CN101301308A - Dft在制备治疗和预防弥散性血管内凝血药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及DFT(Defibrotide)用于制备治疗和预防弥散性血管内凝血(DIC)药物的用途及按该方法制备的药物组合物。本发明的药物组合物对弥散性血管内凝血有明显的治疗作用。本发明的药物组合物通常以冻干粉针剂、注射液剂或胶囊的形式使用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域。具体而言，本发明涉及DFT(Defibrotide)的新医药用途，即DFT在制备治疗和预防弥散性血管内凝血药物中的应用。
背景技术
DFT(Defibrotide)，是从牛肺、猪小肠等动物脏器中提取的DNA经控制降解制成的单链多聚脱氧核苷酸钠盐(DFT)，平均分子量15-30kDa，平均长度50核苷酸。DFT的作用包括：1、抗血栓作用；2、对血管内皮细胞(EC)的保护作用。其中抗血栓作用与刺激PGI2的产生和释放、诱导血管壁产生和释放t-PA等相关，而DFT抑制白细胞对内皮细胞粘附、防止氧自由基对组织的损伤、能抑制乙酰肝素酶活性等功能则起到保护血管内皮细胞等作用。
弥散性血管内凝血(disseminated or diffuse intravascular coagulation，DIC)是指在某些致病因子作用下凝血因子和血小板被激活，大量可溶性促凝物质入血，从而引起一个以凝血功能失常为主要特征的病理过程(或病理综合征)。在微循环中形成大量微血栓，同时大量消耗凝血因子和血小板，继发性纤维蛋白溶解(纤溶)过程加强，导致出血、休克、器官功能障碍和贫血等临床表现的出现。
感染性疾病、恶性肿瘤、病理产科、手术与创伤、内科及血液系统疾病等均可引起DIC。细菌及内毒素、病毒等均可损伤血管内皮细胞，使内皮下胶原纤维暴露，促使血小板聚集和XII因子激活，继而激活凝血系统。或在严重创伤、烧伤、外科大手术、恶性肿瘤时，损伤和坏死组织可释放组织因子入血，形成凝血酶原酶，进而激活凝血系统，诱发DIC。
DIC预后凶险，死亡率极高。目前，医学上对DIC，尤其是出现出血、休克、器官功能障碍等的DIC，缺少有力的治疗和预防手段。
本发明人经过认真研究和动物试验发现，DFT对DIC有明显的治疗和预防作用。
发明内容
本发明的目的是提供DFT用于治疗和预防弥散性血管内凝血(DIC)的用途。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗和预防DIC的含有DFT的药物组合物。
本发明的药物组合物对DIC有明显的治疗和预防作用。
本发明的DFT一般以药物组合物的形式使用，这种组合物含有治疗有效量的作为活性成分的DFT和可药用辅料，其每计量单位中含有50mg～1000mg的DFT和1mg～100mg的可药用辅料。含有DFT的药物组合物通常以静脉注射途径给药，主要剂型包括冻干粉针剂和注射液剂，也可以通过口服含DFT的胶囊形式给药。
经静脉注射给药的灭菌组合物，一般是固体的灭菌组合物形式，即冻干粉针剂，这些组合物含有的可药物辅料是甘露醇、右旋糖苷、水解明胶、柠檬酸钠、甘氨酸等中的一种或多种，在使用时可以溶解于灭菌或各种其它注射用灭菌介质中。
经静脉注射给药的灭菌组合物也可以是水溶液，即注射液剂，这些组合物含有的可药物辅料是氯化钠、葡萄糖等中的一种或多种。
应用DFT治疗DIC的剂量根据病情的严重程度、治疗时间而定，一般静脉注射给药(静脉推注或滴注)，作为注射制剂，DFT的给药剂量一般在5mg-200mg/公斤体重/天。作为胶囊，每天的摄入量在100mg-20g。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1制备DFT注射液(200mg/3ml)
取DFT40g，加注射用水溶解，调节PH至中性，加注射用水至600毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装200个安瓿瓶中，即得。
实施例2制备DFT冻干制剂
取DFT40g，加注射用水溶解，调节PH至中性，加1.5克甘露醇，1克柠檬酸钠溶解，调节PH至中性，加注射用水至600毫升，无菌过滤，分装200个安瓿瓶中，无菌条件下冷冻干燥，即得。
