CN1013113B - 氮-噻吩氯乙酰胺的制法 - Google Patents
氮-噻吩氯乙酰胺的制法Info
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Abstract
本发明介绍式I化合物式中R是C1-4烷氧基-C2-4烷基，其中C1-4烷基与连接R的N原子至少相隔2个C原子，R2和R4分别为CH3或C2H5，R5是H或CH3。还介绍式I化合物的制备及在制取N-(噻吩-3-基)-氯乙酰胺中的应用。
Description
本发明提供新的四氢噻吩-3-亚基亚胺类化合物的制法及其在生产N-噻吩氯乙酰胺中的应用。
具体而言，本发明提出式1所示的新四氢噻吩胺。
式中R是C1-4的烷氧基-C2-4的烷基，其中C1-4烷氧基与连接R的N原子之间至少相隔2个C原子，R2和R4分别为CH3或C2H5，R5是H或CH3。
已发现式Ⅰ化合物易于脱氢，生成式Ⅱ化合物。
式中R、R2、R4和R5定义如上。
式Ⅱ化合物已知为制取式Ⅲ化合物的中间体。
式中R、R2、R4和R5定义亦如上述。
式Ⅲ化合物已知为除草剂。
化合物Ⅱ和Ⅲ在英国专利2114566A号说明书中谈及。该说明书谈及式Ⅲ化合物的几种制法，但该说明书或其它文献所谈及的方法，没有一种能从易于获得的原材料制取式Ⅲ化合物。
本发明披露一种极为方便的制取式Ⅲ化合物的途径。
本发明涉及的一方面是由式Ⅰ化合物脱氢制取式Ⅱ化合物。
上述的脱氢过程可通过催化作用或借助于氧或氧化剂（如硫、硫酰氯和亚硫酰氯）的氧化作用而得以有效地进行。其中又以催化作用或亚硫酰氯的氧化作用效果为好。尤其是发现亚硫酰氯特别适于式Ⅰ化合物的脱氢过程。
式Ⅰ化合物的催化脱氢可使用任何脱氢催化剂。已知适用于本发明脱氢反应的脱氢催化剂的代表是贵金属（如铂或钯），其它金属（如Cr2O3）或它们与其它金属（如CuO）的混合物。催化脱氢可在该类反应已知条件下完成。例如当催化剂为铂时，铂极易于均匀分布于载体（如焦炭）上（如铂/炭比为5%）。脱氢反应适于在加热情况下进行，最好温度高于180℃，如220℃或更高，并处在惰气氛围（如N2气层）中。
式Ⅰ化合物与氧反应（即使在室温以下）生成中间产物，该中间产物遇热分解（通常温度约为100℃或更高），生成式Ⅱ化合物。这种转变可在适当溶剂（如甲苯等芳香族溶剂）中，分解点以上，并在回流条件下，极为方便地一步氧化完成。
在加入氧化剂时，在处于反应条件下不活泼的溶剂中氧化过程易于进行。合适的溶剂的代表是氯代烃（如CH2Cl2）和烃（如甲苯或环己烷）。如果氧化剂是硫，氧化反应宜于在加热条件下进行，如果氧化剂是硫酰氯或亚硫酰氯，反应温度以-30℃～+80℃为好，比如在室温（约20℃～30℃）。
亚硫酰氯在该反应中作氧化剂特别合适，反应可在适度条件下完成，并无不需要的副反应（如氯化、进一步氧化等）。
这样制得的式Ⅱ化合物经N-氯乙酰化转变为式Ⅲ化合物。所述N-氯乙酰化可按已知的由相应的胺制备氯乙酰胺（比如在英国专利2114566A号说明书谈及的反应条件下）的方法完成。
如果式Ⅰ化合物用硫酰氯或亚硫酰氯氧化，就可制得氢氯化物的酸式加合盐形式的式Ⅱ化合物。所述氢氯化物不需先从反应混合物中分离出来，便能与氯乙酰氯反应，在碱不存在时，得出一定数量的式Ⅲ化合物产物。
式Ⅰ化合物易于从相应的式Ⅳ的四氢噻吩-3-酮
（式中R2、R4和R5定义如上述）与式Ⅴ的胺
（其中R的定义同上）反应制得。
这种缩合反应在处于反应条件下性质不活泼的溶剂中（如环己烷或甲苯）易于进行。反应最好加热（比如在回流温度下）完成，反应产物用脱水器或合适的分子筛（5埃）干燥。这可通过采用冷却器（如水冷器）和使冷凝物通过装有分子筛的吸附柱而连续地进行，柱内最好用氮气保护，以排除大气中的氧。
