH、CH＝N或CH＝CH；

Y₂是C或者，如果Ra不存在，则其(也)可以是N；

Ra是

-如果Y₂是N且R1是具有5个或更多碳原子的未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基的话，其不存在，或者，

-如果Y₂是C且R1是具有5个或更多碳原子的未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基的话，是氢，

-或者如果Y₂是C且R1是氢、卤素、C_1-4-烷基、氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨磺酰基、N，N-二-C_1-4烷基氨磺酰基、或未被取代的芳基的话，是式IA的部分

其中虚线表示与式I分子的其余部分(用波浪线所示)结合的键，

A是C(＝O)-N(R4)或N(R4)-C(＝O)，

其中R4是氢或未被取代或被取代的烷基，

Z₁是O、S、NH、CH₂、CH＝N、N＝CH或CH＝CH，

Z₂是氮或CH，

Z₃是CH或N，

出现的各R₅彼此独立地是一种取代基，且

n是0、1或2。

在另一个实施方案中，本发明涉及如下的游离形式或盐形式的式I化合物，其中

R1是氢、卤素、氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨磺酰基、N，N-二-C_1-4烷基氨磺酰基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、或未被取代或被取代的杂环基；

R2和R3彼此独立地是氢或C_1-4-烷基，

X₁、X₂、X₃和X₄是CH；

D是N(R6)(优选的)、O或S，

其中R6是氢、酰基或未被取代或被取代的烷基，

Y₁是O、S、NH、CH₂、N＝CH、CH＝N或CH＝CH；

Y₂是C；

Ra是

-如果R1是具有5个或更多碳原子的未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基的话，是氢，

-或者，如果R1是氢、卤素、C_1-4-烷基、氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨磺酰基、N，N-二-C_1-4烷基氨磺酰基、被取代或未被取代的芳基的话，是式IA的部分，

A是C(＝O)-N(R4)或N(R4)-C(＝O)，

其中R4是氢或未被取代或被取代的烷基，

Z₁是O、S、NH、CH₂、CH＝N、N＝CH或CH＝CH，

Z₂是氮或CH，

Z₃是CH或N，

出现的各R₅彼此独立地是一种取代基，且

n是0、1或2。

在另一个实施方案中，本发明涉及如下的游离形式或盐形式的式I化合物，其中

R1是氢、N，N-二-C_1-4烷基氨磺酰基、未被取代或被取代的芳基；

R2和R3彼此独立地是氢或C_1-4-烷基，

X₁、X₂、X₃和X₄是CH或者其中最多两个可以是N；

D是N(R6)(优选的)、O或S，

其中R6是氢、酰基或未被取代或被取代的烷基，

Y₁是O、S、NH、CH₂、N＝CH、CH＝N或CH＝CH；

Y₂是C；

Ra是

-如果R1是具有5个或更多碳原子的未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基的话，是氢，

-或者，如果R1是氢、N，N-二-C_1-4烷基氨磺酰基、或未被取代或被取代的芳基的话，是式IA的部分，

A是C(＝O)-N(R4)或N(R4)-C(＝O)，

其中R4是氢或未被取代或被取代的烷基，

Z₁是O、S、NH、CH₂、CH＝N、N＝CH或CH＝CH，

Z₂是氮或CH，

Z₃是CH或N，

出现的各R₅彼此独立地是一种取代基，且

n是0、1或2。

在另一个实施方案中，本发明涉及如下的游离形式或盐形式的式I化合物，其中

R1是氢、N，N-二-C_1-4烷基氨磺酰基、未被取代或被取代的苯基；

R2和R3彼此独立地是氢或C_1-4-烷基，

X₁、X₂、X₃和X₄是CH或者其中最多两个可以是N；

D是N(R6)(优选的)、O或S，

其中R6是氢、酰基或未被取代或被取代的烷基，

Y₁是O、S、NH、CH₂、N＝CH、CH＝N或CH＝CH；

Y₂是C；

Ra是

-如果R1是未被取代或被取代的苯基的话，是氢，

-或者，如果R1是氢、N，N-二-C_1-4烷基氨磺酰基或未被取代的苯基的话，是式IA的部分，

A是C(＝O)-N(R4)或N(R4)-C(＝O)，

其中R4是氢或未被取代或被取代的烷基，

Z₁是O、S、NH、CH₂、CH＝N、N＝CH或CH＝CH，

Z₂是氮或CH，

Z₃是CH或N，

出现的各R₅彼此独立地是一种取代基，且

n是0、1或2。

在另一个实施方案中，本发明涉及如下的游离形式或盐形式的式I化合物，其中

R1是氢、N，N-二-C_1-4烷基氨磺酰基、未被取代或被取代的苯基；

R2和R3彼此独立地是氢或C_1-4-烷基，

X₁、X₂、X₃和X₄是CH；

D是NH，

Y₁是CH＝CH；

Y₂是C；

Ra是

-如果R1是被取代的苯基的话，是氢，

-或者，如果R1是氢、N，N-二-C_1-4烷基氨磺酰基或未被取代的苯基的话，是式IA的部分，

A是C(＝O)-N(R4)或N(R4)-C(＝O)，

其中R4是氢或未被取代或被取代的烷基，

Z₁是O、S、NH、CH₂、CH＝N、N＝CH或CH＝CH，

Z₂是氮或CH，

Z₃是CH或N，

出现的各R₅彼此独立地是一种取代基，且

n是0、1或2。

在另一个实施方案中，本发明涉及如下的游离形式或盐形式的式I化合物，其中

R1是氢、N，N-二-C_1-4烷基氨磺酰基、未被取代或被取代的苯基，

R2和R3彼此独立地是氢或C_1-4-烷基，

X₁、X₂、X₃和X₄是CH；

D是NH，

Y₁是CH＝CH；

Y₂是C；

Ra是

-如果R1是被取代的苯基的话，是氢，

-或者，如果R1是氢、N，N-二-C_1-4烷基氨磺酰基或未被取代的苯基的话，是式IA的部分，

A是C(＝O)-NH或NH-C(＝O)，

Z₁是CH＝CH，

Z₂是CH，

Z₃是CH，

出现的各R₅彼此独立地是一种取代基，且

n是0、1或2。

在另一个实施方案中，本发明涉及如下的游离形式或盐形式的式I化合物，其中

R1是氢或被取代的苯基，

R2和R3彼此独立地是氢或C_1-4-烷基，

X₁、X₂、X₃和X₄是CH；

D是NH，

Y₁是CH＝CH；

Y₂是C；

Ra是

-如果R1是被取代的苯基的话，是氢，

-或者如果R1是氢或未被取代的苯基的话，是式IA的部分，

A是C(＝O)-NH或NH-C(＝O)，

Z₁是CH＝CH，

Z₂是CH，

Z₃是CH，

出现的各R₅彼此独立地是一种取代基，且

n是0、1或2。

本发明涉及式I的化合物或其可药用的盐用于治疗对蛋白激酶调节有响应的疾病的应用，所述疾病尤其是动物或优选人的疾病，尤其是对一种或多种“本发明的一般描述”下所述的蛋白酪氨酸激酶(PTK)的抑制有响应的疾病，所述激酶更尤其是选自下面激酶族的一种或多种PTK：src激酶，尤其是c-src激酶、VEGF-受体激酶(例如KDR和Flt-1)、RET-受体激酶或Ephrin受体激酶，例如EphB2激酶、EphB4激酶或相关激酶、或其突变(例如组成活化或部分或完全失控的)形式。

本发明还涉及式I的化合物或其(优选可药用的)盐在制备用于治疗所述疾病的药物制剂中的应用；包含式I的化合物或其可药用的盐和至少一种可药用载体的药物制剂，尤其是用于治疗所述疾病的药物制剂；用于治疗动物或人体，尤其是用于治疗前面段落所述疾病的式I的化合物或其可药用的盐；治疗动物或人体的方法，其包括给动物或人，尤其是需要该类治疗的动物或人施用治疗所述疾病有效量的式I的化合物或其可药用的盐；以及制备式I的化合物或其(优选可药用的)盐的方法。

在式I中，独立、集合或者以其任何组合或亚组合形式优选下面的含义：

在本文中，除非特别说明，否则上下文中所用的一般术语或符号具有下面的含义：

术语“低级”或“C₁-C₇-”定义了一种具有高至并最多包括7个，尤其是高至并最多包括4个碳原子的部分，所述部分是支链(分支一次或多次)或直链的。低级或C₁-C₇-烷基例如是正-戊基、正-己基或正-庚基或优选的C₁-C₄-烷基，尤其是甲基、乙基、正-丙基、仲-丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基。在低级链烯基或低级炔基的情况中，低级优选地指“C₂-C₇”-，或者更优选地指“C₂-C₄-”。

卤代或卤素优选地是氟、氯、溴或碘，最优选地是氟、氯或溴。

未被取代或被取代的烷基优选地是C₁-C₂₀-烷基，更优选地是低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，其可以是直链的或者可以分支一次或多次(前提是碳原子数允许)并且未被取代或被一个或多个，优选最多三个独立地选自下述的取代基所取代：未被取代或如下所述那样被取代的杂环基，尤其是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、被氨基或N-单-或N，N-二-[低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基]-氨基取代的哌啶-1-基、通过环碳原子结合的未被取代或N-低级烷基取代的哌啶基，如1-异丙基-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、低级烷基哌嗪-1-基，如4-(甲基、乙基或异丙基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基；未被取代或如下面所定义的那样被取代的环烷基、未被取代或如下面所定义的那样被取代的芳基，尤其是苯基或萘基；或低级链烯基、低级炔基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级-烷氧基-低级烷氧基、(低级-烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低级烷氧基，如苄氧基；氨基-低级烷氧基、低级-烷酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、硝基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正-丙氧基羰基、异-丙氧基羰基或叔-丁氧基羰基；苯基-或萘基-低级烷氧基羰基，如苄氧基羰基；低级烷酰基，如乙酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基，如N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基，其中所述取代基选自低级烷基和羟基-低级烷基；脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-低级烷硫基、低级烷基-苯硫基、低级烷基-萘硫基、卤代-低级烷基巯基、低级烷基亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基-苯基亚磺酰基、低级烷基-萘基亚磺酰基、磺基、低级链烷烃磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基磺酰基、低级烷基苯基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基，如三氟甲磺酰基；磺酰氨基、苯磺酰氨基、氨基、N-单-或N，N-二-[低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基]-氨基，如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基-氨基、3-[N-(N，N-二甲基氨基)-丙基氨基、2-[N-(N，N-二甲基氨基)-乙基氨基或N-(N，N-二甲基氨基)-甲基氨基；其中作为取代基或被取代烷基的取代基的一部分的上述各苯基或萘基(也包括位于苯氧基或萘氧基中的苯基或萘基)本身未被取代或被一个或多个，例如最多3个，优选1或2个独立地选自下述的取代基所取代：卤素，尤其是氟、氯、溴或碘、卤代-低级烷基，如三氟甲基、羟基、低级烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基、萘基、苯基-低级烷基和/或萘基-低级烷基)-氨基、硝基、羧基、低级-烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基。式I中的R1尤其优选地是低级烷基、氨基-低级烷基，如3-氨基丙基、2-氨基乙基或2-氨基甲基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基-低级烷基，如3-(N，N-二甲基氨基)-丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基、2-(N，N-二甲基氨基)-乙基、2-(N，N-二乙基氨基)-乙基、N，N-二甲基氨基甲基或N，N-二乙基氨基甲基、吡咯烷-1-基-低级烷基、哌啶-1-基-低级烷基、1-低级烷基哌啶-4-基-低级烷基、4-[N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基]-哌啶-1-基、哌嗪-1-基-低级烷基，如哌嗪-1-基-甲基、4-低级烷基哌嗪-1-基-低级烷基，如4-(甲基、乙基或异丙基)-哌嗪-1-基-甲基或(吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基)-低级烷基。具有5或更多个碳原子的烷基尤其是C₅-C₂₀-烷基。发现尤其是就与活性酶构象结合而言，当式I中的Ra不存在或者是(如果Y₂是C)氢时R₁优选地是C₅-C₂₀-烷基或被取代的C₁-C₂₀-烷基。或者，发现尤其是就与无活性的酶构象结合而言，当式I中的Y₂是C且Ra是上面所示的式IA部分时，R₁优选地是C₁-C₄-烷基或者尤其是氢。