实施例3DFT对静脉滴注凝血酶诱导急性DIC的家兔治疗实验
凝血酶诱导急性DIC的家兔模型制备方法：体重为2.0～2.5kg的大耳白兔，自耳缘静脉注射乌拉坦(5m1/kg)麻醉后，自股静脉恒速滴注诱导剂凝血酶100U/kg+氨基己酸50mg/kg。
实验动物分组：家兔18只，随机分为三组，每组6只。①低剂量DFT治疗组，在上述操作中，给予诱导剂结束30min后，自耳缘静脉恒速滴注DFT(DFT制剂溶于生理盐水，按照20mg/kg/hr的速度进行静脉输注)；②高剂量DFT治疗组：DFT制剂溶于生理盐水，按照50mg/kg/hr的速度进行静脉输注；③对照组：按照相同的速度给与等量的生理盐水。
观察指标：给药前和给药120min后对凝血酶原时间(PT)、血小板计数(PLT)的影响。
实验结果见表一：
表一：DFT对凝血酶诱导急性DIC的家兔PT的影响
*与对照组比较有明显差异，P＜0.01
表二：DFT对凝血酶诱导急性DIC的家兔PLT的影响
*与对照组比较有明显差异，P＜0.01
在DIC的诊断指标当中，凝血酶原时间(PT)、血小板计数(PLT)与DIC的发展程度明显相关，是DIC诊断和观测的重要的指标。
试验结果显示：与对照组相比，DFT高、低剂量组在120min后PT、PLT等数值更接近于给药前的正常水平。结果表明，DFT可以有效治疗静脉滴注凝血酶诱导的急性DIC。
实施例4DFT对注射内毒素致DIC的大鼠治疗实验
180-230g的Wistar雄性大鼠30只，于实验前开始禁食不禁水16hr，分别注射灭活大肠杆菌内毒素8mg/kg。随机分为三组，每组10只：①生理盐水组：注射内毒素后注入生理盐水；②预防组：在注射内毒素前10分钟开始静脉滴注DFT(50mg/kg/hr)；③治疗组：在注射内毒素后10分钟开始静脉滴注DFT(50mg/kg/hr)。观察各组大鼠给予内毒素后24hr内存活情况。
表三：DFT对注射内毒素诱导DIC的大鼠存活数量的影响
| 注射前 | 12hr | 18hr | 24hr | |
| 对照组 | 10 | 7 | 4 | 2 |
| 预防组 | 10 | 9 | 9 | 8 |
| 治疗组 | 10 | 9 | 8 | 8 |
(表中数据为该时刻存活大鼠数量)
表三数据显示：注射DFT可以明显降低注射灭活大肠杆菌制备DIC的大鼠的死亡率。DFT能够治疗和预防DIC。
Claims (10)
1.DFT在制备治疗和预防弥散性血管内凝血药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的药物含有治疗有效量的作为活性成分的DFT和可药用辅料。
3，根据权利要求2所述的用途，其中所述的药物是冻干粉针剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述的可药用辅料是甘露醇、右旋糖苷、水解明胶、柠檬酸钠、甘氨酸中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的用途，其中所述的药物是注射液剂。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述的可药用辅料是氯化钠、葡萄糖中的一种或多种。
7.根据权利要求4或6所述的用途，所述的药物的给药剂量为5mg-200mg/公斤体重/天。
8.一种用于治疗和预防弥散性血管内凝血药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的DFT和可药用辅料。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其每计量单位中含有50mg～1000mg的DFT和1mg～100mg的可药用辅料。
10，根据权利要求9的药物组合物，其为冻干粉针剂或注射液剂。
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| CN111132663A (zh) * | 2017-08-03 | 2020-05-08 | 爵士制药爱尔兰有限公司 | 包含高浓度核酸的制剂 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20081112 |