上述的由式Ⅳ化合物经过式Ⅰ和式Ⅱ化合物制取式Ⅲ化合物的整个反应过程可在同一反应器内进行，即可获得相当多的式Ⅰ和式Ⅱ化合物但不必为
下一步反应而将它们从反应器中分离出来。
式Ⅳ化合物是新的，易于由式Ⅵ化合物的环化制得。
式中R2、R4和R5定义同上。
这种环化可在卢兹咖环化或其改进条件下完成。
该环化易在加热下进行：Ba（OH）2、MnCO3、Fe粉、Fe、Co（Ⅱ）或Ni（Ⅱ）的醋酸盐、醋酸酐/LiCl或叔胺如三烷基胺这类缩合剂的存在，可加速环化。用Fe粉或Fe、Co（Ⅱ）或Ni（Ⅱ）的醋酸盐作缩合剂尤其优越。
在此所用的Fe的醋酸盐一词是指包括Fe（Ⅱ）和Fe（Ⅱ）的醋酸盐化合物如Fe（醋酸盐）2和Fe（OH）2-（醋酸盐）。
式Ⅵ化合物也是新的，可用易得的原料通过式Ⅶ化合物
（式中R2定义同上）与式Ⅷ化合物
（式中R4和R5定义同上）的加成反应制得。
式Ⅶ和式Ⅷ化合物的加成可在迈克尔加成反应或其改进条件下进行。这种加成在加热下进行。式Ⅶ化合物使用其盐的形式（羧酸盐），比如象羧酸钠形式这样的碱金属盐形式，但式Ⅶ化合物也用其游离酸形式，这种情况下，加成反应是在叔胺即象三（正丁基）胺这样的三烷基胺或是Fe、Co（Ⅱ）或Ni（Ⅱ）的醋酸盐存在时进行。后一方法的另一种形式，可不用溶剂，反应发展迅速，产量高，可回收不反应的原材料。
式Ⅵ化合物可环化成式Ⅳ化合物而不必分离式Ⅵ化合物。
R2、R4和R5分别为CH3、CH3和H为好。R宜为CH（CH3）CH2OCH3、CH2CH2-O-nC3H7或者是CH2CH2-O-iC3H7，最好是CH（CH）3-CH2-OCH3。
下列例子具体说明本发明内容，用摄氏温度。
例1：N-（1-甲氧丙-2-基）-2，4-二甲基四氢噻吩-3-亚基亚胺
反应容器配有温度计、水冷却器和盛有31克分子筛（5埃）的柱。
反应容器内盛有0.2摩尔2，4-二甲基四氢噻吩-3-酮，0.225摩尔1-甲氧基-2-氨基丙烷和50毫升环己烷的混合物。反应容器配备温度计，水冷却器和盛有31克分子筛（5埃）的方法，是要使沸腾的反应混合物冷凝物连续通过分子筛。该装置用N2保护，以排除大气氧。
反应混合物沸腾9小时。然后将标题所示的化合物在0.5托压力条件下真空蒸馏，沸腾范围为65-80°。
例2：N-（1-甲氧丙-2-基）-2，4-二甲基-3-氨基噻吩）
0.1摩尔亚硫酰氯溶于20毫升甲苯中，在10-20°时，边搅拌、冷却边滴入80毫升0.1摩尔N-（1-甲氧丙-2-基）-2，4-二甲基-四氢噻吩-3-亚基亚胺中。
把反应混合物搅拌一小时，然后用苛性钠浓溶液使其呈碱性。分离出含水相，用水洗涤有机相，干燥，在真空中把甲苯蒸馏掉。在0.2托压力条件下蒸馏残留物，即得标题所示化合物，沸点70-72°。
例3：N-（1-甲氧丙-2-基）-2，4-二甲基氨基噻吩
把0.01摩尔N-（1-甲氧丙-2-基）-2，4-二甲基四氢噻吩-3-亚基亚胺5分钟内滴入0.013摩尔硫磺粉与2毫升沸甲苯组成的溶液中（在回流条件下）。混合物在回流条件下再搅拌5分钟，在0.5托和150-170°条件下，在球管中蒸馏粗制残留物，得透明馏出物为标题所示化合物。
例4：N-（1-甲基丙-2-基）-2，4-二甲基氨基噻吩
把0.1摩尔N-（1-甲氧丙-2-基）-2，4-二甲基四氢噻吩-3-亚基亚胺在氮气氛围下与2克5%铂/焦炭在200℃时加热11小时。滤去催化剂，在0.1托时蒸馏滤液。在沸腾范围68-71°时得标题所示化合物。