未被取代或被取代的芳基优选地是具有不超过20个碳原子，尤其是不超过16个碳原子的不饱和碳环系统，其优选地是单-、二-或三环，其未被取代，或者，在被取代的芳基的情况中，其优选地被一个或多个，优选最多三个，例如一个或两个独立地选自下述的取代基所取代：苯基、萘基、苯基-或萘基-低级烷基，如苄基；羟基-低级烷基、如羟基甲基；低级-烷氧基-低级烷基、(低级-烷氧基)-低级烷氧基-低级烷基、低级烷酰基-低级烷基、卤代-低级烷基，如三氟甲基；苯氧基-或萘氧基-低级烷基、苯基-或萘基-低级烷氧基-低级烷基，如苄氧基-低级烷基；低级烷氧基-羰氧基-低级烷基，如叔-丁氧基羰氧基-低级烷基；苯基-或萘基-低级烷氧基羰氧基-低级烷基，如苄氧基羰氧基-低级烷基；氰基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基，如乙酰基；卤素、羟基、低级烷氧基，如甲氧基、低级-烷氧基-低级烷氧基、(低级-烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-低级烷氧基，如苄氧基；氨基-低级烷氧基、低级-烷酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、硝基、氨基、单-、二-或三-取代的(在后一种情况中被季铵化并且荷正电)氨基，其中所述氨基取代基独立地选自低级烷基、低级烷酰基、低级链烷烃磺酰基，如甲磺酰基、苯基、萘基、苯基-低级烷基和萘基-低级烷基；氰基、羧基、低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正-丙氧基羰基、异-丙氧基羰基或叔-丁氧基羰基；苯基-或萘基-低级烷氧基羰基，如苄氧基羰基；苯甲酰基、萘甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基，如N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基，其中所述取代基选自低级烷基和羟基-低级烷基；脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-低级烷硫基、低级烷基-苯硫基、低级烷基-萘硫基、卤代-低级烷基巯基、低级烷基亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基-苯基亚磺酰基、低级烷基-萘基亚磺酰基、磺基、低级链烷烃磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基、苯基-或萘基-低级烷基磺酰基、低级烷基苯基磺酰基、卤代-低级烷基磺酰基，如三氟甲磺酰基；磺酰氨基、苯磺酰氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、被氨基或N-单-或N，N-二-[低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基取代的哌啶-1-基、通过环碳原子结合的未被取代或N-低级烷基取代的哌啶基，如1-异丙基-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、低级烷基哌嗪-1-基，如4-(甲基、乙基或异丙基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基；其中作为取代基或被取代芳基取代基的一部分的上述各苯基或萘基(也包括位于苯氧基或萘氧基中的苯基或萘基)本身未被取代或被一个或多个，例如最多3个，优选1或2个选自下述的取代基所取代：卤素，尤其是氟、氯、溴或碘、卤代-低级烷基，如三氟甲基、羟基、低级烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基、萘基、苯基-低级烷基和/或萘基-低级烷基)氨基、硝基、羧基、低级-烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基。未被取代或被取代的芳基(尤其是就式I中的R1而言)优选地是未被取代或被下述取代基取代的苯基：卤素、更优选低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷酰基氨基、N-低级链烷烃磺酰基氨基，如甲磺酰基氨基、N-单-、N，N-二-或N，N，N-三-(低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基(后者相当于季氨基＝季铵)、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、被氨基或N-单-或N，N-二-[低级烷基、苯基和/或苯基-低级烷基)-氨基取代的哌啶-1-基、通过环碳原子结合的未被取代或N-低级烷基取代的哌啶基，如1-异丙基-哌啶-4-基、哌嗪-1-基、低级烷基哌嗪-1-基，如4-(甲基、乙基或异丙基)-哌嗪-1-基、C_1-7烷氧基-羰基-哌嗪-1-基，例如叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基、环烷氧基-羰基-哌嗪-1-基、芳氧基羰基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基。芳基优选地是苯基。

被取代的芳基，例如被取代的苯基优选地被1或2个下面的取代基所取代：C_1-7-烷氧基，例如C_1-4-烷氧基、吗啉-4-基、N，N-二-C_1-7-烷基氨基，例如N，N-二-C_1-4-烷基氨基、C_1-7烷氧基-羰基-哌嗪-1-基，例如叔-丁氧基羰基-哌嗪-1-基、环烷氧基-羰基-哌嗪-1-基、芳氧基羰基-哌嗪-1-基。

在未被取代或被取代的环烷基中，环烷基优选地是具有3至16个，优选3至9个环碳原子的饱和单-或二环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，并且被一个或多个，优选一至三个独立地选自关于被取代的芳基所述的取代基所取代或者未被取代(是优选的)。

未被取代或被取代的杂环基优选地是不饱和、饱和或部分饱和的杂环基团，并且其是单环或者在本发明的广义上而言，是二环或三环的；具有3至24个环原子，更优选地具有4至16个环原子，最优选地具有4至10个环原子；其中一个或多个，优选一至四个，尤其是一个或两个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替，结合环优选地具有4至12，尤其是5至7个环原子；该杂环基团(杂环基)未被取代或被一个或多个，尤其是1至3个独立地选自上面“被取代的芳基”下所定义的取代基所取代；并且该杂环基尤其是选自环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丙烷基、1，2-氧硫杂环戊基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基(quinoxalyl)、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基和色满基，这些基团各自未被取代或被一至两个选自低级烷基，尤其是甲基或叔-丁基、低级烷氧基，尤其是甲氧基，和卤素，尤其是溴或氯的基团所取代。

X₁、X₂、X₃和X₄优选地都是CH。

酰基优选地是选自通过羰基(-C(＝O)-)或磺酰基(-S(＝O)₂-)基团被连接到式I分子的其余部分上的未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的杂环基或未被取代或被取代的环烷基的有机部分，其各自优选地如上所述，即，其是一种得自有机羧酸或磺酸的部分。优选的是烷酰基，尤其是低级烷酰基，例如乙酰基、丙酰基或丁酰基、苯甲酰基(＝苯基羰基)、萘甲酰基(＝萘基羰基)、苯基-C₁-C₇-烷基羰基、萘基-C₁-C₇-烷基羰基、苯基磺酰基或低级链烷烃磺酰基，其中作为酰基的各低级烷酰基或作为酰基的一部分被提及的各苯基或萘基未被取代或被一个或多个，例如最多3个，优选1或2个独立地选自下述的取代基所取代：卤素，尤其是氟、氯、溴或碘、卤代-低级烷基，如三氟甲基、羟基、低级烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基、苯基、萘基、苯基-低级烷基或萘基-低级烷基)氨基、硝基、羧基、低级-烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基。优选低级烷酰基、苯甲酰基、苯基磺酰基或甲苯磺酰基。

Y₁优选地是N＝CH、CH＝N或最优选地是CH＝CH。

Y₂是C(碳)或者(如果Ra不存在)可以是N，其是指Y₂-Ra可以是C(Ra)或N，Y₂优选地是C。

在上面所示的式IA部分中，“虚线表示与式I分子的其余部分(用波浪线所示)结合的键”是指虚线相当于结合式I的Ra的键。

未被取代或被取代的烷基R4可以是上面所定义的未被取代或被取代的烷基；优选的是低级烷基或苯基-低级烷基。

Z₁优选地是CH＝N或N＝CH或者更优选地是CH＝CH(由此形成一种六元环)。

Z₂和Z₃各自优选地是CH。

取代基R5(如果存在的话，即，如果n是1或2)优选独立地选自上面关于被取代的芳基所述的取代基；尤其是选自低级烷基、卤素、卤代-低级烷基，如三氟甲基低级烷酰基，如乙酰基；羟基、低级烷氧基，如甲氧基、硝基、氨基、单-或二-取代的氨基，其中氨基取代基独立地选自低级烷基和低级烷酰基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基。例如甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)-取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、低级烷硫基、磺基、低级链烷烃磺酰基和磺酰氨基。R5优选地是C_1-7-烷氧基，更优选地是C_1-4-烷氧基。

符号n优选地表示0或1。

盐尤其是式I化合物的可药用盐。在存在成盐基团，如碱性或酸性基团的情况中，可以形成这些盐，其可以以至少部分解离的形式存在(例如在pH为4至10的含水性环境中)，或者尤其是可以以固体形式被分离出来；或者，在存在荷电基团(例如季铵)的情况中，也可以形成这些盐-在后一种情况中，与有机酸或无机酸(如下段中所定义)的阴离子形成酸盐。

该类盐例如可以被形成为酸加成盐形式，优选由具有碱性氮原子的式I化合物与有机酸或无机酸形成的盐，尤其是可药用的盐。适宜的无机酸有例如氢卤酸，如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸有例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，如抗坏血酸。

在存在荷负电基团如羧基或磺基的情况中，还可以是与碱形成的盐，如金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者是与氨或适宜的有机胺如一元叔胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪形成的铵盐。

当在同一分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，式I的化合物还可以形成内盐。

对于分离或纯化而言，还可以使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用而言，仅使用可药用的盐或游离化合物(在适用的情况中被包括在药物制剂中)，并且因此优选这些盐。

由于化合物的游离形式和其盐形式(包括那些可用作中间体，例如用于所述化合物或其盐的纯化或鉴定的中间体的盐)之间的紧密关系，在上下文中，在任何时候涉及“化合物”(也包括起始材料和“中间体”)，尤其是式I的化合物时，在适宜和方便的情况中并且如果没有另外的明确描述，则其应当被理解为还涉及其一种或多种盐或游离化合物与其一种或多种盐的混合物，其各自也包括式I化合物的任何溶剂化物、代谢前体如酯或酰胺，或者任何一种或多种这些物质的盐。还可以获得不同的晶形，并且本发明也包括这些晶形。

在化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等使用复数的情况中，也意味着涉及单数的化合物、盐、药物制剂、疾病等，在使用“一种”的情况中，其指不定冠词或者优选指“一”。

在一些情况中，本发明的化合物可以包含一个或多个位于取代基中的手性中心或者表现出其它不对称性(导致产生对映异构体)或者还可以以一种以上立体异构体的形式存在，例如由于存在一个以上手性中心或一个以上不对称中心或者由于存在使得出现Z/E(或顺式-反式)异构现象(非对映异构体)的环或双键而以一种以上立体异构体的形式存在。本发明包括两种或多种该类异构体的混合物，如对映异构体的混合物，尤其是外消旋物，并且优选纯化的异构体，尤其是纯化的对映异构体或对映异构体富集的混合物。

式I的化合物具有有价值的药理学性质并且可用于治疗对蛋白激酶，尤其是蛋白酪氨酸激酶(尤其是一种或多种上面“本发明的一般描述”下所定义的一种或多种蛋白激酶，最尤其是c-src激酶、VEGF-受体激酶(例如KDR和Flt-1)、RET-受体激酶和/或Ephrin受体激酶，例如EphB2激酶，EphB4激酶或相关激酶激酶)的调节有响应的疾病，其中调节优选地是指抑制并且响应是指疾病的进程和/或其症状被减缓、终止或甚至反转并且包括完全或至少暂时治愈。术语“治疗”尤其是包括预防(包括预防性治疗)，例如在观察到了显示其易于或可能易于形成疾病的突变或变化的患者中，或者优选地指所述疾病的治疗性处理(非限制性地包括治标、治愈、缓解症状、减少症状、抑制疾病或症状、延迟进程、激酶调节和/或激酶抑制)，所述疾病尤其是任何一种或多种下面所述的疾病。

本文中所用的术语“治愈”优选地是指在治疗涉及受体酪氨酸激酶(尤其是失调的)活性的正在发生的事件中的功效。术语“预防”优选地是指预防涉及受体酪氨酸激酶活性失调的疾病的发作或复发。

本文中所用的术语“进程的延迟”尤其是指给处于所治疗疾病前期或早期的患者施用所述活性化合物，其中所述患者例如被诊断为处于相应疾病的前期形式或者所述患者处于一种情况中，例如在进行医学治疗的过程中或者处于由意外事故造成的可能将形成相应疾病的情况中，或者认为例如在不进行治疗的情况下会发生转移。

动物优选地是温血动物，更优选地是哺乳动物。人(其通常也落入到通用术语“动物”中)尤其是有患上下文所定义疾病风险的患者或人(例如由于一些突变或其它特性而有患病风险)。

在上下文提及术语“应用”(作为动词或名词)(涉及式I的化合物或其可药用盐的应用)时，在适宜和方便时，如果没有相反说明的的话，(如果在上下文中没有给出不同的表示或教导)则其分别包括任何一种或多种本发明下面的实施方案(如果没有说明的话)：在治疗对蛋白(尤其是酪氨酸)激酶调节(尤其是抑制)有响应的疾病中的应用、用于制备治疗对蛋白激酶调节(尤其是抑制)有响应的疾病的药物组合物的应用、在治疗对蛋白激酶调节(尤其是抑制)有响应的和/或增殖性疾病中使用一种或多种式I化合物的方法、用于治疗所述对蛋白激酶调节(尤其是抑制)有响应的疾病的包含一种或多种式I化合物的药物制剂、和用于治疗所述对蛋白激酶调节(尤其是抑制)有响应的疾病的一种或多种式I的化合物。所治疗的并且因此式I化合物优选“应用”的疾病选自下面所述的对蛋白(尤其是酪氨酸)激酶调节(尤其是抑制)有响应(不仅指“依赖”，也指“支持的”，还包括其中疾病对蛋白激酶的调节(尤其是抑制)有响应的情况(即蛋白激酶的活性支持或甚至造成疾病表现))的疾病，尤其是下述的增殖性疾病。

在提及蛋白激酶的情况中，其是指任何类型的蛋白激酶，尤其是上面“本发明的一般描述”下所定义的这些激酶之一，更尤其是丝氨酸/苏氨酸和/或优选蛋白酪氨酸激酶，最优选一种或多种酪氨酸蛋白激酶，尤其是选自c-src激酶、VEGF-受体激酶(例如KDR和Flt-1)、RET-受体激酶和/或Ephrin受体激酶，例如EphB2激酶、EphB4激酶或相关激酶激酶，包括任何一种或多种这些激酶的一种或多种改变或突变或等位形式(例如使各原癌基因转化成癌基因的这些形式，如组成活化的突变型，例如Bcr-Abl)。尤其是包括异常高表达的、组成活化的或正常但是在患者其它调节机理的给定情况中相对活动过度、和/或突变的形式。

本发明化合物在蛋白激酶调节中的用途(尤其是作为抑制剂的用途)可以用下面的用于上面优选提及的蛋白激酶的试验系统来证明：

在下面的典型实验性测试系统的描述中，下面的缩写具有如下含义：DMSO＝二甲基亚砜；DTT＝二硫苏糖醇；EDTA＝乙二胺四乙酸盐；MOI＝感染复数；PMSF＝对-甲苯磺酰氟；Tris＝三(羟基甲基)氨基甲烷。如果没有另外说明，则“抑制剂”是指所测试的式I化合物。

可以如下那样证明式I化合物作为Ephrin B4受体(EphB4)激酶的抑制剂的功效：

Bac-to-Bac^TM(Invitrogen Life Technologies，Basel，瑞士)GST-融合表达载体的产生：通过PCR，由得自人胎盘或脑的cDNA库分别将EphB-类的完整细胞质(cytoplasmatic)编码区扩增。产生表达人EphB4受体的第566-987位氨基酸区域的重组杆状病毒(SwissProt Database，登记号P54760)。将GST序列克隆到pFastBac1

载体(Invitrogen LifeTechnologies，Basel，瑞士)中并将其PCR扩增。将编码EphB4-受体结构域的cDNA分别在GST序列的3’prime框中克隆到这种修饰的FastBac1载体中以产生pBac-to-Bac^TM供体载体。对得自该转化的单个菌落进行培养，从而获得过夜培养物，用其来进行小规模质粒制备。质粒DNA的限制酶分析表明一些克隆包含预期尺度的插入物。通过自动测序，证实在两股中都插入了大约50bp的侧翼(flanking)载体序列。