例5：N-（2，4-二甲基噻吩-3-基）-N-（1-甲氧丙-2-基）-氯乙酰胺
1）使用盐形式的式Ⅱ化合物
把0.02摩尔亚硫酰氯溶于5毫升甲苯中，在40分钟内滴入溶解在10毫升甲苯的0.02摩尔N-（1-甲氧丙-2-基-）-2，4-二甲基四氢噻吩-3-亚基亚胺中（20°时）。搅拌反应混合物2小时，
得N-（-1-甲氧丙-2-基-）-2，4-二甲基-3-氨基噻吩的氢氯化物。然后加入溶于5毫升甲苯中的0.02摩尔氯乙酰氯。把该混合物在回流条件下加热1小时，HCl逸出。用环己烷/乙酸乙酯（8∶2）在硅胶上进行的柱色谱法得到标题所示化合物，沸点148-150°/0.03托。
2）用碱形式的式Ⅱ化合物
在1500毫升CH2Cl中的315克（1.58摩尔）N-（1-甲基-2-甲氧基-乙基）-2，4-二甲基-3-氨基噻吩和250毫升水中的240克（1.75摩尔）K2CO3的混合物中，在室温下边用力搅拌滴入200克（1.77摩尔）氯乙酰氨。在室温下反应半小时后，分离出有机相，用水（2×200毫升）洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发浓缩。
用己烷/二乙醚（85∶15）在硅胶上进行色谱分离，得标题所示化合物，比移值＝0.3（硅胶∶二乙醚/己烷2∶1）沸点148-150°/0.03托。
例6：2，4-二甲基四氢噻吩-3-酮
2，5-二甲基-3-噻己二酸的环化
1）用Fe粉
用100份2，5-二甲基-3-噻己二酸与7.5份铁粉在180-220°加热。将所得馏出物溶于CH2Cl2，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥。在2托时蒸馏标题化合物，温度为39-40°。
2）用Ba（OH）2
将0.94摩尔2，5-二甲基-3-噻己二酸和10克Ba（OH）2的混合物置于蒸馏瓶中搅拌加热24小时，温度为230-250°。馏出物用二乙醚萃取，在减压条件下，干燥（用MgSO4）和蒸馏醚溶液，2托时沸点39-40°。
3）用醋酸酐
将0.5摩尔2，5-二甲基-3-噻己二酸、300毫升醋酸酐和4克LiCl在120°搅拌6小时。将粗制混合物倒在冰上。加入10立方厘米浓硫酸。然后将混合物搅拌过夜。用浓NaOH溶液使其呈碱性，用冰块冷却，用二乙醚萃取几次。醚相用水洗涤，用MgSO4干燥，用蒸发浓缩。残渣用维格罗分馏柱蒸馏，得标题化合物，20托时沸点81-88°。
例7：2，5-二甲基-3-噻己二酸
在320克（8摩尔）NaOH与1300毫升水的溶液中，在15分钟内，加入424克（4摩尔）硫代乳酸。在放热反应减缓后（35°），加入344克（4摩尔）甲基丙烯酸，然后在80°时搅拌反应混合物18小时。
将混合物冷至50°，倒在3公斤冰和750毫升浓HCl的混合物上，每次用1000毫升CH2Cl2萃取，共萃取4次。CH2Cl2萃取物用Na2SO4干燥，有机相用转动快速蒸发法浓缩，生成标题所示化合物，熔点78-80°，无色晶体。
例8：2，5-二甲基四氢噻吩-3-酮
1）用叔胺
在0.2摩尔硫代乳酸和0.2摩尔甲基丙烯酸的混合物中，滴入0.2摩尔三丁基胺，使反应温度升至60°。令反应混合物在150-160°加热1小时，然后热至210-220°。在这些条件下，蒸馏标题化合物，水和三丁基胺的混合物，温度为150-170°，混合物溶于乙酸乙酯，用水稀释，用10%HCl中和。有机相用2N NaOH萃取，洗涤至中性，干燥并用蒸发浓缩。残渣在15托时蒸馏，生成标题所示化合物，沸腾范围为70-73℃。
2）用醋酸铁（Ⅱ）
将85.9克硫代乳酸、70.0克甲基丙烯酸和0.8克醋酸铁的混合物搅拌并加热1小时至150-160°，再加入0.8克醋酸铁，再加热两小时，温度升至200°-210℃，生成103.9克馏出物。使其溶于200毫升环己烷，用氢氧化钠使其呈碱性，并在分液漏斗中分离。含水相用100毫升环己烷萃取。化合的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，在15托时蒸发，生成标题化合物。
含水层用氢氯酸酸化，用二氯甲烷萃取。萃取物用水洗涤，用MgSO4干燥，在15托时蒸发，生成10.6克甲基丙烯酸和硫代乳酸的混合物。其比例为2∶1。
例9：N-（1-甲氧丙-2-基）-2，4-二甲基-3-氨基噻吩
将2克（0.01摩尔）N-（1-甲氧丙-2-基-2，4-二甲基四氢噻吩-3-亚基亚胺在3克四氯化碳中的溶液在室温和氧气氛下搅拌一小时。消耗O2200毫升，溶液的核磁共振谱在芳族部分无信号。在0.2托和150°-180°大气温度下，在球管中蒸馏该产物，生成标题所示化合物。
Claims (13)
1、制备式Ⅲ化合物的方法
(式中R是C1-4烷氧基-C2-4烷基，其中，C1-4烷氧基与连接R的N原子之间至少相隔2个C原子，R2和R4分别独立地为CH3或C2H5，而R5是H或CH3)。
该方法包括将式Ⅰ化合物脱氢
(式中R、R2、R4和R5的定义与本项权利要求所限定的相同)，以制成以碱或盐形式的式Ⅱ化合物
(式中R、R2、R4和R5的定义与本权利要求所限定的相同)再将如此制得的以碱或盐形式的式Ⅱ化合物进行N-氯乙酰化作用。
2、按照权利要求1的方法，其中式Ⅰ化合物由式Ⅳ的四氢噻吩-3-酮
（式中R2、R4和R5的定义与权利要求1所限定的相同）
与式Ⅴ的胺反应制得
（式中R定义与权利要求1所限定的相同）。
3、按照权利要求1或2的方法，其中式Ⅳ化合物由式Ⅵ化合物环化制得，
式中R2、R4和R5的定义与权利要求1，所限定的相同。
4、按照权利要求3的方法，其中式Ⅵ化合物由式Ⅶ化合物
（式中R2的定义与权利要求1所限定的相同）
与式Ⅶ化合物加成制得
（式中R4和R5的定义与权利要求1所限定的相同）。
5、按照权利要求4的方法，其中式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物的加成，以及式Ⅵ化合物的环化，都在叔胺或Fe、Ni（Ⅱ）或Co（Ⅱ）的醋酸盐存在下进行。
6、按照权利要求5的方法，其中加成和环化反应在Fe、Ni（Ⅱ）或Co（Ⅱ）的醋酸盐存在下进行。
7、按照权利要求6的方法，其中式Ⅰ化合物的脱氢是用O2或氧化剂或在催化下进行的。
8、按照权利要求7的方法，其中脱氢作用是在催化条件下进行的。
9、按照权利要求8的方法，其中脱氢作用是用氧化剂进行的。
10、按照权利要求7的方法，其中所用的氧化剂是从硫、亚硫酰氯和硫酰氯中挑选出的。
11、按照权利要求7的方法，其中所用的氧化剂是亚硫酰氯。
12、按照权利要求1的方法，其中式Ⅱ化合物是以氢氯化合物的形式进行氯乙酰化作用的。
13、按照权利要求1制取N-（2，4-二甲基噻吩-3-基）-N-（1-甲氧丙-2-基）-氯乙酰胺的方法，
其中包括对N-（1-甲氧丙-2-基）-2，4-二甲基四氢噻吩-3-亚基亚胺进行如权利要求1中所限定的氢化作用，以生成N-（1-甲氧丙-2-基）-2，4-二甲氨基噻吩以及使由此所生成的产物进行如权利要求1中所限定的N-氯乙酰化作用。
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