病毒的制备：如果没有特别说明，则根据GIBCO的方案制备各激酶的病毒。简单地说，将包含所述激酶结构域的转移载体转染到DH10Bac细胞系(GIBCO)中并将其涂到选择性琼脂板上。不含有插入到病毒基因组(由该细菌所携带)中的融合序列的菌落为蓝色。挑选出单个的白色菌落并用标准质粒纯化操作从细菌中分离出病毒DNA(杆粒)。然后，根据该方案，用Cellfectin试剂将Sf9细胞或Sf21细胞在25cm²的烧瓶中用病毒DNA转染。

GST-标记激酶的纯化：将已离心的细胞溶胞产物负载到一根2mL的谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia)上，用10mL 25mM Tris-HCl，pH 7.5、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaCl洗涤三次。然后，通过应用10次(每次1mL)25mM Tris-HCl，pH 7.5、10mM还原型谷胱甘肽、100mMNaCl、1mM DTT、10％甘油来洗脱GST-标记的蛋白并将其储存在-70℃下。

蛋白激酶试验：通过测量由[γ³³P]ATP混入到作为底物的谷氨酸和酪氨酸聚合物(聚(Glu，Tyr))中的³³P来对存在或不存在抑制剂情况下的蛋白激酶活性进行分析。使该使用纯化GST-EphB(30ng)的激酶试验在环境温度下以30μL的终体积进行15-30分钟，在所述体积中包含20mM Tris-HCl，pH 7.5、10mM MgCl₂、3-50mM MnCl₂、0.01mM Na₃VO₄、1％DMSO、1mM DTT、3μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1(Sigma；St.Louis，Mo.，USA)和2.0-3.0μM ATP(γ-[³³P]-ATP 0.1μCi)。通过加入20μL 125mM EDTA来结束该试验。随后，将40μl反应混合物转移到之前用甲醇浸泡了5分钟的Immobilon-PVDF膜(微孔，Bedford，MA，USA)上，用水清洗，然后用0.5％H₃PO₄浸泡5分钟，将其安放到具有断开的真空源的多头抽真空装置上。在安放好所有的样品后，连接真空并将各孔用200μl 0.5％H₃PO₄进行洗涤。取下这些膜并将其在摇动器上用1.0％H₃PO₄洗涤4次，用乙醇洗涤1次。在将其在环境温度下干燥、安放在Packard TopCount 96-孔框架上、加入10μL/孔的Microscint^TM(Packard)后，对这些膜进行计数。通过对一式两份、4个浓度(通常为0.01、0.1、1和10μM)的各试验化合物的抑制百分比进行线性回归分析来计算IC₅₀值。一个蛋白激酶活性单位被定义为在37℃下，每分钟每mg蛋白从[γ³³P]ATP向底物蛋白转移1nmol ³³P ATP。式I的化合物表现出低至1nM的EphB4抑制，其IC₅₀值优选地为0.001-10μM。

或者，可以如下所述测量EphB4受体的自磷酸化作用：

用一种体外试验，用细胞如转染的A375人黑素瘤细胞(ATCC号：CRL-1619)证实对EphB4受体自磷酸化作用的抑制，所述细胞永久表达人EphB4(SwissProt AccNo P54760)，将其接种到位于6-孔细胞培养板中的完全培养基(含10％肽牛血清＝FCS)中并将其在37℃下在5％CO₂下培养至表现出约90％的融合率。然后，将受试化合物用培养基(不含FCS，含有0.1％牛血清白蛋白)稀释并加入到所述细胞中。(对照包含不含测试化合物的培养基)。通过加入1μg/ml可溶性ephrinB2-Fc(s-ephrinB2-Fc：R&DBiosystems，CatNr 496-EB)和0.1μM原钒酸盐来诱导配体诱导的自磷酸化作用。在将其在37℃下再培养20分钟后，将细胞用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲的盐水)洗涤两次并将其立即以每孔200μl溶解缓冲液的量溶解。然后，将该溶胞产物离心以除去细胞核，用商业蛋白试验(PIERCE)测定上清液中的蛋白浓度。然后，立即使用该溶胞产物或者如果需要的话，将其储存在-20℃下。

进行夹心酶联免疫分析以测量EphB4磷酸化作用：为了捕获磷酸化的EphB4蛋白，以100ng/孔的数量将ephrinB2-Fc(s-ephrinB2-Fc：R&DBiosystems，CatNr 496-EB)固定在MaxiSorb(Nunc)ELISA板上。然后，将该板洗涤并用3％位于具有吐温20(聚氧化乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯，ICI/Uniquema)的磷酸盐缓冲的生理盐水(PBST)中的TopBlock

(Juro，Cat.#TB232010)饱和剩余的游离蛋白结合部位。然后，将细胞溶胞产物(每孔100μg蛋白)在这些板中在室温下培养1小时。在用PBS将这些孔洗涤3次后，加入与碱性磷酸酶结合的抗磷酸酪氨酸抗体(PY20碱性磷酸酶结合的：ZYMED，Cat Nr03-7722)并将其再培养1小时。再次对这些板进行洗涤，然后用10mM D-硝基苯基磷酸酯作为底物证明和定量抗磷酸酪氨酸抗体与被捕获磷酸化受体的结合，并且在0.5小时-1小时后，在405nm下测量其OD。

阳性对照(用钒酸盐和s-ephrinB2-Fc刺激)信号和阴性对照(未进行刺激)信号间的差异相当于最大EphB4磷酸化作用(＝100％)。以最大EphB4磷酸化抑制百分比的形式计算受试物质的活性，其中诱导一半最大抑制的物质浓度被定义为IC₅₀(50％抑制的抑制剂量)。可以发现式I化合物的IC₅₀值为0.0005至20μM，优选地为0.0005至10μM。

式I的化合物还可抑制其它酪氨酸蛋白激酶，尤其是例如c-Src激酶，其在动物，尤其是包括人细胞在内的哺乳动物细胞的生长调节和转化中起作用。Andrejauskas-Buchdunger等人，Cancer Res.52，5353-8(1992)描述了一种适用的试验。使用这种试验系统，式I的化合物表现出的抑制c-Src的IC₅₀值为例如0.001至20μM，通常为0.005至10μM。

可如下那样证明本发明化合物作为KDR蛋白-酪氨酸激酶活性抑制剂的活性：用细胞如转染的CHO细胞来证实对VEGF-诱导的受体自磷酸化作用的抑制，所述细胞永久表达人VEGF-R2受体(KDR)，将其接种到位于6-孔细胞培养板中的完全培养基(含10％肽牛血清＝FCS)中并将其在37℃下在5％CO₂下培养至其表现出约80％的融合率。然后，将受试化合物用培养基(不含FCS，含有0.1％牛血清白蛋白)稀释并加入到所述细胞中。对照包含不含测试化合物的培养基。在将其在37℃下培养2小时后，加入重组VEGF；VEGF的终浓度为20ng/ml。在将其在37℃下再培养5分钟后，将细胞用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲的盐水)洗涤两次并将其立即以每孔100μl溶解缓冲液的数量溶解。然后，将该溶胞产物离心以除去细胞核，用商业蛋白试验(BIORAD)测定上清液中的蛋白浓度。然后，立即使用该溶胞产物或者如果需要的话，将其储存在-20℃下。使用这种方案，发现式I的选择性化合物表现出的KDR抑制的IC₅₀值优选地比对c-Abl酪氨酸激酶的IC₅₀值高至少1.5倍，更优选地比对EphB4酪氨酸激酶的IC₅₀值高2倍。发现式I的化合物在这种试验系统中的IC₅₀值通常为0.001至20μM，更优选地为0.005至10μM。

式I的化合物也可以抑制其它蛋白激酶。

可以如下那样证明本发明化合物作为c-Abl蛋白-酪氨酸激酶活性抑制剂的功效：

如Geissler等人在Cancer Res.1992；52：4492-4498中所述的滤器结合试验那样在96-孔板中进行体外酶试验，对Geissler等人所述的试验进行了下面的修改。如Bhat等人在J.Biol.Chem.1997；272：16170-16175中所述的那样克隆c-Abl的His-标记的激酶结构域和将其表达到杆状病毒/Sf9系统中。用一种两步操作在钴金属螯合柱上对37kD的蛋白(c-Abl激酶)进行纯化，然后用阴离子交换柱对其进行纯化，收率为1-2mg/L Sf9细胞(Bhat等人，所引用的参考资料)。在考马斯蓝染色后，SDS-PAGE鉴定该c-Abl激酶的纯度＞90％。该试验包含(30μL的总体积)：c-Abl激酶(50ng)、20mM Tris·HCl，pH 7.5、10mM MgCl₂、10μM Na₃VO₄、1mM DTT和0.06μCi/试验[γ³³P]-ATP(5μM ATP)，使用30μg/mL聚-Ala，Glu，Lys，Tyr-6∶2∶5∶1(Poly-AEKY，Sigma P1152)，存在1％DMSO。通过加入10μL 250mMEDTA来结束反应并将30μL该反应混合物转移到之前用甲醇浸泡了5分钟的Immobilon-PVDF膜(微孔，Bedford，MA，USA)上，用水清洗，然后用0.5％H₃PO₄浸泡5分钟，将其安放在具有断开的真空源的多头抽真空装置上。在安放好所有的样品后，连接真空并将各孔用200μl 0.5％H₃PO₄进行洗涤。取下这些膜并将其在摇动器上用1.0％H₃PO₄洗涤4次，用乙醇洗涤1次。在将其在环境温度下干燥、安放在Packard TopCount 96-孔框架上、加入10μL/孔的Microscint^TM(Packard)后，对这些膜进行计数。使用这种系统，式I化合物对c-Abl抑制表现出例如0.002至100μM的IC₅₀值，其IC₅₀值通常为0.002至5μM。

另外，还可以用式I的化合物抑制b-raf(V599E)。在存在或不存在抑制剂的情况下，通过测量由[γ³³P]ATP混入到(His)-IκB中的³³P来对B-Raf-V599E活性进行分析。将试验化合物溶解于DMSO(10mM)中并将其储存在-20℃下。在DMSO中新制备系列稀释物并用纯水进一步对其进行稀释，从而获得位于3％DMSO中的3倍浓度的试验溶液。该试验的终体积(30μl)包含10μl试验溶液(1％DMSO)、10μl试验混合物(20mMTris-HCl，pH 7.5、3mM MnCl₂、3mM MgCl₂、1nM DTT、3μg/ml(His)-IκB、1％DMSO和3.5μM ATP[γ³³P]-ATP 0.1μCi)和10μl酶稀释物(600ng GST-B-Raf-V599E)。对移液步骤进行编程以在MultiPROBE Iix，MultiPROBE IILx或HamiltonSTAR自动机械上以96-孔形式进行该步骤。该试验是如文献中所述那样来进行的(见C.Garcia-Echeverria等人，Cancer Cel..5，231-9(2004))，通过加入20μl 125mM EDTA来结束试验。如下那样通过滤器结合法来进行磷酸化肽的捕获：将40μl反应混合物转移到预先用甲醇浸泡了5分钟的Immobilon-PVDF膜上，用水清洗，然后将其用0.5％H₃PO₄浸泡5分钟并将其安放在具有断开的真空源的多头抽真空装置上。在安放好所有的样品后，连接真空并将各孔用200μl 0.5％H₃PO₄进行洗涤。取下游离膜并将其在摇动器上用1.0％H₃PO₄洗涤4次，用乙醇洗涤1次。在将其在环境温度下干燥、安放在Packard TopCount96-孔框架上、加入10μL/孔的Microscint^TM后，对这些膜进行计数。最后，将这些板密封并在微量培养板闪烁计数器(TopCount NXT，TopCount NXT HTS)中对其进行计数。在闪板法的情况中，首先在以聚苯乙烯为基础的塑料板上进行激酶反应，然后在60分钟后，通过加入20μl 125mM EDTA来终止反应。为了捕获(60分钟，RT)，将已生物素化的底物转移到涂有镍的闪板上。将试验板用PBS洗涤三次并将其在室温下干燥。其后，将这些板密封并在微量培养板闪烁计数器(TopCount NXT，TopCount NXT HTS)中对其进行计数。通过对四个浓度(通常为0.01、0.1、1和10μM)下一式两份或者以从10μM开始然后1∶3稀释的8个单个点形式的化合物的抑制百分比进行线性回归分析来计算IC₅₀值。式I化合物表现出的b-raf抑制的IC₅₀值为0.05至50μM。

这些结果表明式I的化合物具有有利的亲和性。

还有一些用于证明式I化合物体内抗肿瘤活性的体内试验。例如，为了分析式I的化合物是否能抑制体内血管生成，用小鼠生长因子植入模型对其对血管生成因子如VEGF、bFGF、S-1P、PDGF或IGF-1诱导的血管生成响应的影响进行分析：将多孔的聚四氟乙烯小室(体积为0.5mL)用0.8％w/v包含肝素(20个单位/ml)、包含或不包含生长因子(2μg/ml人VEGF)的琼脂填充，将其皮下植入到C57/C6小鼠的背侧胁腹中。在植入所述小鼠的当天，用测试化合物(例如5、10、25、50或100mg/kg，p.o.，每天一次)或基质对小鼠进行处理并且其后继续处理4天。在处理结束时，将小鼠杀死并取出所述小室。小心取下在该小室周围生长的血管组织并对其进行称重，通过测量该组织的血红蛋白含量来对血含量进行评估(Drabkins法；Sigma，Deisenhofen，德国)。用特异性ELISA测定作为内皮标记物度量的Tie-2蛋白水平以定量血管生成响应。之前已经表明这些生长因子以剂量依赖性的方式诱导了小室周围生长的这种组织(组织学特征为包含成纤维细胞和小血管)的重量、血含量和Tie-2蛋白水平的增加和通过中和抗体(例如特定中和VEGF)可阻断这种响应(见Wood JM等人，Cancer Res.60(8)，2178-2189，(2000)；和Schlaeppi等人，J.Cancer Res.Clin.Oncol.125，336-342，(1999))。用这种模型，式I的化合物在上面给出的浓度下表现出了抑制作用。

在本发明优选的意义上，对蛋白激酶调节有响应的疾病是一种受治疗个体对蛋白(优选酪氨酸)激酶、尤其是上面优选的激酶活性的调节(尤其是抑制)以有益方式发生响应的病症，在所述治疗中可以使用式I的化合物，所述疾病是一种或多种增殖性疾病(一种依赖于蛋白激酶活性(尤其是不适当的活性)的疾病)，包括过度增殖病症，如一种或多种下面的病症：白血病、增生、纤维化(尤其是肺纤维化，但是也可以是其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管中的平滑肌增生，如血管成形术后的狭窄或再狭窄。此外，式I的化合物还可用于治疗血栓形成和/或硬皮病。

优选式I的化合物在治疗(包括预防)增殖性疾病(尤其是对蛋白(优选酪氨酸)激酶、尤其是这里提及的优选的激酶活性的调节(尤其是抑制)有响应的疾病)中的应用，所述疾病选自肿瘤或癌性疾病，尤其是优选地为良性或尤其是恶性肿瘤或癌性疾病，更优选地为实体瘤，例如脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌(尤其是胃的肿瘤)、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(例如小细胞或大细胞肺癌)、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤、或头和颈的肿瘤，例如头和颈的鳞状细胞癌，包括瘤形成，尤其是上皮特征的瘤形成，例如在乳癌的情况中；表皮过度增生(不是癌)，尤其是银屑病；前列腺增生；或白血病。

式I的化合物或其应用使得可造成肿瘤消退和/或预防肿瘤转移瘤的形成和转移瘤(也包括微小转移灶)的生长。

还可以用式I的化合物治疗涉及一些或者尤其是单个的蛋白(优选酪氨酸)激酶，尤其是所提及的优选的蛋白激酶的免疫系统疾病；此外，式I的化合物还可用于治疗其中涉及至少一种蛋白(优选酪氨酸)激酶、尤其是所提及的优选的蛋白酪氨酸激酶进行的信号传递的中枢或外周神经系统疾病。

在慢性髓细胞性白血病(CML)中，造血干细胞(HSC)中交互平衡的染色体易位产生了BCR-ABL融合基因。后者编码致癌的Bcr-Abl融合蛋白。尽管ABL编码严密受控的蛋白酪氨酸激酶(其在细胞增殖、粘附和凋亡的调节中起基本作用)，但是BCR-ABL融合基因编码组成活化的激酶(该激酶转化HSC从而产生一种表现出失控的克隆样增生、向骨髓间质的粘附能力降低和对诱变刺激的凋亡响应降低的表型)，从而使得逐渐蓄积了更多恶性变形。所得粒细胞不能形成成熟的淋巴细胞并且被释放到循环中，从而导致了成熟细胞不足和易感性增加。已经描述了Bcr-Abl(或相当的突变形式)的ATP竞争抑制剂抑制激酶(例如P-3激酶和STAT5)，使其不能活化有丝分裂和抗-细胞凋亡途径，从而导致BCR-ABL表型细胞死亡并因此提供了有效治疗CML的方法。因此，本发明用作Bcr-Abl抑制剂的式I的化合物尤其适用于治疗与其过表达有关的疾病，尤其是白血病，如白血病，例如CML或ALL。

血管生成被看成是生长至最大直径超过约1-2mm的肿瘤的绝对先决条件；生长至这种限度时，必需通过扩散向肿瘤细胞提供氧和营养物。因此，不管其起源以及起因如何，在达到一定的大小后，每一种肿瘤的生长都依赖于血管生成。在血管生成抑制剂的肿瘤治疗活性中起重要作用的机理主要有三种：1)抑制血管，尤其是毛细血管向无血管的休眠肿瘤生长，结果，由于细胞凋亡和增殖间达到平衡，没有肿瘤净生长；2)由于没有血液流入和流出肿瘤，从而阻止了肿瘤细胞的迁移；和3)抑制内皮细胞增殖，从而避免了通常位于血管内层的内皮细胞对周围组织发挥的旁分泌生长刺激作用。

鉴于其具有抑制KDR并且尤其是Ephrin受体激酶以及可能的其它蛋白激酶的能力并因此具有调节血管生成的能力，因此式I的化合物尤其适用于治疗与相应受体(优选酪氨酸)激酶不适当的活性，尤其是过表达有关的疾病或病症。在这些疾病中，尤其重要的是(例如局部缺血性)视网膜病、(例如与年龄有关的)黄斑变性、银屑病、肥胖、成血管细胞瘤、血管瘤、炎性疾病如类风湿性或风湿性炎性疾病，尤其是关节炎如类风湿性关节炎、或其它慢性炎性病症如慢性哮喘、动脉或移植术后动脉粥样硬化、子宫内膜异位，并且尤其是瘤形成疾病，例如所谓的实体瘤(尤其是胃肠道、胰腺、乳房、胃、宫颈、膀胱、肾、前列腺、卵巢、子宫内膜、肺、脑的癌症、黑素瘤、卡波济肉瘤、头和颈的鳞状细胞癌、恶性胸膜间皮瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤)以及液体肿瘤(例如白血病)。

式I的化合物尤其是可用于治疗或预防由持续血管生成触发的疾病，如再狭窄，例如，支架诱导的再狭窄；克罗恩病；何杰金病；眼部疾病，如糖尿病性视网膜病和新生血管性青光眼；肾疾病，如肾小球性肾炎；糖尿病性肾病；炎性肠病；恶性肾硬化；栓塞性微血管病综合征；(例如慢性)移植排斥和肾小球病；纤维变性疾病，如肝硬化；肾小球膜细胞-增殖性疾病；神经组织损伤；和用于抑制气囊导管处理后血管的再闭合、用于血管修复学或在插入用于保持血管开放的机械装置如支架后应用、用作免疫抑制剂、用于帮助无疤痕伤口愈合和用于治疗老年斑和接触性皮炎。

本发明优选地涉及式I的化合物或其可药用的盐在治疗本文所述实体瘤和/或本文所述液体肿瘤例如白血病中的应用。

由于其调节蛋白激酶如Eph受体激酶的性质，式I的化合物还可用于刺激或促进神经再生(神经元再生；神经再生)如轴索再生，或者抑制或逆转神经变性(神经元变性；神经变性)。这些应用代表了本发明的另一些方面。

因此，式I的化合物还可用于治疗对蛋白激酶如Eph受体激酶的调节有响应的情况、疾病或病症，其中，希望刺激或促进神经再生(神经元再生；神经再生)如轴索再生或者抑制或逆转神经变性(神经元变性；神经变性)，例如，其可用于治疗脊髓损伤、低氧情况、外伤性脑损伤、梗死、中风、多发性硬化或其它神经变性情况、疾病或病症。这些应用和治疗方法代表了本发明的另一些方面。

制备方法

式I的化合物是与现有技术中已知的制备其它化合物的方法类似地来进行制备的，对于式I的新型化合物而言，该方法作为类似方法也是新的，其制备方法优选地为

a)将其中R1、X₁、X₂、X₃和X₄如式I的化合物所定义的式(II)的羧酸

或其反应性衍生物与式(III)的化合物进行缩合

其中R2、R3、D、Y₁、Y₂和Ra如式I的化合物所定义，或者

b)对于其中R1是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基的式I化合物的合成而言，将其中R1是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基(优选的)、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基(各自通过C-原子结合)并且A是羟基或低级烷氧基或B(A)₂是9-硼杂二环[3.3.1]壬烷或-B(CHCH₃CH(CH₃)₂)₂的式(IV)的硼酸

R1-B(A)₂(IV)，

与其中R1、R2、R3、X₁、X₂、X₃、X₄、Y₁、Y₂、D和Ra如式I的化合物所定义且Hal是卤素，尤其是氯、碘或优选地是溴、或(全氟化C₁-C₄-烷基)-磺酰氧基的式V的化合物进行反应

并且如果需要的话，将式I的化合物转化成另一种不同的式I化合物、将获得的式I化合物的盐转化成游离化合物或另一种不同的盐、将获得的游离的式I化合物转化成其盐、和/或将获得的式I化合物的异构体混合物分离成单个的异构体。

分别与式X或XIV的羧酸或其反应性衍生物进行的缩合反应a)优选地是用反应性羧酸衍生物(其就这样使用)，例如用对称酸酐或混合酸酐形式的反应性羧酸衍生物、活性酯或酰卤，例如酰基氯进行的，例如在存在叔氮碱例如三低级烷基胺或吡啶的情况下进行，或者其可以在原位进行，例如可在存在原位形成反应性酯的试剂的情况下进行缩合。该反应例如可以通过将所述羧酸和相应的胺溶解于适宜的溶剂，例如卤化烃，如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷或两种或多种该类溶剂的混合物中并加入适宜的碱例如三乙胺、二异丙基乙基胺(DIEA)或N-甲基吗啉来进行，并且如果在原位形成式II的酸的反应性衍生物，则还加入在原位形成式III的羧酸的优选的反应性衍生物的适宜偶合剂，例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)；二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOPCl)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N‘，N‘-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)；O-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)；(苯并三唑-1-氧基)-三吡咯烷-1-基磷鎓-六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑或/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或HOAt(单独或者与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺联用)。对于一些其它可用的偶合剂而言，参见例如Klauser；Bodansky，Synthesis1972，453-463。优选地将该反应混合物在约-20至50℃，尤其是0℃至30℃的温度，例如室温下进行搅拌。

b)的反应是在Suzuki偶合条件或同等条件下进行的，例如在存在钯催化剂，如Pd(PPh₃)₄(其中Ph是苯基)或Pd(dppf)Cl₂(其中dppf是1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)和碱如碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碱金属醇化物如乙醇钠、叔氮碱如三乙胺、或碱金属磷酸盐如磷酸钾的情况下，在存在或不存在适宜溶剂例如醚，如四氢呋喃或1，4-二恶烷、烃，例如甲苯和/或水的情况下，在例如升高的温度，例如30℃至回流温度或更高的温度下在闭合耐压反应容器中进行。

任选的反应和转化

可以将式I的化合物转化成另一种式I的化合物，例如在上述反应a)或b)中之一结束后进行转化。

例如，在其中R1是卤代-芳基如溴-芳基例如溴苯基的式I的化合物中，卤素可以被通过氮原子结合的取代基代替，例如被吗啉-4-基代替，其可通过与相应的伯胺或仲胺如吗啉在存在强碱如碱金属醇化物例如叔-丁醇钾和适宜的偶合催化剂例如氯化2-(二甲基-氨基-)-2-联苯基-钯(II)二降冰片基膦复合体的情况下在适宜的溶剂或溶剂混合物例如醚如四氢呋喃中进行反应来进行，优选地在升高的温度下进行反应，例如在30℃至回流温度下进行反应。

可以给出式I化合物转化的另一个实例，其中在被取代的芳基R1中存在硝基取代基-该硝基取代基可以被还原成相应的氨基取代基，例如用催化氢化进行还原，例如可以在存在阮内镍的情况下在适宜的溶剂或溶剂混合物例如醇，如甲醇或乙醇中进行还原，反应温度例如为0至50℃。

可以通过与相应的卤代烷例如碘代甲烷进行反应来将式I化合物中的氨基取代基(尤其是作为式I中芳基R1的取代基的氨基)转化成单-、二-或三-烷基化的氨基(在后一种情况中为季铵)取代基，该反应优选地在存在叔氮碱如三乙胺的情况下在适宜的溶剂或溶剂混合物例如N，N-二-(低级烷基)-低级烷酰基酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺中进行的，反应温度优选地为20至80℃。

在其中R1是被碘或溴取代并且可能还具有一个或多个其它取代基如三氟的芳基(例如R1是4-碘-3-三氟甲基苯基)的式I化合物中，溴或碘可以被取代或未取代的芳基，如4-氰基苯基替代，其可以通过与相应的取代或未取代的式IV的芳基硼酸在存在催化剂，尤其是PdCl₂(dppf)的情况下进行反应来进行，

Ar-B(OH)₂(IV)，

其中Ar是未被取代或被取代的芳基，在该反应中还优选地存在碱如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，该反应在适宜的溶剂或溶剂混合物，例如甲苯/水中在例如升高的温度例如30℃至(优选的)回流温度下进行。

具有至少一个成盐基团的式I化合物的盐可以以本身已知的方式来进行制备。例如，可以通过用金属化合物如适宜有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物，如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、相应的钙化合物或氨或适宜的有机胺处理具有酸性基团的式I化合物来形成具有酸性基团的式I化合物的盐，优选地使用化学计量量或仅少量过量的成盐试剂。可以用常规方式获得式I化合物的酸加成盐，例如可以通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理式I的化合物来获得。可以形成包含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的式I化合物的内盐，例如可以通过用羧酸将盐如酸加成盐中和至等电点或者通过用离子交换剂处理来形成内盐。

可以用常规方式将式I化合物的盐转化成游离化合物；例如可以通过用适宜酸处理来对金属或铵盐进行转化，和可以通过用适宜碱性试剂进行处理来对酸加成盐进行转化。在这两种情况中，都可以使用适宜的离子交换剂。

可以以本身已知的方式，通过适宜的分离方法将立体异构混合物，例如非对映异构体的混合物分离成其相应的异构体。例如可以通过分级结晶、色谱法、溶剂分配和类似操作将非对映异构体混合物分离成其各非对映异构体。这种分离可以在一种起始化合物或式I化合物本身的水平上进行。可以通过形成非对映体盐例如通过用对映异构体纯的手性酸形成盐、或者通过用使用具有手性配体的色谱底物的色谱法例如HPLC来分离对映异构体。

可以根据标准方法对中间体和终产物进行后处理和/或纯化，例如可以用色谱法、分配法、(重)结晶等来进行后处理和/或纯化。

起始材料

起始材料在现有技术中是已知的、可商业获得或者可以根据现有技术中已知的方法来进行制备。如果没有特别提及，则可以在适宜的步骤中引入和除去保护基团以避免官能团在相应反应步骤中发生不希望的反应，在上下文中描述了引入和除去保护基团的方法，例如可参见“一般反应条件”下所述的参考文献。本领域技术人员将能容易地确定保护基团是否有用或是否需要以及需要哪一种保护基团。

在起始材料中使用R1、R2、R3、X₁、X₂、X₃、X₄、Y₁、Y₂、Ra、D、R6、A、R4、Z₁、Z₂、Z₃、R₅和n的情况中，如果在上下文中没有特别说明，则这些符号优选地具有式I化合物所给出的含义。

起始材料例如可优选地如下那样进行制备：

例如，其中R1是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基(并且通过环碳原子进行结合)的式II的起始材料可以由式VI的化合物(如果需要的话，在羧基上进行保护)来进行制备

其中Hal是卤素，尤其是氯、碘或优选地是溴、或(全氟化C₁-C₄-烷基)-磺酰氧基，将其与上面反应b)下所定义的式IV的化合物在上面反应b)所述的优选反应条件下进行反应，然后除去不再需要或不希望的保护基团。

其中Ra是式I的化合物所定义的式IA的部分并且D是NH的式III的化合物例如可如下那样制备：

其中D是NH、Y₂是C且Ra是上面所定义的式IA部分(其中A是C(＝O)-N(R4))的式III的化合物可优选地通过将式VII的羧酸或其反应性衍生物，

其中Y₂是C，与式VIII的胺缩合来获得

从而获得其中Y₂是C的式IX的化合物

然后，可以获得其中D是NH的式III的化合物，即将如前面那样或者用任何其它方法获得的式IX的化合物还原，例如通过催化氢化对其进行还原，例如在存在阮内镍的情况下在适宜的溶剂或溶剂混合物，例如醇，如甲醇或乙醇中在例如0至50℃的情况下对其进行还原，从而获得其中Ra中的A是C(＝O)-N(R4)且R6是氢的式III的相应化合物，其后，如果需要的话，通过用式X的适宜卤化物在常规烷基化条件下进行烷基化来将其转化成未被取代或被取代的烷基R6

R6-Hal(X)，

其中R6是未被取代或被取代的烷基且Hal是卤素，尤其是溴或碘。

或者，其中D是O或S的式III的相应化合物可以通过将与上面式VII相似但是其中不存在硝基而是存在羟基(优选被保护的羟基)或巯基(优选被保护的巯基)的羧酸化合物或其反应性衍生物与如上所述的式VIII的胺缩合并除去保护基团来获得。

其中D是NH、O或S、Y₂是C且Ra是如上面所定义的式IA的部分(其中A是N(R4)-C(＝O))的式III的化合物可以通过将式XI的羧酸或其反应性衍生物

与式XII的氨基化合物缩合来获得，

其中Y₂是C，D^＊是(优选被保护的)氨基、(优选被保护的)羟基、(优选被保护的)巯基或硝基，从而获得式XIII的相应化合物，

其中D^＊是(优选被保护的)氨基、(优选地保护的)羟基、(优选地保护的)巯基或硝基且Y₂是C，

然后，可以将其转化成相应的式III的化合物，即，如果D^＊是硝基的话，将硝基还原成氨基，例如通过催化氢化来进行还原，例如在存在阮内镍的情况下在适宜的溶剂或溶剂混合物，例如醇，如甲醇或乙醇中在例如0至50℃的温度下进行还原，从而获得其中在Ra中A是N(R4)-C(＝O)且R6是氢(其后，如果需要的话，可以通过用上面所定义的式X的适宜卤化物进行烷基化来将其转化成未被取代或被取代的烷基R6)的相应的式III化合物，或者，除去保护基团。

式VII或XI的羧酸的反应性衍生物以及缩合的反应条件优选地与上面方法a)下所述反应条件相似。

其它起始材料，以及作为上面中间体的起始材料提及的这些材料在现有技术中是已知的、可商业获得和/或可以根据标准操作来进行制备，例如可以用实施例中所述的方法或与其相似的方法来进行制备。

一般处理条件

下面的叙述通常适用于上下文所述的所有方法，同时优选上下文特定提及的反应条件：

在上下文所提及的任何反应中，在适宜或需要的情况中，即使没有特定提及，也可以用保护基团对不需要参与给定反应的官能团进行保护，并且可以在适宜或所需的阶段将其引入和/或除去。因此，在本说明书中没有特定提及保护和/或去保护的反应中，在需要时也包括使用保护基团的反应。

在本文的范围中，除非特别说明，否则仅不是所需特定式I终产物的组成部分的容易除去的基团被称为“保护基团”。在例如标准参考著作，如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in OrganicChemistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约1973、T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第三版，Wiley，纽约1999、“肽类(The Peptides)”；第3卷(主编：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981、“Methoden derorganischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974、H.-D.Jakubke和H.Jesch-keit，“

，Peptide，Proteine”(氨基酸，肽类，蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982以及Jochen Lehmann，“Chemieder Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中对用保护基团对官能团进行的保护、保护基团本身、以及适用于除去所述保护基的反应进行了描述。保护基团的特性在于其可以容易地被除去(即不会发生不希望的继发反应)，例如可以通过溶剂分解、还原、光解被除去或者可以在生理条件下被除去(例如通过酶裂解被除去)。

所有上述处理步骤都可以在本身已知的反应条件下进行，优选地在上面具体提及的条件下，在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂为惰性并且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂的情况下，在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂例如离子交换剂如阳离子交换剂例如H+型交换剂的情况下进行，根据所说反应和/或反应物的性质，在降低、正常或升高的温度，例如约-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或在回流温度下，在大气压下或在密封容器中，在适宜的情况下在加压下和/或在惰性气氛，例如氩气或氮气气氛下进行。

除非在方法的描述中特别说明，否则可以由其中选择出适用于任何特定反应的这些溶剂的溶剂包括那些具体提及的溶剂或者，例如，水；酯类，如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚类，例如乙醚，或环醚类，例如四氢呋喃或二恶烷；液态芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷、或这些溶剂的混合物，例如水溶液。在后处理，例如通过色谱法或分配进行的后处理中也可以使用该类溶剂混合物。

本发明还涉及其中用在所说方法中的任何阶段以中间体形式获得的化合物作为起始材料并进行其余处理步骤、或者其中在所说反应条件下形成起始材料或者起始材料以其衍生物形式例如被保护形式或者盐形式被使用、或者在所说处理条件下制得用本发明方法获得的化合物并就地对其进行进一步处理的这些形式的方法。在本发明的方法中，优选地使用产生优选式I化合物的这些起始材料。本发明还涉及新中间体和/或起始材料。特别优选与实施例中所述这些反应条件相同或相似的反应条件。

本发明的优选实施方案

在优选的实施方案以及在前面和下面的更一般范围的实施方案中，以及在权利要求书中，可以用上面和下面所提供的更具体的相应定义来代替任何一个或多个或所有的一般性表述，从而获得本发明更优选的实施方案。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及如下游离形式或盐形式的式I化合物，其中

R1是氢、卤素、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基；

R2和R3彼此独立地是氢、卤素、C₁-C₄烷基、三氟甲基、C₁-C₄烷氧基或氰基；

X₁、X₂、X₃和X₄是CH；

D是N(R6)，其中R6是酰基或未被取代或被取代的烷基；

Y₁是HC＝CH；

Y₂是C；

如果R1是具有5个或更多个碳原子的未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基，则Ra是氢；或者，如果R1是氢、卤素或C₁-C₄-烷基，则Ra是前面给出的式IA的部分，其中

虚线表示与式I分子其余部分结合的键，

A是C(＝O)-N(R4)或N(R4)-C(＝O)，其中R4是氢或未被取代或被取代的烷基，

Z₁是CH＝CH，

Z₂是N或CH，

Z₃是CH，

R₅彼此独立地是取代基，且

n是0、1或2。

在另一个实施方案中，本发明涉及如下游离形式或盐形式的式I化合物，其中

R1是氢、卤素或C₁-C₄-烷基；

R2和R3彼此独立地是氢、卤素、C₁-C₄-烷基、三氟甲基、C₁-C₄-烷氧基或氰基，

X₁、X₂、X₃和X₄是CH或者其中最多两个可以是N；

D是N(R6)(优选的)、O或S，

其中R6是氢、酰基或未被取代或被取代的烷基，

Y₁是O、S、NH、CH₂、N＝CH、CH＝N或CH＝CH；

Y₂是C；

Ra是式IA的部分

其中虚线表示与式I分子的其余部分(用波浪线所示)结合的键，

A是C(＝O)-N(R4)或N(R4)-C(＝O)，

其中R4是氢或未被取代或被取代的烷基，

Z₁是O、S、NH、CH₂、CH＝N、N＝CH或CH＝CH，

Z₂是氮或CH，

Z₃是CH或N，

出现的各R₅彼此独立地是一种取代基，且

n是0、1或2。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及如下游离形式或盐形式的式I化合物，其中

R1是具有5个或更多个碳原子的未被取代的烷基或者被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基；

R2和R3彼此独立地是氢、卤素、C₁-C₄-烷基、三氟甲基、C₁-C₄-烷氧基或氰基，

X₁、X₂、X₃和X₄是CH或者其中最多两个可以是N；

D是N(R6)(优选的)、O或S，

其中R6是氢、酰基或未被取代或被取代的烷基，

Y₁是O、S、NH、CH₂、N＝CH、CH＝N或CH＝CH；

Y₂是C或N；

Ra不存在或者，如果Y₂是C的话，Ra是氢。

本发明还涉及药物制剂、化合物在治疗对蛋白激酶调节(尤其是抑制)有响应的疾病中的应用或用于制备治疗对蛋白激酶调节(尤其是抑制)有响应的疾病的药物制剂的应用、一种治疗方法(其包括给需要该类治疗的个体(动物或优选人)以足以治疗对蛋白激酶(尤其是蛋白酪氨酸激酶)的调节(尤其是抑制)有响应的疾病的量施用式I的化合物或其可药用的盐)、以及制备式I的化合物或其盐的方法；在各种情况中，式I的化合物或其(可药用的)盐优选地是具有上下文所述优选特征的化合物。

本发明还优选地涉及权利要求(尤其是独立权利要求)中所给出的实施方案。因此，所有的权利要求在这里都被引入作为参考。

本发明尤其是涉及实施例中所给出的式I的化合物或其可药用的盐、或其根据本发明的应用以及实施例中提及的方法和新起始材料以及中间体。

药物组合物

本发明还涉及包含式I的化合物(优选新化合物)的药物组合物、其在治疗性处理(在本发明的广义上还包括预防性处理)中的应用或治疗依赖于不适当的蛋白(尤其是酪氨酸)激酶活性的疾病或病症、尤其是上面所述的优选病症或疾病的方法、用于所述应用的化合物以及药物制剂及其制备，尤其是用于所述应用的药物制剂。在式I化合物的情况中更一般地使用药物制剂。

本发明药理学可接受的化合物例如可存在于包含有效量作为活性成分的式I的化合物或其可药用盐和一种或多种无机或有机、固体或液体形式的可药用载体(载体物质)的药物组合物中，或者例如可用于制备该类药物组合物。

本发明还涉及适于给药于温血动物，尤其是人(或者得自温血动物，尤其是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)、用来治疗(在本发明的广义的方面还包括预防)对蛋白(尤其是酪氨酸)激酶活性的抑制有响应的疾病的药物组合物，其包含一定量式I的化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体，其中，所说化合物的量优选对于所说抑制而言是有效的。

本发明的药物组合物是用于肠内如鼻、直肠或口服、或胃肠外如肌内或静脉内给药于温血动物(尤其是人)的药物组合物，其仅包含有效剂量所说的药理学活性成分或者还包含足够量的可药用的载体。所说活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体情况、个体的药动学数据、被治疗的疾病和给药方式。

本发明还涉及一种治疗对依赖于蛋白(尤其是酪氨酸)激酶的不适当的活性的疾病的抑制有响应的疾病的方法；其包括尤其是给由于所述的疾病之一而需要该类治疗的温血动物，例如人施用预防或尤其是治疗有效量的式I化合物或其可药用的盐。

被给药于温血动物，例如体重约70kg的人的式I化合物或其可药用盐的剂量优选地为约3mg至约10g，更优选地为约10mg至约1.5g，最优选地为约100mg至约1000mg/人/天，其优选地被分成1-3个单剂量，所说的单剂量例如大小可以相同。儿童所接受的剂量通常为成人剂量的一半。

所说的药物组合物包含约1％至约95％，优选约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物例如可以为单位剂量形式，例如可以为安瓿剂、小瓶、栓剂、糖锭剂、片剂或胶囊的形式。

本发明的药物组合物可以用本身已知的方式来进行制备，例如可以通过常规的溶解、冷冻干燥、混合、制粒或成型方法来进行制备。

优选使用活性成分的溶液，并且还可以使用其混悬液，并且尤其是等渗的水性溶液或混悬液，在例如仅包含活性成分或者包含活性成分和载体如甘露醇的冷冻干燥组合物的情况中，可以在使用前制备该类溶液或混悬液。所说的药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且可以用本身已知的方式来进行制备，例如可以通过常规溶解或冷冻干燥方法来进行制备。所说的溶液或混悬液可以包含增加粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

位于油中的混悬液包含作为油性组分的常用于注射目的的植物油、合成或半合成油类。可提及的尤其是包含具有8-22个，尤其是12-22个碳原子的作为酸组分的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸的液体脂肪酸酯，如果需要的话，还可加入抗氧剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔-丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子并且是单-或多-羟基例如单-、二-或三-羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但是尤其是二醇和甘油。因此，可提及的脂肪酸酯的实例如下：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、“Miglyol 812”(具有C8至C12的链长度的饱和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德国)，但是尤其是植物油，如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油和花生油。

所说的注射或输液组合物是以常规方式在无菌条件下进行制备的；也同样在无菌条件下将该组合物引入到安瓿或小瓶中并将该容器密封。

用于口服给药的药物组合物可以通过将活性成分与固体载体混合到一起，如果需要的话，将所得的混合物制粒并且如果需要或必需的话，在加入适宜的赋形剂后将该混合物加工成片剂、糖锭剂核或胶囊来获得。还可以将其混入到可以使得活性成分以所确定的量扩散或释放的塑性载体中。

适宜的载体通常有填充剂，如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制剂和/或磷酸钙类，例如磷酸三钙或磷酸氢钙、和粘合剂，如淀粉糊，例如使用玉米、小麦、水稻或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮、和/或如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉类物质、和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，如藻酸钠。赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇。为糖锭剂核提供适宜的、任选为肠溶的包衣，为此，可采用可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓的糖溶液，或者位于适宜有机溶剂中的包衣溶液，或者，为了制备肠溶包衣，可采用适宜纤维素制剂如邻苯二甲酸乙基纤维素或邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素的溶液。胶囊有由明胶制得的干填充的胶囊和由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制得的密封的软胶囊。干填充的胶囊可以包含颗粒形式的活性成分，所说的颗粒形式例如可以具有填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉类物质和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，并且如果需要的话还可以具有稳定剂。在软胶囊的情况中，优选将所说的活性成分溶解或混悬于适宜的油性赋形剂，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中，还可以向其中加入稳定剂和/或抗菌剂。可以向片剂或糖锭剂包衣或胶囊壳中加入染料或颜料，例如为了识别目的或表明活性成分的不同剂量。

还可有利地将式I的化合物与其它生物学活性剂，优选其它抗增殖剂联合使用。所述抗增殖剂非限制性地包括芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活化剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林(gonadorelin)激动剂；抗雄激素药；蛋氨酸氨基肽酶抑制剂；二膦酸盐；生物学响应调节剂；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒末端转移酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；血液学恶性肿瘤治疗中所用的活性剂；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；和替莫唑胺(TEMODAL

)。

这里所用的术语“芳香酶抑制剂”指的是一种抑制雌激素产生，即，分别抑制底物雄甾烯二酮和睾酮向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语非限制性地包括甾族化合物，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并且特别是非甾族化合物，尤其是氨基格鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦例如可以以其市售形式，例如以商标AROMASIN进行市售的形式进行给药。福美坦例如可以以其市售形式，例如以商标LENTARON进行市售的形式进行给药。法倔唑例如可以以其市售形式，例如以商标AFEMA进行市售的形式进行给药。阿那曲唑例如可以以其市售形式，例如以商标ARIMIDEX进行市售的形式进行给药。来曲唑例如可以以其市售形式，例如以商标FEMARA或FEMAR进行市售的形式进行给药。氨基格鲁米特例如可以以其市售形式，例如以商标ORIMETEN进行市售的形式进行给药。包含芳香酶抑制剂类化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性的肿瘤，例如乳房肿瘤。

这里所用的术语“抗雌激素药”指的是在雌激素受体水平下拮抗雌激素作用的化合物。该术语非限制性地包括他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式，例如以商标NOLVADEX进行市售的形式进行给药。盐酸雷洛昔芬例如可以以其市售形式，例如以商标EVISTA进行市售的形式进行给药。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样来进行配制或者其例如可以以其市售形式，例如以商标FASLODEX进行市售的形式进行给药。包含作为抗雌激素药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性的肿瘤，例如乳房肿瘤。

这里所用的术语“抗雄激素药”指的是能抑制雄激素的生物学作用的任何物质并且非限制性地包括比卡鲁胺(CASODEX)，其例如可以如US4,636,505中所公开的那样类进行配制。

这里所用的术语“戈那瑞林激动剂”非限制性地包括阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中进行了公开并且例如可以以其市售形式，例如以商标ZOLADEX进行市售的形式进行给药。阿巴瑞克例如可以如US 5,843,901中所公开的那样来进行配制。

这里所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”非限制性地包括托泊替康、吉马替康、依立替康、喜树碱以及其类似物，9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。依立替康例如可以以其市售形式，例如以商标CAMPTOSAR进行市售的形式进行给药。托泊替康例如可以以其市售形式，例如以商标HYCAMTIN进行市售的形式进行给药。

这里所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”非限制性地包括蒽环类抗生素如阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌类物质米托蒽醌和洛索蒽醌、以及鬼臼毒素木脂素类(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷例如可以以其市售形式，例如以商标ETOPOPHOS进行市售的形式进行给药。替尼泊苷例如可以以其市售形式，例如以商标VM 26-BRISTOL进行市售的形式进行给药。阿霉素例如可以以其市售形式，例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN进行市售的形式进行给药。表柔比星例如可以以其市售形式，例如以商标FARMORUBICIN进行市售的形式进行给药。伊达比星例如可以以其市售形式，例如以商标ZAVEDOS进行市售的形式进行给药。米托蒽醌例如可以以其市售形式，例如以商标NOVANTRON进行市售的形式进行给药。

术语“微管活化剂”指的是微管稳定剂、微管去稳定剂和微管蛋白聚合抑制剂，其非限制性地包括紫杉烷类，例如紫杉醇和多西紫杉醇、长春花属生物碱，例如长春碱，尤其是硫酸长春碱、长春新碱，尤其是硫酸长春新碱，和长春瑞滨、海绵内酯(discodermolides)、秋水仙碱和埃坡霉素以及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇例如可以以其市售形式，例如TAXOL进行市售的形式进行给药。多西紫杉醇例如可以以其市售形式，例如以商标TAXOTERE进行市售的形式进行给药。硫酸长春碱例如可以以其市售形式，例如以商标VINBLASTIN R.P.进行市售的形式进行给药。硫酸长春新碱例如可以以其市售形式，例如以商标FARMISTIN进行市售的形式进行给药。海绵内酯例如可以如US 5,010,099中所公开的那样来获得。还包括在WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。

这里所用的术语“烷化剂”非限制性地包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺例如可以以其市售形式，例如以商标CYCLOSTIN进行市售的形式进行给药。异环磷酰胺例如可以以其市售形式，例如以商标HOLOXAN进行市售的形式进行给药。

术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”指的是抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增殖活性的化合物。其包括在WO 02/22577中所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺以及其可药用的盐。其尤其是还包括辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)。

术语“抗肿瘤抗代谢物”非限制性地包括5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他滨；吉西他滨；DNA脱甲基化剂，如5-氮杂胞啶和地西他滨；甲氨蝶呤；依达曲沙；和叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨例如可以以其市售形式，例如以商标XELODA进行市售的形式进行给药。吉西他滨例如可以以其市售形式，例如以商标GEMZAR进行市售的形式进行给药。还包括单克隆抗体曲妥单抗，其例如可以以其市售形式，例如以商标HERCEPTIN进行市售的形式进行给药。

这里所用的术语“铂化合物”非限制性地包括卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂例如可以以其市售形式，例如以商标CARBOPLAT进行市售的形式进行给药。奥沙利铂例如可以以其市售形式，例如以商标ELOXATIN进行市售的形式进行给药。

这里所用的术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物”非限制性地包括：蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如：

a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668、和GFB-111；

b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物；

c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)活性的化合物，尤其是抑制IGF-1R受体活性的化合物，如在WO 02/092599中所公开的化合物；

d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶族活性的化合物；

e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶族活性的化合物；

f)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；

g)靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶(PDGFR族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；

h)靶向、降低或抑制c-Abl族成员以及其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl族成员以及其基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如imatinib；PD180970；AG957；NSC 680410；或得自ParkeDavis的PD173955；

i)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)成员和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf族、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK族成员、或PI(3)激酶族、或与PI(3)-激酶有关的激酶族、和/或细胞周期蛋白-依赖性激酶族(CDK)成员的活性的化合物并且尤其是在US 5,093,330中所公开的星形孢碱衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；依莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物如在WO 00/09495中所公开的那些化合物；FTIs；PD184352或QAN697(一种P13K抑制剂)；

j)靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶活性的化合物，如甲磺酸伊马替尼(GLIVEC/GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)。酪氨酸磷酸化抑制剂优选地是一种低分子量(Mr＜1500)化合物或其可药用的盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物(bisubstrate)喹啉类化合物，更尤其是任何选自Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；TyrphostinAG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；TyrphostinAG 556、AG957和Adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC 680410，Adaphostin)的化合物；和

k)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子族(均-或杂二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体族活性的化合物、尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶族成员，例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者和EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白或抗体，并且特别是在WO 97/02266中一般和具体公开的化合物、蛋白或单克隆抗体，例如实施例39的化合物，或者是在EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983并且尤其是在WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中所公开的化合物、蛋白或单克隆抗体；例如曲妥单抗(HerpetinR)、西妥昔单抗、Iressa、埃罗替尼(Tarceva^TM)、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，和在WO 03/013541中公开的7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物。

其他抗血管生成的化合物包括其活性具有其他机理例如与蛋白或脂质激酶的抑制无关的机理的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。

靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。

诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酸。

这里所用的术语“环加氧酶抑制剂”非限制性地包括例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯氨基)苯基乙酸、罗美昔布(lumiracoxib)。

术语“mTOR抑制剂”指的是抑制哺乳动物雷帕霉素(mTOR)靶点并具有抗增殖活性的化合物如西罗莫司(Rapamune

)、依维莫司(Certican^TM)、CCI-779和ABT578。

倾向于与本发明化合物联用的免疫调节药包括例如

-mTOR活性的调节剂，例如抑制剂，包括式

的雷帕霉素以及雷帕霉素衍生物，例如包括

40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，如40-O-羟基烷基-雷帕霉素衍生物，如40-O-(2-羟基)-乙基-雷帕霉素(依维莫司)，

32-脱氧-雷帕霉素衍生物和32-羟基-雷帕霉素衍生物，如32-脱氧雷帕霉素，

16-O-取代的雷帕霉素衍生物如16-戊-2-炔氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，

在40位氧基上被酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羟基-2-(羟基-甲基)-2-甲基丙酸]-雷帕霉素(也被称为CCI779)，

在40位上被杂环基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-epi-(四唑基)-雷帕霉素(也被称为ABT578)，

所谓的雷帕霉素类似物(rapalogs)，例如在WO9802441或WO0114387中所公开的物质，例如40-O-二甲基氧膦基-雷帕霉素，包括AP23573，和

以百利莫司(biolimus)(百利莫司A9)的名称公开的化合物，包括40-O-(2-乙氧基)乙基-雷帕霉素，和以TAFA-93的名称公开的化合物，优选40-O-(2-羟基)-乙基-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573，更优选40-O-(2-羟基)-乙基-雷帕霉素(依维莫司)。

雷帕霉素和其它雷帕霉素衍生物可以以适宜剂量进行给药，例如以已知的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物剂量进行给药，例如依维莫司可以以0.1mg至高至15mg，如0.1mg至10mg.例如0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2.5mg、5mg或10mg的剂量进行给药，例如以(可分散)片剂的形式进行给药；例如根据所治疗的疾病，周剂量可包括高至70mg。可以以类似的剂量范围给予其它雷帕霉素衍生物。

这里所用的术语“二膦酸盐”非限制性地包括依替膦酸(etridonic)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标DIDRONEL进行市售的形式进行给药。“氯膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标BONEFOS进行市售的形式进行给药。“替鲁膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标SKELID进行市售的形式进行给药。“帕米膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标AREDIA^TM进行市售的形式进行给药。“阿仑膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标FOSAMAX进行市售的形式进行给药。“伊班膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标BONDRANAT进行市售的形式进行给药。“利塞膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标ACTONEL进行市售的形式进行给药。“唑来膦酸”例如可以以其市售形式，例如以商标ZOMETA进行市售的形式进行给药。

这里所用的术语“类肝素酶抑制剂”指的是靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语非限制性地包括PI-88。

这里所用的术语“生物学响应改性剂”指的是淋巴因子或干扰素类物质，例如干扰素γ。

这里所用的术语“Ras致癌同种型的抑制剂”，例如H-Ras、K-Ras、或N-Ras指的是靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物例如“法尼基转移酶抑制剂”例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。

这里所用的术语“端粒末端转移酶抑制剂”指的是靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物尤其是抑制端粒末端转移酶受体的化合物，例如特莫他汀(telomestatin)。

这里所用的术语“蛋氨酸氨基肽酶抑制剂”指的是靶向、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物例如是bengamide或其衍生物。

这里所用的术语“蛋白酶体抑制剂”指的是靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如PS-341和MLN 341。

这里所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP抑制剂”)非限制性地包括胶原拟肽(peptidomimetic)和非拟肽(nonpeptidomimetic)抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸盐拟肽(peptidomimetic)抑制剂巴马司他以及其可口服利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、FAA211、MMI270B或AAJ996。

这里所用的术语“血液学恶性肿瘤的治疗中所用的活性剂”非限制性地包括FMS-样酪氨酸激酶抑制剂例如靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿糖呋喃基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；以及ALK抑制剂例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。

术语“靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物”尤其是抑制Flt-3的化合物、蛋白或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星形孢碱衍生物、SU11248和MLN518。

这里所用的术语“HSP90抑制剂”非限制性地包括靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体例如17-烯丙基氨基、17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其他与格尔德霉素有关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。

这里所用的术语“抗增殖抗体”非限制性地包括曲妥单抗(Herceptin^TM)、曲妥单抗-DM1、贝伐单抗(Avastin^TM)、利妥昔单抗(Rituxanr

)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体指的是例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整的抗体形成的多特异性抗体、和抗体片段，只要其表现出所需的生物学活性即可。

对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，可以将式I的化合物与标准的白血病疗法联合使用，尤其是与用于治疗AML的治疗联用。式I的化合物特别是可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或用于治疗AML的其它药物如柔红霉素、多柔比星、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、碳铂和PKC412联合给药。

用代码、属名或商品名确定的活性剂的结构可以得自标准纲要“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或数据库，例如Patents International(例如IMS World Publications)。

可以与式I的化合物联用的上述化合物可以如现有技术如上面所列举的文献中所述的那样来进行制备和给药。

还可以有利地将式I的化合物与已知的治疗方法联用，例如可以将式I的化合物与激素的给药或者尤其是辐射联用。

式I的化合物特别是可被用作放射致敏剂，尤其是可用于治疗对放疗的敏感性差的肿瘤。

“联合”指位于一种剂量单位形式中的固定组合，或者用于联合给药的药盒，其中式I的化合物和联合伴侣可以同时被独立地给药或者在尤其是使得所说的组合伴侣表现出合作例如协同作用的时间间隔内分别给药、或者可以使用代表其任何组合的给药方案。

实施例

用下面的实施例来对本发明进行非限制性说明。

温度是以摄氏度为单位进行测量的。除非特别说明，否则该反应是在室温下进行的。

TLC中的R_f值表示各物质移动的距离与洗脱剂前沿移动的距离之间的比例。TLC的R_f值是在5×10cm TLC板(硅胶F₂₅₄，Merck，Darmstadt，德国)上测量的；在实施例中标记的溶剂系统如下：

^＊10％甲醇/90％二氯甲烷(CH₂Cl₂)

^＊＊50％己烷/50％乙酸乙酯

^＊＊＊100％二氯甲烷(CH₂Cl₂)

除非特别说明，否则分析HPLC条件如下：

柱：Column Engineering，Inc.，Matrix，3μm C18 150×4.6mm(Lot#205)

用UV吸收在215和254nm下进行检测。柱温为35℃并且保留时间(t_R)是以分钟为单位给出的。流速：1mL/min。

梯度：水(0.1％TFA)/乙腈(0.1％TFA)＝98/2，1分钟，至100％乙腈(0.1％TFA)，10分钟。在100％下停留2分钟(运行的总时间：13分钟)

缩写：

HPLC   高效液相色谱

Isolute＝International Solvent Technology的Isolute

HM-N

mL     毫升

min    分钟

MS-ES  电喷射质谱

R_f     TLC中的前沿比例

RT     室温

TFA    三氟乙酸

TLC    薄层色谱

t_R     保留时间

UV     紫外线

起始材料：

合成苯胺构建块的一般方法(用N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰 胺举例说明)：

上图左面所示的化合物N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺是通过用阮内镍在甲醇中在室温下对相应的硝基化合物(N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺)进行氢化来获得的。以高收率获得产物。中间体硝基化合物(A)——N-(3-硝基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺是通过将4-甲基-3-硝基-苯基胺(B)和3-三氟甲基-苯甲酰氯(C)在二氯甲烷中在室温下并使用三乙胺进行反应来获得的。以良好的产率获得了中间体(A)。之前在文献和专利(例如CAS No.30069-31-9)中已经描述了类似和不同的苯胺类物质。对于偶合而言，使用相应的酰基氯。

根据相同的操作，用相应的可商业获得的起始材料合成反向3-氨基-苯甲酰胺衍生物——3-氨基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺和3-氨基-N-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。

实施例1：吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)- 苯基]-酰胺

将吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰酰氯(100mg，0.55mmol，Maybridge Lot#291259)和N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(163mg，0.55mmol)溶解于2ml无水二氯甲烷中。加入三乙胺(93μl，0.66mmol)并将该反应混合物在室温下进行搅拌。在形成产物完全后，将该反应混合物用水淬熄并用二氯甲烷对产物进行萃取。减压除去溶剂并将该粗品吸附到Isolute上。将产物用自动的反相柱色谱进行纯化(柱：Interchrom Puriflash15/35U C18，70g Cartouche；溶剂：水+0.1％三氟乙酸和乙腈+0.1％三氟乙酸)并将其在高真空泵下干燥，得到白色固体形式的标题化合物。

HPLC：t_R＝10.24分钟；MS-ES：(M+H)+＝439；TLC^＊：R_f＝0.63

实施例2：吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰 基)-苯基]-酰胺

使用与实施例1中的操作相同的操作，只是用3-氨基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺代替N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺进行反应。用自动的反相柱色谱(柱：Interchrom Puriflash 15/35U C18，70gCartouche；溶剂：水+0.1％三氟乙酸和乙腈+0.1％三氟乙酸)对产物进行分离并将其在高真空泵下干燥。获得白色固体形式的标题化合物。

HPLC：t_R＝10.52分钟；MS-ES：(M+H)+＝439；TLC^＊：R_f＝0.60

实施例3：6-二甲基氨磺酰基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲 基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺

将6-二甲基氨磺酰基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰酰氯(200mg，0.35mmol)和3-氨基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺在2ml无水吡啶中在室温下反应18小时。减压除去溶剂。将产物用自动柱色谱进行分离并将其在高真空泵下干燥，得到白色固体形式的标题化合物。

HPLC：t_R＝10.76分钟；MS-ES+：(M+H)+＝546；TLC^＊＊：R_f＝0.25

起始材料的制备如下：

步骤3.1：6-二甲基氨磺酰基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羰酰氯

将6-二甲基氨磺酰基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(200mg，0.57mmol)溶解于4ml氯仿中并加入草酰氯(97μl，1.14mmol；Fluka)。将该反应回流3小时，然后在减压下除去挥发性物质。将该粗品直接用于下一步。

步骤3.2：6-二甲基氨磺酰基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸

根据文献操作制备标题化合物：Yasumitsu Tamura，Yoshio Sumida，Yasuyoshi Miki and Masazumi Ikeda，J.Chem Soc.Perkin 1，1974，406-409。

步骤3.3：6-二甲基氨磺酰基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯

在室温下，将碳酸钾和丙炔酸乙酯加入到进行着搅拌的1-氨基-3-二甲基氨磺酰基-吡啶鎓均三甲苯磺酸盐在氯仿中的混悬液中。对于更多的细节而言，参见文献：Yasumitsu Tamura，Yoshio Sumida，Yasuyoshi Miki和Masazumi Ikeda，J.Chem Soc.Perkin 1，1974，406-409。

步骤3.4：1-氨基-3-二甲基氨磺酰基-吡啶鎓均三甲苯磺酸盐

标题化合物是用吡啶衍生物和O-均三甲苯磺酰基羟基胺(MSH)的等摩尔混合物根据一般操作来合成的，参见文献Y.Tamura，J.Minamikawa，Y.Miki，S.Matsugashita和M.Ikeda，Tett.Lett.(40)，4133-4135，1972。

实施例4：6-二甲基氨磺酰基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸[5-(4-甲氧基-3-三氟 甲基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺

使用与实施例3所述操作相同的操作，只是用3-氨基-N-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺。将产物用自动柱色谱进行分离并将其在高真空泵下干燥，得到白色固体形式的标题化合物。

HPLC：t_R＝10.26分钟；MS-ES+：(M+H)+＝576；TLC^＊＊：R_f＝0.19。

实施例5：6-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨 基甲酰基)-苯基]-酰胺

使用与实施例3步骤3.4至3.1所述相同的操作，只是在步骤3.4中使用3-苯基吡啶(Fluka)。将产物用自动柱色谱进行分离并将其在高真空泵下干燥，得到白色固体形式的标题化合物。

HPLC：t_R＝11.99分钟；MS-ES+：(M+H)+＝515；TLC^＊＊：R_f＝0.45。

实施例6：6-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰 基氨基)-苯基]-酰胺

使用与实施例3步骤3.4至3.1所述相同的操作，只是在步骤3.4中，用3-苯基吡啶(Fluka)和N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺代替3-氨基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺。将产物用自动柱色谱进行分离并将其在高真空泵下干燥，得到白色固体形式的标题化合物。

HPLC：t_R＝11.48分钟；MS-ES+：(M+H)+＝515；TLC^＊＊：R_f＝0.26。

实施例7：6-(4-甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸邻-甲苯基酰胺

将6-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸邻-甲苯基酰胺(50mg，0.15mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(27.9mg，0.18mmol)、氯-[2′-(二甲基氨基)-2-联苯基]-(二降冰片基膦)-钯(4.6mg，7.6μmol；Fluka，CAS#359803-53-5)和碳酸钾(84mg，0.61mmol)在5ml无水二恶烷中在微波烘箱中加热至130℃达20分钟。将产物用自动柱色谱进行分离并将其在高真空泵下干燥，得到白色固体形式的标题化合物。

HPLC：t_R＝11.20分钟；MS-ES+：(M+H)+＝358；TLC^＊＊：R_f＝0.51。

起始材料的制备如下：

实施例7.1：6-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸邻-甲苯基酰胺

使用与实施例3步骤3.4至3.1所述相同的操作，只是在步骤3.4中，用3-溴吡啶(Fluka)和邻-甲苯基胺(Fluka)代替3-氨基-4-甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺。将产物用自动柱色谱进行分离并将其在高真空泵下干燥，得到白色固体形式的标题化合物。

HPLC：t_R＝10.15分钟；MS-ES+：(M+H)+＝331；TLC^＊＊＊：R_f＝0.32。

实施例8：4-[4-(3-邻-甲苯基氨基甲酰基-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-苯基]-哌 嗪-1-甲酸叔-丁酯

使用与实施例7中所述相同的操作，只是用4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(Maybridge)代替4-甲氧基苯基硼酸。将产物用自动柱色谱进行分离并将其在高真空泵下干燥，得到白色固体形式的标题化合物。

HPLC：t_R＝11.52分钟；MS-ES+：(M+H)+＝512；TLC^＊＊：R_f＝0.46。

实施例9：6-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸邻-甲苯基酰胺

使用与实施例7中所述相同的操作，只是用4-(吗啉-4-基)苯基硼酸(Maybridge)代替4-甲氧基苯基硼酸。将产物用自动柱色谱进行分离并将其在高真空泵下干燥，得到白色固体形式的标题化合物。

HPLC：t_R＝9.92分钟；MS-ES+：(M+H)+＝413；TLC^＊＊：R_f＝0.30。

实施例10：6-(3-甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸邻-甲苯基酰胺

使用与实施例7中所述相同的操作，只是用3-甲氧基苯基硼酸(Aldrich)代替4-甲氧基苯基硼酸。将产物用自动柱色谱进行分离并将其在高真空泵下干燥，得到白色固体形式的标题化合物。

HPLC：t_R＝10.82分钟；MS-ES+：(M+H)+＝358；TLC^＊＊：R_f＝0.65。

实施例11：6-(4-二甲基氨基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸邻-甲苯基酰胺

使用与实施例7中所述相同的操作，只是用4-(二甲基氨基)-苯基硼酸(Aldrich)代替4-甲氧基苯基硼酸。将产物用自动柱色谱进行分离并将其在高真空泵下干燥，得到白色固体形式的标题化合物。

HPLC：t_R＝8.60分钟；MS-ES+：(M+H)+＝371；TLC^＊＊：R_f＝0.57。

实施例12：6-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸邻-甲苯基酰胺

使用与实施例7中所述相同的操作，只是用3，4-二甲氧基苯基硼酸(Frontier)代替4-甲氧基苯基硼酸。将产物用自动柱色谱进行分离并将其在高真空泵下干燥，得到白色固体形式的标题化合物。

HPLC：t_R＝10.22分钟；MS-ES+：(M+H)+＝388；TLC^＊＊：R_f＝0.47。

实施例13：软胶囊

如下那样制备5000粒各自包含0.05g作为活性成分的如前面任意一个实施例中所述的式I化合物之一的软明胶胶囊：

组成

活性成分        250g

Lauroglycol     2升

制备方法：将粉碎了的活性成分混悬于Lauroglykol^＊(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中并将其在湿粉碎器中进行研磨以产生约1至3μm的粒度。然后，用胶囊填充机将0.419g该混合物引入到软明胶胶囊中。

实施例14：包含式I化合物的片剂

按照标准操作，制备具有下面组成的包含100mg作为活性成分的如前面任意一个实施例中所述的式I化合物之一的片剂：

组成

活性成分    100mg

结晶乳糖    240mg

Avicel      80mg

PVPPXL      20mg

Aerosil     2mg

硬脂酸镁    5mg

                  

            447mg

生产：将活性成分与载体材料混合到一起并用压片机(Korsch EKO，压片直径10mm)对其进行压缩。

Avicel

是微晶纤维素(FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL是交联聚乙烯吡咯烷酮(BASF，德国)。Aerosil

是二氧化硅(Degussa，德国)。

实施例15：EphB4激酶活性的抑制

用上面一般描述中所述的试验系统，对实施例1和2的化合物抑制EphB4激酶的能力进行试验。发现其具有上面一般描述中所给出的范围内的IC₅₀值(μmol/l)。

Claims (12)

1.游离或盐形式的式(I)化合物

其中

R1是氢、卤素、氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨磺酰基、N，N-二-C_1-4烷基氨磺酰基、未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基；

R2和R3彼此独立地是氢、卤素、C_1-4-烷基、三氟甲基、C_1-4-烷氧基或氰基，

X₁、X₂、X₃和X₄是CH或者其中最多两个可以是N；

D是N(R6)(优选的)、O或S，

其中R6是氢、酰基或未被取代或被取代的烷基，

Y₁是O、S、NH、CH₂、N＝CH、CH＝N或CH＝CH；

Y₂是C或者，如果Ra不存在，则其(也)可以是N；

Ra是

-如果Y₂是N且R1是具有5个或更多碳原子的未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基的话，其不存在，或者，

-如果Y₂是C且R1是具有5个或更多碳原子的未被取代的烷基、被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基的话，是氢，

-或者如果Y₂是C且R1是氢、卤素、C_1-4-烷基、氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨磺酰基、N，N-二-C_1-4烷基氨磺酰基、或未被取代的芳基的话，是式IA的部分

其中虚线表示与式I分子的其余部分(用波浪线所示)结合的键，

A是C(＝O)-N(R4)或N(R4)-C(＝O)，

其中R4是氢或未被取代或被取代的烷基，

Z₁是O、S、NH、CH₂、CH＝N、N＝CH或CH＝CH，

Z₂是氮或CH，

Z₃是CH或N，

出现的各R₅彼此独立地是一种取代基，且n是0、1或2。

2.权利要求1所述的式I化合物，其中

R1是氢、卤素、未被取代或被一个或多个，优选最多三个独立地选自下述的取代基所取代的C₁-C₂₀-烷基：未被取代或如下面所定义的那样被取代的杂环基、未被取代或如下面所定义的那样被取代的环烷基、未被取代或如下面所定义的那样被取代的芳基，尤其是苯基或萘基；C₂-C₇-链烯基、C₂-C₇炔基、卤素、羟基、C₁-C₇烷氧基、C₁-C₇烷氧基-C₁-C₇烷氧基、(C₁-C₇-烷氧基)-C₁-C₇烷氧基-C₁-C₇烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-C₁-C₇烷氧基；氨基-C₁-C₇烷氧基、C₁-C₇-烷酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、硝基、氰基、羧基、C₁-C₇烷氧基羰基、苯基-或萘基-C₁-C₇烷氧基羰基、C₁-C₇烷酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基，其中所述取代基选自C₁-C₇烷基和羟基-C₁-C₇烷基；脒基、胍基、脲基、巯基、C₁-C₇烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-C₁-C₇烷硫基、C₁-C₇烷基-苯硫基、C₁-C₇烷基-萘硫基、卤代-C₁-C₇烷基巯基、C₁-C₇烷基亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基、苯基-或萘基-C₁-C₇烷基亚磺酰基、C₁-C₇烷基-苯基亚磺酰基、C₁-C₇烷基-萘基亚磺酰基、磺基、C₁-C₇链烷烃磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基、苯基-或萘基-C₁-C₇烷基磺酰基、C₁-C₇烷基苯基磺酰基、卤代-C₁-C₇烷基磺酰基、磺酰氨基、苯磺酰氨基、氨基、N-单-或N，N-二-[C₁-C₇烷基、苯基和/或苯基-C₁-C₇烷基]-氨基；其中作为取代基或被取代烷基的取代基的一部分的上述各苯基或萘基、也包括位于苯氧基或萘氧基中的苯基或萘基本身未被取代或被一个或多个，例如最多3个，优选1或2个独立地选自下述的取代基所取代：卤素、卤代-C₁-C₇烷基、羟基、C₁-C₇烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C₁-C₇烷基、苯基、萘基、苯基-C₁-C₇烷基和/或萘基-C₁-C₇烷基)-氨基、硝基、羧基、C₁-C₇-烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基；

未被取代或被取代的芳基，其是具有不超过20个碳原子，尤其是不超过16个碳原子的不饱和碳环系统，其是单-、二-或三环，其未被取代，或者，在被取代的芳基的情况中，其被一个或多个，优选最多三个，例如一个或两个独立地选自下述的取代基所取代：苯基、萘基、苯基-或萘基-C₁-C₇-烷基、羟基-C₁-C₇-烷基、C₁-C₇-烷氧基-C₁-C₇-烷基、(C₁-C₇-烷氧基)-C₁-C₇-烷氧基-C₁-C₇-烷基、C₁-C₇-烷酰基-C₁-C₇-烷基、卤代-C₁-C₇-烷基，如三氟甲基；苯氧基-或萘氧基-C₁-C₇-烷基、苯基-或萘基-C₁-C₇-烷氧基-C₁-C₇-烷基、C₁-C₇-烷氧基-羰基氧基-C₁-C₇-烷基、苯基-或萘基-C₁-C₇-烷氧基羰基氧基-C₁-C₇-烷基、氰基-C₁-C₇-烷基、C₂-C₇-链烯基、C₂-C₇-炔基、C₁-C₇-烷酰基、卤素、羟基、C₁-C₇-烷氧基、C₁-C₇-烷氧基-C₁-C₇-烷氧基、(C₁-C₇-烷氧基)-C₁-C₇-烷氧基-C₁-C₇-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-C₁-C₇-烷氧基、氨基-C₁-C₇-烷氧基、C₁-C₇-烷酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、硝基、氨基、单-、二-或三-取代的氨基，其中氨基取代基独立地选自C₁-C₇-烷基、C₁-C₇-烷酰基、C₁-C₇-链烷磺酰基、苯基、萘基、苯基-C₁-C₇-烷基和萘基-C₁-C₇-烷基；氰基、羧基、C₁-C₇-烷氧基羰基、苯基-或萘基-C₁-C₇-烷氧基羰基、苯甲酰基、萘甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基，其中所述取代基选自C₁-C₇-烷基和羟基-C₁-C₇-烷基；脒基、胍基、脲基、巯基、C₁-C₇-烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-C₁-C₇-烷硫基、C₁-C₇-烷基-苯硫基、C₁-C₇-烷基-萘硫基、卤代-C₁-C₇-烷基巯基、C₁-C₇-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基-亚磺酰基、苯基-或萘基-C₁-C₇-烷基亚磺酰基、C₁-C₇-烷基-苯基亚磺酰基、C₁-C₇-烷基-萘基亚磺酰基、磺基、C₁-C₇-链烷磺酰基、苯基-或萘基-磺酰基、苯基-或萘基-C₁-C₇-烷基磺酰基、C₁-C₇-烷基苯基磺酰基、卤代-C₁-C₇-烷基磺酰基、磺酰氨基、苯磺酰氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、被氨基或N-单-或N，N-二-[C₁-C₇-烷基、苯基和/或苯基-C₁-C₇-烷基)-氨基取代的哌啶-1-基、通过环碳原子结合的未被取代或N-C₁-C₇-烷基取代的哌啶基、哌嗪-1-基、C₁-C₇-烷基哌嗪-1-基、吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基；其中上述作为取代基或被取代的芳基的取代基的一部分的各苯基或萘基本身未被取代或被一个或多个，例如高至3个，优选1或2个独立地选自下述的取代基所取代：卤素、卤代-C₁-C₇-烷基、羟基、C₁-C₇-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C₁-C₇-烷基、苯基、萘基、苯基-C₁-C₇-烷基和/或萘基-C₁-C₇-烷基)氨基、硝基、羧基、C₁-C₇-烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基；

未被取代或被取代的环烷基，其中环烷基是具有3至16个，更优选3至9个环碳原子的饱和单环或二环烃基并且被一个或多个，优选一至三个独立地选自关于被取代的芳基所述的取代基所取代或者未被取代；

或未被取代或被取代的杂环基，其中的杂环基是不饱和、饱和或部分饱和的杂环基团，并且是单环或二环或三环的环；其具有3至24个，更优选4至16个，最优选4至10个环原子；其中一个或多个，优选一至四个，尤其是一个或两个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替，结合环优选地具有4至12个，尤其是5至7个环原子；该杂环基团未被取代或被一个或多个，尤其是1至3个独立地选自上面“被取代的芳基”下所定义的取代基所取代；并且其中杂环基尤其是选自环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丙烷基、1，2-氧硫杂环戊基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基和色满基，这些基团各自未被取代或被一至三个选自关于取代的芳基所提到的取代基的取代基所取代，优选被一个或两个选自低级烷基，尤其是甲基或叔-丁基、低级烷氧基，尤其是甲氧基和卤素，尤其是溴或氯的基团所取代；

R2和R3彼此独立地是氢、卤素、C₁-C₄-烷基、三氟甲基、C₁-C₄-烷氧基或氰基，

X₁、X₂、X₃和X₄优选地是CH，或者其中最多两个可以是N；

D是N(R6)(优选的)、O或S，

其中R6是氢、C₁-C₇-烷酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、苯基-C₁-C₇-烷酰基、萘基-C₁-C₇-烷酰基、苯基磺酰基或低级链烷烃磺酰基、或未被取代或如上面所定义的那样被取代的烷基；

Y₁是O、S、NH、CH₂、N＝CH、CH＝N或优选地是CH＝CH；

Y₂优选地是C或者，如果Ra不存在，则可以是N；

Ra是

-如果Y₂是N且R1是C₅-C₂₀-烷基、如上面所定义的那样被取代的烷基、未被取代或如上面所定义的那样被取代的芳基、未被取代或如上面所定义的那样被取代的环烷基或未被取代或如上面所定义的那样被取代的杂环基的话，其不存在，或者

-如果Y₂是C，R1是C₅-C₂₀-烷基、如上面所定义的那样被取代的烷基、未被取代或如上面所定义的那样被取代的芳基、未被取代或如上面所定义的那样被取代的环烷基或未被取代或如上面所定义的那样被取代的杂环基的话，是氢，

-或者，如果Y₂是C且R1是氢、卤素或C₁-C₄-烷基，则是式IA的部分

其中虚线表示与式I分子的其余部分结合的键，

A是C(＝O)-N(R4)或N(R4)-C(＝O)，

其中R4是氢或未被取代或被取代的烷基，

Z₁是O、S、NH、CH₂、CH＝N、N＝CH或优选的CH＝CH，

Z₂是氮或优选的CH，

Z₃是CH或N，

出现的各R₅彼此独立地是选自下列的取代基：C₁-C₇-烷基、卤素、卤代-C₁-C₇-烷基、C₁-C₇-烷酰基、羟基、C₁-C₇-烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代的氨基，其中的氨基取代基独立地选自C₁-C₇-烷基和C₁-C₇-烷酰基、氰基、羧基、C₁-C₇-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C₁-C₇-烷基)-取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、低级烷硫基、磺基、C₁-C₇-链烷磺酰基和磺酰氨基；并且n是0、1或2。

3.权利要求1所述的式I化合物，其中

R1是氢、卤素或C₁-C₄-烷基；

R2和R3彼此独立地是氢、C₁-C₄-烷基、卤素或氰基；

X₁、X₂、X₃和X₄各自是CH；

D是N(R6)，其中R6是氢、C₁-C₇-烷酰基、C₁-C₇-烷基或苯基-C₁-C₇-烷基；

Y₁是CH＝CH；

Y₂是C；

Ra是式IA的部分

其中虚线表示与式I分子的其余部分结合的键，

A是C(＝O)-N(R4)或N(R4)-C(＝O)，

其中R4是氢或C₁-C₇-烷基，

Z₁是CH＝CH，

Z₂是N或CH，

Z₃是CH，

出现的各R₅彼此独立地是选自下列的取代基：C₁-C₇-烷基、卤代-C₁-C₇-烷基、C₁-C₇-烷酰基、羟基、C₁-C₇-烷氧基、氨基、单-或二-取代的氨基，其中的氨基取代基独立地选自C₁-C₇-烷基和C₁-C₇-烷酰基、氰基、羧基、C₁-C₇-烷氧基羰基、氨基甲酰基和N-单-或N，N-二-(C₁-C₇-烷基)-取代的氨基甲酰基，并且n是0、1或2。

4.权利要求1所述的式I的化合物，其选自

吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺，

吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，

6-二甲基氨磺酰基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，

6-二甲基氨磺酰基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸[5-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺，

6-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺，

6-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-酰胺，

6-(4-甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸邻-甲苯基酰胺，

4-[4-(3-邻-甲苯基氨基甲酰基-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯，

6-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸邻-甲苯基酰胺，

6-(3-甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸邻-甲苯基酰胺，

6-(4-二甲基氨基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸邻-甲苯基酰胺和

6-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸邻-甲苯基酰胺，

在各种情况中，其可以为游离形式或盐形式。

5.包含权利要求1所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物和可药用载体的药物制剂。

6.用于动物或人体的诊断或治疗性处理的权利要求1所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物。

7.用于治疗对蛋白激酶调节有响应的疾病的权利要求1所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物。

8.权利要求1所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物在治疗对蛋白激酶调节有响应的疾病或制备用于治疗对蛋白激酶调节有响应的疾病的药物制剂中的用途。

9.权利要求8所述的用途，其中所述对蛋白激酶调节有响应的疾病是一种或多种选自对一种或多种蛋白酪氨酸激酶的抑制有响应的疾病，所述蛋白酪氨酸激酶选自c-src激酶、VEGF-受体激酶(例如KDR和Flt-1)、RET-受体激酶和/或Ephrin受体激酶，例如EphB2激酶、EphB4激酶或相关激酶。

10.权利要求8或权利要求9所述的用途，其中所治疗的疾病是一种或多种选自下列的疾病：

增殖性疾病，例如白血病，尤其是慢性髓细胞性白血病(CML)或ALL、增生、纤维化，如肝硬化、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化，尤其是动脉或移植后的动脉粥样硬化、血管中的平滑肌增生，如狭窄或血管成形术后的再狭窄、肿瘤或癌性疾病，尤其是良性或者尤其是恶性肿瘤或癌性疾病，更优选地是实体瘤，例如脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、阴道癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌、结肠直肠腺瘤、黑素瘤、或头和颈的肿瘤，例如头和颈的鳞状细胞癌、肾小球膜细胞-增殖性疾病、恶性胸膜间皮瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瘤形成，尤其是上皮特性的瘤形成，例如在乳房癌的情况中；表皮过度增殖(不是癌)，尤其是银屑病；前列腺增生；卡波济肉瘤、血栓形成、硬皮病；免疫系统疾病；其中涉及至少一种蛋白(优选酪氨酸)激酶，尤其是选自优选提及的蛋白酪氨酸激酶的激酶的信号传递的中枢和外周神经系统疾病、视网膜病，如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼或黄斑变性、肥胖、成血管细胞瘤、血管瘤、糖尿病肾病；恶性肾硬化；炎性疾病，如类风湿性或风湿性炎性疾病，尤其是关节炎，如类风湿性关节炎、其它慢性炎性病症，如慢性哮喘、子宫内膜异位、克罗恩病；何杰金病；肾小球性肾炎；炎性肠病；栓塞性微血管病综合征；移植排斥、肾小球病；神经组织损伤；再狭窄，例如，支架诱导的再狭窄；和其中希望刺激或促进神经再生(神经元再生；神经再生)的对蛋白激酶如Eph受体激酶的调节有响应的情况、疾病或病症，如轴索再生，或其中希望抑制或逆转神经变性(神经元变性；神经变性)的对蛋白激酶如Eph受体激酶的调节有响应的情况、疾病或病症，例如脊髓损伤、低氧情况、外伤性脑损伤、梗死、中风、多发性硬化或其它神经变性情况、疾病或病症。

11.一种治疗对蛋白激酶调节有响应的疾病、尤其是对蛋白激酶抑制有响应的疾病、尤其是一种或多种权利要求10中所述疾病的方法，其包括给需要该类治疗的动物或人施用有效量的权利要求1所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物。

12.一种制备权利要求1所定义的游离形式或盐形式的式I化合物的方法，其包括

a)将其中R1、X₁、X₂、X₃和X₄如式I化合物所定义的式II的羧酸或其反应性衍生物

与其中R2、R3、D、Y₁、Y₂和Ra如式I化合物所定义的式III的化合物缩合

或者

b)对于其中R1是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基的式I化合物的合成而言，将其中R1是未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的芳基(优选的)、未被取代或被取代的环烷基或未被取代或被取代的杂环基(各自通过C-原子结合)并且A是羟基或低级烷氧基或B(A)₂是9-硼杂二环[3.3.1]壬烷或-B(CHCH₃CH(CH₃)₂)₂的式(IV)的硼酸

R1-B(A)₂     (IV)，

与其中R1、R2、R3、X₁、X₂、X₃、X₄、Y₁、Y₂、D和Ra如式I的化合物所定义且Hal是卤素，尤其是氯、碘或优选地是溴、或(全氟化C₁-C₄-烷基)-磺酰氧基的式V的化合物进行反应

并且如果需要的话，将式I的化合物转化成另一种不同的式I化合物、将获得的式I化合物的盐转化成游离化合物或另一种不同的盐、将获得的游离的式I化合物转化成其盐、和/或将获得的式I化合物的异构体混合物分离成单个的异构体。